TİP 2 DİABETES MELLİTUS LU HASTALARDA VÜCUT DEMİR DEPOLARI İLE METABOLİK KONTROL, İNSÜLİN REZİSTANSI VE MİKROALBUMİNÜRİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. DAHİLİYE KLİNİĞİ Tez Yöneticisi Uz.Dr. Fatih Borlu 3. Dahiliye Klinik Şefi TİP 2 DİABETES MELLİTUS LU HASTALARDA VÜCUT DEMİR DEPOLARI İLE METABOLİK KONTROL, İNSÜLİN REZİSTANSI VE MİKROALBUMİNÜRİ ARASINDAKİ İLİŞKİ (Uzmanlık Tezi) Dr. S. KEREM OKUTUR İSTANBUL 2006

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince en büyük destek ve yakınlığı gördüğüm, bilgisinden ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam 3. Dahiliye Klinik Şefi Dr. Fatih Borlu başta olmak üzere, eğitimime büyük katkı sağlayan değerli hocalarım 2. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr.Yüksel Altuntaş a, Biokimya laboratuvarı Şefi Dr. Nezaket Eren e, Yedikule Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. Klinik Şefi Doç. Dr. Veysel Yılmaz a, Hematoloji uzmanı Dr. Dilek Argon a, Göğüs hastalıkları uzmanı Dr. Alaaddin Kesim e, Kardiyoloji uzmanı Dr. Erkan Öztekin e teşekkür ederim. Eğitim süremce her türlü desteklerini esirgemeyen değerli uzmanlarımız Dr. Çiğdem Yazıcı Ersoy, Dr. Cemal Bes ve diğer uzmanlarımıza teşekkür ederim. Her zaman saygı ve sevgiyle çalıştığım asistan arkadaşlarım, hemşire ve personele teşekkür ederim. Tezimin yapım aşamasında büyük yardımlarını gördüğüm Dr. Evrim Çeliker, Dr. Ayla Yıldız Erkal ve Dr. Kirkor Yelegen e teşekkür ederim. Bu mesleği seçmemde en büyük etken olan, bugünlere gelmemde hiçbir fedakarlığı esirgemeyen sevgili anneme ve babama, desteğiyle her zaman yanımda olan kardeşim Gözde ye teşekkür ederim. 2

3 İÇİNDEKİLER 1.Giriş ve Amaç Genel Bilgiler. 5 3.Gereç ve yöntemler Bulgular 41 5.Tartışma 49 6.Özet İngilizce Özet 59 8.Kaynaklar. 61 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ Tip 2 diabetes mellitus, epidemiye varan oranlarda artışı ve ciddi mortalite ve morbiditeye yol açan komplikasyonları ile günümüzün en büyük sağlık sorunlarından biridir. Gelişiminde genetik ve çevresel faktörler rol oynadığı bilindiği halde, patogenezi hakkında halen yeterli bilgi bulunmamaktadır. Gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler tip 2 diabetin önlenebilir bir hastalık olduğunu düşündürmektedir. Uzun vadedeki komplikasyonların gelişiminin engellenmesinde iyi metabolik kontrol önemlidir. Araştırmalar inflamasyon, oksidatif stres ve insülin rezistansının diabet gelişiminde anahtar rol oynadığını göstermektedir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda vücut demir depoları ile insülin direnci ve tip 2 diabet arasındaki ilişki dikkat çekmektedir. Serbest demir en güçlü prooksidan moleküllerden biridir. Demirin oksidan stres, toksik serbest radikal oluşumu, lipid peroksidasyonu ve endotel disfonksiyonu gibi pek çok proçesde aktif rol oynadığı bilinmektedir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda vücut demir depolarının iyi bir ölçütü olan serum ferritini ile insülin rezistansı, tip 2 diabet gelişimi ve metabolik sendrom arasında direkt ilişki olduğu bildirilmektedir. Demir; karaciğer ve periferik dokular düzeyinde etki göstererek insülin direnci ve hiperinsülinizme yol açmaktadır. Yapılan kesitsel çalışmalarda vücut demir depolarının insülin rezistansıyla direkt olarak ilişkili olduğu ve yüksek ferritin düzeylerine sahip sağlıklı kişilerde tip 2 diabet gelişme riskinin ferritin düzeyi normal olanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca ferritin düzeyi yüksek olan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda demir şelasyonu veya flebotomiyle demir depolarının azaltılmasının insülin rezistansı ve metabolik kontrolda düzelme sağladığına dair yayınlar vardır. Bu çalışmanın amacı tip 2 diabetes mellituslu hastalarla sağlıklı bireyler arasında vücut demir depoları açısından fark olup olmadığını değerlendirmek, ayrıca tip 2 diabette vücut demir depolarının metabolik kontrol, insülin direnci ve mikroalbuminüri açısından önemini ortaya koymaktır. 4

5 GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUS UN TANIMI, TANISI VE SINIFLAMASI DİABETES MELLİTUS UN TANIMI Diabetes mellitus (DM); insülin sekresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki defektlerden kaynaklanan, yağ, protein ve karbonhidrat metabolizması bozukluğuyla birlikte olan, kronik hiperglisemi ile karakterize, multipl etyolojili kronik bir metabolik hastalık olarak tanımlanır. DM un etkileri çeşitli organlarda uzun süreli hasar, fonksiyon bozukluğu ve yetersizliği içerir. Klinik olarak karakteristik belirtileri olan susama, poliüri, görme bulanıklığı ve kilo kaybı ile ortaya çıkabilir. En ağır formları ise ketoasidoz ve hiperosmolar nonketotik komadır ve tedavi edilmezse stupor, koma, hatta ölümle sonuçlanabilir. DM un uzun vadedeki etkileri, progresif gelişen spesifik komplikasyonlara yol açar. Bunlar mikrovasküler komplikasyonlar (potansiyel körlüğe gidebilen retinopati, renal yetersizlikle sonuçlanabilen nefropati ve nöropati) ve makrovasüler komplikasyonlar (miyokard infarktüsü, inme ve periferik arter hastalığı) olarak 2 grupta incelenebilir. Hipertansiyon ve lipid metabolizması anormallikleri diabetli bireylerde sıktır (1). Diabet gelişiminde çeşitli patogenetik mekanizmalar rol oynar. Bunlar mutlak insülin eksikliğine yol açan pankreas β hücre harabiyeti ve insülin direncine yol açan diğer nedenlerdir. Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasındaki anormallikler, insülin eksikliği veya duyarlılığında azalma sonucu insülinin hedef dokulardaki etkisinin yokluğuna bağlıdır. Bugün artık anlaşılmıştır ki diabetes mellitus, glukoz intoleransının ortak payda olduğu genetik ve klinik olarak heterojen bir grup bozukluğu içermektedir. EPİDEMİYOLOJİ DM, günümüzün en önemli sağlık problemlerinden biridir. Tüm dünyada çok sayıda insanı etkilemektedir (2) ve birçok ülkede ölüme neden olan ilk 5 hastalık içerisinde yer almaktadır. Üstelik DM a ölüm raporları içerisinde yer verilemediğinden mortaliteye etkisi olduğundan daha az hesaplanmaktadır (3) yılında yapılan bir analizde dünyada milyon tip 2 DM lu hasta olduğu ifade edilmiştir ki, bu rakam 5

