PREDİYABETİK HASTALARDA KARDİYOVASKÜLER RİSK PROFİLİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ GENEL KOORDİNATÖR: DOÇ. DR. REFİK DEMİRTUNÇ PREDİYABETİK HASTALARDA KARDİYOVASKÜLER RİSK PROFİLİ (UZMANLIK TEZİ) DR. HAYRİYE KÜLBAY İSTANBUL, 2009

2 ÖNSÖZ Öncelikle bana hayat vermiş, erken kaybettiğim sevgili anneme, Bana çok emeği geçmiş sevgili babama, Destekleri ile yanımda olmuş ailemin diğer bireylerine, Tüm eğitim hayatım boyunca engin bilgi, beceri ve tecrübeleri ile hem eğitimime hem de insani değerlerimin gelişmesine katkıları olmuş, yol göstermiş, gelmiş geçşmiş tüm değerli öğretmenlerim ve hocalarıma, Paylaşımlarımız olmuş, hayat sevinci vermiş tüm arkadaşlarıma, Buğün bitirmekte olduğum asistanlık eğitimimde ise bana yardımlarını esirgememiş olan, diğer yandan birlikte çalışmaktan da mutluluk duymuş olduğum Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Refik Demirtunç a, Göztepe Egitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye Klinik Şefi Prof. Dr. Aytekin Oğuz a, ayrıca yine Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye uzmanlarından Dr. Mehmet Ali Tarım ve Dr. Ali Özdemir e çok teşekkür eder, en içten saygı ve sevgilerimi sunarım. DR. HAYRİYE KÜLBAY ii

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 3 DİABETES MELLİTUS 3 TANIM 3 SINIFLANDIRMA 3 ETİYOPATOGENEZ 7 EPİDEMİYOLOJİ 8 TANI KRİTERLERİ 8 TARAMA 9 ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ 10 GLİKOLİZE HEMOGLOBİN 11 PREDİYABET 12 PREDİYABET TANI KRİTERLERİ 13 PREDİYABET, DİYABET VE KARDİYOVASKÜLER RİSK İLİŞKİSİ ve METABOLİK SENDROM 14 PREDİYABETTE KARDİYOVASKÜLER RİSK VE DİYABETİN ÖNLENMESİ 17 HASTALAR VE YÖNTEM 19 BULGULAR 23 TARTIŞMA 37 SONUÇ 40 ÖZET 40 KAYNAKLAR 42 iii

4 KISALTMALAR ABD ADA AHA/NHLBI Anti-GAD65 APG BAG BGT BMI DECODE DM DPP EGIR GDM HbA1c HDL HDL-c IAA ICA JNC KAH KKH KVH Amerika Birleşik Devletleri Amerikan Diyabet Derneği (American Diabetes Association) Amerikan Kalp Derneği [American Heart Association (AHA) ]/Ulusal Kalp, Akciğer, ve Kan Enstitüsü [National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ] Glutamik Asit Dekarboksilaz (Anti-Glutamic Acid Decarboxylase65) Açlık Plazma Glukozu Bozulmuş Açlık Glukozu Bozulmuş Glukoz Toleransı Vücut Kitle Indexi (Body Mass Index) Diabetes Epidemiology (Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe) Diabetes Mellitus Diyabet Önleme Programı (The Diabetes Prevention Program) Avrupa İnsülin Direnci Çalışma Grubu (The European Group for the Study of Insulin Resistance) Gestasyonel Diabetes Mellitus Hemoglobin A1c Yüksek Dansiteli Lipoprotein (High Density Lipoprotein) Yüksek Dansiteli Lipoprotein-Kolesterol (High Density Lipoprotein- Cholesterol) İnsuline Karsi Antikorlar (insulin autoantibodies) Adacık Hücresi Sitoplazmik Antikorları (Islet cell antibodies) Birleşik Ulusal Komite (The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) Koroner Arter Hastalığı Koroner Kalp Hastalığı Kardiyovasküler Hastalık iv

5 LADA Latent Otoimmün Diabetli Erişkin (Latent Autoimmune Diabetes Adult) LDL Düşük Dansiteli Lipoprotein (Low Density Lipoprotein) NCEP-ATP III Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [National Cholesterol Education NDDG Ulusal Diyabet Veri Grubu (The National Diabetes Data Group) NDGG American Ulusal Diyabet Veri Grubu (The National Diabetes Data Group) NIDDM İnsülin bağımlı olmayan diyabet (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus) OGTT Oral Glukoz Tolerans Testi PCOS Polikistik Over Sendromu (Polycystic Ovary Syndrome) Program (NCEP)] Yetişkin Tedavi Paneli III [Adult Treatment Panel III (ATP III)] TG Trigliserit (Triglyceride) TURDEP Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi Araştırması VLDL Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein (Very Low Density Lipoprotein) WHO Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization) v

6 GİRİŞ VE AMAÇ Diyabetes Mellitus, günümüzde giderek artan ve komplikasyonları ile hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde olumsuz etkileyen, bireysel ve ulusal boyutta ekonomik maliyeti yüksek kronik bir hastalıktır. Erken dönemde teşhis edilebilmesi ve bu dönemde alınacak gerekli tedbirler ile hastalığın ilerlemesinin durdurulabilmesi veya yavaşlatılabilmesi mümkündür. Diyabet ile kardiyovasküler hastalık, sık olarak bir arada görülürler. Diyabette olduğu gibi; metabolik sendromda da kardiyovasküler hastalık (KVH) riskinin hiperglisemi ile ilişkili olduğu saptanmıştır (1). Asıl tehlikeli olan da prediyabet döneminde KVH riskinin başlamış olmasıdır. Prediyabet döneminin tanınması, KVH gelişiminin önlenmesi ve buna bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılmasını sağlayacaktır. Bu araştırma özetle, diyabet zemininde (prediyabette) mevcut KVH isklerini ortaya koymayı amaçlamıştır. Günümüzde diyabet tanısından önce asemptomatik dönem olarak kabul edilen prediyabetin tanınmasının önemi, prediyabetin tedavi gerektiren bir patoloji kabul edilip edilemeyeceği veya diyabete giden süreçte hangi aşamada glisemik tedavi girişimine başlamak gerektiği hala tartışmalıdır. Hatta, bazı araştırmacılar prediyabetin selim bir dönem kabul edilemeyeceğini ve erken girişimlere başlanması gerektiğini öne sürerken, prediyabet tanısını koyduran bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransının yararlı olmadığını savunanlar da bulunmaktadır (2). Tüm bunlara rağmen, prediyabetik dönemdeki hastaların ileri dönemde diyabet gelişme riskinin normal populasyona göre yüksek olduğu büyük oranda kabul görmüştür. Bu grup hastaların diyabet riskini değerlendiren bir dizi yaklaşım olsa da plazma glukozu normal hastalara göre kardiyovasküler risk artışının değerlendirildiği çalışmalar hala yeterli değildir. Bu nedenle biz de, planladığımız çalışmamızda normoglisemik ve prediyabetik hastalarda var olan kardiyovasküler risk faktörlerinini araştırarak bu risk faktörlerinin iki grup arasında karşılaştırmasını yaptık. HbA1c nin, diyabet tanısındaki yeri ve önemine dair tartışmaların devam etmesi yanında diyabetik hastalarda kardiyovasküler riskin belirlenmesinde önemi olup olmadığı konusu hala tartışmalıdır. Biz de, ayrıca HbA1c ile kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki ilişkiyi de değerlendirdik. Bunun yanında normoglisemik grupta ve prediyabetik 1

7 gruptaki ortalama HbA1c değerlerini karşılaştırdık ve HbA1c nin prediyabetik dönemdeki önemini ortaya koymaya çalıştık. 2

