MUKOPOLİSAKKARİDOZLARA Klinik Yaklaşım. Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Beslenme ve Metabolizma Bilimdalı

Transkript

1 MUKOPOLİSAKKARİDOZLARA Klinik Yaklaşım Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Beslenme ve Metabolizma Bilimdalı

2 Giriş MPS, glikozaminoglikanların yıkılması ile alakalı basamaklardaki hidrolazların eksikliğine bağlı olarak gelişen bir grup lizozomal depo hastalığıdır. Kısmen yıkılan fragmentler lizozomlarda birikerek hücrelerde ilerleyici fonksiyon bozukluğuna ve klinik anormalliklere yol açar. Bütün tipler için yaklaşık insidans, 1/ dir. MPS lu bir hastada nötrofillerde Alder- Reilly granülleri görülmektedir.

3 GAG Metabolizması GAG lar büyük, lineer tekrarlayan sülfatlanmış asidik ve amino şeker disakkarit ünitelerine protein çekirdeği eklenmiş kompleks polimerlerdir. Vücutta birçok dokuya yayınmış olup önemli görevleri vardır. Bozukluğun klinik fenotipi, eksikliğin etkilediği substratın dağılımına ve döngüsüne bağlıdır.

4 Heparan, keratan ve dermatan sülfat degradasyonu ve ilgili hastalıklar Blau N, et al. 2014

5 MPS tipi Eksik Enzim Biriken madde Genetik Gen/Kromozom I-H Hurler a-l-iduronidaz Ot. Res. IDA 4p16.3 I-S Scheie a-l-iduronidaz Heparan sülfat Dermatan sülfat Ot. Res. IDA 4p16.4 I-HS Hurler-Scheie a-l-iduronidaz Ot. Res. IDA 4p16.4 II Hunter IIIA Sanflippo A Iduronat sülfat sülfataz Heparan-S- sülfamidaz Heparan sülfat Dermatan sülfat Heparan sülfat X e bağlı Res. IDS Xq Ot. Res. HSS 17q25.3 IIIB Sanflippo B N-Ac-a-glukosaminidaz Ot. Res. NAGLU 17q21 IIIC Sanflippo C IIID Sanflippo D Ac-CoA-glukozaminid- N- asetiltransferaz N-Ac-glukosaminin-6-sülfat sülfataz Ot. Res. Ot. Res. HGSNAT 8p11-q13 GNS 12q14 IVA Morquio A N-Ac-galaktosaminin-6-sülfat sülfataz Kondroidin sülfat Ot. Res. GALNS 16q24.3 IVB Morguio B Beta-galaktozidaz Keratan sülfat Ot. Res. GLB1 3p21.33 VI Maroteaux- Lamy MPS Sınıflandırılması N-Ac-galaktosamine-a-4- sülfat sülfataz (arilsülfataz B) Kondroitin sülfat Dermatan sülfat Ot. Res. ARSB 5q11-q13 VII Sly Beta-glukronidaz Dermatan sülfat Ot. Res. GUSB 7q21.11

6 MPS: Sınıflandırması Tip I, II, VII Tip VI Tip IVA, IVB Tip III A-D Yumuşak doku, iskelet hastalığı ± beyin hastalığı Yumuşak doku ve iskelet hastalığı Esas olarak iskelet bozuklukları Esas olarak santral sinir sistemi bozuklukları

7 Hurler Sendromu MPS I HS ve DS ın degradasyonu için gerekli olan a-l-iduronidaz enzimi eksiktir. Otozomal resesif geçişlidir. Kliinik olarak 3 tipe ayrılır: Hurler (MPS I H) Hurler-Scheie (MPS I H/S) Scheie (MPS IS)

8 Hurler Sendromu MPS I Tip I MPS un ağır formudur. İskelet anormallikleri, HSM, MR gibi geniş klinik problemler bulunur. İnsidansı yaklaşık 1/ doğumdur. Hasta bebekler doğumda normal görünürler. İlk yılda, kaba yüz görünümü, geniş burun köprüsü ve düz orta yüz dikkati çeker. Hurler sendromu-mps I. 4y erkek. kifoskolyoz görülmektedir.

