Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem

Transkript

1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem Alev GÜRGÜN 1, Cemil GÜRGÜN 2 1 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 2 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir. ÖZET Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünyada her yıl yaklaşık 3 milyon kişinin ölümüne neden olan en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden birisidir. En iyi bakış açısıyla bile önümüzdeki 15 yıl içinde KOAH a bağlı mortalite oranlarının yaklaşık %50 oranında artması beklenmektedir. KOAH lı olgularda; kardiyovasküler hastalıklar, akciğer kanseri, osteoporoz ve kas güçsüzlüğü riski artmıştır. Sigara içimi, KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar açısından iyi tanımlanmış bir risk faktörü olmasına karşın, diğer bazı nedenlerin de bu hastalıklara yol açtığı sanılmaktadır. Sistemik inflamasyon, her iki hastalıkta da tanımlanan en önemli etyolojik nedendir. Bu derlemede; KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar, özellikle de ateroskleroz arasındaki yakın ilişki, ortak patogenetik mekanizmalar, kardiyovasküler komorbiditeler ve solunum fonksiyonlarıyla bağlantısı, her iki hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçların rolü, kardiyovasküler komorbid durumların prognoz üzerindeki etkileri ve mortalitenin önceden belirlenmesi konuları tartışılmıştır. İnhale kortikosteroidlerin ve statinlerin antiinflamatuvar etkileri, kardiyovasküler patolojiler ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile KOAH sağkalımı üzerindeki etkileri, yeni tedavi perspektifleri olarak irdelenmiştir. Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kardiyovasküler hastalıklar, mortalite. SUMMARY Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular system Alev GÜRGÜN 1, Cemil GÜRGÜN 2 1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Ege University, İzmir, Turkey, 2 Department of Cardiology, Faculty of Medicine, Ege University, İzmir, Turkey. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Alev GÜRGÜN, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Bornova İZMİR - TURKEY alev.gurgun@ege.edu.tr Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

2 Gürgün A, Gürgün C. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide killing nearly 3 million people annually. Even the most optimistic estimates suggest that COPD mortality rates will increase by 50% over the next 15 years. Individuals with COPD are at increased risk of cardiovascular diseases (CVD), lung cancer, osteoporosis and muscle wasting. Smoking is a well-described risk factor for both COPD and CVD, but CVD in patients with COPD is likely to be due to other factors in addition to smoking. Systemic inflammation may be an important common etiological cause between COPD and CVD, being well described in both diseases. This paper reviews the close relationship between COPD and cardiovascular diseases, principally atherosclerosis. The common pathogenetic mechanisms, relation between cardiovascular comorbidities and pulmonary function parameters, the treatment of pulmonary and systemic inflammation, the role medications in the treatment of both disorders, the effect of cardiovascular comorbidities on the prognosis of COPD and prediction of mortality is discussed. The anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids and statins, their effects on cardiovascular endpoints, all-cause mortality, and survival of COPD patients are rewieved as a new perspective to the treatment. Key Words: Chronic obstructive pulmonary diease, cardiovascular diseases, mortality. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünyada en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden birisidir. Bu hastalığın giderek artan prevalansı nedeniyle 2020 yılında üçüncü sırada ölüm ve beşinci sırada morbidite nedeni olması beklenmektedir (1). Son 30 yılda, tüm hastalıklar için yaşa uyarlanmış mortalite %32 oranında azalmasına rağmen, aynı süre içerisinde KOAH ile ilgili mortalite %102 oranında artmıştır (2). En olumlu değerlendirmelerle birlikte önümüzdeki 15 yıl boyunca tüm dünyada KOAH a bağlı mortalite oranlarının %20 oranında artması beklenmektedir (3). Bu nedenle, KOAH ın morbidite ve mortalitesinin azalmasına yönelik tedavilerin acilen geliştirilmesi gerekmektedir. KOAH tedavisinde; bronkodilatör tedavi ile semptomatik iyileşme, atakların azaltılması ve akciğer fonksiyonlarının kısmen iyileştirilmesi hedef alınmıştır. Ancak günümüzde bronkodilatörler, KOAH patofizyolojisinin temeli olan akciğer inflamasyonunun tedavisinde etkisiz ya da minimal etkili ilaçlar olarak kabul edilmektedir (4). Yarar sağlamalarının yanı sıra, son yıllarda bronkodilatörlerin KOAH da morbidite ve mortaliteyi artırdığına dair giderek artan veriler bulunmaktadır (5). Mortalitenin azaltılmasında ise, sadece sigaranın bırakılması ve ciddi hipoksemisi olan olgularda uzun süreli oksijen tedavisinin yararlı olduğu bilinmektedir (6). Ancak en iyi sigara bırakma programlarında dahi olguların %25 inden azı beş yıl sonra sigarayı bırakmış olarak kalabilmektedir (7). KOAH ın etkin bir tedavisinin olmaması birçok faktöre bağlanabilir. Bu durum, KOAH ın artık sistemik bir hastalık olarak kabul edilmesiyle açıklanabilir. Sadece KOAH tedavisinin, mortalitenin azaltılması için yeterli olmadığı düşünülmektedir (8). KOAH daki komorbid durumların en sık görülenleri; akciğer kanseri, kardiyovasküler sistem hastalıkları ve osteoporozdur. Komorbid durumların değerlendirilmesi amacıyla 200 KOAH lı olgunun verileri incelenmiş ve koroner arter hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, diğer kardiyovasküler sistem hastalıkları, lokal malign tümörler, inme ile birlikte hemipleji hariç nörolojik hastalıklar, ülser ve gastrit gibi komorbid durumlar saptanmıştır (9). Çok merkezli, yaşları arasında değişen ve hafif hava yolu obstrüksiyonu olan 5887 sigara içen olgu üzerinde yürütülen Akciğer Sağlığı Çalışması (Lung Health Study) nda; ikincil olarak kardiyovasküler, solunumsal morbidite ve mortaliteler incelenmiştir. Olguların üçte ikisinde, ölümlerin kardiyovasküler hastalıklar ve akciğer kanserine bağlı gerçekleştiği görülmüştür. Koroner arter hastalığı, kardiyovasküler komplikasyonlar içerisinde ilk sırada yer almıştır. Hastaneye yatış nedenleri incelendiğinde; olgularda hafif ve orta düzeyde hava yolu obstrüksiyonu bulunduğundan, çoğunun solunumsal kökenli olmadığı, büyük bir kısmının yine kardiyovasküler nedenlere bağlı olduğu saptanmıştır. Sigaranın bırakılması ile kardiyovasküler komplikasyonların da azaldığı vurgulanmıştır. FEV 1 deki her %10 luk azalma; tüm nedenlere bağlı mortaliteyi %14, kardiyovasküler mortaliteyi %28, fatal olmayan koroner patolojileri %20 oranında artırmıştır. Kardiyovasküler olaylar hastaneye ilk yatışın %42 sinden, ikinci yatışın ise %48 inden so- 465 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

3 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem rumlu olmuştur (10). TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH) çalışmasında ise; orta ve ciddi KOAH lılarda tüm ölümlerin %27 sinden kardiyovasküler olayların, %22 sinden ise akciğer kanserinin sorumlu olduğu saptanmıştır (11). PATOFİZYOLOJİ İnflamatuvar Mekanizmalar KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkiyi açıklayan çeşitli mekanizmalar vardır. Her iki hastalık da ileri yaş hastalığıdır ve yaş ilerledikçe birliktelikleri söz konusu olabilir. İkinci en önemli etken, etyolojide sigaranın yer almasıdır. Ancak sigara, yaş, obezite vb. kardiyovasküler risk faktörleri dışlandıktan sonra dahi her iki hastalığın birlikteliği mümkün olabilmektedir. Sigara içimine bağlı oksidatif stresteki artış, antiproteazların inaktivasyonu, hava yolu epitel hasarı, mukus hipersekresyonu, proinflamatuvar mediatörlerin