8 GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUS TANIM Diabetes Mellitus un tanısı ve sınıflandırmasında şu anda kullanılan kriterler 1979 da Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) tarafından geliştirilmiştir (3) dan itibaren literatürler gözden geçirilerek 1985 de Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından (4, 5) diyabetin tanı ve sınıflamasında değişiklik gerekip gerekmediği yönünden incelenmiş ve 1997 de Amerikan Diyabet Derneği (ADA) tarafından bunun için uluslararası bir eksperler komitesi oluşturulmuştur. Hala tüm dünyada kabul edilmiş tanı ve sınıflamaya göre; Diabetes Mellitus (DM), insülin hormon sekresyonunun ve/veya insüline karşı doku cevabının mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır (6). DM; patogenezi, seyri sırasında akut ve kronik komplikasyonlara yol açarak geniş bir hastalık grubunu kapsayabildiğinden ve tüm dünyada yaygın görülmesi nedeniyle glukoz intoleransı bozulmuş hastalar için ortak standardize sınıflama ve tanısal kriterlere ihtiyaç duyulmuştur. Temmuz 1997 de Dünya Sağlık Örgütü tarafından tanı ve sınıflama kriterleri oluşturulmuş ve bu kriterler 2003 ve 2005 yıllarında revize edilmiştir (7, 8). Diyabeti Önleme Programı çalışmaları sayesinde düşük düzeyde karbonhidrat intoleransının bile makrovasküler komplikasyonlara yol açtığı ve sıklıkla diyabete ilerlediği anlaşılmıştır. Bozulmuş açlık glukozu (BAG) ve/veya bozulmuş glukoz toleransı (BGT) prediyabet olarak tanımlanmaktadır (3, 8). DİYABET SINIFLANDIRMASI Diyabet tanı ve sınıflaması 1979 dan sonra bir çok kez yeniden yapılmıştır. En son Amerikan Diyabet Derneği tarafından 1997 de yapılan etiyolojik ağırlıklı sınıflama Tablo 1 de gösterilmiştir (9). 3

9 Tablo 1- Diabetes Mellitus un Etiyolojik Sınıflaması: 1) TİP 1 DM (Beta hücre harabiyeti ve genellikle mutlak insülin eksikliğine yol açan) İmmün Aracılı İdiyopatik 2) TİP 2 DM (Göreceli insülin eksikliği ile birlikte olan insülin direnci veya insülin direnci ile birlikte olan insülin salgı bozukluğu ön planda) *3) GESTASYONEL DM (GDM) 4) DİĞER SPESİFİK TİPLER A. Beta hücre fonksiyonunda genetik bozukluk 1.Kromozom 12, HNF 1-alfa (MODY3) 2. Kromozom 7, glukokinaz (MODY2) 3. Kromozom 20, HNF-4-alfa (MODY1) 4. Kromozom 13, insülin promoter faktör-1 (IPF-1; MODY4) 5. Kromozom 17, HNF 1-beta (MODY5) 6. Kromozom 2, NeuroD1 (MODY6) 7. Mitokhondriyal DNA 8. Diğerleri B. İnsülin fonksiyonunda genetik bozukluk 1. Tip A insülin direnci 2. Leprechaunism 3. Rabson-Mendenhall sendomu 4. Lipoatrophic diyabet 5. Diğerleri C. Ekzokrin pankreas hastalıkları (Pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazm, kistik fibrozis, hemokromatozis, fibrokalkülöz pankreatit, diğerleri) D. Hormonal hastalıklar (Akromegali, cushing sendromu, glukagonoma, feokromasitoma, hipertiroidizm, somatostatinoma, aldosteronoma, diğerleri) 4

10 E. İlaç ve kimyasallarla bağlı diyabet (Vacor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksid, beta-adrenerjik agonistler, tiyazid ler, dilantin, alfa-interferon, diğerleri) F. Enfeksiyonlar (Konjenital rubella, sitomegalovirüs, diğerleri) G. İmmun aracılı diyabetin yaygın olmayan tipleri ("Stiff man" sendromu, Anti-insulin reseptör antikorları, diğerleri) H. Bazen diyabet ile birlikte olan diğer genetik sendromlar (Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, Freiderich Ataksisi, Huntington koresi, Laurence-Moon-Biedl sendromu, miyotonik distrofi, porfiria, Prader-Willi syndrome, diğerleri) *Diyabetin tanı ve sınıflaması birçok kez yeniden yapılırken gestasyonel diyabet tanımlaması ve tanısında değişiklik yapılmamıştır (9). TİP 1 DİABETES MELLİTUS İmmün aracılı tip Önceleri insüline bağımlı diyabet (insulin-dependent diabetes veya çocukluk çağı diyabeti (juvenile-onset diabetes) olarak adlandırılan Tip 1 DM diyabetik hastaların % 5-10 nu oluşturur. Pankreas beta hücrelerinin otoimmün harabiyeti sonucu gelişir. Genellikle mutlak insulin eksikliğine kadar ilerleyen bir durumdur. Bu harabiyeti gösteren adacık hücresi sitoplazmik antikorları (ICA), glutamik asit dekarboksilaz (Anti-GAD65), insuline karsi antikorlar (IAA), tirozin fosfataz IA-2 ve IA-2ß ye karşı otoantikorları mevcuttur. Açlık hipergliseminin saptandığı başlangıç döneminde bu otoantikorlardan biri veya genellikle birden fazlası dolaşımda saptanmaktadır. Bu otoimmün mekanizmayı neyin başlattığı net bilinmemektedir. Ancak DQA and DQB genleri ile bağlantılı HLA allelleri ile güçlü ilişkisi saptanmıştır. Bu HLA-DR/DQ allelleri hastalık için yatkınlık veya koruyuculukta rol oynayabilmekedir. Her yaşta gelişebilse de genellikle çocukluk çağında ve gençlerde ortaya çıkmaktadır. Hastaların hayatlarını devam ettirmesi günlük insülin enjeksiyonu ile sağlanır. Bu hastalarda Graves, Hashimoto tiroiditi, Addison hastalığı, Vitiligo, Çöliak, otoimmun hepatit, Myastenia Gravis ve Permisiöz anemi gibi diğer otoimmün hastalıklara yatkınlık vardır (10). 5

11 Kısaca Tip 1 diyabet, yatkınlık oluşturan genetik bir zeminde çevresel faktörlerin (özellikle viral olmak üzere enfeksiyonlar, diyet, toksinler ve stres) eklenmesi ile beta hücrelerine yönelik otoimmün destrüksiyon sonucu ortaya çıkmaktadır. İdiyopatik tip Bu tip diyabette ise HLA allelleri ile ilişki saptanmamıştır, çoğunlukla kalıtsal geçiş vardır ve otoimmünite gösterilememiştir. Genellikle Afrika ve Asya kökenli olan bu hastaların bazılarında kalıcı insülinopeni ve ketoasidoza (epizodik tipte) yatkınlık vardır (10). LADA (Latent Autoimmune Diabetes Adult: Latent Otoimmün Diabetli Erişkin) Yeni sınıflandırmada tip 1 otoimmün diabetes mellitus içine girmektedir, fakat onun yavaş ilerleyen bir formudur. TİP 2 DİABETES MELLİTUS Diyabetik hastaların % ni oluşturan, önceleri insülin bağımlı olmayan diyabet (non insulin-dependent DM) veya yetişkin başlangıçlı diyabet olarak adlandırılan Tip 2 DM de insülin sekresyonunda azalma veya insülin direnci söz konusudur. En azından hastalığın başlangıç döneminde veya çoğunlukla da ömürleri boyunca, hayatta kalabilmeleri için insülin tedavisine gerek duymazlar. Beta hücre harabiyeti veya bu insülin direnci gelişiminde özgün nedenin ne olduğu ise bilinmemektedir. Spontan gelişen ketoasidoz nadir görülür, genelde enfeksiyon gibi başka bir hastalığa bağlı stres nedeniyle gelişir. Hipergliseminin kademeli olarak gerçekleşmesi ve başlangıçta klasik semptomların dikkat çekmemesi veya olmaması nedeniyle hastalığa uzun yıllar tanı konamaz. Ancak bu hastalarda artmış mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riski söz konusudur. Bu hastalarda normal veya artmış görülen insülin düzeyi olabilir, hatta artmış insülin değerleri ve normal beta hücre fonksiyonu da olsa kan glukoz düzeyi artışı, insülin salınım bozukluğundan ve insülin direncinin yeterli olarak telafi edilememesindendir. Hastaların çoğu obezdir ve obezite yalnız başına bile insülin direncine sebep olabilmektedir. Obez hastaların kilo vermesi ve/veya farmakolojik tedavilerle glukoz regülasyonunun sağlanması insülin direncinde iyileşme sağlasa da tam iyileşme nadirdir. Tip 1 DM nin 6