6 erişkin dünya nüfusunun %3.8 ine karşılık gelmektedir (4). Tüm DM vakalarının %85 ini oluşturan tip 2 DM un prevalansının batı dünyasında tüm erişkinlerin %10-15 ini oluşturduğu tahmin edilmektedir de yapılan bir çalışmada ABD nde tüm yaş gruplarında diabet prevalansı %6.3 tür (18.2 milyon kişi) ve her yıl 1.3 milyon yeni vaka saptanmaktadır (5). Populasyonlardaki büyüme, sağlıksız beslenme, obezite ve fiziksel inaktivite prevalanslarında artışlar, yaşlanma ve kentleşme nedeniyle diabetli hasta sayısı da hızla artmaktadır. Uluslararası Diabet Federasyonu tarafından, 2025 te dünyada tip 2 DM lu hasta sayısının tahminen 334 milyona yükseleceği bildirilmiştir (4). Türkiye de Onat ve arkadaşları tarafından 1990 yılında gerçekleştirilen TEKHARF çalışmasında toplumumuzda diabet prevalansı erkeklerde %8.1, kadınlarda %8.9 bulunmuştur. Çalışmanın 2001 deki güncelleştirmesinde ise DM prevalansının geçen 10 içinde her yıl ortalama %6.7 oranında arttığı anlaşılmıştır (6). SINIFLAMA Diabete doğru bir klinik yaklaşım için diabetin çaşitli formlarını belli bir çerçeve içinde tanımlayabilen bir sınıflama sistemi son derece gereklidir. Diabetes mellitus için kabul gören geniş kapsamlı ilk sınıflama 1980 de WHO tarafından yayınlanmıştır ve 1985 de yenilenmiştir de yapılan sınıflamada WHO Diabetes Mellitus Exper Komitesi diabeti 2 sınıfa ayırmaktadır: 1)İnsüline bağımlı Diabetes Mellitus (IDDM) veya tip I Diabetes Mellitus 2) İnsüline bağımlı olmayan Diabetes Mellitus (NIDDM) veya tip II Diabetes Mellitus de yapılan yenilemede sınıflamaya Malnutrisyona bağlı diabet terimi eklenmiştir. Günümüz eksper komitesi ise son yapılan araştırmalar ve gelişmeleri göz önüne alarak bu sınıflamaya bazı değişiklikler getirilmesini önermiştir (1) : İnsüline bağımlı Diabetes Mellitus (IDDM) ve İnsüline bağımlı olmayan Diabetes Mellitus (NIDDM) terimlerinin daha fazla kullanımı önerilmemektedir. Bu terimler hem kafa karıştırmaktadır hem de hastaları patogenezden çok uygulanan tedavi şekline göre sınıflamaktadır. Tip 1 ve Tip 2 terimlerinin kulanımı devam etmektedir. Tip 1 etyolojik terimi esas olarak pankreatik adacık hücre yıkımına bağlı olan ve ketoasidoza eğilimli vakaları içermektedir. Tip 1, etyolojisi ve patogenezi 6

7 tam olarak bilinmeyen (idiopatik) ve otoimmnun proçese dayanan vakaları içerir. Pankreasta otoimmun olmayan β hücre yıkımına veya yetersizliğine neden olan spesifik nedenleri kapsamaz (örneğin kistik fibrozis, mitokondrial defektler, vb). Bu tipe sahip bireyler diabetes mellitus dan önceki klinik evrelerde tanınabilirler. Tip 2 Diabetes Mellitus; hemen her zaman insülin rezistansı ile beraber olan insülin sekresyonundaki defekt(ler)den kaynaklanan, diabetin en sık görülen formudur. Malnütrisyona bağlı Diabetes Mellitus (MRDM) teriminin kaldırılması önerilmektedir. Malnütrisyon bazı diabet tiplerinin ekspresyonunu etkileyebiliyor gibi görünse de, malnütrisyon ve protein eksikliğinin diabete neden olduğunu gösteren kanıtlar ikna edici değildir. MRDM nin subtipi olan Protein-düşük Pankreatik Diabet (PDPD veya PDDM) in malnütrisyonun module veya modifiye ettiği bir diabet formu olduğu düşünülebilir, ancak daha fazla çalışma gereklidir. MRDM nin diğer formu olan Fibrokalkülöz Pankreatik Diabet (FCPD) artık ekzokrin pankreasın diabete neden olabilen bir hastalığı (Fibrokalkülöz pankreatopati) olarak sınıflandırılmaktadır. Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) sınıfı; kendisinin diabet olmadığı ve herhangi bir hiperglisemik bozuklukda görülebileceği gösterildiğinden beri artık bozulmuş glukoz regülasyonunun bir evresi olarak sınıflanmaktadır. Bozulmuş açlık glisemisi (IFG) klinik evresi; açlık glukoz değerleri normal sınırın üzerinde olan, fakat diabet için tanısal değerin altında bulunan bireylerin sınıflaması için geliştirilmiştir. Gestasyonel diabet terimi kalmaktadır fakat artık daha önce Gestasyonel Bozulmuş Glukoz Toleransı (GIGT) ve Gestasyonel Diabetes Mellitus olarak sınıflanan grupları da içermektedir. Amerikan Diabet Cemiyeti (ADA) nin, büyük ölçüde Diabetes Mellitus Exper Komitesi nin 2003 te sunduğu diabet tanı ve sınıflama kılavuzunun verilerine dayanarak yayınladığı raporda (7) önerilen diğer değişiklikler: 7

8 Tip 1 DM geliştirme riski yüksek olan bireyler pankreatik adacıklarda otoimmun patolojik olayın serolojik kanıtıyla ve genetik markırlarla sıklıkla tanınabilir. Tip 2 DM da ise tanı konmadan önceki asemptomatik dönemde, açlık halinde veya oral glukoz yüklemesini takiben plazma glukozunun ölçümü ile karbonhidrat metabolizmasındaki anormalliğin saptanması mümkündür. Hipergliseminin derecesi (eğer varsa) altta yatan hastalık proçesinin yaygınlığına bağlı olarak hastalık süreci boyunca değişkenlik gösterebilir. Hastalık proçesi varolabilir, fakat hiperglisemi oluşmasına yetecek kadar ilerlemeyebilir. Aynı hastalık proçesi diabet tanı kriterlerini tamamlamadan IFG veya IGT na neden olabilir. Hipergliseminin derecesi proçesin doğasından ziyade, altta yatan metabolik proçesin ciddiyetini ve uygulanan tedaviyi yansıtır. Diabet tipinin bireysel tayini genellikle tanı sırasındaki şartlara bağlıdır ve çoğu diabetik birey kolayca basit bir sınıfa dahil edilemez. Örneğin gestasyonel diabetli bir birey doğumdan sonra hiperglisemik seyretmeye devam eder ve aslında tip 2 DM olarak sınıflandırılabilir. Bundan dolayı klinisyen ve hasta için diabetin tipi, en az hipergliseminin derecesini anlamak ve etkin biçimde tedavi etmek kadar önemlidir. ETYOLOJİK SINIFLAMA (Tablo 1) 2003 de ADA nin yayınladığı kılavuza (7) göre diabet 4 klinik sınıfa ayrılmıştır: Tip 1 DM (mutlak insülin eksikliğine yol açan β hücre destrüksiyonuna bağlı). Tip 2 DM (insülin rezistansıyla beraber progresif insülin sekresyon defektine bağlı). Diğer nedenlere bağlı spesifik diabet tipleri: Genetik β hücre fonksiyonu defektleri, insülin etkisinde genetik defektler, ekzokrin pankreas hastalıkları (kistik fibrozis gibi), ilaç veya kimyasal maddelere bağlı (AIDS tedavisinde veya organ transplantasyonundan sonra kullanılan ilaçlar gibi). Gestasyonel DM (GDM) (gebelik sırasında tanısı konan) 8

