Yenidoğan konjenital adrenal hiperplazi taraması

Transkript

1 Derleme / Review Article TAF Preventive Medicine Bulletin DOI: /pmb Yenidoğan konjenital adrenal hiperplazi taraması Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia Ediz Yeşilkaya, Erkan Sarı ÖZET Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH), cinsiyet gelişim bozukluklarına yol açan otozomal resesif bir hastalıktır. Hastaların %90 dan fazlasında 21-Hidroksilaz enzim söz konusu olup kortizol ne yol açar. Kortizol, hayatı tehdit eden adrenal yetmezliğe sebep olur. Özellikle erkekler ve ciddi virilize kızlar fark edilemeyip kaybedilebilirler. KAH nin tanısı konduktan sonra tıbbi ve cerrahi tedavisi mümkün olup, hastaların sağlıklı bir ömür sürmesi söz konusudur. Bu nedenle gelişmiş birçok ülkede tarama programları uygulanmaktadır. Böylelikle hem erkek ve kız bebeklerin ölümleri engellenmekte hem de erken tıbbi/cerrahi müdahale ile problemler, büyümeden düzeltilebilmektedir. Avrupa ve Amerika Çocuk Endokrinoloji Toplulukları da Yenidoğan KAH Taraması yapılmasını önermektedirler. Tüm bu nedenlerle akraba evliliklerinin sık olduğu ülkemizde Yenidoğan KAH Taraması önemli ve gereklidir. ABSTRACT Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive disease causing gender differentation disorder. 21-Hydroxylase deficiency comprises more than 90% of patients and leads to cortisol deficiency. Cortisol deficiency causes life threatining adrenal failure. The diagnosis could be missed and the disease may cause to death especially in male neonate and girls with virilised severely. After the CAH diagnosis, the management of disease is possible both medical and surgical. Therefore neonatal CAH screening program is performed in many developed countries. Both male and female infant death can be prevented as well as early medical/surgical intervention correct the problems without grow-up. Europe and American Societies of Pediatric Endocrinology recommend the neonatal CAH screening. Because of all these reason neonatal CAH screening is important and necessary in our country that has high prevalence of consanguineous marriage. Gülhane Military Medical Academy Department of Pediatric Endocrinology Ankara, Turkey Yazışma Adresi/Address for correspondence: Ediz Yeşilkaya, Gülhane Military Medical Academy Department of Pediatric Endocrinology Ankara, Turkey dredizyesilkaya@gmail.com Anahtar Kelimeler: Yenidoğan, tarama, konjenital adrenal hiperplazi Key Words: Newborn, screening, congenital adrenal hyperplasia Gönderme Tarihi/Received Date: Kabul Tarihi/Accepted Date: Yayımlanma Tarihi/Published Online: GİRİŞ Konjenital adrenal hiperplazi (KAH) adrenal kortekste kolesterolden kortizol sentez basamaklarında yer alan enzimlerden birinin genetik defekti sonucu ortaya çıkan, otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalıktır. En sık görülen KAH formu 21-Hidroksilaz dir ve tüm olguların yaklaşık %90 ını oluşturur. Bu nedenle yenidoğan KAH taraması 21-Hidroksilaz eksikliklerini saptamaya odaklanmıştır. Kortizol sentez eksikliğe çoğunlukla aldosteron sentez defekti de KAH da eşlik etmektedir. Bu nedenle olguların çoğunda her iki hormon ne bağlı klinik ve laboratuar bulguları birlikte görülmektedir. Ayrıca kortizol nedeniyle, hipofizde Adrenokortikotropik hormon (ACTH) sekresyonu artmakta ve adrenal bezde hiperplazi oluşmaktadır. Olguların erken tanı ve tedavisi mortalite ile fiziksel ve bilişsel morbiditeyi azaltmaktadır (1). İNSIDANS Tüm dünyada insidans yaklaşık 1: olup, bölgesel ve etnik farklılıklardan dolayı insidans 1:280 ile 