salınmasıyla oluşan lokal pulmoner inflamasyon, hava yolu yeniden yapılanması ve parankim harabiyetine neden olmaktadır. Günümüzde, KOAH lı olgularda lokal inflamasyonun yanı sıra düşük dereceli sistemik bir inflamasyonun da eşlik ettiği gösterilmiştir. Bugün için sistemik inflamasyonun net bir tanımlaması olmamasına rağmen, inflamasyon kaskadının yapıtaşları olan C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, interlökin (IL)-6, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) nın sistemik dolaşımda fazla miktarlarda bulunmasının sistemik inflamasyon kanıtı olduğu kabul edilmektedir (12). Dolaşımdaki adezyon molekülleri ve sitokinler sistemik damarlarda endotel hücrelerini stimüle ederek endotel disfonksiyonuna neden olur. Bunun sonucunda damar geçirgenliği artar ve oksidan yüklü makrofajlar damar duvarında birikir. Periferik kan hücrelerinde, özellikle de nötrofil ve lenfositlerde olan değişiklikler; kanda TNF-α, eriyebilir TNF reseptörü (stnf-r), IL-1, IL-6, CRP nin artışına yol açar. Aynı zamanda hipoksi sonucu makrofajlar tarafından sitokin üretimi de artmaktadır (13). Ridker ve arkadaşları, bazal CRP düzeylerinin konsantrasyona bağımlı olarak gelecekteki kardiyovasküler olayların iki kat daha fazla ortaya çıkmasına neden olduğunu göstermişlerdir (14). Ortaya çıkan inflamatuvar değişiklikler KOAH ve kardiyovasküler hastalıkların, özellikle de koroner arter hastalığının ortak patogenezini oluşturmaktadır. Sistemik yangının; ateroskleroz, iskemik kalp hastalığı, inme ve koroner ölümlerin temelini oluşturduğuna dair çarpıcı epidemiyolojik veriler bulunmaktadır. CRP, sistemik dolaşıma salgılandığında diğer yangısal sitokinlerin üretimini artırır, kompleman sistemini aktive edebilir, düşük dansiteli lipoproteinlerin makrofajlar tarafından alımını artırabilir, lökositlerin damar endoteline adezyonunu hızlandırabilir. Benzer şekilde, son yıllarda fibrinojen üzerinde durulmaktadır. Genel popülasyonda plazma fibrinojenindeki 1 g/l artış, koroner kalp hastalıkları mortalitesini 2.7 kat, KO- AH mortalitesini 3.7 kat, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ise 2.2 oranında artırmaktadır (15). Birçok hayvan çalışmasında, akciğerde oluşan inflamatuvar değişikliklerin sistemik dolaşımda da izlendiği böylece akciğer inflamasyonunun lokal olmadığı sonucuna varılmıştır (16,17). Hastalık evresi arttıkça inflamasyon yoğunluğu artmakta ve kardiyovasküler olayların gelişimini de hızlandırmaktadır. Semptomlardan bağımsız olarak hava yolu obstrüksiyonu da kardiyovasküler olaylar açısından risk faktörü kabul edilmektedir (18,19). İnflamasyon Dışı Mekanizmalar İnflamatuvar sürecin her iki hastalığın ortak patogenezini oluşturduğu artık kesin olarak bilinmektedir. Ancak inflamasyon dışı bazı mekanizmalar da bu hastalıkların karşılıklı etkileşiminde rol oynayabilmektedir. KOAH ı olan olgularda istirahat solunum işi fazladır. Solunum sayısı arttıkça, solunum işi de paralel olarak artar ve egzersizde çok daha belirgin hale gelir; oksijen tüketim kapasitesinin %50 sini kullanır. Bu durum, azalmış kardiyak rezervi olan olgularda kardiyak fonksiyonların daha fazla azalmasına neden olur. Hiperinflasyon nedeniyle intratorasik basınç artışıyla birlikte venöz dönüşte azalma, kardiyak atımın azalmasıyla sonuçlanır. Bu durum, klinik olarak dispne nedeninin akciğer ya da kalp kökenli olduğu ayırımını yapmakta güçlük yaratmaktadır. KOAH da bozulmuş bir nöroregülatuar sistem vardır ve sonuçta istirahat kalp hızı artışına, ritm bozukluklarına ve ektopik atımlara neden olur. İnflamasyonun yanı sıra bu tür meka- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