9 Hurler Sendromu MPS I HSM, umblikal veya inguinal herniler ve tipik iskelet anormallikleri (disostozis multipleks) önemli bulgularıdır. 6 ay ile 2 yaş arasında gelişme geriliği ve tekrarlayan SYE ile kronik burun akıntısı dikkati çeker. Hızla büyüyen kafatası, kalp yetmezliği, herniler ve vertebrada gibus deformitesi kaba yüz görünümü belirginleşmeden hastalıktan şüphe ettirebilir. Büyüme ilk yıl normal iken 2-3. yıllarda yavaşlar ve minimal hıza iner.

10 Hurler Sendromu MPS I İlerleyici eklem sertliği ve kontraktürler gelişebilir, ağrılı olup hareketleri kısıtlar. Gelişme 2-3. yıllar iyi, genellikle birçok kelime söyleyebilir, yürüyebilir iken daha sonra gerileme görülür. Yüksek basınçlı komminikan hidrosefali kafada mevcut kraniosisostoz ve hiperostoz ile büyüme ve şekil bozukluğunu artırır. Hidrosefali gelişme geriliğini hızlandırabilir.

11 Hurler Sendromu MPS I Gözde korneadaki bulutlanma karakteristik bir bulgudur. Görme ve işitmenin kaybı gelişme geriliğinin artmasına yol açabilir. MPS I- Hurler-Scheie sendromu: 17y, erkek hasta, korneal bulutlanma belirgin olarak görülmektedir. Korneal bulutlanma, retinal hastalık, optik sinir basısı veya esas beyin hastalığına bağlı olarak körlük gelişebilir. İletim ve sensörinöral işitme kaybı sıklıkla oluşur.

12 Hurler Sendromu MPS I Hastalarda koyu salgılar nedeni ile sık kulak, sinüs ve akciğer enfeksiyonları gelişir ve hastaneye sık başvurmalarına yol açar. Burun ve larenksteki yumuşak doku kalınlaşması, tonsiller ve adenoidlerdeki depolanma ve trakea kıkırdağındaki anormallikler ilerleyici hava yolu tıkanıklığı ve uyku apnesine yol açar. Bazı hastalarda uyku apnesi geceleri önemli hipoksiye yol açabilir ve pulmoner hipertansiyon ve korpulmonale ile sonuçlanabilir.

13 Hurler Sendromu MPS I Doğum ile 5 yaş arasında kalp anormallikleri belirgin hale gelir. Kardiyomyopati, endokardiyal fibroelastozis ve valvuler regürgitasyon tek tek veya birlikte kalp yetmezliğine yol açabilir. Damarlarda GAG depolanması düzensiz ve diffüz koroner arterlerde daralmaya ve aortada düzensiz lezyonlara yol açabilir. Koroner arter hastalığı sıklıkla otopsiye kadar saptanmamış olabilir.

14 Hurler Sendromu MPS I Gibus deformitesi (dorsal kifoz) 1 yaş civarında belirgin hale gelir. Artropati, kalça eklemi. Eklem sertliği, genel ve ilerleyicidir. Ağrılı olup omuz ve bacaklarda hareket bozukluğuna yol açar. Diğer problemler ingunial ve umblikal hernidir. Sırtta gibus deformitesi

15 Hurler Sendromu MPS I Parmaklardaki fikse fleksiyon konraktürleri karpal tünel sendromu ile tipik el deformitesine yol açar. Karpal tünel sendromu ağır olabilir. Odontoid displazi ve anterior Pençe eli bulgusu C1-C2 subluksasyonu sıklıkla oluşur ve kord basısına ve ani ölüme yol açabilir. Hayat süresi dikkate değer şekilde kısalmıştır (ort. 5 yıl). Distal interfalanjial eklemlerde ağır kontraktürler, el ve parmaklarda hareket kısıtlığı, karpal tünel sendromuna bağlı tenar hipoplazi görülmektedir.

16 Hurler-Scheie Sendromu- MPS I Ağırlığı orta derecededir. Sıklıkla 2-6 yaşlarında tanı alırlar. Eklem sertliği en sık başlangıç şikayetidir, bunu tekrarlayan KBB semptomları ve umblikal herni takip eder. Hurler e göre kaba yüz görünümü daha hafiftir. İlerleyici açil tendonu kontraktürleri parmaklar üzerinde yürümeye yol açabilir. HSM büyük olabilir. Rahatsızlık ve solunum problemi oluşturabilir.

