Obezitenin etyolojisi ve regulasyon mekanizmalarının bozulması. Dr.Nihal HATİPOĞLU Çocuk Endokrinoloji

Transkript

1 Obezitenin etyolojisi ve regulasyon mekanizmalarının bozulması Dr.Nihal HATİPOĞLU Çocuk Endokrinoloji

2 Sunum planı: Enerji dengensinin düzenlenmesi Obezite etyolojisi Endokrin fonksiyonlara etkisi

3 enerji dengesi alım harcanım basit = ekzojen obezite sekonder = endojen obezite

4 ENERJİ DENGESİNİN DÜZENLENMESİ enerji harcanımının; %60-70 bazal metabolizma hızı - etyopatogenezindeki rolü? - yağsız vücut kitlesi en önemli belirleyi - ırk, yaş, genetik faktörlerden etkilenir.. %10 unu termogenez (klinik önemi yok) %20-30 unu fizik aktivite: -total enerji harcanımının en önemli belirleyicisi

5 Açlık ve Doyma Merkezleri

6 açlık merkezi Uyarıldığında hiperfaji Harabiyetinde; besine istek ortadan kalkar, kilo kaybı, kas zayıflığı ve metabolizma azalması

7 tokluk merkezi Uyarıldığında afaji Harabiyetinde; oburluk, şişmanlama

8 Enerji dengesinin nöroendokrin düzenlenimi afferent (gri) santral (siyah) efferent(beyaz)

9 1-Afferent Sistem: enerji metabolizması ve enerji yeterliliğine ilişkin bilgileri VMH a iletir

10 2-SSS değerlendimeentegrasyon ünitesi: VMH dan PVN ve LHA -anoreksijenik -oreksijenik uyarıları iletir.

11 3-Efferent Sistem: DMV LC NTS 1-Sempatik sinir sistemi uyarısı arttığında adipozitlerde lipolizese neden olur. Enerji harcanımı artar. 2-Parasempatik sistem; dorsal motor nukelusuna ulaşan sinyaller vagal sinir aktivasyonuyla pankreatik insulin sekresyonu ve insuline adipoz doku duyarlılığını arttırarak enerji depolanmasını aktifleştirir. LC: lokus seruleus, NST:nukleus traktus solitorius DMV: vagusun dorsal motor nukleus

12 Bu sistemlerin herhangi birisindeki bozulma

13 ENERJİ DENGESİNDE ROL ALAN ÖNEMLİ FAKTÖRLER

14 Anoroksijenik faktörler

15 aktif transport ile kan-beyin bariyerini geçer LEPTİN: reseptörü ekspresyonunun en yüksek olduğu yer bazomedial hipotalamustaki arkuat çekirdektir. beyaz yağ hücreleri

16 melanokortin 4 reseptörü (MC4R) oreksijenik (iştahı arttırıcı) nöronlar α-msh anoreksijenik (iştahı azaltıcı) nöronlar

17 yeterli sempatik sinir sistemini Leptin eksik/direnci efferentler

18 yeterli eksik/direnci Leptin Beyaz yağ dokusunun uyarımı: yeterli NE hormon sensitif lipazı uyaran, depolanmış TG lipolizisi ile SYA eksik/direnç vagal asetilkolin adipoz dokuda insulin duyarlılığını, TG oluşumunu destekler.

19 yeterli eksik/direnci Leptin β hücrelerinin uyarımı; yeterli NE α2 adrenerjik resöptörü üzerinden protein kinaz A ve insulin salınımı eksik/direnç insulin sekresyonunu

20 - + Leptin İştahı azaltır tokluk hissini arttırır Enerji dengesi sempatik sinir sistemi aktivitesini uyararak kan basıncını, kalp hızını ve termogenezi arttırarak enerji harcanımını arttırır

21 Konjenital leptin eksikliği ve/veya leptin reseptör bozuklukları Sümeyye (7y) 37kg Hamza (4y) 21kg 22kg 19kg

22 İNSULİN: glukozun hücreye girişi ve kullanımını arttıran anabolik bir hormon dolaşımdaki insulin yağ dokusu miktarıyla doğru orantılı. metabolik durum ve enerji dengesindeki akut değişiklikleri leptine göre daha iyi yansıtır İnsulin leptin salınımını arttırır. İnsulin direnci olan bireylerde bu etkinin olması obezite ile sonuçlanabilir.