9 Tablo 1 - : Diabetes Mellitus un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003) I-Tip 1 diabetes (B hücre yıkımı, genellikle mutlak insülin eksikli ine yol açan) A- mmun aracılıklı B- diopatik II-Tip 2 diabetes (A ır insülin direnciyle beraber relatif insülin eksikli i veya a ır insülin salgı bozuklu uyla beraber insülin direnci) III-Di er spesifik tipler A- B hücre fonksiyonunda genetik defekt 1-Kromozom 12, HNF-1 (MODY 3) 2-Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3-Kromozom 20, HNF-4 (MODY 1) 4-Kromozom 13, insülin promoter faktör-1 (IPF-1;MODY 4) 5-Kromozom 17, HNF-1 (MODY 5) 6-Kromozom 2, NeuroD1 (MODY6) 7-Mitokondriyal DNA 8-Di erleri B- nsülin etkisinde genetik defekt 1-Tip A insülin rezistansı 2-Leprechaunizm 3-Rabson-Mendenhall sendromu 4-Lipoatrofik diabet 5-Di erleri C- Ekzokrin pankreas hastalıkları 1-Pankreatit 2-Travma/pankreatektomi 3-Neoplazm 4-Kistik fibrosis 5-Hemakromatozis 6-Fibrokalküloz pankreas 7-Di erleri D- Endokrinopati 1-Akromegali 2-Cushing sendromu 3-Glukagonoma 4-Feokromasitoma 5-Hipertiroidizm 6-Somatostatinoma 7-Aldesteronoma 8-Di erleri E- laç yada kimyasallara ba lı 1-Vacor 2-Pentamidin 3-Nikotinik asit 4-Glukokortikoidler 5-Tiroid hormonu 6-Diazoksit 7-B-adrenerjik agonistler 8-Tiazidler 9-Dilantin 10- -interferon 11-Di erleri F- Enfeksiyonlar 1-Konjenital rubella 2-Sitomegalovirus 3-Di erleri G- mmun aracılıklı diabetin nadir formları 1- Stiff-man sendromu 2-Anti-insülin reseptör antikorları 3-Di erleri H- Diabetle bazen birlikteli i olan genetik sendromlar 1-Down sendromu 2-Klinefelter sendromu 3-Turner sendromu 4-Wolfram sendromu 5-Friedreich ataksisi 6-Huntington koresi 7-Laurence-Moon-Biedl sendromu 8-Miyotonik distrofi 9- Porfiria 10-Prader-Willi sendromu 11-Di erleri IV-Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) 9

10 1. Tip 1 DM (Mutlak insülin yetersizliğine yol açan β hücre destrüksiyonu) a) İmmun aracılıklı diabet Önceden insüline bağımlı diabetes mellitus (IDDM), tip I DM veya juvenil başlangıçlı diabet olarak da ifade edilen bu diabet formu, tüm diabetlilerin %5-10 unu oluşturur ve pankreatik β hücrelerinin hücresel aracılıklı otoimmun destrüksiyonu sonucu gelişir. Β hücrelerinin immun yıkımının markırları islet cell (adacık hücre) otoantikorları, insülin otoantikorları, glutamik asit dekarboksilaz antikorları (AntiGAD65) ve tirozin fosfataz IA-2 ve IA-2β otoantikorlarıdır. Açlık hiperglisemisi ilk saptandığı zaman bu otoantikorlardan biri veya daha fazlası vakaların %85-90 ında mevcuttur. Ayrıca hastalık DQA ve DQB genleriyle bağlantılı güçlü bir HLA birlikteliğine (ilişkisine) sahiptir ve DRB genlerince etkilenir. Bu HLA-DR/DQ allelleri predispozan veya protektif olabilir. Diabetin bu formunda β hücre destrüksiyonunun hızı oldukça değişkendir; bazı bireylerde hızlı iken (özellikle infantlar ve çocuklarda) bazılarında ise yavaştır (özellikle erişkinlerde). Bazı hastalar (özellikle çocuklar ve adolesanlar) hastalığın ilk prezentasyonu olarak ketoasidozla başvurabilirler. Diğer bireyler hafif açlık hiperglisemisinden, infeksiyon ve diğer streslerin varlığında hızla ciddi hiperglisemi ve/veya ketoasidoza kadar değişen bir klinik spektrum içinde yerleşirler. Yine bazı bireyler (özellikle erişkinler) uzun yıllar ketoasidoza girmelerini önleyecek yeterlilikte β hücre fonksiyonlarını idame ettirebilirler; ancak çoğu hasta sonunda hayatta kalabilmek için insüline bağımlı olur ve ketoasidoz riski ile karşı karşıya kalır. Hastalığın bu son döneminde insülin sekresyonu ya çok azdır ya da yoktur, bu durum düşük ya da saptanamayan plazma C-peptid düzeyleriyle gösterilir. İmmun aracılıklı diabet sıklıkla çocukluk ve adolesan dönemde ortaya çıksa da, her yaşta, hatta 8. ve 9. dekadlarda bile görülebilir. Β hücrelerinin otoimmun destrüksiyonunun birden fazla genetik predispozisyonu vardır ve halen tam çok az aydınlatılmış çevresel faktörlerle ilişkilidir. Bu tip diabetli hastalar nadiren obez olsalar da obezitenin varlığı tanıyla uyuşmaz değildir (olmazsa olmaz değildir). Bu hastalar ayrıca çeşitli otoimmun hastalıklara eğilimlidirler (Graves, Hashimoto, Addison, vitiligo, çölyak, otoimmun hepatit, myastenia gravis ve pernisiyöz anemi). 10

11 b) İdiopatik diabet Tip 1 diabetin bazı formlarının nedeni bilinmemektedir. Bu hastaların bazılarında kalıcı insülinopeni ve ketoasidoza eğilim mevcuttur, ancak otoimmuniteye ait kanıt yoktur. Tip 1 DM luların küçük bir kısmı bu gruba girer ve bunların çoğu Afrika ve Asya kökenlidir. Bu tip diabete sahip bireyler ciddi ketoasidoz epizodları geçirirler ve ataklar arasında değişen derecelerde insülin yetersizliği gösterirler. Bu tip DM güçlü bir şekilde kalıtsaldır, β-hücre otoimmunitesinin immunolojik kanıtları yoktur ve HLA birlikteliği bulunmamaktadır. Hastalarda insülin replasman tedavisine mutlak ihtiyaç gelir ve gider. 2. Tip 2 DM (İnsülin rezistansıyla beraber progresif insülin sekresyon defekti) Daha önce insüline bağımlı olmayan diabet (NIDDM), tip II diabet veya erişkin başlangıçlı diabet olarak isimlendirilen ve diabetlilerin %90-95 ini kapsayan bu diabet formu, insülin rezistansı ve genellikle mutlakdan ziyade relatif insülin eksikliğine sahip bireyleri içerir. En azından başlangıçta ve sıklıkla hayatları boyunca bu bireyler yaşamak için insülin tedavisine ihtiyaç duymazlar. Bu diabet formunun pek çok muhtemel farklı nedeni vardır. Spesifik etyolojileri bilinmese de, beta hücrelerinin otoimmun destrüksiyonu burada söz konusu değildir ve yukarda veya aşağıda listelenen diabet nedenleri hastalarda bulunmaz. Bu tip diabeti olan bireyler sıklıkla obezdir ve obezite çeşitli derecelerde insülin direncine yol açar. Vücut ağırlığı kriterine göre obez bulunmayan hastalar abdominal bölgede yoğunlaşmış artmış vücut yağ oranına sahip olabilirler. Bu tip diabette ketoasidoz nadiren görülür, görülürse infeksiyon gibi bir başka hastalığın yarattığı stresle ilişkilidir. Bu diabet formu sıklıkla yıllarca tanısı konmadan ilerler, çünkü hiperglisemi tedrici olarak gelişir ve erken evrelerde hastada diabet semptomları oluşturabilecek derecede şiddetli değildir. Bununla beraber hastalarda mikro ve makrovasküler komplikasyonların görülme riski artmıştır. Bu tip diabeti olan hastalar normal veya yüksek insülin düzeylerine sahip olabilirler ve beta hücre fonksiyonları normal olan hastalarda yüksek glukoz seviyeleri yüksek insülin düzeylerine yol açabilir. Bu hastalarda insülin sekresyonu defektiftir ve insülin rezistansını konpanse edemez. İnsülin rezistansı kilo verilmesi ve/veya hipergliseminin farmakolojik tedavisi ile düzelebilir, fakat nadiren normale döner. Bu tip diabetin görülme riski yaş, obezite ve 11