12 otoimmün olanına göre genetik yatkınlık daha fazladır, fakat genetiği net olarak tanımlanamamıştır. Tip 2 DM gelişme riski yaş, obezite, sedanter yaşam, hipertansiyon ve dislipidemi ve daha önce gestasyonel diyabet ile artmıştır. Farklı ırk/etnik yapıya bağlı olarak da diyabet sıklığı değişir. (10). 3. GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS Gebelik döneminde başlamış olan veya ilk olarak gebelik döneminde tespit edilen glukoz intoleransıdır. Vakaların çoğunluğunda glukoz regülasyonu doğumdan sonra normale döner. Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM), diyabet ile komplike olmuş tüm gebeliklerin % 90 nı temsil eder (11). GDM nin klinik olarak tanınması çok önemlidir, çünkü diyet gerektiğinde insülin tedavisi ve antepartum fetal denetim GDM ye bağlı perinatal mortalite ve morbiditeyi azaltmaktadır (12). ETİYOPATOGENEZ Tip 2 diyabetik hastalarda yemeklerden sonraki plazma glukoz yükselmeleri ve oral glukoz tolerans testine dayanılarak insülin cevapları incelendiğinde ilk 10 dakikada ortaya çıkan erken insülin cevabının (birinci faz insülin cevabı) düşük olduğu, geç dönemde ise yüksek düzeyde insülin salındığı saptanmıştır. Birinci faz insülin cevabı yokluğu, postprandiyal erken dönemde plazma glukozunun düzenlenmesinde zorluk oluşturuken, geç hiperinsülinemi ise hastalığın klinik olarak belirginleşmesinden önceki reaktif hipoglisemiye neden olur. Ayrıca, Tip 2 diyabetik hastalarda proinsülin ve ilişkili diğer peptitlerin dolaşımdaki miktarları 2-4 kat artmıştır. Bu da hiperinsülinemiye rağmen yeterince periferik insülin etkisi elde edilememesinin nedenlerinden biridir. Sağlıklı kişilerde gün içi insülin salınımı pulsatil özellikteyken Tip 2 diyabet erken dönemlerinde küçük amplitüdlü salınımlar kaybolmuş ve yemeklerden sonraki ana salınımların da amplitüdleri küçülmüştür (13). İnsülin direncine, Tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte normal glukoz tolerans testi olan, obez olmayan, sağlıklı bireylerin % 25 inde ve hipertansif hastaların % 25 inde de rastlanılabilir (14). 7

13 EPİDEMİYOLOJİ Tüm diyabet olgularının % ini Tip 2 diyabetliler oluşturmaktadır. Ekonomik, sosyal ve kültürel etkenlerin yanında yaşam tarzındaki hızlı değişim ve göçler nedeni ile de gelişmiş ve gelişmekte olan toplumlarda diyabet prevalansı artarak değişmektedir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ve bu ülkelerden gelişmiş ülkelere göç eden topluluklarda diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Dünya da Tip 2 diyabet prevalansının önümüzdeki 10 yıl içinde yaklaşık olarak % 40 artarak 150 milyondan 210 milyona ulaşması beklenmektedir (15). Ülkemizde yıllarında 270 köy ve 270 mahalle merkezinde gerçekleştirilen ve random olarak seçilmiş 20 yaş üzerinde kişiyi kapsayan TURDEP Çalışmasının sonuçlarına göre Tip 2 diyabet prevalansı % 7.2, BGT sıklığı % 6.7 dir Bu oranlara dayanarak 2000 yılı nüfus sayımına göre ülkemizde 2.6 milyonun üzerinde diyabetli ve 2.4 milyon civarında bozuk glukoz toleransı olan hastanın yaşadığı tahmin edilmektedir (16). DİYABET TANI KRİTERLERİ Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDGG) ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından tanımlanmış olan tanı kriterleri revize edilmiştir. Günümüzde kullanılmakta olan bu kriterler şunlardır (17): Diyabet semptomlarının olması ve rastgele plazma glukoz konsantrasyonunun > 200 mg/dl ( > 11.1 mmol/l) olması (rastgele kelimesi, günün en son alınan yemeğini göz önüne katmadan günün herhangi bir zamanı olarak tanımlanmıştır. Diyabetin klasik semptomları olarak poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı kabul edilmektedir), Açlık plazma glukozunun > 126 mg/dl ( > 7 mmol/l) olması (açlık, en az 8 saat süren gıda alımının olmadığı süreyi belirtmektedir), Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukozunun > 200 mg/dl ( > 11.1 mmol/l) olması (oral glukoz tolerans testi, Dünya Sağlık Örgütü nün belirttiği gibi üç günlük yeterli karbonhidrat alımından sonra açlık durumunda su içinde çözündürülmüş 75 gr glukoz eşdeğeri kullanılarak yapılması olarak belirtilmiştir) 8

14 Akut dekompanzasyonla birlikte anlamlı hipergliseminin olmadığı durumlarda bu kriterlerin veya testin başka bir günde tekrar edilerek doğrulanması önerilmektedir (17). Gestasyonel Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri Tek basamakta tanı için 100 g veya 75 g glukoz ile OGTT yapılır (12, 18). İki basamakta tanı için önce 50 g oral glukoz yüklemesi yapılır ve 1 saat sonra glukoz ölçümü yapılır. 50 g glukoz yüklemeden 1 saat sonra ölçülen plazma glukoz konsantrasyonu 140 mg/dl ( 7,8 mmol/l) ise 100 g veya 75 g glukoz ile OGTT yapılır (18). Test sırasında ölçülen plazma glukoz düzeyleri aşağıda gösterilmiştir (Tablo 2). Tablo 2-75 gram veya 100 gram Glukoz ile GDM Tanısı (18) 100 gram glukoz yükleme mg/dl mmol/l Açlık saat saat saat gram glukoz yükleme mg/dl mmol/l Açlık saat saat DİYABET TARAMASI Diyabet tanısı için açlık plazma glukozu (APG) en iyi tarama testidir. Ayrıca diyabet tanı testlerinden de biridir. Hem APG testi hem de OGTT diyabet tanısında yapılması uygun testler olsalar da tarama için çoğunlukla APG testi tercih edilir. Çünkü uygulanabilirliği daha kolay, pratik, ucuz ve hastaların uyumu açısından daha uygundur. APG düzeyi 126 mg/dl ve üzeri saptandığında test başka bir günde tanının doğrulanması için tekrar edilmelidir. Testte APG düzeyi 126 mg/dl den düşük ve diyabet şüphesi yüksek ise OGTT (75 gr glukoz ile) yapılmalıdır. 2. Saat OGTT değeri 200 mg/dl ise yine başka bir günde diyabet tanısı bu test ile doğrulanmalıdır (19). 9

15 Diyabet taraması gereken durumlar (20): 45 yaşında ve özellikle BMI sı 25 kg/m 2 olan bireyler, < 45 yaşında ve BMI sı 25 kg/m 2 olup diyabet için başka ek bir risk faktörü (daha önce BAG ve BGT tespit edilmesi veya insülin direnci ile ilişkili klinik durumu olması, fiziksel aktivitesi olmaması, 1. derece akrabalarında diyabet öyküsü olması, yüksek riskli etnik grupta yer alması, GDM veya aşırı kilolu bebek doğurma öyküsü olması, hipertansiyonu olması, dislipidemisi olması, PCOS olması veya vasküler hastalık öyküsü olması durumlarından biri) olan bireyler Tarama testi, bu bireylerde 3 yıl aralıklarla tekrarlanmalıdır (20). Gestasyonel Diabetes Mellitus Taraması ADA gestasyonel diyabetin tanısı için de OGTT ni önermektedirler. GDM tanısı için, 25 yaşından küçük, gebelikten önceki vücut ağırlığı normal olan, birinci derece akrabalarında diyabet olmayan, anormal glukoz tolerans öyküsü olmayan, kötü gebelik öyküsü olmayan veya diyabet prevalansının yüksek olduğu etnik/ırksal gruptan olmayan gebeler GDM riski düşük kabul edilir ve bunların GDM açısından taranmasına gerek yoktur. Obez kabul edilen, önceki gebeliklerinde GDM öyküsü olan, glukozürisi veya diyabetik aile öyküsü kesin olan gebeler GDM riski yüksek kabul edilir ve bunlara OGTT hemen yapılmalıdır. GDM riski yönünden hemen taranmayacak olan diğer gebelere ise gebeliğin haftaları arasında OGTT yapılmalıdır (12, 18). ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ Günümüzde diyabet için önerilen tanısal testlerin hiçbirisi %100 özgün ve %100 duyarlı değildir. Diyabet tanısı koymada en duyarlı test oral glukoz tolerans testi (OGTT) kabul edilmektedir (7). Eğer hastada semptomlar yok veya hafifse ve glisemi tanılarını zorluyorsa OGTT gerekebilir. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı için de OGTT ye gerek vardır. Test, en az 3 günlük kısıtlanmamış diyet (her gün > 150 g karbonhidrat alımı) ve sınırlanmamış ekzersiz ve 8 14 saatlik açlık sonrasında, glukoz yüklemesi sonrası sabah iki veya daha fazla venöz plazma kanında glukoz düzeyinin saptanmasına dayanır (18). 10