1: arasında değiştiği vurgulanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri ve gelişmiş birçok ülkede yapılan KAH Tarama Programları verilerine göre de sıklık değişkenlik göstermektedir. Yeni Zellanda da insidans 1: gibi düşük saptanırken Suudi Arabistan da 1:5.000 olarak yüksek saptanmıştır. İnsidans Kuzey Amerika da 1:15.981, Avrupa da 1: ve Japonya 1: da olarak bulunmuştur. En yüksek insidans ise Batı Alaska da Yupik Eskimolarında (1:282) saptanmıştır. Yupik Eskimolarının kapalı bir topluluk olduğu ve geleneksel evliliklerinin kuzenler arasında olması dikkat çekicidir (2,3). Otozomal resesif geçiş gösteren hastalıklarda akraba evliliği, hastalığa ilişkin mutasyonu taşıyan iki alelin bir araya gelme olasılığını arttığı için ileri TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 1 51

2 Yeşilkaya ve Sarı: Yenidoğan taraması sürülmektedir. Gerçekten akraba evliliklerinin sık olduğu arap ülkelerinde KAH insidansının yüksek olduğunu gösterilmiştir. Türkiye de akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkeler arasındadır. Türkiye genelinde ortalama akraba evliliği %20-25 civarındayken bazı bölgelerde bu oran %50 ye yakındır. Bu nedenle, ülkemizde KAH insidansının yüksek olduğunu düşündürmektedir. Ancak ülkemizde KAH insidans ve prevalansına ait halen bir veri yoktur. En sık görülen KAH formu 21-Hidroksilaz dir ve tüm olguların yaklaşık %90 ını oluşturur. Bunun dışında daha az sıklıkta görülen KAH formları 11β-Hidroksilaz, 3β-Hidroksisteroid dehidrogenaz, 17α-Hidroksilaz/17,20-Liyaz, Konjenital Lipoid Adrenal Hiperplazi ve yeni tanımlanan sitokrom P450 Oksidoredüktaz dir (4). Her enzim nde steroidogenezde farklı etkiler yaparak olgularda değişik klinik ve laboratuar bulgularına yol açarlar (Tablo 1). 21-Hidroksilaz nde, 17-Hidroksiprogesteronun (OHP) 11-deoksikortizole dönüşümü problemlidir. Enzim nin şiddetine göre Klasik Tuz Kaybettiren form, Basit Virilizan form ve Non-Klasik form KAH olmak üzere 3 farklı klinik formda karşımıza çıkabilir (Tablo 2). GENETIK Otozomal resesif kalıtılan KAH, CYP21A geni 6. kromozomun kısa kolunda (6p21.3) bulunmaktadır. İnsanlarda iki adet CYP21A mevcut olup biri aktif (CYP21A2) ve diğer gen non-fonksiyonel pseudogenden (CYP21A1 ya da CYP21P) oluşmaktadır. İki gen, yüksek oranda homolog genlerdir (%90). Bu özellik mayoz bölünme sırasında çok değişik kombinasyonların oluşmasına fırsat tanımaktadır. Bu nedenle aynı aileden KAH lı olan kardeşlerde değişik fenotipik özellikler saptanabilmektedir (5). CYP21 geninde en sık rastlanan mutasyonlardan birisi 6. kromozomun kısa kolunda oluşan delesyonlardır. Olguların %25 inde ise ikinci intronun sonlanmasına 13 nükleotid kala A G yer değişimi saptanmıştır. Genin küçük segmentlerinde oluşan mikrokonversiyon ya da nokta mutasyonlar çoğunlukla azalmış enzim aktivitesine yol açarlar. Tüm olguların %70-75 i bu gruptadır. Her zaman olmasa da KAH lı bireylerde genotip ile fenotip korelasyonu gözlenebilmektedir. Klasik Tuz Kaybettiren formlar büyük oranda geniş delesyonlar veya intron 2 mutasyonları gösterirler ki, bu defekt sonucu hiç enzim aktivitesi izlenmez. Basit Virilizan formda %1-2 enzim aktivitesi mevcuttur ve bu durum Tablo 1. Konjenital Adrenal Hiperplazi Formlarının Klinik ve Laboratuvar Bulguları 21-Hidroksilaz 11β-Hidroksilaz 3β-HSD 17-Alfa hidroksilaz Konjenital lipoid adrenal hiperplazi Gen CYP21A2 CYP11B1 CYP17 HSD3B2 StAR İnsidans (1/X) Nadir Nadir Nadir Kuşkulu Genital Yapı Kızlarda Kızlarda Erkeklerde Erkeklerde Erkeklerde Adrenal kriz + Nadir + Görülmez + Glukokortikoidler Kan basıncı