12 fiziksel inaktivite ile artar. Önceden gestasyonel diabeti olan kadınlarda, hipertansiyon veya dislipidemisi olan bireylerde daha sık görülür ve sıklığı farklı ırk/etnik gruplarda değişkenlik gösterir. Sıklıkla güçlü genetik predispozisyonla beraberdir (tip 1 diabetin otoimmun formundan daha sık). Bununla birlikte bu diabet formunun genetiği komplekstir ve açıkça tanımlanmamıştır. 3. Diğer spesifik diabet tipleri a) Genetik β hücre defektleri Diabetin bazı formlarında monogenetik geçişli β hücre fonksiyon defektleri saptanmıştır. Bunlar sıklıkla erken başlangıçlı (genellikle 25 yaşından önce) hiperglisemiyle karakterizedirler ve erişkin yaşta ortaya çıkan gençlerin diabeti (MODY) olarak adlandırılırlar. MODY li bireylerde bozulmuş insülin sekresyonu mevcuttur, ancak insülin etkisi normaldir veya minimal bozuktur. Otozomal dominant kalıtım gösterirler. Bugün için, farklı koromozomlarda lokalize 6 genetik lokusta anormallikler tanımlanmıştır. Bunlardan en sık görüleni 12. kromozomda bulunan hepatosit nüklear faktör (HNF)-1α olarak isimlendirilen bir hepatik transkripsiyon faktöründeki mutasyondur. Diğer bir sık görülen mutasyon, defektif glukokinaz enzimine ile sonuçlanan 7. kromozomun kısa kolunda bulunan glukokinaz genindeki mutasyondur. Mitokondrial DNA daki nokta mutasyonlar da diabetes mellitus ve sağırlıkla ilişkili bulunmuştur. b) İnsülin etkisinde genetik defektler Diabet nedenleri içerisinde insülinin etki mekanizmasının genetik defeklerine nadiren rastlanır. İnsülin reseptörlerinin mutasyonlarına bağlı metabolik anormallikler hiperinsülinemiyle beraber bulunan hafif hiperglisemiden ile ciddi diabete kadar uzanan bir spektrumu kapsar. Bu mutasyonlara sahip bazı bireylerde Akantozis nigrikans mevcuttur. Kadınlarda virilizasyon ve büyümüş kistik overler bulunabilir. Eskiden bu sendrom tip A insülin rezistansı olarak adlandırılırdı. Leprechaunism ve Rabson- Mendenhall Sendromu insülin reseptör mutasyonlarıyle ilişkili ve ileri derecede insülin rezistansıyla karakterize 2 pediatrik sendromdur. Lipoatrofik diabette insülin reseptörlerinde yapısal ve fonksiyonel değişiklik gösterilememiş olsa da, defektin postreseptör sinyal iletimi yollarında olduğu varsayılmaktadır. 12

13 c) Ekzokrin pankreas hastalıkları Pankreasa diffüz olarak zarar veren her hastalık diabete yol açabilir. Edinsel proçesler pankreatit, travma, injeksiyon, pankreatektomi ve panreatik karsinomdur. Karsinom dışındaki nedenlerin diabete yol açabilmesi için panreasda yaygın hasara yol açmış olmaları gerekir, adrenokarsinomlar pankreasın küçük bir kısmını tutmuş olsalar da diabete neden olabilirler. Kistik fibrozis ve hemokromatozis yeterli β hücre hasarı yaptıklarında diabete yol açabilirler. Fibrokalkülöz pankreatopati sırta vuran karın ağrısı ve karın grafisinde pankreatik kalsifikasyonlarla beraberdir. Otopside ekzokrin kanallarda kalsiyum taşları ve pankretik fibrozis saptanır. d) Endokrinopatiler İnsülinin etkisine zıt etki gösteren çeşitli hormonlar vardır (Büyüme hormonu, kortizol, glukagon ve epinefrin gibi). Bu hormonların vücutta aşırı miktarda bulunması (Sırasıyla akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma ve feokromasitoma) diabete yol açabilir. Hiperglisemi hormon fazlalığının ortadan kaldırılması ile tipik olarak düzelir. Somatostatinoma ve Aldesterona bağlı hipokalemi de insülin sekresyonunu inhibe ederek diabete neden olabilir. e) İlaç ve kimyasallara bağlı diabet Pek çok ilaç insülin sekresyonunda bozukluğa yol açabilir. Bu ilaçlar kendileri diabete neden olmayabilirler, ancak insülin direnci olan bireylerde diabeti presipite edebilirler. Bazı vakalarda sınıflama belirsizdir, çünkü β hücre disfonksiyonu ve insülin direncinin sırası veya relatif önemi bilinmemektedir. Vacor (bir fare zehiri) gibi bazı toksinler ve intravenöz pentamidin kalıcı pankreatik β hücre hasarı yapabilir. Neyse ki ilaç reaksiyonları nadirdir. Ayrıca insülin etkisini bozan birçok ilaç ve hormon vardır (Nikotinik asit ve glukokortikoidler gibi). α-interferon verilen hastalarda pankreatik adacık hücre antikorlarıyla ilişkili insülin yetersizliği ve diabet geliştiği bildirilmiştir. f) İnfeksiyonlar Bazı virüsler β hücre yıkımıyla ilişkilidir. Konjenital Rubella, Koksaki virüs, Adeno virüs ve Kabakulak virüsü en sık görülen ajanlardır. g) İmmun aracılıklı diabetin nadir görülen formları Bu kategoride iyi bilinen 2 durum yer alır, diğerleri muhtemel olası nedenlerdir. Stiff-man sendromunda aksiyal kaslarda ağrılı spazm ve sertlikle karakterize merkezi sinir sisteminin otoimmun bir bozukluğudur. Genellikle AntiGAD otoantikorları bulunur ve hastaların yaklaşık 1/3 ünde diabet gelişir. 13