16 WH0 nun 1985 yılı kriterlerine göre 0. dakika ve 2. saat sonunda kan glukoz düzeyini ölçmek yeterli olsa da NDDG (Amerikan Ulusal Diabet Veri Toplama Grubu) testin 2 saat süreyle 30 dakikada bir (30, 60, 90, 120. dakika) glukoz düzeylerinin ölçümünü önermektedir (18). OGTT nin yapılmasında dikkat edilecek diğer noktalar şu olmalıdır (18, 21): Test sakin bir ortamda ve oturur pozisyonda kalarak, Test sırasında hasta fazla efor sarfetmeden, Su dışında oral alım veya sigara olmadan, Glukoz toleransını bozabilecek ilaçlar varsa en az bir hafta öncesinde kesilerek, Yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon öyküsü, akut ağır stres, travma, büyük cerrahi girişim, akut kardiyovasküler veya serebrovasküler olay durumu yoksa yapılmalı, Malabsorbsiyonlarda, ağır karaciğer ve böbrek yetersizliklerinde, hipopotasemi durumunda, Adisson hastalığı, Cushing sendromu, hipertiroidi, akromegali ve feokromasitoma gibi hastalıkların aktif dönemlerinde test ertelenmeli GLİKOZİLE HEMOGLOBİN Glikozile hemoglobin (HbA1c) oranı, DM li hastalarda önceki 8-12 haftalık kan glukoz düzeyini yansıtır ve bu nedenle uzun dönemli glisemik kontrolün takibinde önemlidir. Ayrıca yeni diyabet tanısı almış hastalarda tedavi kararını vermede, diyabet komplikasyonlarının gelişim veya ilerleme riskini değerlendirmede önemlidir (22, 23). HbA1c oranı, günden güne kan glukoz değişimlerinden, egzersizden ve son dönemde alınan gıdalardan etkilenmez. Ancak son dönem kan glukoz konsantrasyonu erken dönem glukoz konsantrasyonundan daha etkilidir. Bir ay önceki plazma glukoz konsantrasyonu HbA1c nin % 50 sini, oysa gün arası glukoz düzeyi ise % 25 ini oluşturur. HbA1c kan düzeyini ayrıca eritrositlerin ömrü (ortalama 120 gün) de etkiler. Hemolitik hastalığı veya eritrosit ömrünü kısaltan herhangi bir hatalığı olan bireylerde HbA1c düzeylerinde anlamlı düşüşler gözlenir. Son dönemde anlamlı kan kaybı olan bireylerde de dolaşımdaki genç eritrositlerin oranının yüksek olması nedeniyle HbA1c düzeylerinde yanlış düşük 11

17 değerler saptanırken, demir eksikliği anemisinde ise dolaşımdaki yaşlı eritrositlerin oranının artması nedeniyle yüksek bulunmuştur (24, 25, 26). HbA1c değerleri ile ortalama plazma glukozu arasındaki ilişki Tablo 3 de görülmektedir (27). Tablo 3- Hb A1c değerleri ile ortalama plazma glukozu arasındaki korelasyon HbA1c (%) mg/dl mmol/l 5 97 (76 120) 5.4 ( ) ( ) 7.0 ( ) ( ) 8.6 ( ) ( ) 10.2 ( ) ( ) 11.8 ( ) ( ) 13.4 ( ) ( ) 14.9 ( ) ( ) 16.5 ( ) Amerikan diyabet derneği hastalarda mümkün olduğu kadar normale yakın değerini, yani asıl olarak < % 6 sağlanmasını öneriyor olsa da genel olarak HbA1c nin < % 7 olmasını tedavi hedefi olarak göstermektedir (17). PREDİYABET Amerikan Diyabet Derneği, 2003 te bozulmuş açlık glukozu alt sınırını 110 dan 100 mg/dl ye çekmiştir. Oysa WHO ya göre alt sınır hala 110 mg/dl kabul edilmektedir (29). Yani bozulmuş açlık glukozu kavramı için ADA ve WHO klavuzlarına göre yapılmış tanımlar günümüzde birbiri ile çelişmektedir. Bunun yanında BAG veya BGT tanısının diyabet tanısı veya komplikasyonları açısından önemi, erken tedavi (diyabet tanısı konulmadan önce) gerektirip gerektirmediği yönünde de farklı görüşler vardır. Bir kısım araştırmacıya göre prediyabetin selim kabul edilemeyeceği, diyabet öncesi asemptomatik bir dönemi temsil ettiği ve kardiyovasküler risk artışı ile açıkça ilişkili olduğu vurgulanmıştır (28). Hatta prediyabet ile ilişkili KVH risk artışının (kan basıncı ve trigliserid düzeyi artışı) daha ergenlikte gözlenebildiği gösterilmiştir (29). Gençlerdeki bu 12

18 prediyabetin hem insülin direncinin ve hem de insülin salgılanmasının birinci ve ikinci fazlarının kaybı nedeni sonucu glukoz dağılım indexinde % 90 düşüş ile geliştiği saptanmıştır (30). Diyabet riskini değerlendirmek için BAG, BGT ve HbA1c ölçümleri gibi doğrudan ölçümler ve metabolik sendrom varlığı gibi belirteçlerleri kapsayan bir dizi yaklaşım vardır. Hoorn un uzun dönemli toplanan verilerinde BAG veya BGT bulunan kişilerde 6 yıllık kümülatif diyabet görülme sıklığının % olduğu, hem BAG hem de BGT olanlarda ise % 65 diyabet geliştiği gösterilmiştir (31). Karşıt olarak, BAG ve BGT yararlı olmadığını savunanlar da vardır (2). Prediyabet ile obezite (özellikle abdominal veya viseral obezite), aterojenik dislipidemi (yüksek TG ve/veya düşük HDL) ve hipertansiyonu kapsayan metabolik sendromun büyük oranda örtüştüğü ve her ikisinde de koroner riskin arttığı saptanmıştır (32). Lorenzo ve arkadaşları, metabolik sendromlu ancak BAG olmayanlarda diyabet riskinin 5 kat, BAG olanlarda ise riskin 20 kat arttığını ortaya koymuştur (33). Steiner ve arkadaşları ise, hem prediyabetin hem de metabolik sendromun artmış koroner risk ile ilişkisini göstermişlerdir (34). PREDİYABET TANI KRİTERLERİ Diyabet gelişimi yönünden yüksek risk taşıyan yani bozulmuş açlık glukozu ve/veya bozulmuş glukoz toleransı da denilen prediyabet, diyabet kriterlerini sağlamayan ve normale göre ise yüksek glukoz değerleridir. BAG ve BGT, normal glukoz dengesi ile diyabet arasındaki evreleri açıklamak için kullanılır (7, 17, 18). Bozulmuş açlık glukozu, hastalarda (kadınlarda gebeliğin dışlanamadığı durumda mg/dl ( mmol/l) olduğu ve bozulmuş glukoz toleransı ise (75 gram glukoz yüklemesi ile yapılan) OGTT nin 2. saat plazma glukozunun mg/dl ( mmol/l) olduğu durumdur (18). Bozulmuş glukoz toleransına sahip birçok hasta günlük yaşamında normoglisemiktir. Bu hastaların ancak sıklıkla oral glukoz yüklemesi ile yapılan standardize OGTT de hiperglisemileri saptanır. Ayrıca bu hastalar BAG ve BGT normal veya normale yakın hemoglobin A1c (HbA1c) değerlerine sahiptirler (18). 13