Mineralokortikoidler Androjenler HSD: Hidroksisteroid dehidrogenaz Kızlarda Erkeklerde Tablo Hidroksilaz klinik formları Klasik Tuz Kaybettiren TUZ Non-Klasik (Geç Başlangıçlı) Sıklık 1/ / /100-1/1000 Prenatal virilizasyon Kızlarda Kızlarda - Genital muayene Kızlarda Kuşkulu genital yapı Kuşkulu genital yapı Kliteromegali (+/-) Erkeklerde Skrotal hiperpigmentasyon, makropenis (+/-) Skrotal hiperpigmentasyon, makropenis (+/-) Normal Enzim aktivitesi (%) OHP ACTH uyarısı ile Mutasyon Delesyon ya da geniş konversiyon Nokta mutasyon Kompound heterozigot OHP: Hidroksiprogesteron 52 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 1

3 Yesilkaya & Sari: Neonatal screening çoğunlukla nokta mutasyonlarından kaynaklanır. Non-Klasik formlarda %20-60 oranında enzim aktivitesi vardır ve bu olgular çoğunlukla kompound heterozigottur. KLINIK BULGULAR Klasik Tuz Kaybettiren Form: Enzim aktivitesinin tamamen kaybı sonucu kortizol ne eşlik eden aldosteron söz konusudur. KAH vakalarının yaklaşık %70 ini oluştururlar. Bu nedenle hastalar, yenidoğan döneminde ağır tuz kaybı ile hastaneye başvururlar. Genellikle yaşamın ilk haftasından sonra hastalarda, aldosteron ve kortizol ne bağlı olarak, beslenme bozukluğu, kusma, ishal, huzursuzluk, kilo kaybı, hiponatremik dehidratasyon, asidoz ve letarji görülür. Hiponatremi, hiperpotasemi ve hipoglisemi üçlüsü çok tipiktir. Hastalar tedavi edilmezlerse dolaşım kollapsı, şok ve ölüm gerçekleşebilir (1,2). Hasta ölmez ise yenidoğan döneminde yaşadıkları adrenal kriz, elektrolit dengesizlikleri, hipoglisemik ataklar ve şoka bağlı olarak kalıcı beyin hasarı, kongitif fonksiyon bozuklukları ve öğrenme bozuklukları görülür (6,7). Kızlar, iç genital yapıları normal olsa da artan androjenlerin etkisiyle kuşkulu genital yapı ile doğarlar. Kuşkulu genital yapılı olması nedeniyle kız olgular, genellikle erken tanı alıp tedavi edilirler. Ancak kızlarda, şiddetli virilizasyon oluşursa testisleri ele gelmeyen erkek bebek görünümünü olabilir ve tanı konamayabilir. Bu nedenle KAH akla getirilmezse çoğunlukla olgular sepsis tanısı ile izlenir ve kaybedilirler (1,2,8). Yenidoğan KAH olgularında mortalite, normal popülasyonun (%2,29) 5 katı yüksektir (%11,9). Kız olgularda erken tanı alıp tedavi edilmelerine karşın normal kontrollere göre IQ değeri yaklaşık 15 puan düşük olduğu saptanmıştır. Erkek bebeklerin dış genital muayenelerinde belirtiler çok siliktir ve genellikle bu çocuklar tanı almazlar. Tanı almayıp tedavi edilmeyen erkek çocukların büyük çoğunluğu ölmektedir. Bu nedenle özellikle genital anomali göstermeyen erkek bebeklerin erkenden tespit edilmesi için pek çok ülkede Yenidoğan KAH Taraması yapılmaktadır. Eğer tarama programı yoksa aile hikayesi olmayan bebekler ile tüm erkekler ve ciddi virilize kızlar adrenal kriz oluşana kadar tanı almazlar (8,9). Otomozal resesif bir hastalık olduğu için KAH olgularında kız ve erkek bebek sayıları eşit olması beklenir. Ancak Hacettepe Üniversitesi nden yapılan çalışmada KAH olgularının ancak %17 sinin erkek olması ülkemizde erkek olguların öldüğü gerçeğini ortaya koymaktadır (10). Diğer taraftan literatürde KAH olgularının yaklaşık %70 ini Klasik Tuz Kaybettiren formun oluşturduğu vurgulanırken Hacettepe çalışmasında KAH lı olgularının %57 sinin Basit Virilizan, %35 inin Klasik Tuz Kaybettiren formda olması, Tuz Kaybettiren formlu olguların çoğunlukla tanı konamadan yenidoğan döneminde kaybedildiklerini düşündürmektedir (10). Basit Virilizan Form: Tüm olguların yaklaşık %30 unu oluşturur. Aldosteron olmaksızın kortizol ve androjen