4 Gürgün A, Gürgün C. nik ve fizyolojik etkiler de KOAH ın kardiyovasküler olaylara zemin hazırlamasına neden olmaktadır. FEV 1 ve KARDİYOVASKÜLER HASTALIK ARASINDAKİ İLİŞKİ Azalmış FEV 1 i olan olgular, ateroskleroz gelişimi açısından risk altında olan olgulardır. Sigara içen 5924 olgu 18 yıl boyunca izlenmiş ve FEV 1 düzeyi en düşük olan gruptaki olgularda kardiyovasküler mortalitenin daha yüksek olduğu sonucuna varılmıştır (20). Hole ve arkadaşları, en düşük FEV 1 değerine sahip olanlardaki iskemik kalp hastalıklarına bağlı mortaliteyi erkeklerde %26, kadınlarda %24 olarak bildirmişlerdir (21). Tüm bu çalışmalardan çıkarılan sonuç; sigara içimi, hipertansiyon, total kolesterol gibi kardiyovasküler olaylar açısından majör risk faktörleri dışlandığında dahi düşük FEV 1 değeri semptom olmasa da, kardiyovasküler mortalite açısından önemli bir risk faktörüdür. Hızlı FEV 1 kaybı olan olgularda, bu riskin daha fazla arttığı da bilinmektedir. KOAH ve KARDİYOVASKÜLER HASTALIK BİRLİKTELİĞİNE YAKLAŞIM KOAH ve kardiyovasküler sistem hastalıklarının patofizyolojik olarak ortak birçok yönü vardır ve sıklıkla birlikte bulunmaktadır. Bugün için KOAH ve kalp hastalıkları birlikteliğinde uygulanması gerekenler konusunda spesifik öneriler yoktur ve kılavuzlarda da yeterli düzeyde yer almamıştır. KOAH ile ilgili Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), Amerikan ve Avrupa Solunum Dernekleri (ATS ve ERS) nin önerilerinde, kardiyovasküler hastalıkların komorbid durum olarak sıklıkla KOAH a eşlik ettiği bildirilmekle birlikte klinisyene bu konuda pratik bilgiler verilememektedir (22). Bunun nedeni, bu konuda kanıta dayalı verilerin yeterli olmamasıdır. Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Birliği (ACC/AHA), kalp yetmezliği ve akciğer hastalıklarının birlikteliğine dikkat çekmiş, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve beta-blokerler konusunda spesifik tedavi önerilerinde bulunmuştur. KOAH; obezite ve hipertansiyon kılavuzlarında, kardiyak risk faktörü olarak yer almamıştır. Bu nedenle KOAH ve aynı zamanda obezite, hiperkolesterolemi, hipertansiyon veya diğer risk faktörleri olan olgularda spesifik öneriler bulunmamaktadır (23,24). KOAH da değerlendirilmesi gereken risk faktörleri Tablo 1 de özetlenmiştir. KOAH TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLARIN KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ İnhale Kortikosteroidler Akciğer inflamasyonu ile birlikte sistemik inflamasyon, KOAH progresyonu ile paralellik gösterir ve ateroskleroz, kaşeksi, anoreksi ve osteoporoz gibi komplikasyonlara sık rastlanır. Sigarayı bırakmış ve asemptomatik ancak, hava yolu obstrüksiyonu olan olgularda dahi düşük dereceli bir inflamasyon olduğu bilinmektedir. Sistemik inflamasyon ve KOAH arasındaki bu ilişki ortaya konduktan sonra, KOAH daki inflamasyonun tedavisinde etkili olan inhale kortikosteroid tedavi ile bu komplikasyonların tedavisi mümkün olabilir mi? sorusu gündeme gelmiş ve inhale kortikosteroidlerin kardiyovasküler mortalite üzerindeki etkileri araştırılmaya başlanmıştır. İnhale kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımının; akciğer inflamasyonu, hava yolu hiperreaktivitesi, semptom ve atak sayısında Tablo 1. KOAH olgularında değerlendirilmesi gereken kardiyak risk faktörleri. Hipertansiyon Diabetes mellitus Kolesterol düzeyleri Renal yetmezlik (glomerüler filtrasyon oranı < 60 ml/dakika) Mikroalbuminemi Obezite Fiziksel inaktivite Aile öyküsü Rutin solunum testi değerlendirmesi - FEV 1 - FVC veya FEV 6 Ek patoloji saptanırsa - Postbronkodilatör FEV 1 - Akciğer volümleri - Difüzyon kapasitesi - Egzersiz testi 467 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