14 Anti-insülin reseptör antikorları insülin reseptörlerine bağlanır ve bu yolla insülinin hedef dokulardaki reseptörlerine bağlanmasını inhibe ederek diabete yol açar. Bununla beraber bazı vakalarda bu antikorlar reseptörlere bağlandıktan sonra bir insülin agonisti gibi etki ederek hipoglisemiye yol açabilirler. Anti-insülin reseptör antikorları genellikle Sistemik Lupus Eritematozus lu ve diğer otoimmun hastalıklara sahip bireylerde bulunurlar. Diğer aşırı insülin direnci durumlarında olduğu gibi anti-insülin reseptör antikorlarına sahip bireylerde de sıklıkla akantozis nigrikans bulunur. Eskiden bu sendrom tip B insülin rezistansı olarak isimlendirilirdi. h) Diabetle bazen birlikte olan genetik sendromlar Artmış diabet insidensiyle beraber olan pek çok genetik sendrom vardır. Bunlardan bazıları Down Sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu ve diabetes insipitus, hipogonadizm, optik atrofi ve sinirsel tipte sağırlığın diabetle beraber bulunabildiği Wolfram sendromu dur. 4. Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM) GDM ilk defa gebelik sırasında tanı konan herhangi bir derecedeki glukoz intoleransıdır. Tanım, tedavi olarak insülin veya sadece diet kullanılsa da veya gebelikten sonra durum devam etse bile geçerlidir. Gebelikten önce veya gebelikle eş zamanlı başlayan tanısı konmamış glukoz intoleransı bulunma olasılığı dışlanamaz. GDM, Amerika da tüm gebeliklerin %4 ünü etkiler ve her yıl vaka görülür. Gebelikte prevalansı çalışılan populasyona göre %1-14 arasında değişir. GDM diabetle komplike olan tüm gebeliklerin yaklaşık %90 ında görülür. TANI KRİTERLERİ (7) ADA ya göre diabetin en basit tanısı açlık durumunda en az 2 defa ardışık olarak ölçülen venöz plazma örneğinde glukoz düzeyinin 126 mg/dl olması ile konur. Yine açlık veya tokluk durumuna bakılmaksızın günün herhangi bir zamanında ölçülen venöz plazma örneğinde glukoz düzeyinin 200 mg/dl olmasıyla beraber poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı gibi diabet semptomlarının varlığı ile de diabet tanısı konulabilir. ADA tarafından diabet tanısı için belirlenen kriterler tablo 2 de belirtilmiştir. 14

15 Tablo 2 - Diabet tanı kriterleri 1. Diabet semptomlarıyla beraber random plazma glukozu 200 mg/dl (1.1 mmol/l). Random günün herhangi bir saatinde ve son yenen yemekten sonra geçen zaman dikkate alınmaksızın olarak tanımlanır. Klasik diabet semptomları poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır. VEYA 2. Açlık plazma glukozu 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Açlık kalori almaksızın geçen en az 8 saat olarak tanımlanır. VEYA 3. OGTT de 2 saatlik plazma glukozu 200 mg/dl (1.1 mmol/l) OGTT; WHO nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır. Tablo 3 Glukoz toleransının sınıflaması Açlık plazma glukozu < 100 mg/dl (5.6 mmol/l)...normal glisemi mg/dl ( mmol/l) Bozulmuş açlık glukozu (IFG) 126 mg/dl (7.0 mmol/l) Diabetes mellitus OGTT de 2. saat plazma glukozu < 140 mg/dl (7.8 mmol/l)...normal glisemi mg/dl ( mmol/l)..bozulmuş glukoz toleransı (IGT) 200 mg/dl (11.1 mmol/l).diabetes mellitus Exper komite; hiperglisemisi olan ancak glukoz düzeyleri diabet kriterlerini karşılamayan bireylerin bulunduğu bir ara grup tanımlamıştır. Bu grup tablo 3 de 15

16 görülen Bozulmuş açlık glukozu (IFG) ve Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) ndan oluşmaktadır. Günümüzde IFG ve IGT, Pre-diabet olarak adlandırılmaktadır. Bunun nedeni, epidemiyolojik kanıtların bu düşük düzeydeki karbonhidrat intoleransının bile makrovasküler komplikasyonlarla birlikteliğini ve sıklıkla diabete ilerlediğini göstermesidir. Diabet tanısı için 3 ayrı yöntem vardır ve bunlardan her biriyle belirlenen patolojik glisemi değerleri takip eden günlerde az bir kez daha tekrarlanarak doğrulanmış olmalıdır. OGTT, diabet tanısında açlık plazma glukozundan daha duyarlı ve spesifik olmasına karşın; kullanım kolaylığı, hastalarca kabul edilebilir olması ve düşük maliyeti dolayısıyla tanıda ve taramada başlangıç testi olarak açlık plazma glukozu tercih edilmelidir. Açlık plazma glukozu tek başına diabet tanı kriterini sağlıyorsa OGTT e gerek yoktur. Eğer hastada hafif semptomlar varsa veya semptom yoksa ve glisemi tanı sınırlarını zorluyorsa OGTT yapılabilir. Ayrıca açlık plazma glukozu normal olan, ancak diabet açısından yüksek risk grubunda bulunan bireylerde (tablo 4) OGTT ile IGT ve diabet tanısı konulabilir. OGTT ile diabet tanı kriterlerini karşılayan, fakat APG ile karşılamayan insanların büyük çoğunluğunda HbA1c değeri < %7.0 olacaktır. Diabet tanısı için HbA1c nin kullanımı önerilmemektedir. Tablo 4 - Tip 2 Diabet için yüksek risk faktörleri Yaş 45 BMI 25 kg/m2 Fiziksel inaktivite 1. derece akrabalarda diabet öyküsü Yüksek riskli etnik köken (Afro-amerikalılar, Latinler, Nativ Amerikalılar, Asya-Amerikalılar, Pasific adaları yerli halkı) >4 kg bebek doğurma veya tanısı konmuş GDM Hipertansiyon ( 140/90) HDL kolesterol <35 mg/dl (0.90 mmol/l) ve/veya trigliserid düzeyi >250 mg/dl (2.82 mmol/l) Polikistik over sendromu Daha önce saptanmış IFG veya IGT İnsülin rezistansıyla ilişkili diğer klinik durumlar (örneğin PCOS veya akantozis nigrikans) Vasküler hastalık hikayesi 16

17 DİABETES MELLİTUS UN FİZYOPATOLOJİSİ (8) Diabetes mellitusun oluşumunda birinci sebebin insulin yokluğu, yetersizliği veya insulin reseptör direnci olduğu bilinmektedir. Bu olayın etyolojik nedeni henüz kesin katları ile aydınlanmamıştır. Tip 1 diabette ve tip 2 diabette etyolojik neden ne olursa olsun sonuçta hiperglisemik tablo her iki tip diabetin en belirgin sonucudur. Hipergliseminin ve onun sonunda ortaya çıkan bozukluklar diabet oluşumunda karbonhidrat metabolizmasının büyük rolünü gösterir. Diğer yandan diabetik tablolarda, kan yağlarının ve proteinlerin katabolik gelişimi ve nihayetinde yağların yıkımından oluşan keton cisimlerinin hızla metabolize edilememesi ile ketoasidoz oluşumu, protein ve yağ metabolizmasının da etkilendiğini gösterir. Sonuçta diabetes mellitus bütün sistemleri ilgilendiren metabolik bir hastalıktır tanımını yapmak yanlış olmayacaktır. TİP 2 DİABETES MELLİTUS UN PATOGENEZİ (9) Heterojen bir hastalık olan tip 2 diabetin patogenezinden β hücre disfonksiyonu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretimi artışının primer defekt olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur. Fakat tip 2 diabetin ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden β hücre fonksiyon bozukluğundan veya insülin direncinden hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında β hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri sürülmektedir. Tip 2 diabetteki primer patolojinin β hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin direnci olmasında yaşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diabetin hetorejenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir. Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda tip 2 diabetin oluşmasında dördüncü bir görüş olarak primer defektin hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre merkezi sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminence ve henüz tanımlanmayan bazı alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve sempatik sinir sistem aktivitesinin düzenlenmesinde rol alan neuropeptid Y ve/veya diğer 17