17 Hurler-Scheie Sendromu- MPS I İlerleyici kalp kapak hastalığı, ağır aort ve mitral regürgitasyona yol açabilir. Hastalarda sıklıkla spondilolistezis (vertebra subluksasyonu) ve kifoskolyoz gelişir. Menenksler genellikle kalınlaşmıştır. Servikal spinal korda ilerleyici bası yapar. Bu bazengüçsüzlük veya paraliziye yol açabilir. Hastaların zekaları genellikle n ormaldir. Hayat süresi kısalmıştır. Yirmili yaşlarda kalp hastalığı veya solunum yetmezliğinden ölürler.

18 Scheie Sendromu MPS I MPS tip I in en hafif formudur. Hastalar yüzleri hafif etkilendiği için ergenlik yaşlarında tanı alırlar. Hayat süresi daha uzundur. En sık başvuru şikayeti eklem sertliği ve kornea bulutlanmasıdır. Aort kapağı hastalığı sıklıkla kapak değiştirmeyi gerektirir. Korneal bulutlanma, optik sinir basısı veya diğer göz problemleri körlüğe yol açabilir. Hidrosefali, kord basısı gibi bir çok problem bu tipte de gözlenir.

19 Hunter Sendromu- MPS II İduronat 2-sulfataz (IDS) eksikliği X e bağlı geçiş gözlenir, ancak dişi vakalar da bildirilmiştir. Biriken madde, HS ve DS tır. Hastalığın ağır ve hafif formlar gelişebilir. Ağır formda, anormal yüz görünümü, HSM, kardiyovasküler bozukluklar, cücelik ile birlikte disostozis, nörokognitif gerileme ve sağırlık gözlenir. Bulgular 1-2 yaşlarında ortaya çıkar. Klinik seyri yavaştır. Korneal bulutlanma yoktur.

20 Hunter Sendromu- MPS II

21 Hunter Sendromu- MPS II İnci gibi papuler deri lezyonları diğer tiplerden farklı olarak skapulalar, üst kol lateralleri ve butlarda gözlenir. Ağır formdaki bazı hastalar agressif hiperaktif davranışlar gösterir. 6y, erkek, MPS II, Hunter hastası. Sırtta papüler lezyonlar görülmektedir. Davranış, uyku ve bağırsak/ mesane eğitimi ile ilgili konular SSS tutulumunun belirtileridir. Kognitif fonksiyonların bozulduğunu gösterir. Hastalar, sıklıkla ergenlik veya 20 li yaşlara kadar yaşarlar.

22 Hunter Sendromu- MPS II Hafif formu, her ne kadar daha kaba yüz görünümüne sahip olsalar da Scheie sendromuna benzer. Hastaların zekası genellikle normaldir. 12 y, erkek, MPS II hastası

23 Sanflippo Sendromu- MPS III Klinik bulguları benzer her biri farklı enzim eksikliğine bağlı gelişen 4 formu (A, B, C, D) vardır. Birken madde HS tır. Hepsi otozomal resesif geçişlidir. Formları: Tip A: 17q25.3 de yerleşmiş heparan sülfat sülfataz (sulfaminidaz veya N-sülfoglukosamin sülfohidrolaz) genine bağlı mutasyonlar sonucunda gelişir. Tip B: 17q21 de yerleşmiş N-asetil-alfa-d-glukozaminidaz (NAGLU) enzimini kodlayan gendeki mutasyonlar sonucunda gelişir. Tip C: 8p11.1 de yerleşmiş asetil-coa: alfa-glukozaminid n-asetil transferaz (HGSNAT) enzimini kodlayan gendeki mutasyonlar sonucunda gelişir. Tip D: 12q14 de yerleşmiş N-asetilglukosamin-6- sülfat sülfataz enzimini (GNS) kodlayan gendeki mutasyonlara bağlı gelişir.

24 Sanflippo Sendromu- MPS III İlerleyici SSS dejenerasyonu ile karakterizedir. Kas-iskelet bulguları diğerlerine göre daha az bulunabilir. Hastalar, 2-7 yaşlarında tipik olarak gelişme geriliği ve davranış problemleri, hiperaktivite ve agresyon ile dikkati çekerler. Uyku problemleri sıktır. Kaba yüz görünümü, disostozis multipleks, HSM ve herniler gibi fizik bulguları Hurler den daha hafiftir.