19 PREDİYABET, DİYABET VE KARDİYOVASKÜLER RİSK İLİŞKİSİ METABOLİK SENDROM Metabolik sendrom, kardiyovaskuler hastalık açısından birden çok risk faktörünü içerir ve Tip 2 DM olanlarda KVH nin bağımsız bir öngörücüsüdür (35) de Dünya Sağlık Örgütü nün önerisine göre metabolik sendrom tanısı, insülin direnci olarak kabul edilen Tip 2 DM, BAG veya BGT den birinin olması yanında diğer 4 kriterden en az ikisinin de bulunması ile konulmaktadır (36, 37, 38). Bunlar: 1. Yüksek kan basıncı (sistolik > 140 mm Hg veya diastolik > 90 mm Hg) olması, 2. Serum TG düzeyinin > 150 mg/dl olması veya HDL kolesterol düzeyinin erkeklerde < 35 mg/dl, kadınlarda < 39 mg/dl olması, 3. BMI değerinin > 30 kg/ m² ve/veya bel/kalça oranının erkeklerde > 0.9, kadınlarda > 0.85 olması, 4. İdrar albumin atılımı hızının > 20 µg/dak veya albumin / kreatinin oranının > 30 mg/g olması Ancak WHO nun yaptığı bu metabolik sendrom tanımı İnsülin Direnci Avrupa Grubu (EGIR) tarafından 1999 da modifiye edilerek albuminüriyi kapsayan 4. Kriter çıkarılmıştır (39). Metabolik sendrom da asıl korkulan; metabolik sendromun diyabet, kardiyovasküler morbidite ve mortalitedede artışa dönüşme riskidir (40, 41, 42). Gami ve arkadaşlarının yaptığı bir meta analizde, metabolik sendromun çeşitli kardiyovasküler hastalıklarda kat artışa neden olduğu gösterilmiştir (43). Insulin Direnci Insülin direnci insülinin normal etkilerine fizyolojik cevabın bozulmasıyla karakterize, giderek daha sık rastlanan bir metabolik durumdur. Santral obezite, fiziksel inaktivite, ileri yaş ve genetik faktörler insülin direncinin başlamasında etkendir. Insülin direnci, bozulmuş insülin toleransına sahip Tip 2 DM olanların birinci derece akrabalarında, gestasyonel diyabet öyküsü olanlarda ve PCOS olanlarda sık olan ve 14

20 çoğunlukla Tip 2 DM olan kişilerde bulunmasına rağmen, genellikle glukoz metabolizmasındaki değişimler ortaya çıkmadan yıllar önce mevcuttur (44, 45). Hiperglisemiyi belirleyen asıl faktör beta hücresinin yeterliliğidir. Periferik insülin direnci, eğer beta hücresinde defekt yoksa hiperinsülinemi ile aşılabilecek ve hiperglisemi gelişmesi engelenebilecektir. Ancak beta hücresinde bozulmanın başlaması ile düzensizlik ve yetersizliğe bağlı olarak glukoz intoleransı gelişecektir. Yani insülin direnci, Tip 2 DM de beta hücre düzeyinde insülin sekresyonun bozulmasına katkıda bulunmaktadır (46, 47). Insülin direnci ve metabolik sendrom varlığı, Tip 2 diyabet hastalarında ateroskleroz gelişeceğini öngören önemli belirleyicilerdir (35, 48). Ayrıca koroner arter kalsiyum skorunun insülin direnci ve prediyabet ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (49). Hipertansiyon Klinik çalışmalar diyabeti olan hastalarda hipertansiyon ile KAH riskinin arttığını ortaya koymuştur (50, 51). Birleşik Ulusal Komite nin (JNC) 7. raporuna göre sistolik kan basıncının 140 mm Hg ve üstü ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mm Hg ve üstü olması hipertansiyon olarak kabul edilmektedir (52). Ayrıca, yalnız hipertansiyon değil, artık aşikar hipertansiyon için önemli bir risk faktörü olan prehipertansiyonun da KVH riski oluşturduğuna ve KVH morbiditesinde artışa neden olduğuna işaret eden bir çok çalışma vardır. Örneğin Grotto ve arkadaşları prehipertansiyonun gelecekte KVH gelişme riskini ikiye katladığını belirtmişlerdir (53). Güçlü kalp çalışmasında (The Strong Heart Study), diyabetik ve diyabetik olmayanlarda prehipertansiyon sıklığına bakılmış ve diyabetli hastalarda prehipertansiyon sıklığının % 59.4 iken diyabetik olmayanlarda ise % 48.2 olduğu saptanmıştır (54). Prehipertansiyon ise sistolik kan basıncının mm Hg ve/veya diyastolik kan basıncının mm Hg olduğu başlangıç hipertansiyonu olarak tanımlanmaktadır (52). Hiperlipidemi Aterosklerotik komplikasyonların çocuklukta başladığına dair kanıtlar mevcuttur (55). 15

21 Diyabetli hastalarda trigliserid düzeyinin anlamlı daha yüksek, HDL kolesterol düzeyinin daha düşük ve ortalama LDL kolesterol boyutunun daha küçük olduğu belirtilmektedir (56). Ayrıca TG/HDL-c, kardiyovasküler hastalık gelişimini öngören önemli bir belirleyici olduğu kabul edilmektedir (57). Diyabet bulunanlarda ve daha az olmakla birlikte prediyabetiklerde karotis intima kalınlığının arttığına (58), inme olan kişilerin çoğunluğunda OGTT de glisemik anormallik saptandığına (59) ve glisemik anormallikte tekrarlayan inme riskinin yükseldiğine (60) dair veriler hiperlipideminin prediyabetteki veya diyabetteki olumsuz etkilerine işaret eder. NCEP ATP III kılavuzuna göre lipid ve lipoprotein düzeylerinin sınıflandırılması şu şekildedir (61): LDL kolesterol (mg/dl) < 100 Optimal İstenen Sınırda yüksek Yüksek 190 Çok yüksek Total kolesterol (mg/dl) < 200 İstenen Sınırda yüksek 240 Yüksek Trigliserid (mg/dl) < 150 Normal Sınırda yüksek Yüksek 500 Çok yüksek HDL kolesterol (mg/dl) < 40 Düşük 60 Yüksek 16

22 Obezite Obezite, KVH için bağımsız risk faktörleri kabul edilen hipertansiyon, DM ve dislipidemi için risk faktörü olarak kabul edilmektedir (62, 63). Öyle ki, metabolik sendrom, Grundy e göre çevresel ve genetik faktörlerin bir araya gelerek neden olduğu obezitenin bir alt türü olarak tanımlanmaktadır ve günümüzde obezite prevalansı alarm verici artışına paralel olarak artık epidemik düzeylere ulaşmıştır (64, 65). Çocuklardaki abdominal obezitenin, insülin direncini, trigliserid artışını (bel çevresi ölçümü ve abdominal manyetik rezonans görüntüleme ile) (66, 67) ve erişkinlikteki metabolik sendromu (68) öngörebildiği gösterilmiştir. Tablo 4- Obezitenin Sınıflandırılması (69): BMI (kg/m 2 ) < 18.5 Zayıf Normal Fazla Kilolu Obez Kategori Sınıf I Obezite Sınıf II Obezite PREDİYABETTE KARDİYOVASKÜLER RİSK VE DİYABETİN ÖNLENMESİ Silventoinen ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırma sayesinde yaşam tarzı değişiklikleri, diyet, obezite, plazma glukoz düzeyi ve ailede diyabet öyküsü varlığının KVH ve mortalite riskine etkisini değerlendirmek mümkün olabilmektedir. Buna göre 10 yıllık diyabet gelişme riski ile güçlü olarak korelasyon gösteren bir skorlama sistemi (günlük fiziksel aktivite, diyetle alınan sebze ve meyve, BMI, bel çevresi, plazma glukoz düzeyi, ailede diyabet öyküsü varlığı) ile her bir puanlık artışın KVH ve mortalite riskini % arttırdığı saptanmıştır (70, 71). Bu yüzden glisemik kontrolün erken dönemde sağlanması artan KVH risklerin azaltılması bakımından hastalara uzun dönemde fayda sağlayacaktır (72). Prediyabeti tedavi etme veya diyabeti geciktirme-kontrol etme/önlemeye yönelik girişim önerileri getiren ve girişimlerin etkilerini ortaya koyan çalışma verileri mevcuttur. 17