5 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem azalmaya neden olduğu bilinmektedir. İnhale steroidler sadece akciğer inflamasyonunu değil aynı zamanda sistemik inflamasyonunu da azaltmaktadır. Macie ve arkadaşlarının çalışmasında, KOAH lı olgularda inhale kortikosteroidlerin mortaliteye etkileri değerlendirilmiştir (25). Altmış beş yaş üzeri inhale kortikosteroid alan KOAH lı olgularda, tüm nedenlere bağlı mortalitede %25, yaş arası olgularda ise %50 oranında azalma saptanmıştır. Tüm olgu grubunda inhale steroid tedavi ile en önemli mortalite nedeni olan kardiyovasküler sistem hastalıklarında %40 oranında azalma bildirilmiştir. Sadece bronkodilatör tedavi alan grupta mortalite, bronkodilatör almayan ya da bronkodilatör ve inhale steroid alan gruba göre daha yüksek bulunmuştur. İnhale kortikosteroid tedavi alan 371 KOAH lı olguda, µg beklometazon veya eşdeğeri tedavi alan grupta, akut miyokard infarktüsü riskinde %32 oranında rölatif risk azalması görülmüştür (26). TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH) çalışmasında ise; salmeterol/flutikazon kombinasyon tedavisi ile tüm nedenlere bağlı mortalite %17.5 oranında azalmıştır (11). Soriano ve arkadaşlarının çalışmasında, inhale kortikosteroid ve uzun etkili beta-agonist kombinasyon tedavisinin atak sonrası 90 gün içinde uygulanması ile yeniden hospitalizasyon oranını ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (27). Antiinflamatuvar tedaviler ile KOAH ın temel morbidite ve mortalite nedeni olan kardiyovasküler patolojilere, özellikle de patogenezinde inflamasyonun rol oynadığı aterosklerotik kalp hastalığına karşı koruyucu etki ortaya çıkmaktadır. Bronkodilatörler Bugüne kadar KOAH ve astım tedavisinde yer alan kısa ya da uzun etkili β 2 -agonistler ile kardiyovasküler yan etkiler arasındaki ilişki sık araştırılan konulardan birisi olmuştur. Beta-adrenoreseptörlerin, kalpte miyokardiyal kronotropik ve inotropik etkileri olduğu bilinmektedir. Oral ve nebülize β 2 -agonistlerin kullanımıyla kardiyovasküler mortalitede artış bildirilmiştir (28). Kararsız anjina veya akut miyokard infarktüsü nedeniyle hospitalize edilen 630 hastanın, bu patolojiler gelişmeden 90 gün önceki tıbbi tedavileri değerlendirilmiş ve beta-agonist kullanan olgularda sigara içimi, KOAH öyküsü, kardiyovasküler hastalık ya da kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak akut koroner sendrom riskinin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (29). İnhale beta-agonistler, miyokardiyal iskemiyi çeşitli mekanizmalarla artırmaktadır. Bu ilaçlar akciğerlerden emilir ve kalbe, ilk eliminasyona uğramadan geçer. Selektif olan betaagonistler, kronotropik ve inotorpik etkileri nedeniyle atriyal ve ventriküler ektopik atımları artırmaktadır. Ayrıca, geçici hipoksemi ve miyokardiyal iskemiye neden olmaktadır. Beta-bloker almayan olgularda ise bu etkiler çok daha belirgin olarak ortaya çıkar. KOAH da, betaagonist kullanımında kardiyovasküler öykü dikkatle değerlendirilmelidir. Kardiyovasküler yan etkiler, kısa etkili antikolinerjiklerle de ortaya çıkabilmektedir. Kısa etkili antikolinerjik olan ipratropium bromürün 827 KOAH lı olguda tedavide yer almasıyla, kullanmayanlara göre mortalitenin %60 daha fazla olduğu, kısa etkili antikolinerjiklerin kardiyovasküler komplikasyonları %10-20 oranında artırdığı bildirilmiştir (5,30). Uzun etkili antikolinerjiklerin ise solunumsal ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı, kardiyak mortaliteyi artırmadığı saptanmıştır (31). KARDİYOVASKÜLER SİSTEM İLAÇLARININ KOAH DAKİ YERİ NEDİR? Statinler Statinlerin temel vasküler etkileri lipoprotein metabolizması üzerinedir. Endotel bağımlı vazodilatasyonu ve dolaşımdaki endotelyal progenitör hücrelerin sayısını artırır. Bu şekilde, statinlerin kolesterol sentezini inhibe etme etkilerinin yanı sıra önemli biyolojik etkileri de ortaya çıkmaktadır, buna pleiotropik etki adı verilir. Antiinflamatuvar ve antitrombotik özellikler, statinlerin başlıca pleiotropik etkileridir. Ateroskleroz üzerindeki etkileri sadece kolesterol sentezi inhibisyonu üzerinden değil aynı zamanda -aterosklerozun patogenezinde de inflamasyon rol oynadığından- antiinflamatuvar etkilerle de gerçekleşmektedir. Statinlerin, lökosit fonksiyonel antijen-1 (LFA-1) ekspresyonunu azaltması, proinflamatuvar sitokinlerin salınımının inhibisyonu gibi immünmodülatör etkileri de bulunmaktadır. Bu etkiler nedeniyle, koroner arter Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