fazlalığına bağlı belirtiler ön plandadır. Erkek çocuklarda ise yenidoğan döneminde dış genital muayene bulguları siliktir. Bu hastalığın akılda tutularak yapılan dikkatli bir muayenede meme başında ve skrotumda hiperpigmentasyon varlığı ile makropenis dikkati çekebilir. Basit Virilizan formlu olguların erken tanı alamaması ve tedavisiz kalmaları durumunda hayatın ilk 5 yılı içinde virilizasyon ilerler, artmış androjenlerin etkisi ile periferik erken puberte belirtileri başlar. Kemik yaşında ilerleme sonucu, epifiz hatları erken kapanır ve erişkin dönemde boy kısalığı kaçınılmazdır. Kızlarda dış genital organlarda virilizasyon yapar. Virilizasyonun derecesi enzim nin şiddeti ve androjen yüksekliği ile paraleldir. Kız bebeklerdeki virilizasyon Prader evrelemesi ile değerlendirilir ve hafif kliteromegaliden testisleri ele gelmeyen kriptorşid erkek bebeğe kadar değişebilir. Özellikle Prader Evre 4 ve 5 kız olgularda da tanı ve tedavi gecikmeleri söz konusudur (1,2,8). Non-Klasik ya da Geç Başlangıçlı Form: 21-Hidroksilaz enziminde kısmi bir yetersizlik vardır. Enzim aktivitesi %20-60 arasındadır. Bu tabloda kuşkulu genital yapı gözlenmez. Çocukluk çağında premature pubarş, ileri kemik yaşı, ergenlikte ve erişkin kadınlarda kıllanma artışı, adet düzensizliği, infertilite ve sivilcelenme gibi klinik bulgular verebilir (8,9). KAH lı çocuklarda yüksek seks steroidlerinin etkisiyle kemik yaşında ilerleme ve kısa erişkin boy en çok gözlenen problemler arasındadır. KAH lı çocuklarda, boy kazanımını arttırmak için GnRH agonistleri ve/ veya büyüme hormonu tedavisi verilebilmektedir. Ancak her iki tedavide çok pahalı ve yüksek tedavi maliyetli olup büyüme cevabı yüzgüldürücü değildir. Asıl yüzgüldürücü olan yaklaşım ise KAH tanısının erken konup tedaviye erken başlanmasıdır (1,2,8,9). KAH lı erkekler çoğunlukla fertildir. Ancak spermatogenezde bozulma ve leydig hücre disfoksiyonu bildirilmiştir. Testislerde bulunan ve adrenal rest olarak adlandırılan adrenal doku artıkları KAH li erkeklerde tıpkı adrenal bez gibi hiperplaziye uğrayıp kitle etkisiyle testis dokusunda seminifer tübülleri tıkayarak gonadal fonksiyon bozukluğu yapabilmektedir. Özellikle geç tanı almış ve tedaviye geç başlanmış olgular ile kötü kontrollü olgularda bu duruma oldukça sık rastlanmaktadır (2,9). TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 1 53

4 Yeşilkaya ve Sarı: Yenidoğan taraması KAH lı kadınlarda, normal kontrollere göre doğurganlığın daha düşük olduğu bilinmektedir. Bunun en önemli nedenlerinden birisi yetersiz glukokortikoid tedavisinden kaynaklanan hiperandrojeneminin anovulatuvar sikluslara yol açmasıdır. Eğer tanı ve tedavi gecikmiş olgularda bu risk çok daha yüksektir. TANI Aldosteron olsun veya olmasın kortizol sözkonusudur. Erken fetal hayatta kortizol ACTH artışına neden olur ve bu durum hem steroid öncüllerinin aşırı üretimine hem de adrenal bezin hiperplazisine neden olur. Artan steroid öncülleri androjen üretimini arttırır ve genital yapılarda virilizasyona neden olur. Yenidoğan döneminde kız bebeklerde kuşkulu genital yapı ile erkek bebekte skrotal hiperpigmentasyon ve tuz kaybı belirtileri 21-Hidroksilaz ni akla getirmelidir. Adrenal kriz genellikle yaşamın 2-3 haftasından sonra ortaya çıkmaktadır. Kusma, ishal ve dehidratasyon gibi klinik bulgulara hiponatremi, hiperpotasemi ve hipoglisemi gibi laboratuar bulguları eşlik eder. Deneyimsiz hekimler bu durumu viral enfeksiyonlar, sepsis ya da gastrointestinal obstrüksiyonlarla karıştırabilirler. Şüphelenilen olgularda tanıda en yol gösterici laboratuar testi