25 Sanflippo Sendromu- MPS III Başlangıçta yüzdeki kabalaşma ve iskelet bulguları belirsiz olduğu ve birçok hastalıkta davranış problemleri ve zihinsel yetersizliğe yol açtığı için tanısı gecikebilir. Fonksiyonlar ilerleyici olarak düşer, önce öğrendiği kelimeleri unutur, daha sonra motor fonksiyonları kaybeder. Hiperaktif çocuklar tedavi edilebilir hale gelir, sonra sedentar yaşar, sonunda yatağa bağlanır. Hastalık, sıklıkla nörolojik harabiyet ve delikanlılıkta ölüm ile sonlanır.

26 Morquio sendromu- MPS IV Benzer klinik bulguları olan iki tipi (A ve B) vardır. Otozomal resesif geçişlidir. Tip A, N-Ac-galaktozamin-6- sülfataz (GALNS) enziminin eksikliğine bağlı gelişir. Tip B, b-galaktozidaz enziminin eksikliğine bağlı olarak gelişir. MPS IVA (Morquio send ) belirgin göğüs (pektus karinatum) ve deforme uzun kemlikler, boy kısalığı, x-bacak deformitesi (genu valgum) görülmektedir.

27 Morquio sendromu- MPS IV İskelet tutulumu ile karakterizedir. Yaklaşık 1 yaşında boy kısalığı ile dikkati çeker, esas olarak boyun ve gövde kısadır. Eklem hareketleri gevşektir. Pektus karinatus ve genu valgum deformiteleri sıktır. Disostozis multipleks erken gelişir. Spondiloepifizeal displazi ve ağır vertebra yassılaşması vardır. Hafif korneal opasiteler, HSM ve kalp kapak hastalığı gelişebilir.

28 Morquio sendromu- MPS IV Odontoid displazi atlantoaksiyal dayanıksızlık ve C1- C2 subluksasyona yol açar. Bu servikal kord kompresyonu gelişmesine yol açar. Küçük düşmeler ile akut kord basısı ve solunum durması oluşabilir. Hastalar 2. veya 3. onyılda sandalyeye bağlanabilir. Kord basısına bağlı ve iskelet hastalığının restriktif etkileri ile sıklıkla solunum problemleri gelişir. Bazı hastalarda ilerleyici işitme kaybı gelişir. Tip A da enamel hipoplazisi görülür.

29 Morquio sendromu- MPS IV Hastalığın her iki tipinin de mevcut enzim düzeyine göre ağır ve hafif formları olabilir. Ağır formda 6-7 yaşından sonra lineer büyüme minimaldir. Ölüm kalp-solunum yetmezliğinden genellikle on yılda gelişir. Hafif formda olan hastalar 7. dekada kadar yaşayabilirler.

30

31 Maroteaux-Lamy Sendromu- MPS VI Hastalık N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz enziminin eksikliğine bağlı olarak gelişir. Biriken maddeler, DS ve CS tır. Primer olarak iskelet ve yumuşak dokular etkilenir. Bulgular ve başlangıç yaşına göre hafif, orta ve ağır formları vardır. Ağır hastalarda, 1-6 yaşlarında kaba yüz görünümü, ağır iskelet bozuklukları, eklem anormallikleri, solunum hastalığı ve kalp anormallikleri (mitral veya aort kapak bozuklukları ve daha az sıklıkla kardiyomyopati ve endokardiyal fibroelastozis) görülür. Tedavi edilmemiş hastalarda obstrüktif uyku apnesi ve pulmoner hipertansiyon sıktır.

32 Maroteaux-Lamy Sendromu- MPS VI Her ne kadar görme ve işitme bozuklukları ve hidrosefali gelişme geriliğine yol açabilirse de zeka genellikle normaldir. Servikal menenksler, kord anteriyorundaki dokular ve posterior longitudinal bağın kalınlaşmasına bağlı olarak foramen magnum seviyesinde ve üst servikal vertebrada spinal kanalda stenoz gelişebilir. Kord basısı olabilir. Ölüm tipik olarak 2.veya 3. dekadlarda olur. 10y, MPS tip VI hastası.