6 Gürgün A, Gürgün C. hastalığı dışında T-helper 1 aracılı otoimmün hastalıklarda, romatiod artrit ve multipl skleroz gibi hastalıklarda kullanılabilme potansiyeli vardır (32). Kardiyovasküler patolojiler ve iskemik kalp hastalıkları sıklıkla KOAH a eşlik ettiğinden statinlerin KOAH tedavisinde yer alması, böylece primer hastalık tedavisine antiinflamatuvar katkısının yanı sıra aterosklerozu önleyerek mortalitenin azaltılması tartışılmaktadır. Ishida ve arkadaşlarının çalışmasında, 65 yaş üzeri KOAH lı olgularda statin kullanımı ile kardiyovasküler ve KOAH mortalitesi arasında negatif korelasyon saptanmıştır (33). Statinlerin pleiotropik etkilerinin KOAH ve influenza mortalitesi üzerindeki etkilerinin belirlenmesi amacıyla yapılan çalışmada, statin kullanımı ile KO- AH a ve influenzaya bağlı ölümlerin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (34). DİĞER TEDAVİLER Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri, Anjiyotensin Reseptör Blokerleri Renin-anjiyotensin sistem (RAS) aktivitesinin anlamlı proinflamatuvar, profibrotik, vazokonstrüktör etkileri bulunmaktadır. KOAH da sempatik sistem ve RAS aktivasyonu vardır. Bu aktivasyonla solunum kaslarında negatif sistemik etkiler ortaya çıkar. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri; pulmoner vasküler yapılar, solunum işi ve solunum kas fonksiyonları, periferik oksijen kullanımı ve inflamasyon üzerindeki olumlu potansiyel etkileri nedeniyle KOAH lı olgularda yarar sağlayabilmektedir (35). Düşük ACE aktivitesi, egzersizde doku oksijenlenmesi artışına neden olarak pulmoner hemodinaminin düzenlenmesini sağlar. Benzer şekilde, anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri sempatik ve RAS sistemini inhibe ederek hem solunum kasları üzerindeki olumsuz etkiyi ortadan kaldırır, hem de antiinflamatuvar etkileri görülür. Tüm bu olumlu etkiler nedeniyle, KOAH lı olgularda ACE inhibitörleri ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerlerinin tedavide kullanımının uygun olacağını düşünen araştırmacılar vardır (36). Mancini ve arkadaşlarının çalışmasında; statinler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerler (ARB) in ya da bu ilaçlardan oluşan kombinasyon tedavilerinin kardiyovasküler olayları, KOAH a bağlı hospitalizasyonu ve total mortalite oranlarını azalttığı böylece prognozu iyileştirdiği saptanmıştır (37). Bu tedavilerin, tek başına ya da kombine kullanımda çift yönlü koruyucu etki göstermesi nedeniyle KOAH da da kullanımı önerilmiştir. Sonuç olarak; statinler, ACE inhibitörleri, ARB ler KOAH da hem antiinflamatuvar hem de kardiyovasküler koruyucu tedaviler olarak yerini alabilir. Günümüzde kılavuzlarda bu tedavilerin yer almamasının nedeni, bu konularda yapılmış yeterli sayıda prospektif ve kontrollü çalışmaların olmamasıdır. Beta-Blokerler Amerikan Kardiyoloji Dernekleri, beta-blokerlerin bronkospazmı olmayan KOAH lı olgularda kullanılabileceğini, metoprolol ve bisoprololün beta-1 selektivitelerini kaybettiğini ve bu nedenle sadece astımlı olgularda kullanılmaması gerektiğini vurgulamaktadır (23). Kardiyoselektif beta-blokerlerin KOAH lı olgularda 2 gün-12 hafta arasında kullanıldığı çalışmaların değerlendirildiği 20 randomize kontrollü çalışmanın sonucunda FEV 1 ve semptomlar üzerinde hiçbir olumsuz etkisi saptanmamış ve bu tedavileri alan olguların da medikasyonlarının kesilmemesi gerektiği bildirilmiştir (38). Sonuç olarak; metoprolol, bisoprolol ve atenolol gibi kardiyoselektif beta-blokerlerin KO- AH lı olgularda güvenle kullanılabileceği öngörülmektedir. KARDİYOVASKÜLER KOMORBİDİTENİN PROGNOZA ETKİSİ KOAH da mortalite nedenleri olan risk faktörleri daha önce değerlendirilmiş ve ileri yaş, hiperkapni, uzun süreli oral kortikosteroid tedavi, depresyon, düşük beden kitle indeksi, kötü yaşam kalitesi, daha önce sık hastaneye yatış ve komorbiditeler kötü prognostik faktörler olarak belirlenmiştir (39,40). KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan olgularda mortalite, mortaliteyle ilişkili faktörler araştırılmış ve kardiyovasküler komorbiditenin sağlık durumu kötü olan olgularda en önemli risk faktörü olduğu gösterilmiştir (41). Komorbiditelerin prognostik etkilerinin incelendiği Çilli ve arka- 469 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