kanda 17-OHP bakılmasıdır. Klasik 21-Hidroksilaz nde bazal 17-OHP düzeyi 2000 ng/dl nin üzerindedir. Yaşamın ilk bir ayında kortizol klirensinin düşük olması nedeniyle kan kortizol düzeyi beklendiği kadar düşük olmayabilir (1,2,8). Özellikle Basit Virilizan form KAH lı erkek olgular, yenidoğan döneminde gözden kaçabilir ve 3-7 yaş arasında izoseksüel periferik puberte prekoks belirtileri ile başvurabilirler. Çoğunlukla pubik kıllanma, makropenis, kemik yaşında ilerleme ile doktora getirilirler. Klasik 21-Hidroksilaz tanısının netleşmesinde intravenöz sentetik ACTH ile ACTH uyarı testi yapılmaktadır. Dozu 250 mcg/m 2 ya da 15 mcg/kg olarak hesaplanır. Bazal 17-OHP ve kortizol düzeyleri alınır, İV ACTH verildikten sonra 30. ve 60. dakikalarda tekrar 17-OHP ve kortizol düzeyleri bakılır. Uyarı ile Klasik 21-Hidroksilaz olan olgularda kortizol artışı gözlenmez ancak 17-OHP düzeyi ng/ dl ye kadar çıkabilir. Pik 17-OHP düzeyinin 4000 ng/ dl (40 ng/ml ya da 121 nmol/l) üzerine çıkması tanı koydurucudur (8,9). TEDAVI Tedavinin özünde eksik olan hormonların yerine konması prensibi yatmaktadır. Klasik Tuz Kaybettiren formda glukokortikoid ve mineralokortikoid kombinasyonu kullanılırken, Basit Virilizan form KAH ta tek başına glukokortikoid tedavisi yeterli olmaktadır. Yeterli tibbi tedavi normal enerji, glukoz ve elektrolit seviyelerini idame ettirir. Glukokortikoid tedavisinde büyüme gelişme çağındaki, kemik epifiz hatları henüz açık olan olgularda büyümeyi en az baskılayan ajan olarak hidrokortizon kullanımı tercih edilmektedir. Hidrokortizonun doz ayarlaması hastanın ihtiyaçlarına göre belirlenir. Adrenal androjen üretimini baskılayıp, optimal büyümeyi sağlayacak ve kemik yaşı ilerlemesini engelleyecek dozlarda kullanılması esastır. Düşük dozda verilmesi, androjen üretiminin devam etmesine, androjen fazlalığına bağlı klinik bulguların ortaya çıkmasına, kemik yaşının ilerlemesi sonucu epifizlerin erken kapanıp erişkin boyun kısa kalmasına neden olabilir. Hidrokortizon optimal tedavi dozu mg/m 2 /gündür (8,9). Hidrokortizon ile bir yenidoğanın 2015 verilerine göre aylık maliyeti 3 lira ve yıllık maliyeti de 36 liradır. Hastalık, travma, ameliyat gibi stres durumlarında hidrokortizon dozunun arttırılması gereklidir. Genellikle günlük kullanılan dozun 5-10 kat arttırılması ve saat bu dozda devam edildikten sonra normal kullandığı doza inilmesi tavsiye edilmektedir. Stres durumlarında mineralokortikoid dozunun arttırılması gerekmemektedir. Hafif enfeksiyonlar ve basit girişimler için günlük hidrokortizon dozunun iki katına arttırılması yeterli olmaktadır. Klasik Tuz Kaybettiren KAH lı olgularda hidrokortizona ilaveten en güçlü mineralokortikoid aktiviteye sahip olan fludrokortizon kullanılmaktadır. Fludrokortizonun 0,1 miligramlık tabletleri vardır ve günde 1-2 tablet kullanılması mineralokortikoid aktivite için çoğunlukla yeterli olmaktadır. Klasik Tuz kaybettiren form KAH lı bebeklerde anne sütü ve mamaların tuz içeriğinin çok düşük olması nedeniyle 8-10 meq/kg/gün (1-3 gr/gün) ilave tuza gereksinim duyarlar (2,8,9). Virilize kızlarda kliteroplasti ve düzeltici operasyonların yaşamın ilk 2-6 ayı içinde yapılması, geri kalan düzeltici operasyonların ve vajinal dilatasyon gibi işlemlerin pubertal döneme bırakılması önerilmektedir. YENIDOĞAN KAH TARAMASI Yenidoğan KAH Taraması ilk kez 1977 yılında Amerika Birlişik Devletlerinde başlamış ve günümüzde Amerika Birlişik Devletlerin 50 eyaletinde ve diğer birçok ülkede KAH taraması rutin yenidoğan tarama programı içinde yer almaktadır. Böylece adrenal krize girmeden önce Klasik Tuz Kaybettiren KAH olgularının belirlenmesi ve özellikle erkek bebeklerin morbidite ve mortalitesini 54 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 1