23 En önemlilerinden ABD Diyabet Önleme Programı (DPP) verilerine göre, maliyeti çok düşük olan yaşam tarzı değişikliği girişimlerinin diyabeti önlediği (73) veya diyabeti geciktirebildiği (74), metabolik sendrom gelişimini azalttığı (75), antihipertansif tedavi gereksinimini azalttığı (76), otonom nöropati, körlük, böbrek yetmezliği, KAH, inme gelişmesini ve amputasyonları azalttığı (74, 77) saptanmıştır. Fin diyabet çalışması ile de yoğun yaşam tarzı değişikliği girişimleri ile yapmayanlara kıyasla bozulmuş glukoz toleransı olan erkeklerde diyabet insidansında % 63, kadınlarda % 54 azalma görüldüğü bildirilmektedir. Yine bu çalışmada yaşam tarzı değişikliği girişimlerinin en yüksek düzeyde etkisinin en riskli grupta olduğunu ve yararının yaşam tarzı değişikliği girişimi sona erdikten 4 yıl sonraya kadar sürdüğü belirtilmiştir (78, 79). 18

24 HASTALAR VE YÖNTEM Bu çalışma, gözlemsel nitelikte olup İstanbul Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi dahiliye polikliniklerine Kasım 2006 ile Nisan 2007 tarihleri arasında başvurmuş, OGTT endikasyonu taşıyan (Tablo 5) ve OGTT yapılmış yirmi yaş üstü toplam 211 (143 kadın, 68 erkek) olguyu kapsamaktadır. Olguların çalışmaya alınma ve çalışma dışı tutulma kriterleri şunlardır: Çalışmaya alınma kriterleri: 1. Kasım 2006 ile Nisan 2007 tarihleri arasında HNH dahiliye polikliniklerine başvuran, 2. OGTT endikasyonu bulunan ve bu nedenle 75 gram glukoz ile 2 saatlik OGTT yapılan, 3. APG 100 mg/dl ve < 126 mg/dl ve/veya OGTT 2. saat plazma glukozu 140 mg/dl ve < 200 mg/dl olanlar Çalışma dışı tutulma kriterleri: 1. APG > 126 mg/dl ve/veya 2. saat plazma glukozu 200 mg /dl olanlar, 2. Bilinen diyabet hastalığı olanlar, 3. Antidiyabetik ilaç kullananlar, 4. Malignite veya akut hastalığı bulunanlar, 5. Gebeler, 6. Steroid veya glukoz metabolizması üzerine etkili olan ilaç kullananlar 19

25 Tablo 5- OGTT endikasyonu olan durumlar Tarama testinde BAG ve/veya BGT olması, Obezite ve/veya ailede diyabet öyküsünün olması, Ailesinde otozomal dominant olan MODY tipi diyabet öyküsü olması, Gestasyonel diyabeti belirlemek veya dışlamak (gestasyonel diyabeti veya iri bebek doğurma öyküsü olması), Açıklanamayan nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı ve periferik damar hastalığının bulunması, Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı olması veya gebelik esnasında hiperglisemi veya glikozüri saptanması (bu olaylar geçtikten sonra), Metabolik sendrom düşünülmesi, Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmaların olması Araştırmada olguların yaşı, cinsiyeti, ailede diyabet öyküsü varlığı, boy, kilo, OGTT 0. saat değeri (açlık plazma glukozu), OGTT 2. saat glukoz değeri, HbA1c, total, HDL ve LDL kolesterol, TG ve kan basıncı değerleri kaydedildi. Vücut kitle indeksleri (BMI) (kg/m²), ve TG/HDL-c oranları hesaplandı. Prediyabetik olgularda mevcut metabolik sendrom risk faktörleri WHO tanı kriterleri (36, 37, 38, 39) kullanılarak belirlendi. Hastanemiz dahiliye polikliniklerine başvuran hastalarda OGTT, hipertansiyon, pozitif diyabetik aile öyküsü varlığı, obezite varlığı, veya poliüri, polidipsi gibi sebeplerle olası bozulmuş glikoz metabolizması şüphesi durumlarında istenmektedir. Bu test esnasında, olguların en az 8 saatlik açlık (optimal 8-14 saatlik açlık) sonrasında sabah saatlerinde gelerek, sigara, yiyecek veya su dışında içecek almamaları önerilmekte ve test sakin bir odada yapılmaktadır. Araştırma olgularından venöz yoldan kan örnekleri, başlangıçta (0. dakika) ve ardından 300 ml su içinde 75 gram glukozun eritildiği karışımın 2.5 dakika içinde içilmesinden sonra 2. saatte alındı. Laboratuvar ölçümleri sonrasında, her iki plazma glukoz değerleri kaydedildi. Olgular, açlık plazma glukozu (OGTT 0. dakika ölçümleri kabul edildi) ve OGTT 2. saat glukoz sonuçlarına göre; Amerikan Diyabet Birliği kriteri (17, 12) esas alınarak normoglisemik, prediyabetik ve diyabetik olarak 20

26 gruplandırıldı. Bu kriterde tanımlandığı gibi, açlık plazma glukozu > 126 mg/dl veya OGTT 2. saat glukoz değeri > 200 mg/dl ise diyabet; açlık plazma glukozu mg/dl ise bozulmuş açlık glukozu, mg/dl ise bozulmuş glukoz toleransı (18) olarak adlandırıldı. BAG ve/veya BGT olması, prediyabet kabul edildi. Ayrıca, BAG veya BGT olan toplam prediyabetikler ise; BAG olan prediyabetikler, BGT olan prediyabetikler ve hem BAG hem BGT olan prediyabetikler olarak 3 gruba ayrıldı. Kardiyovasküler risk faktörleri; BAG olan prediyabetiklerde, hem BAG hem BGT olan prediyabetiklerde, BAG veya BGT olan toplam prediyabetikler grubunun her birinde normoglisemik grupla karşılaştırıldı. Olgularda HbA1c normal değerinin belirlenmesinde, hastanemizde standardize edilmiş HbA1c değerlerinin non-diyabetik üst sınırı olan % 6.1 göz önüne alındı. Buna göre, tüm olgular HbA1c değeri % 4.8 ile % 6.1 arasında olanlar (HbA1c si normal grup), % 6.1 ve üstünde olanlar (HbA1c si yüksek grup) olarak 2 gruba ayrıldı. Her 2 grupta da prediyabet oranları, diyabet oranları ve kardiyovasküler risk faktörleri (BMI, APG, OGTT 2. saat glukoz değeri, HbA1c, total, HDL ve LDL kolesterol değerleri, TG, TG/HDL-c ve kan basıncı) değerlendirildi. BMI değerlerine göre olgular 25 kg/m² altında olanlar, kg/m² olanlar, 30 kg/m² ve üstünde olanlar olmak üzere 3 gruba ayrıldı. WHO tanı kriterlerine göre HDL kolesterol kadınlarda 39 mg/dl ve erkeklerde 35 mg/dl altı (HDL kolesterol düşük grup); TG ise 150 mg/dl ve altı düzeyinde olanlar (TG düzeyi normal grup); bu HDL kolesterol ve TG değerlerinin üstünde olanlar (sırasıyla HDL kolesterol düzeyi normal grup, TG düzeyi yüksek grup) kabul edildi (36, 37, 38, 39). Birleşik Ulusal Komite (JNC) 7. raporunda belirtildiği gibi kan basıncı değerine göre ise olgular 140/90 mm Hg ve üstü olan hipertansifler (kan basıncı değerleri yüksek grup) ve bu değerlerin altında olanlar (kan basıncı değerleri normal grup) olarak olarak gruplandırıldı. (52). İstatistiksel analiz, JMP Software istatistik programı kullanılarak yapıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak belirtildi. Normoglisemik ve prediyabetik gruplar arası yaş, HDL kolesterol, TG, TG/HDL-c, LDL kolesterol, total kolesterol, VLDL kolesterol ve HbA1c karşılaştırmalarda one-way analysis of variance (ANOVA) test kullanıldı. Diğer yandan normoglisemik ve prediyabetik gruplar arası cinsiyet (kadın, erkek), BMI (< 25, ve > 30 kg/m²), HbA1c (normal, yüksek), HDL kolesterol (normal, yüksek), TG (normal, yüksek), kan basıncı (HT var, yok), ailede diyabet varlığı (olanlar, olmayanlar), 21