7 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem daşlarının çalışmasında, KOAH lı olgularda; hipertansiyon (%22), koroner arter hastalığı (%8.9), diabetes mellitus (%7.4), kanser (%6.4), kalp yetmezliği (%4.9) ve serebrovasküler hastalıklar (%2) gibi komorbid durumlar saptanmıştır (42). Bir başka çalışmada yaş, EKG de sağ ventrikül hipertrofisi, miyokard infarktüsü ya da iskemi bulguları, FEV 1 in 590 ml altında olması ölümle ilişkili risk faktörleri olarak bildirilmiştir (43). Komorbid durumların prognoz üzerindeki direkt etkileri, özellikle de kardiyovasküler patolojilerin KOAH prognozunu etkileyen en önemli hastalık grubu olduğu açıkça görülmektedir. KOAH LI OLGULARDA MORTALİTENİN ÖNGÖRÜLMESİ Mortalite risklerinin önceden belirlenebilmesi ve tedavinin yönlendirilmesi büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle KOAH komorbiditeleri de erken dönemde saptanmalı ve tedavi komorbid durumlar düşünülerek planlanmalıdır. Altta yatan mortalite nedenlerinin karmaşıklığı bu durumların net olarak belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Sonuç olarak, KOAH, tüm dünyada morbidite ve mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Özellikle kardiyovasküler komorbid durumların hastane yatışı ve mortalite üzerinde belirgin etkisi vardır. Bu komorbid durumların KOAH a eşlik edeceğinin bilinmesi ve hastalık izlemi sırasında değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır. Artık günümüzde kardiyoprotektif ilaçların KOAH tedavisinde yer alması gündemdedir. Ancak halen kardiyoloji ve göğüs hastalıkları tanı ve tedavi kılavuzlarında, randomize kontrollü çalışmaların ve kanıta dayalı bilgilerin sınırlı olması nedeniyle yeterli bilgi bulunmamaktadır. KOAH ın, sistemik ve pulmoner inflamasyonun bir sonucu olduğundan yola çıkarak akciğer kanseri ve kardiyovasküler hastalıklar gibi komorbid durumların da irdelendiği kompleks bir hastalık olarak değerlendirilmesi gereklidir. Gelecekte KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar ilişkisini araştıran randomize, kontrollü, çok merkezli çalışmalar planlanmalıdır, çünkü bu konuda aydınlatılması gereken daha birçok nokta bulunmaktadır. KAYNAKLAR 1. Murray CJ, Lopez AD. Regional patterns of disability-free life expectancy and disability adjusted life expectancy: Global burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading cause of death in the United States, JAMA 2005; 294: Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: Bouros D, Kottakis J, Le Gros V, et al. Effects of formoterol and salmeterol on resting inspiratory capacity in COPD patients with poor FEV 1 reversibility. Curr Med Res Opin 2004; 20: Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV 1. The Lung Health Study. JAMA 1994; 272: Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: A clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: Sin DD, McAlister FA, Man SF, et al. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: A scientific review. JAMA 2003; 290: Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflamation: A systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, et al. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A casecontrol study in a health maintenance organization. Arch Intern Med 2000; 160: Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, et al. Hospitalizations and mortality in the lung health study. AJRCCM 2002; 166: McGarvey LP, John M, Anderson JA, et al. Ascertainment of cause specific mortality in COPD- operations of the TORCH Clinical Endpoint Comittee. Thorax 2007; 62: Danesh J, Collins R, Appleby P, et al. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin or leukocyte count with coronary heart disease: Meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998; 279: Mannino DM, Watt G, Hole D, et al. The nature history of COPD. Eur Respir J 2006; 27: Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342: Danesh J, Lewington S, Thopmson SG, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: An individual participant meta-analysis. JAMA 2005; 294: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):