5 Yesilkaya & Sari: Neonatal screening azaltılması sağlanmıştır (11,12). Bu amaçla metabolik hastalık taramasında kullanılan kuru kan örnekleri kullanılmaktadır. 21-Hidroksilaz enziminin en fazla substratı olan 17-OHP düzeyi artışı ticari kitler kullanılarak bakılır (13). Ülkemizde KAH, yeterli veri olmadığı için henüz yenidoğan tarama programına dahil edilmemiştir. Bilinen en iyi halk sağlığı çabaları, erken tedavi ile korunulabilecek veya en azından sonuçları iyileştirilebilecek hastalığı olan yenidoğanları belirlemek için geliştirilen, hükümetlerin kabul ettiği programlar ile yapılan toplumsal yenidoğan taramalarıdır. Herhangi bir hastalık için taramalarının fayda-maliyet analizi ve uygunluğunun belirlenmesi için Dünya Sağlık Örgütü tarafından kurallar geliştirilmiştir. Yenidoğan KAH taraması bu kriter açısından incelendiğinde KAH önemli bir sağlık sorunudur; klinik gidişatı iyi bilinmektedir; uygun ve popülasyon tarafından kabul edilebilir tanı olanakları vardır; kimlerin hasta kabul edilmesi konusunda net kriterler vardır; kabul edilmiş kolay ve ucuz tedavisi vardır; ve olgu bulma maliyeti (tanı ve tanı alan hastaların tedavisi dahil olmak üzere) bir bütün olarak olası sağlık maliyetlerine kıyasla daha ekonomiktir. Bu nedenlerden dolayı Avrupa (ESPE) ve Amerika (PES) Çocuk Endokrinoloji Topluluğunun ortak yayınladığı konsensusta Yenidoğan KAH Taraması yapılmasını önermektedirler (9). Yenidoğan KAH taramasının çeşitli hedefleri vardır: yaşamı tehdit eden adrenal krizin oluşmasını önlemek; ciddi virilize kız çocuklarının erkek olarak yetiştirilmesini engellemek; aşırı androjen üretimi nedeniyle boy kısalığı ve psikoseksüel bozuklukların oluşmasını engellemek başlıcalarıdır. Yenidoğan taramasında tanı alan bebeklerin ortalama sodyum değeri 135 meq/l iken klinik bulgusu gelişip tanı alan bebeklerin 125 meq/l olduğu görülmüştür. Bu durum da taramanın ne kadar etkili olduğunu bir kere daha Dünya da yapılan KAH Tarama Programları, KAH lı olguların (kuşkulu genital yapılı kızlar da dahil olmak üzere) %67 sinin klinik bulgu ortaya çıkmadan tarama programları ile tanı aldıklarını ortaya koymuştur. Diğer taraftan Amerika Birleşik Devletleri ve Japonda da yapılan taramalarda, merkezlerin bildirdiği vakaların iki katı KAH olgusunun taramayla saptandığı bildirilmektedir. Ayrıca tarama ile olgularının %70 i Klasik Tuz Kaybettiren formu iken klinik semptom ile tanı alanların %43-60 ı Klasik Tuz Kaybettiren formdur. Bu durum da Klasik Tuz Kaybettiren formlu hastaların kaybını işaret etmektedir. Son olarak taramada erkek:kız oranı 1:1 iken klinik tanı alanlarda oran 0,6:1 saptanmaktadır. Bu da erkeklerin tanı almadan ölümünü ortaya koymaktadır (11,12,14). Ülkemizde Hacettepe Üniversitesi nden yapılan çalışmada KAH olgularının ancak %17 sinin erkek olması ve olgularının yaklaşık %35 ini Klasik Tuz Kaybettiren formun olması bu bulguları desteklemektedir (10). TARAMA Yenidoğan Metabolik Taraması için Guthrie kartlarına alınan kuru kanda 17-OHP ölçülmektedir. Taramanın doğruluğunu arttırmak için doğumun 3. gününden sonra topuk kanının alınması çok önemlidir. Çünkü 17- OHP değerleri doğumda yüksek olup birkaç gün içinde hızla düşmektedir. KAH lı çocuklarda bunun tersine 17-OHP zamanla yükselir. Bu nedenle yenidoğanın ilk 2 gün yapılan taramalarda tanısal doğruluk nispeten zayıftır. Diğer önemli nokta ise taramanın, adrenal yetmezlik