27 metabolik sendrom (olan, olmayanlar) için yapılmış gruplar arasında ve 2. saat OGTT sonucuna gore tanı alan (normal, prediyabet, diyabet) gruplar arası karşılaştırmada, ayrıca HbA1c değeri normal ve yüksek olanlarda DM, prediyabet ve normoglisemi ilişkisinin araştırılmasında Pearson korelasyon analizi kullanıldı. P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 22

28 BULGULAR Araştırmaya dahil edilen toplam 211 olgunun ilk yapılan glukoz düzeyi ölçümüne göre (OGTT 0. saat); % 47 si normal açlık plazma glukoz düzeylerine (< 100 mg/dl), % 53 ü BAG ( mg/dl) düzeylerine sahip olduğu bulundu. Aynı 211 olgunun 2. saat OGTT sonuçlarının % 64 ünde normal (< 140 mg/dl), % 24 ünde BGT aralığında ( mg/dl) olduğu ve % 12 sinde diyabet (> 200 mg/dl) olduğu gözlemlendi (Tablo 6). Tablo 6- OGTT 0. Dakika (Açlık Plazma Glukozu) ve OGTT 2. Saat Sonuçlarının Değerlendirilmesi mg/dl n % OGTT 0. Dakika (APG) OGTT 2. Saat < , ,6 < , ,2 > ,3 ADA kriterlerine göre APG veya OGTT 2. saat glukoz düzeyine bakılarak tanı konulduğunda (17, 18) % 40 ının normoglisemik, % 48 inin BAG veya BGT olan toplam prediyabetik olgular ve % 12 sinin diyabetik olgular olduğu görüldü (Tablo 7A). Prediyabetikler, yalnız OGTT 0. dakika (APG) dikkate alındığında BAG olan prediyabetiklerin oranının % 35 (n= 74); yalnız OGTT 2. saat glukoz değeri dikkate alınarak BGT olan prediyabetiklerin oranının % 6,6 (n= 14); hem 0. dakika hem de yükleme sonrası 2. saat OGTT sonuçları dikkate alındığında ise hem BAG hem de BGT olan prediyabetiklerin ise % 17,54 (n= 37) olduğu görüldü(tablo 7B). 23

29 Tablo 7A- Olguların Alt Grup Dağılımları Tanı (n, %) n % Normal Olanlan 84 39,8 Tüm Prediyabetikler (BAG veya BGT) ,9 Diyabetik Olanlar 26 12,3 Tablo 7B- Prediyabetiklerin Alt Grup Dağılımları BAG olan Prediyabetikler 74 35,1 BGT olan Prediyabetikler 14 6,6 Hem BAG hem BGT olan Prediyabetikler 37 17,5 Toplam 211 olgu incelendiğinde ortalama yaş ± yıl idi. Prediyabetik olguların yaş ortalamaları (53,65 ± 14,08), normoglisemiklerin yaş ortalamalarından (47,44 ± 12,23) istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p = 0,0018). Prediyabetik olgularda HDL kolesterol değerleri, normoglisemik olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düşük (p = 0,0087); TG ve TG/HDL-c değerleri anlamlı yüksek (TG; p = 0,0428, TG/HDL-c; p = 0,0128); HbA1c düzeyleri ise normoglisemik olgulardan ileri düzeyde anlamlı yüksek (p < 0,0001) saptandı. Fakat, bu 2 grup olguların cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu ( p > 0,05) (Tablo 8). 24

30 Tablo- 8: Normoglisemik ve Tüm Prediyabetik Olgularda Demografik Özelliklerinin Değerlendirilmesi TÜM PREDİYABETİKLER (BAG veya BGT) Ort ± SD NORMOGLİSEMİKLER Ort ± SD p + Yaş (yıl) 53,65 ± 14,08 47,44 ± 12,23 0,0018* + HDL-c (mg/dl) 45,76 ± 10,67 49,81 ± 9,92 0,0087* + TG (mg/dl) 150,70 ± 97,69 125,91 ± 58,43 0,0428* + TG/HDL-c 3, 62 ± 0,23 2,75 ± 0,26 0,0128* + HbA1c (%) 6,01 ± 0,43 5,68 ± 0,42 < 0,0001* ++ Cinsiyet (n, %) Kadın 64 (% 63,37) 60 (% 71,43) Erkek 37 (% 36,63) 24 (% 28,57) 0, Oneway ANOVA Test ++ Pearson analizi *p < 0,05 Bozulmuş açlık glukozuna sahip prediyabetikler ile normogisemik olgular karşılaştırıldığında yaş (0,0086) ve BMI ları (p= 0,0474), normoglisemik olgulara göre anlamlı yüksek; HDL-c anlamlı düşük (p= 0,0020); HbA1c ise ileri düzeyde anlamlı yüksek (< ) saptandı. TG/HDL-c ise anlamlılık yönünden üst sınıra yakındı (p= ) (Tablo 9). 25

31 Tablo- 9: Normoglisemikler ile BAG Olan Prediyabetiklerde Demografik Özelliklerinin Değerlendirilmesi BAG OLAN PREDİYABETİKLER Ort ± SD NORMOGLİSEMİKLER Ort ± SD p + Yaş (yıl) 52,68 ± 12,45 47,44 ± 12,23 0,0086* + HDL-c (mg/dl) 44,84 ± 9,94 49,81 ± 9,92 0,0020* + TG (mg/dl) 150,70 ± 97,69 125,91 ± 58,43 0, TG/HDL-c 4,19 ± 6,53 2,75 ± 0,26 0, HbA1c (%) 6,06 ± 0,43 5,68 ± 0,42 < 0,0001* + BMI (%) 29,40 ± 4,57 27,85 ± 5,18 0,0474* ++ Cinsiyet (n, %) Kadın 47 (% 63,51) 60 (% 71,43) Erkek 27 (% 36,49) 24 (% 28,57) 0, Oneway ANOVA Test ++ Pearson analizi *p < 0,05 Hem bozulmuş açlık glukozuna hem de bozulmuş glukoz toleransına sahip prediyabetikler ile normogisemik olgular karşılaştırıldığında da yaş (0,0003), TG (p= 0,0057) ve TG/HDL-c (p= 0,0014) normoglisemik olgulara göre anlamlı yüksek; HDL-c anlamlı düşük (p= ); HbA1c ise ileri düzeyde anlamlı yüksek (< ) saptandı. (Tablo 10). 26

32 Tablo- 10: Normoglisemik ve hem BAG hem BGT Olan Prediyabetik Olgularda Demografik Özelliklerinin Değerlendirilmesi HEM BAG HEM BGT OLAN PREDİYABETİKLER Ort ± SD NORMOGLİSEMİKLER Ort ± SD p + Yaş (yıl) 56,57 ± 12,40 47,44 ± 12,23 0,0003* + HDL-c (mg/dl) 43,68 ± 9,83 49,81 ± 9,92 0,0021* + TG (mg/dl) 175,10 ± 134,33 125,91 ± 58,43 0,0057* + TG/HDL-c 4,35 ± 3,71 2,75 ± 0,26 0,0014* + HbA1c (%) 6,11 ± 0,38 5,68 ± 0,42 < 0,0001* + BMI (%) 29,61 ± 5,46 27,85 ± 5,18 0, Cinsiyet (n, %) Kadın 26 (% 21,49) 60 (% 71,43) Erkek 11 (% 78,51) 24 (% 28,57) 0, Oneway ANOVA Test ++ Pearson analizi *p < 0,05 Hem BAG hem de BGT sahip prediyabetiklerde, BAG olan prediyabetik olgulardan farklı olarak TG (p= 0,0057), TG/HDL-c (p= 0,0014) ve kan basıncı (p= 0,0033) değerlerinin de anlamlı yüksek olduğu görüldü. Ne BAG ye sahip prediyabetiklerde ne de hem BAG hem de BGT ye sahip bu 2 grupta normoglisemikler ile karşılaştırıldığında cinsiyetler arası fark yoktu (p > 0.05). Dünya Sağlık Örgütü nün metabolik sendrom tanılandırmasına göre çalışmaya alınan tüm prediyabetik hastaların % 84,16 da metabolik sendrom saptandı. (Tablo 11). 27