8 Gürgün A, Gürgün C. 16. Fukushima R, Alexander JW, Gianotti L, Ogle CK. Isolated pulmonary infection acts as a source of systemic tumor necrosis factor. Crit Care Med 1994; 22: Mukae H, Hogg JC, English D, et al. Phagocytosis of particulate air pollutans by human alveolar macrophages stimulates the bone marrow. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 279: Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 107: Sin DD, Man SF. Systemic inflammation and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Can J Physiol 2007; 85: Beaty TH, Newhill CA, Cohen BH, et al. Effects of pulmonary function on mortality. J Chronic Dis 1985; 38: Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, et al. Impaired lung function and mortality risk in men and women: Findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ 1996; 313: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, MD: National Heart, Lung and Blood Institute; Update of the management sections. GOLD web site ( Date updated: July Andrus MR, Holloway KP, Clark DB. Use of beta-blockers in patients with COPD. Ann Pharmacother 2004; 38: Rennard SI. Clinical approach to patients with chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: Macie C, Wooldrage K, Manfreda J, Anthonisen NR. Inhaled corticosteroids and mortality in COPD. Chest 2006; 130: Huiart L, Ernst P, Ranouil X, Suissa S. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD. Eur Respir J 2005; 25: Soriano JB, Vestbo J, Pride NB, et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002; 20: Suissa S, Hemmelgran B, Blais L, et al. Bronchodilators and acute cardiac death. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: Au DH, Curtis JR, Every NR, et al. Association between inhaled β-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction. Chest 2002; 121: Ringbaek T, Viskum K. Is there any association between inhaled ipratropium and mortality in patients with COPD and asthma. Respir Med 2003; 97: de Luise C, Lanes SF, Jacobsen J, et al. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur J Epidemiol 2007; 22: Endres M. Statins: Potential new indications in inflammatory conditions. Atheroscler Suppl 2006; 7: Ishida W, Kajiwara T, Ishii M, et al. Decrease in mortality rate of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with statin use: A population-based analysis in Japan. Tohoku J Exp Med 2007; 212: Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007; 131: Forth R, Montgomery H. ACE in COPD: A therapeutic target? Thorax 2003; 58: Mascitelli L, Pezzetta F. Renin-angiotensin system blockade and COPD. Chest 2006; 129: Mancini GB, Etminan M, Zhang B, et al. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; (2): CD Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echaugen A, et al. Mortality after hospitalization for COPD. Chest 2002; 121: Groenewegen KH, Schols AM, Wouters EFM. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest 2003; 124: Gudmundsson G, Gislason T, Lindberg E, et al. Mortality in COPD patients discharged from hospital: The role of treatment and co-morbidity. Respir Res 2006; 7: Cilli A, Uslu A, Oğüş C, Ozdemir T. The effect of comorbidity on prognosis in patients with COPD. Tuberk Toraks 2004; 52: Incalzi RA, Fuso L, De Rosa M, et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4):