semptom ve bulguları başlamadan hızlı bir şekilde sonuçlanmasıdır (13). Normal prematüre bebeklerde 17-OHP düzeyleri, zamanında doğmuş bebeklere göre yüksektir. Bu nedenle prematürelerde yalancı pozitif oranlarını azaltmak için 17-OHP düzeyleri, gestasyonel yaş veya doğum ağırlığına göre değerlendirilmesi önerilmektedir. Ancak 17-OHP düzeyleri, gestasyonel yaş ile daha iyi korelasyon gösterdiğinden doğum ağırlığına göre değil de doğum haftasına göre değerlendirilmesi taramanın spesifitesini arttırdığı saptanmıştır. Transfüzyon yapılan bebeklerde, transfüzyondan birkaç saat sonra 17-OHP için kan alınabilir (15). Floresans immunoassay ve enzyme-linkedimmunosorbent assay (ELISA) yöntemleri kullanılarak geliştirilen ticari kitler ile 17-OHP ölçülmektedir. Ancak bu ölçümlerde sensitiviteyi %100 tutmak istendiğinde olguların yaklaşık %1 inin geri çağrılmaktadır. Bu da çok yüksek yanlış pozitiflik anlamına gelir. KAH taramalarında yalancı pozitif oranlarını azaltmak için bazı stratejiler geliştirilmiştir. Birincisi tanısal doğruluğu artırmak için birkaç gün sonra ikinci bir örnek alımıdır. Bu yöntem Texas dahil 9 eyalette uygulanmaktadır. Ancak ikinci tarama örneklerinin bebek 8-14 günlükken alındığı düşünüldüğünde pratik olarak olguların saptanması 14±7 günü bulmaktadır. Hasta ailesine geri dönüşlerin de birkaç günü alacağı düşünüldüğünde Klasik Tuz Kaybettiren formlu olgularının erken saptanmasında kullanışlı olmadığı görülmektedir. Çünkü hayatı tehdit eden elektrolit dengesizliği gelişmeden olguların saptanması önemlidir. Yanlış pozitifliği azaltmak için diğer bir yöntem ikinci kuşak tarama testlerinin kullanılmasıdır. Yüksek performans sıvı kromatografisi (HPLC) ve likid kromatografi tandem kütle spektrofotometresi (LCMS) başlıca yöntemlerdir. Böylece direkt steroid seviyelerinin ölçümü yapılarak hem yenidoğan TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 1 55

6 Yeşilkaya ve Sarı: Yenidoğan taraması taramalarının yanlış pozitifliğini azaltılır hemde bu yöntemle 17-OHP nin yanı sıra androstenedion, kortizol gibi diğer steroidler de ölçüldüğünden diğer form KAH lerin de taranmasına olanak sağlar (11-16). Klasik Tuz Kaybeden form KAH lı tüm yenidoğanlar ilk taramada saptanırlar. Ancak hafif enzim olan olguların bir kısmı tanı alırken büyük kısmı taramada saptanamaz. Sonradan KAH li olduğu tespit edilen (büyük çoğunluğu Basit Virilizan formlu) yenidoğanların %7 sinin taramada tanı almadıkları saptanmıştır. Bu hastalar incelendiğinde büyük çoğunluğunun nedeninin insan hatası, prenatal steroid tedavisi almaları veya 17-OHP cutoff değerlerinin yüksek olması saptanmıştır (11-13). İlk taramada 17-OHP düzeyi düşük saptananlar Normal kabul edilmektedir. Doğum haftasına göre belirlenen cutoff değerlerine göre 17-OHP değeri çok yüksek olanlar Yüksek Riskli olarak kabul edilerek, ileri tetkik ve tedavi için Çocuk Endokrinoloji merkezine sevk edilmektedir. 17-OHP değeri hafif yüksek olanlar için, farklı yaklaşımlar mevcuttur. Bazı merkezler ikinci bir topuk kanı ile taramayı tekrarlarken bazıları LCMS ile steroidlerin direk biyokimyasal analizlerini bazı merkezler de olguların direk genetik analizlerini yapmaktadır. Sonuçta Riskli olarak kabul edilen olgular Çocuk Endokrinoloji merkezlerine sevk edilmektedirler (Resim 1). Kuşkulu genital yapılı kızlar, hasta veya asemptomatik tüm erkekler ile 17-OHP değeri yüksek saptanan tüm bebekler Çocuk Endokrinoloji merkezlerinde serum 17-OHP ve elektrolitler açısından acilen araştırılmalıdır. Ayrıca 17-OHP düzeyi yüksek saptanan normal genital yapılı asemptomatik