33 Sly Sendromu- MPS VII Nadir bir hastalıktır, betaglukronidaz (GUSB) enzimini kodlayan kromozom 7q21.11 de yerleşik gendeki mutasyonlara bağlı olarak gelişir. Enzim eksikliği heparan sülfat, konroidin-4-sülfat ve kondroidin- 6-sülfat birikimine yol açar. Otozomal resesif geçişlidir. 3y, bir Sly hastası, kostaların genişliği, güvercin göğsü deformitesi, HSM, umlikal herni dikkati çekmektedir.

34 Sly Sendromu- MPS VII YD bulgusu, Hidrops fetalis, intrauterin ölüm ve spontan abortus olabilir. Büyük kafa, iskelet deformiteleri, korneal bulutlanma,hepatomegali, umblikal veya inguinal herni. Seyri değişkendir. Yumuşak doku ve iskelet anormallikleri ile MPS I e benzeyebilir. MR olmayabilir veya hafif olabilir. Hidrops fetalis sık görülen bir seyir olup hastaların çoğu tanı almadan ölürler. Hafif formu iskelet anormallikleri ile sınırlıdır.

35 MPS: Tanı Kaba yüz görünümü, HSM ve kemik hastalığı olan, SSS anormallikleri olan/olmayan bir çocukta MPS dan şüphe edilmelidir. MPS tipine, ağırlığına bağlı olarak başlangıç kliniğin silik olabilmesi ve belirtilerin değişken olabilmesi tanıda sıklıkla gecikmelere yol açmaktadır. MPS lar diğer depo hastalıkları; oligosakkaridozlar (a/b-mannosidoz, fukosidoz), sfingolipidozlar (Gaucher tip II, Niemann-Pick A) ve mukolipidozlar (I-hücresi hastalığı) ile benzer bulgulara sahip olabilirler.

36 MPS: Tanı, Grafiler İskelet grafileri çekilmeli ve bu konuda tecrübeli radyoloğa yorumlatılmalıdır. Karakteristik iskelet anormallikleri disostozis multipleks adını alır.

37 MPS: Tanı, İdrar Glikosaminoglikanları MPS dan şüphe edildiğinde idrarda GAG konsantrasyonları çalışılmalıdır. Total GAG miktarı Elektroforez veya kromatografi Sabah idrarı alınmalıdır. Testler güvenilir bir laboratuvarda çalışılmalıdır. Spot testler yanlış (+) sonuçlar verebilir.

38 MPS: Tanı, Enzim Analizi MPS bozukluklarının tanısı periferik kan lökositleri, fibroblastlar veya diğer doku hücrelerinde özel enzim eksikliği gösterilerek teyit edilmelidir. Bazı laboratuarlarda eksik olan enzimler gösterilebilir. MPS II, IIID, IVA ve VI için sülftazların, MPS IIIC için asetilazların ve MPSIIIA için sülfamidazların çalışılması zordur. Tandem MS ile kuru kan örneğinde analizler geliştirilmiş ve YD taramasında kullanılmaya başlanmıştır. Mutasyonlar için moleküler analizler yapılabilir.

39 MPS:Tanı, Diğer Çalışmalar Oftalmolojik muayene, kornea bulutlanması ve glokom için gereklidir. Glokom, MPS I, II, VI ve VII de sık görülür. Kardiyak değerlendirme, ekokardiyografi yapılmalıdır. Kapak hastalığı, kardiyomyopati, kor-pulmonale ve kalp yetmezliği. Nörolojik muayene, ayrıntılı yapılmalıdır. Karpal tünel sendromu, spinal kord basısı veya kominikan hidrosefali. Elektromyografi, somatosensory uyarılmış potansiyeller ve lumbal ponksiyon. Kraniyal görüntüleme, hidrosefali şüphesinde ve gelişme geriliği varlığında.

40 MPS: Tanı, Diğer Çalışmalar Radyolojik çalışmalar. Boyun fleksiyon ve ekstansiyonda servikal grafiler çekilmelidir. Omurga/vertebralar kayma ve kifoskolyoz yönünden değerlendirilmelidir. USG, BT veya MRI organomegali için gerekebilir. Gece solunum problemi olanlar ve/veya gün boyu somnolensi olanlar polisomnografi ile obstrüktif uyku apnesi yönünden değerlendirilmelidir. İşitme yıllık olarak veya ihtiyaç olduğunda test edilmelidir.