18 nöroregulatuar peptidlerin üretimini artırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca normal sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı tip 2 diabette olduğu gibi insülin direncine yolaçabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın tip 2 diabetin oluşmasında en önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir. β HÜCRE FONKSİYON BOZUKLUĞU Normal glukoz toleransından IGT na ve hafif tip 2 diabete geçildiğinde hiperinsülinemi oluşur. Açlık glukoz düzeyi 80 mg/dl den 140 mg/dl e yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre kat artar. Açlık glukoz düzeyi 140 mg/dl i geçtiğinde ise beta hücreleri insülin salgılanması daha fazla artamaz ve açlık hiperglisemisi artıkça insülin salgılanması da kademeli olarak azalmaya başlar. İnsülin salgısının azalmaya başladığı bu sırada hepatik glukoz üretimi artmaya başlayarak açlık glisemisinin yükselmesine büyük katkıda bulunur mg/dl arasındaki açlık glisemi düzeyinde ise insülin salgılanması ciddi olarak azalır. İnsülin salgısındaki bu değişime Starling eğrisi adı verilmektedir. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa tip 2 diabet kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etyolojik faktörler aşağıda sıralanmıştır: İnsülin salgısında kantitatif/kalitatif bozukluklar Birinci faz insülin salgısının bozulması Pulzatil insülin salgılanmasının bozulması Proinsülin salgılanmasında anomaliler Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) Glukoz toksisitesi Amilin (Adacık amiloid polipeptid) Calcitonin-Gene-Related Peptid (CGRP ) İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin ) Lipotoksisite İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler 18

19 İNSÜLİN DİRENCİ Dolaşımda normal düzeylerdeki insülin hormonunun fizyolojik fonksiyonlarını yerine getirebilmesi için yeterli olamadığı ve normal biyolojik yanıtın oluşabilmesi için daha fazla insüline ihtiyaç duyulduğu duruma insülin direnci denir (10). İnsülin direnci tip 2 diabetin doğal sürecinde anahtar patojenik parametredir. İnsülin direnci varlığı β hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompansatuar hiperinsülinemiye neden olur. β hücre disfonksiyonu geliştiğinde ise artan insülin direncine kompansatuar yanıt yetersiz hale gelir ve aşikar hiperglisemi ve tip 2 diabet ortaya çıkar. Bu nedenle insülin direncine yol açan mekanizmalar ve insülin etksini arttıran farmakolojik tedavi stratejilerine yönelik raştrımalar hızla sürmektedir (11). Teorik olarak insülin direncine yol açan hücresel anormallikler insülin üretimi, insülinin reseptöre bağlanması ve intrasellüler sinyal iletimini kapsayan insülin sinyal kaskadı basamaklarından herhangi birisinde olabilir (12). İnsülin molekülünü kodlayan gende meydana gelen mutasyon azalmış biyolojik etkinliği olan anormal bir β hücre ürünü sentezlenmesine neden olacaktır. İnsülin reseptörüne bağlanan bölgede meydana gelen tekli aminoasit değişimleri molekülün rseptöre azalmış affinite ile bağlanmasına neden olarak biyolojik etkisini azaltacaktır. İnsülin direnci ile ilişkili kazanılmış defektlere bir örnek anti-insülin antikorlarıdır. Bu durumda antikorlar insülinle kompleks oluşturarak hedef reseptörlere bağlanan insülin miktarını azaltırlar. Bu pre reseptör defektler dışında, aslında insülin direncinin en sık nedeni post reseptör defektlerdir. Bu durumlarda insülin bağlanmasından sonraki insülin sinyal yollarında ve efektif glukoz transportunda bozukluk vardır (12). İnsülin direncine, insülin etkisine antagonist hormonların aşırı miktarda üretildiği durumlarda da sıkça karşılaşılır. Akromegali, Cushing sendromu ve feokromasitoma insülin etkisinde azalma ve glukoz metabolizması bozukluğuyla birliktedir (12). İnsülin direncinin hücresel düzeydeki nedenleri arasında üzerinde en sık çalışılanı defektif insülin bağımlı glukoz transportu ve kullanımıdır (13,14). Bu defektler kas ve karaciğerde glikojen sentezinde azalma ile kendini gösterir. Hücresel glukoz metabolizmasında hız kısıtlayıcı basamağın plazma membranından glukoz transportu olduğu göz önüne alındığında dikkatler GLUT-4 molekülü üzerinde yoğunlaşmıştır. Gen ekspresyonunda azalma, azalmış fonksiyonel kapasite ve plazma membranına azalmış translokasyon, azalmış hücre içi glukoz alımına neden olabilir (15). 19

20 İnsülin direnci gelişiminde intrasellüler sinyal yolaklarında anormallikler olabileceği düşünülmüşse de günümüze kadar insülin direncine neden olabilecek spesifik bir defekt gösterilememiştir. Buna karşın insülin direncinin moleküler temeli büyük olasılıkla poligeniktir ve herhangi bir defektin relatif etkisi kişiler arasında değişiklik göstermektedir (15). İNFLAMASYON VE TİP 2 DİABET Son yıllarda inflamasyonun insülin direnci ve tip 2 diabet gelişiminde rol oynadığına dair kanıtlar giderek artmıştır. Sağlıklı bireylerde düşük düzeyli inflamasyonun göstergesi olan CRP düzeylerinin koroner arter hastalığı riskini öngördüğü ve endotel disfonksiyonu ve insülin direnci şiddeti ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. West of Scotland Coronary Prevention (WOSCOPS) çalışmasında yüksek CRP düzeylerinin VKİ, trigliserid, glukoz düzeyleri ve statin kullanımından bağımsız olarak tip 2 diabet gelişimi riskini arttırdığı görülmüştür (16). Buna ek olarak lökosit sayısında artmanın insülin etkisini kötüleştirdiği ve tip 2 diabet gelişmesinde bir prediktör olduğu ortaya konmuştur (17). Diğer yandan Crook ve arkadaşları (18) ile Pickup (19) ve arkadaşları diabetin kanda akut faz inflamatuar reaktanlarının artışı ile karakterize olan inflamatuar bir hastalık olduğunu ortaya koymuşlardır. Diabetli hastalarda sık görülen abdominal obezitedeki karın içi yağ dokusu düşük seviyeli kronik inflamatuar durumun önemli br belirleyicisidir. Visseral adipoz dokudan TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin salgılanmaktadır. İnsülin rezistans sendromu ve diabeti olan hastalarda adipoz dokudan ve kas hücrelerinde TNF-α ve IL-6 ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir (20). İnsanlarda TNF-α infüzyonunun insülin direnci gelişimini indüklediği bulunmuştur. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada diyet ile oluşturulan adipozitesi olan farelerde TNF-α geninin selektif delesyonunun insülin direnci gelişimini engellediği gösterlmiştir (21). OKSİDATİF STRES VE TİP 2 DİABET Çeşitli hayvan modellerinde ve insanlarda oksidatif stresin insülin direnci durumları ile ilişkili olduğu bulunmuş ve insülin direnci patogenezine katkıda bulunabileceği ileri sürülmüştür (22). Tip 2 diabetikler üzerinde yapılan çalışmalarda oksidatif stres ile insülin duyarlılığı arasında ters ilişki olduğu saptanmıştır (23). 20