veya hasta kızlar da (bu kızların Klasik Tuz Kaybı formu KAH olma ihtimali düşük olsa bile) araştırılmalıdır. Hafif yüksek KAH olgularında ACTH uyarı testi yapmak Non-Klasik vakaların dışlanması açısından faydalıdır (12). Sonuç olarak Yenidoğan KAH Taraması ile adrenal yetmezlik krizlerinin önüne geçildiği için mortalite ve morbidite önemli derecede azaltmaktadır. Tarama Programın en önemli başarısı, asemptomatik olup tanı alamayan ve ölen erkek bebeklerin kurtarılmasıdır. Kızların da erken tanınması doğru cinsiyette büyütülmelerine imkan sağlamaktadır. Maliyetetkinlik analizleri ile oldukça etkin bir tarama olduğu saptanan KAH taramasının, akraba evliliklerinin çok fazla olduğu ülkemiz için de hayati öneme haiz olduğu ve bir an önce Ulusal Tarama Programımıza dahil edilmesi gerektiği söylenebilir. Resim 1: Yenidoğan KAH Taraması Akış Şeması OHP: Hidroksiprogesteron 56 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 1

7 Yesilkaya & Sari: Neonatal screening KAYNAKLAR 1. Nimkarn S, Lin-Su K, New MI. Steroid 21 hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. Pediatr Clin North Am. 2011; 58(5): Miller WL, Acherman JC, Flück CE. The adrenal cortex and its disorder. Ed.: Sperling MA. Pediatric Endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier Inc, 2008; Therrell BL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30(1): Merke DP. Genetics and clinical presentation of classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ed.: Nieman LK, Raby BA Speiser PW, Dupont J, Zhu D, Serrat J, Buegeleisen M, Tusie-Luna MT, et al. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Invest. 1992; 90(2): Berenbaum SA. Cognitive function in congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30(1): Donaldson MD, Thomas PH, Love JG, Murray GD, McNinch AW, Savage DC. Presentation, acute illness, and learning difficulties in salt wasting 21-hydroxylase deficiency. Arch Dis Child. 1994; 70(3): White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000; 21: Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, Ritzén EM, Sippell WG, Speiser PW; ESPE/LWPES CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Horm Res. 2002; 58(4): Kandemir N, Yordam N. Congenital adrenal hyperplasia in Turkey: a review of 273 patients. Acta Paediatr. 1997; 86(1): White PC. Optimizing newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr. 2013; 163: White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5: Muñoz LN, Ochetti M, Perez G, Sobrero GM, Silvano LK, Martin SE, et al. Measurement of Serum 17α-Hydroxyprogesterone in Infants by Radioimmunoassay. Pediatr Endocrinol Rev. 2015; 12(4): Sarafoglou K, Banks K, Gaviglio A, Hietala A, McCann M, Thomas W. Comparison of one-tier and two-tier newborn screening metrics for congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics. 2012; 130(5): e Sarafoglou K, Gaviglio A, Hietala A, Frogner G, Banks K, McCann M, et al. Comparison of newborn screening protocols for congenital adrenal hyperplasia in preterm infants. J Pediatr. 2014; 164(5): Lacey JM, Minutti CZ, Magera MJ, Tauscher AL, Casetta B, McCann M, et al. Improved specificity of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia by second-tier steroid profiling using tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2004; 50(3): GATA. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted, noncommercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited. Source of Support: Nil, Conflict of Interest: None declared TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 1 57