41 MPS Prenatal Tanı Bütün tiplerinde prenatal tanı yapılabilir. Korion villus biyopsisi alınan materyalde enzim analizi en sık kullanılan metottur. Amniosentezden elde edilen kültür fibroblastlarında da enzim aktivitesi çalışılabilir. Mutasyon analizi rutin yapılmamaktadır. Sık görülen mutasyon varlığında DNA analizi yapılabilir. Taşıyıcıların belirlenmesinde DNA analizi kullanılabilir.

42 MPS larda tedavi seçenekleri Bozukluk HSCT ERT SRT Gen tedavisi MPS I + Laronidase (Aldurazyme) Preklinik Preklinik MPS II Idursulfase (Elaprase) Preklinik Preklinik MPS IIIA + Preklinik MPS IIIB + Preklinik MPSIIIC? Preklinik MPS IIID? Preklinik MPS IVA Elosulfase (Vimizim) Preklinik MPSIVB Preklinik MPS VI + Galsulfase (Naglazyme) Preklinik MPS VII Preklinik

43 MPS ların Yönetimi Problem tipleri Yönetim Nörolojik Hidrosefali Kronik baş ağrısı Davranış bozuklukları Uyku bozuklukları Nöbetler Odontoid hipoplazi Spinal kord basısı Oftalmolojik Korneal opasite Glokom Retina dejenerasyonu Kulaklar, hava yolları Tekrarlayan otit media İşitme kaybı Obstrüksiyon MPS I, II, VI,VII Hepsi MPS III MPS III MPS I, II, III MPS IV Hepsi MPS I, VI, VII MPS I, VI, VII MPS I, II MPS I, II, VI, VII MPS IV hariç hepsi MPS II hariç hepsi Fundoskopi, kranial BT, V-P şant Davranış terapisi veya tıbbi tedavi Davranış veya tıbbi tedavi, BT, V-P şant Melatonin EEG, antikonvulsanlar Servikal MR, üst servikal füzyon Laminektomi, dural eksizyon Kornea transplantasyonu İlaç tedavisi Gece ışık Ventilasyon tüpü Odyometri, işitme cihazları Adenotomi, tonsillektomi, bronkodilatör tedavi, geceleri CPAP, trakea lezylonunun lazerle tedavisi

44 MPS ların Yönetimi Problem Tipleri Yönetim Kardiyak Kalp kapak hastalığı Koroner yetmezlik Aritmiler Oral, gastrointestinal Hipertrofik diş etleri, zayıf dişler Kronik diare Kas-iskelet Eklem sertliği Halsizlik Uzun kemik problemleri Karpal tünel sendromu MPS I, II, VI, VII MPS I, II, VI, VII MPS I, II, VI, VII MPS I, II, VI, VII MPS II, MPS IV hariç hepsi Hepsi Hepsi MPS I, II, VI, VII Endkardit proflaksisi, kapak replasmanı Tıbbi tedavi Antiaritmik ilaçlar, kalp pili takılması Diş bakımı Diyet düzenlemesi, loperamid Fizik tedavi Fizik tedavi, tekerlekli araba Düzeltici osteotomiler Elektromyografi, cerrahi dekompresyon Anestezi MPS III hariç hepsi Atlantoaksiyal dislokasyondan sakınma, açılı laringeskop ile videointübasyon ve küçük endotrakeal tüp kullanılması

45 Sonuç olarak; MPS; GAG ların yıkılması ile alakalı basamaklardaki hidrolazların eksikliğine bağlı olarak gelişen bir grup LDH dır. Hastalarda somatik (fasiyal dismorfizm, HSM, kalp, akciğer ve iskelet tutulumu), nörolojik, hematolojik ve göz bulguları ortaya çıkar. Tanıda klinik ve görüntüleme bulguları yanında, idrarda GAG analizi, özel enzim defektinin gösterilmesi ve bazen genetik analiz gerekir. Bazı MPS tiplerinde Kİ nakli (I, VI) ve ERT (I, II, IVA, VI) imkanı vardır. Hastalık çok sistemi tuttuğu için çoklu disiplinlerin birlikte çalışmasına ihtiyaç vardır.