21 Hücresel seviyede oksidatif strese maruziyet GLUT-4 ekspresyonunda ve membran translokasyonunda azalmaya ve insülin sinyal iletimi komponentlerinin inhibisyonuna neden olmaktadır (24). Ayrıca reaktif oksijen radikallerinin (oksidatif stresin) diabetik komplikasyonların gelişiminde önemli bir rol oynadığını gösteren kanıtlar artmaktadır (25). Hiperglisemi varlığında endotelyal reaktif oksijen radikallerinin, özellikle de süperoksit anyonunun arttığı gösterilmiştir. Hücrelerde serbest oksijen radikallerinin artmasına yol açan birkaç olası mekanizma tanımlanmıştır. Bunlardan en önemlileri NADPH oksidaz, mitokondrial solunum zinciri, ksantin oksidaz, araşidonik asit kaskadı (lipooksijenaz ve siklooksijenaz) ve mikrozomal enzimlerdir. Bu yolların aktivasyonunda anahtar rol oynayan faktör süperoksit radikalidir. Reaktif oksijen radikallerinin damar duvarında en önemli kaynakları NADPH oksidaz ve disfonksiyone inos enzimleridir (26,27). Süperoksit radikalinin fazla miktarda yapımı proteinkinaz C aktivasyonu yoluyla NADPH oksidaz enziminin de novo sentezini uyarmakta, bu da daha fazla süperoksit üretimine neden olmaktadır. Endotel disfonksiyonu ve insülin direnci olan hiperinsülinemik sıçanlarda NADPH oksidaz aracılığıyla olan süperoksit üretiminin en az 2 kat arttığı saptanmıştır (28). İnsanlarda NADPH oksidaz aracılığıyla olan süperoksit üretiminin klinik risk faktörleri varlığı ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir (29). Bu hastalarda süperoksit üretimi azalmış endotel bağımlı vazodilatasyonla ilişkili bulunmuştur. Nitrik oksit (NO) üretimi, endotelyal fonsiyonların sürdürülmesinde elzemdir. NO, argininden NO sentaz (NOS) enzimi aracılığıyla sentezlenir ve 3 izoformu vardır: beyin izoformu (bnos), endotelyal izoformu (enos) ve indüklenebilir izoformu (inos). Hiperglisemi durumunda, süperoksit radikalleri enos u inhibe ederken inos de novo uyarılmaktadır, böylece NO üretimi sürmektedir (30). Süperoksit aşırı yapımı artmış NO üretimi ile birlikte olduğunda, güçlü bir oksidan olan peroksinitrit oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Peroksinitrit, inos enziminin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin i dihidrobiopterin e okside ederek tetrahidrobiopterin eksikliğine yol açar. Peroksinitritin aynı zamanda lipid peroksidasyonunu başlatma, proetinlerin sülfidril gruplarını okside etme, DNA kırıkları oluşturma ve pek çok sinyal ileti yolunda yer alan tirozin gibi aminoasitleri nitratlama gibi etkileri de vardır. inos enzimi ortamda yeterli tetrahidrobiopterin kofaktörü olmadığında NO yerine süperoksit üretmektedir. Hiperglisemi sırasında peroksinitrite maruz kalınması ayrıca enos enzimini de çinko deplesyonu yoluyla aynı duruma 21

22 sokarak süperoksit aşırı üretimine neden olmaktadır (31). Bir çalışmada insülin direnci olan sıçanların tetrahidrobiopterin seviyelerinin düşük olduğu ve bu durumun artmış süperoksit üretimi ve sonuçta insülin rezistansı ve endotel disfonksiyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (32). İnsülin direnci varlığında tetrahidrobiopterin eksikliği kendisini üreten ve insülin tarafından stimüle edilen GTP siklohidrolaz enziminin aktivasyonundaki azalmadan da kaynaklanıyor olabilir. Bu hayvanlara tetrahidrobiopterin verilmesi ile endotel disfonksiyonunun ve insülin duyarlılığının düzeldiği gösterilmiştir (33). Sonuç olarak oksidatif stres insülin direnci ve tip 2 diabette belirgin olarak artmıştır ve ortaya çıkan süperoksit, hidroksil ve peroksinitrit gibi radikaller endotel disfonksiyonu ile beraber diabetin makro ve mikrovasküler komplikasyonlarının patogenezinde anahtar rol oynamaktadır. DEMİR METABOLİZMASI Demir vücutta pek çok önemli ve elzem fonksiyonu bulunan temel elementlerden biridir. Kolayca elektron alıp verebilme yeteneği ile ferrik (fe+2) ve ferröz (fe+3) formları arasında değişim gösterir. Bu fonksiyonu (kapasitesi) onu sitokrom, oksijen bağlayan moleküller (hemoglobin ve miyoglobin) ve birçok enzimin yararlı bir komponenti haline getirir (34). Sağlıklı bir erişkin erkekte normalde mg /kg demir bulunur. Premenapozal kadınlarda menstrüasyon ile sık kan kaybı nedeniyle demir depoları düşüktür. Vücut demir içeriğinin %80 i eritroid prekürsör hücre ve olgun eritrosit oluşturmak üzere hemoglobine inkorpore olmuştur. Kalan %10-15 i ise kas liflerinde (miyoglobin) ve diğer dokularda (sitokrom ve enzimlerde) bulunur. Demir, plazmada 2 demir bağlama bölgesi bulunan ve 80 kda ağırlığındaki bir protein olan transferrin ile kompleks halde taşınır. 70 kg.lık bir erişkinde plazmada yaklaşık 3 mg demir bulunur ve bunun büyük çoğunluğu transferrine bağlı taşınır. Plazma ile her gün hücrelere yaklaşık 30 mg demir taşınır. Demirin hücreler tarafından, özellikle eritroid hücrelerce alımı (her matür eritrosit 1 milyar demir atomu içerir, normal turnover hızında bu konsantrsayon her gün 2x10 20 atomun inkorporasyonu demektir) transferrin reseptörüne (TfR) bağlı diferrik transferrinin reseptör yoluyla endositozuna dayanır. TfR, matür eritrositler dışında tüm 22

23 hücrelerde bulunan özel bir proteindir. TfR en fazla eritroid prekürsör hücreler, normalhızlı bölünen hücreler ve neoplastik hücrelerde bulunur. Geriye kalan demirin büyük bölümü depo görevi yapan hepatositler ve retiküloendotelyal makrofajlarda. bulunur. Karaciğer, dietle alınan besinlerin ilk geçiş yeridir ve transferrinin bağlama kapasitesini aşan dolaşan demirin bir kısmını alır. Retiküloendotelyal makrofajlar yaşlı eritrositleri sindirir, demiri ayırmak üzere hemoglobini parçalar ve demiri yeniden kullanılmak üzere transferrine verir (35). DEMİR EMİLİMİ Amerika da diyetle günlük ortalama mg demir alınır. Demir eksikliği bulunmayan sağlıklı bir birey bu demirin %5-10 unu (0.5-1 mg) absorbe eder, ancak bu miktar ihtiyaca göre arttırılıp azaltılabilir. Demir besinlerde 2 form halinde bulunmaktadır: Hem demiri ve non-hem demiri. Hemoglobin ve miyoglobin molekülünün parçası olan demir hem demiri olarak adlandırılır, sadece et ürünlerinde (kırmız et, tavuk ve balık eti) bulunur ve bu ürünlerdeki demirin yaklaşık %30-60 ını oluşturur. Bu ürünlerdeki demirin kalanı ve diğer gıdalardaki demir ise non-hem demiridir. Hem ve non-hem demiri ayrımı önemlidir, çünkü bunların emilimi tamamen farklı mekanizmalarla olmaktadır. Hem demiri nispeten iyi emilir ve emilim derecesi vücudun ihtiyacına göre ayarlanır. Demir ihtiyacı fazla olan bir birey dietteki hem demirinin %35 ini absorbe edebilirken, demir ihtiyacı bulunmayan bir bireyde bu oran %15 e düşürülebilir (36). Non-hem demiri ise daha az emilir, emilim derecesi vücudun ihtiyacı kadar dietsel faktörler tarafından da etkilenir. Non-hem demirinin emilimini arttıran başlıca 2 faktör et ürünleri ve C vitaminidir. Eğer non-hem demiri içeren besinler etle birlikte alınırsa non-hem demirinin emilimi 2-4 kat artmaktadır. Bu olayın mekanizması tam olarak açıklanamamıştır, ancak et proteinlerinin ve yağının sindirim ürünlerinin rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca yemeklerdeki asitler, özellikle askorbik asit (vitamin C) emilimi arttırmaktadır. Öğünde portakal suyunun bulunması yemekteki demirin absorbsiyonunu %85 arttırmaktadır. Tanninler (özellikle çay), polifenoller (kahve), fitatlar (arpa, buğday, kepek gibi) ve oksalatlar (ıspanak, çikolata gibi) demir emilimini inhibe eden başlıca besinlerdir (37). Demirin barsak hücrelerinden emiliminin düzenlenmesi eritropoezin ihtiyacını karşılamada önemli bir role sahiptir. Demir emiliminin iyi düzenlenmesi vücut için çok önemlidir, çünkü insanlarda menstrüasyon sırasındaki kan kaybı ve enterositlerin 23