33 Tablo- 11: Tüm Prediyabetiklerde Metabolik Sendrom Sıklığının Değerlendirilmesi n % Metabolik Sendromu Olan 85 84,16 Metabolik Sendromu Olmayan 16 15,84 ++ Pearson analizi *p < 0,05 Normoglisemik ve prediyabetik olgular arasında BMI değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı fark (p = 0,0442) mevcuttu (Şekil 1). Normoglisemik ve prediyabetik gruplar arasında BMI sı < 25 kg/m² olanlar ile kg/m² olanlar arası anlamlı fark (p = 0,0146) varken, BMI sı < 25 kg/m² olanlar ile > 30 kg/m² olanlar arasında ve 30 kg/m² olanlar ile > 30 kg/m² olanlar arasında anlamlı fark yoktu (p > 0,05) (Tablo 12). Tablo- 12: Normoglisemiklerde ve Tüm Prediyabetiklerde Vücut Kitle İndexi (BMI) Alt Gruplarının Değerlendirilmesi TÜM PREDİYABETİKLER n (%) ++ BMI (kg/m²) NORMOGLİSEMİKLER n (%) p < (% 18,81) 29 (% 34,52) (% 45,55) 28 (% 33,34) 0,0442* > (% 35,64) 27 (% 32,14) ++ Pearson analizi *p < 0,05 28

34 Şekil- 1: Gruplara Göre BMI Alt Gruplarının Şematik Olarak Değerlendirilmesi Prediyabetiklerde HDL kolesterol düzeyleri normoglisemiklere kıyasla ileri düzeyde anlamlı olarak düşüktü (p = 0,0111) (Tablo 13, Şekil 2). Tablo- 13: Normoglisemiklerde ve Tüm Prediyabetiklerde HDL Kolesterolün Karşılaştırılması TÜM PREDİYABETİKLER n (%) ++ HDL Kolesterol NORMOGLİSEMİKLER n (%) p Normal 40 (% 39,60) 49 (% 58,33) Düşük 61 (% 60,40) 35 (% 41,67) 0,0111* ++ Pearson analizi *p < 0,05 29

35 Şekil- 2: Grupların HDL Kolesterol Düzeylerinin Şematik Değerlendirilmesi Normoglisemik ve prediyabetik olgularda TG düzeyleri yüksek (>150 mg/dl) ve düşük (<150 mg/dl) olanlar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p > 0,05). Aşağıdaki tablo bunu ayrıntılı göstermektedir (Tablo 14). Tablo- 14: Normoglisemiklerde ve Tüm Prediyabetiklerde Trigliserid Düzeylerinin Değerlendirilmesi ++ TG TÜM PREDİYABETİKLER n (%) NORMOGLİSEMİKLER n (%) p Normal 38 (% 38) 60 (% 71,43) Yüksek 62 (% 62) 24 (% 28,57) ++ Pearson analizi *p < 0,05 0,1777 Araştırmamızda normoglisemik ve prediyabetik olgular arasında kan basıncı değerleri istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklı (p = 0,0001) bulundu. Prediyabetiklerde kan basıncı yüksek (> 140/90mm Hg) olanlar normoglisemiklere oranla anlamlı yüksek (p = 0,0001) saptandı (Tablo 15 ve Şekil 3). 30

36 Tablo- 15: Normoglisemiklerde ve Tüm Prediyabetiklerde Kan Basıncının Değerlendirilmesi TÜM PREDİYABETİKLER n (%) ++ Kan basıncı NORMOGLİSEMİKLER n (%) p Normal 39 (% 38,61) 56 (% 66,67) Yüksek 62 (% 61,39) 28 (% 33,33) 0,0001* ++ Pearson analizi *p < 0,05 Şekil- 3: Şematik Olarak Normoglisemiklerde ve Tüm Prediyabetiklerde Kan Basıncı Farlılıklarının Değerlendirilmesi Ailede diyabet öyküsü olup olmadığına göre değerlendirmede normoglisemik ve prediyabetik gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p > 0,05) (Tablo 16). 31

37 Tablo- 16: Normoglisemiklerde ve Tüm Prediyabetiklerde Ailede Diyabet Öyküsü Varlığının Değerlendirilmesi TÜM PREDİYABETİKLER n (%) ++ Ailede DM öyküsü NORMOGLİSEMİKLER n (%) p Olmayan 54 (% 53,47) 45 (% 53,57) Olan 47 (% 46,53) 39 (% 46,43) < 0, Pearson analizi *p < 0,05 Normoglisemik ve prediyabetik grupta total kolesterol, LDL ve VLDL kolesterol değerleri arası anlamlı fark olmadığı (p > 0,05) görüldü (Tablo 17). Tablo- 17: Gruplara Göre Diğer Serum Lipid Parametrelerinin Değerlendirilmesi Lipidler (mg/dl) TÜM PREDİYABETİKLER Ort ± SD NORMOGLİSEMİKLER Ort ± SD p + LDL Kolesterol 135,11 ± 32,13 135,96 ± 34,91 0, VLDL 28,06 ± 12,02 25,34 ± 11,72 0, Total Kolesterol 208,59 ± 38,57 210,07 ± 38,89 0, Oneway ANOVA Test *p < 0,05 APG u normal olanlarda ( n= 100) ek olarak OGTT istendiğinde, yalnız APG bakılması ile gözden kaçabilecek prediyabet veya diyabeti olan % 16 (BGT % 14, DM %2) hasta saptandı (Tablo 18). 32

38 Tablo- 18: Açlık Plazma Glukozuna Göre OGTT 2. Saat Sonuçlarının Karşılaştırılması APG: mg/dl APG: < 100 mg/dl OGTT 2. Saat Normal 50 (% 45,04) 84 (% 84) Bozuk Glukoz T. 37 (% 33,3) 14 (% 14) < * Diyabet 24 (% 21,62) 2 (% 2) ++ Pearson analizi *p < 0,05 Normoglisemiklerde HbA1c ortalamasının % 5,76 ± 0,43 iken, prediyabetiklerde % 6.01 ± 0,42, diyabetiklerde ise 6,20 ± 0,50 olduğu tesbit edildi (Tablo 19). Tablo- 19: Normoglisemik, Prediyabetik ve Diyabetiklerde HbA1c Ortalamaları HbA1c (%) Ort ± SD Normal Prediyabet (BAG veya BGT) 5,68 ± 0,42 6,01 ± 0,43 Diyabet 6,20 ± 0,50 HbA1c düzeyi, prediyabetiklerde normoglisemiklere kıyasla ileri düzeyde anlamlı yüksek (p < 0,0001) idi (Tablo 20, Şekil 4). 33

39 Tablo- 20: Normoglisemikler ve Prediyabetiklerde HbA1c Değerlendirmesi TÜM PREDİYABETİKLER NORMOGLİSEMİKLER n (%) n (%) ++ HbA1c p Normal 52 (% 51,49) 72 (% 84,71) < 0,0001* Yüksek 49 (% 48,51) 13 (% 15,29) ++ Pearson analizi *p < 0,05 Şekil- 4: Normoglisemik ve Prediyabetik Gruplar Arasında Normal ve Yüksek HbA1c Oranlarının Karşılaştırılması HbA1c si % olanlar ve > % 6.1 olanlar arasında (toplam 211 olguda) normoglisemik, prediyabetik ve diyabetik gruplar arasında istatistiksel ileri düzeyde anlamlı fark (p < 0,0001) saptanmıştır. HbA1c düzeyine göre alt gruplar arası ilişki incelendiğinde, normoglisemik prediyabetik ve normoglisemik diyabetik gruplar arası ileri düzeyde anlamlı fark (p < 0,0001) varken, prediyabetik diyabetik gruplar arası fark görülmedi ( > 0,05) (Tablo 21). 34