24 dökülmesi (enterosit siklusu yaklaşık 35 saat kadardır) dışında, demirin fizyolojik bir atılım yolu yoktur (38). Demir normalde duodenum ve proksimal jejnumdan emilse de gerektiğinde incebarsağın distal bölümünden de emilebilir. Duodenal kript hücreleri vücudun demir gereksinimini ve eritropoezin ihtiyacını algılama yeteneğine sahiptir ve matür enterositler bu bilgiyle absorbtif enterositlere dönüşmeye programlanır. Gastroduodenal bileşkeye yakın yerleşmiş absorbtif villuslarda bulunan enterositler, tüm demir emiliminden sorumludur. Demir plazmaya ulaşmak için enterositin apikal ve bazolateral membranı boyunca ilerleyerek barsak lümeninden geçmek zorundadır. Besinlerden edinilen demir transferrine bağlanmaz, transferrinin barsak lümeninde rolü yoktur. Mide içeriğinin düşük PH ı sindirilmiş demiri çözmeye yardım eder ve ayrıca protondan zengin bir ortam sağlar. Tüm bunlar, fırçamsı kenarda bulunan ferriredüktaz enzimi tarafından ferrik iyonunun ferröz formuna indirgenmesini kolaylaştırır. İki değerlikli (Divalent) metal transporter 1 (DMT1; daha önce Nramp2 veya DCT1 olarak isimlendirilmiştir); demirin enterosit apikal membranını geçmesini ve proton-coupled işlemi yoluyla hücre içine girişini sağlayan bir proteindir (39). DMT1, demire spesifik değildir; mangan, kobalt, bakır, çinko, kadmium ve kurşunu da taşır (40). Hem demiri, henüz tam olarak bilinmeyen ayrı bir yolla alınır. Demirin absorbtif enterositlerin içinde 2 yolu vardır. Ferritin olarak depolanabilir ya da plazmaya ulaşmak için bazolateral membran boyunca taşınır. Olayın hangi yönde gideceğini belirleyen faktör muhtemelen kript hücresinden enterositin geliştiği zaman oluşturulan bir demir absorbsiyonu ayar noktası (set point) tir. Ferritin olarak kalan demir, enterosit sınırlı hayat siklusunu tamamladığında yaşlanmış hücre ile dökülür ve gastrointestinal sistem yoluyla vücudu terk eder (41). Son zamanlarda intestinal demir emiliminde ve hücresel demir homeostazında görev alan yeni bir regülatuar protein tanımlanmıştır. Hepcidin denilen bu peptid hormonun farelerdeki transgenik ekspresyonu hipoferremi ve inflmasyon anemisine yol açarken, eksikliği masif demir yüklenmesine yol açmaktadır. İnsanlarda hepatik adenomda artmış hepcidin sentezi kronik anemiye yol açmaktadır. Bu gözlemler hepcidinin karaciğerde demir yüklenmesinin sonucu olarak üretildiğini ve demirin intestinal emilimini düzenlediğini göstermektedir (42). Son yapılan bir çalışmada hepcidinin kültüre edilmiş hücrelerde bir demir transporterı olan ferroportin 1 e bağlandığı bulunmuştur (43). Hepcidinle bağlı ferroportin hücre içine alınıp degrade edilmekte ve bu da demir exportunda azalmaya yol açmaktadır. Özetle hepcidin, 24

25 salınımı intrasellüler demir seviyesine bağımlı olan ve hücre yüzeyinde ferroportin 1 düzeyini kontrol eden demir homeostazında anahtar bir moleküldür. Hepcidin eksikliği herediter hemokromatozisdeki HFE gen mutasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (44). Bazolateral enterosit demir transporteri yakında tanımlanmıştır ve ferroportin olarak isimlendirilmiştir (aynı zamanda SLC40A1, IREG1 ve MTP1 olarak da bilinir) (45). Ferroportin 1 başta duodenal mukoza hücreleri olmak üzere makrofajlar, Kuppfer hücreleri, hepatositler ve plasenta hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Ferroportin 1, mrna sının 5 -kodlanmayan bölgesinde IRE içermektedir ve ekspresyonu hücresel demir yüklenmesi durumunda artar, böylece demir exportu artar. Ayrıca farelerde yapılan genetik çalışmalar bazolateral transporterin işlevi için yardımcı bir proteine, hephaestin denilen bir multicopper proteine ihtiyaç duyduğunu göstermiştir (46). Hephaestin, plazma seruloplazminine benzer ve ferrooksidaz gibi görev yaptığı kabul edilir. Ferroportin 1, postranslasyonel olarak hepcidin tarafından kontrol edilmektedir. Ferroportin gen mutasyonları herediter hemokromatozise benzer demir yüklenmesiyle karakterize bir hastalığa yol açmaktadır (45). İntestinal demirin emilimi birçok yolla düzenlenir. İlk olarak; demir emilimi dietle alınan demir miktarı ile modüle edilebilir, bu mekanizmaya diet regülatörü denmektedir. Dietle birkaç günlük demir bolusundan sonra absorbtif enterositler ek demir kazanımına dirençli hale gelir. Bu fenomen mukozal blok olarak adlandırılmıştır. Bu blokaj olayı, muhtemelen enterositlerin ayar noktasının ihitiyaçların karşılandığını algılamasına yol açan intrasellüler demir birikiminin bir sonucudur. Bu olay sistemik demir eksikliğinin varlığında bile olabilir (41). İkinci düzenleyici mekanizma da demir miktarını algılar, fakat diet demirinden ziyade toplam vücut demirine yanıt verir. Bu mekanizma depo regülatörü olarak isimlendirilir. Bu mekanizma emilen demirin miktarını sınırlı bir yere kadar değiştirebilir. Depo regülatörün moleküler ayrıntıları bilinmese de kript hücre programlanması düzeyinde etki göstermektedir ve plazma transferrininin demir ile satürasyonuna yanıt verir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar apikal transporter DMT1 seviyelerinin vücut demir depolarındaki değişikliklere yanıt verdiğini göstermektedir. Eritropoetik regülatör olarak bilinen üçüncü düzenleyici mekanizma tamamen demir depolarına yanıt vermez. Onun yerine eritropoezin ihtiyacına göre demir emilimini modüle eder. Eritropoetik regülatör, depo regülatörden daha çok demir absorbe etme kapasitesine sahiptir. Vücut demirnin çoğu eritropoez için 25