23 insülin özel bir transport sistemi ile kan-beyin bariyerinden geçer reseptörü VMH ve ARC başta olmak üzere SSS nin besin alımını ve vücut ağırlığını kontrol eden bölgelerinde bulunur

24 - + insulin İştahı azaltır tokluk hissini arttırır Enerji dengesi sempatik sinir sistemi aktivitesini uyarır

25 Yağ asitleri PYY3-36 mideye besin girişinden sonra distal gastrointestinal epitelden salgılanır NPY düzeyni azaltarak iştahı baskılar PYY3-36 Yağ asitleri: insulin benzeri etki gösterirler

26 SEROTONİN (5-hidroksitriptolamin): tokluğun algılanması antagonistleri beslenmeyi uyarır. 5-HT reseptör knockout fare; yiyecek alınımında artış kilo artışı NOREPİNEFRİN: paradoksal etki santral α2 ve β adrenerjik res; yiyecek alımını uyarır α1 agonistler; yiyecek alınımını azaltır

27 Oroksijenik faktörler

28 NPY periferik ve SSS den salgılanan en önemli oreksijenik faktör NPY Intra-serebro-ventriküler infuzyonu ratlarda hiperfaji, enerji depolanması ve obeziteye yol açar.

29 GHRELİN ilk kez fare midesinden izole edilmiş Ghrelin salınımı İştahı artırır açlık yağ depolanması

30 ghrelin obezlerde ghrelin kilo kaybı ile normale döner nedeni; pozitif enerji dengesine adaptasyon Leptin-insulin salınımlarının artması

31 Diğer nöroendokrin faktörler

32 oreksijenik (iştahı arttırıcı) nöronlar anoreksijenik (iştahı azaltıcı) nöronlar GALANİN: NPY ye bağlı beslenme indüksiyonu OPİOİDLER: POMC geni; POMC prekürsor polipeptidini (β-endorfin, ACTH,α-MSH) CRH: leptin CRH sentezini arttırır.

33 Diğer nöroendokrin faktörler BESLENMEYİ AZALTANLAR Kolesistokinin Enterostatin Glukagon benzeri peptid BESLENMEYİ ARTIRANLAR Aminoasitler (Glutamat, gamaaminobütirik asit) Kortizol MCH Oreksin A-B

34 Melanokortin reseptörleri ve AgRP 2- α-msh nun MC4R üne bağlanması ile tokluk hissi ortaya çıkar. 3- AgRP in varlığında α-msh MC4R e bağlanamaz. 1- Leptinin metabolik etkilerini melanokortinler ve AgRP üzerinden gösterdiği düşünülmektedir.

35 Obezlerde en sık rastlanan genetik defekt MC4R mutasyonlarıdır (%5) ağır obez uzun boy yağ kitlesi kadar yağsız kitlede de artış

36 Açlık-tokluk sinyalleri arasındaki denge beslenme sinyali tokluk sinyalinden daha güçlü (sağkalım açısından daha avantajlı olduğu için evrimsel olarak korunmuş)

37 vücut kütlesini korumaya yönelik sistem ağırlık azalmasına karşı etkili çalışırken, ağırlık artışına karşı aynı etkinliği gösteremez. kalori kısıtlamasıyla kilo kaybı, hem zayıf hem de kilolu insanlarda engellenmeye çalışılır. O nedenle obezitenin, regülasyon eksikliğinden çok vücut ağırlığının azalmasına karşı savunmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

38 ETYOLOJİDE ROL ALAN FAKTÖRLER

39 Patolojik Durumlar: Genetik sendromlar: -Prader Willi sendromu -Laurence-Moon-Biedle send. -Down send. -Cohen send. -Carpenter send. -Alström send. -Borjeson-Forssmann-Lehmann -Beckwith Widemann send. Endokrin nedenler -Cushing send -Hiperinsulinizm -Hipotiroidi -büyüme hormonu eksikliği -psödohipoparatiroidism -hipogonadal send (Turner, Klinefelter, Kallmann) Hipotalamik Bozukluklar -tümörler (kraniofaringiona) -enfeksiyonlar (ensefalit, tbc) -travma -infiltrasyon (lösemi, histiyositoz) -Fröhlich send. İlaçlar -glukokortikoidler -trisiklik antidepresanlar -siproheptadin -antitiroid ilaçlar -fenotiazin, soydum valproat -östojen, progesteron -lityum

40 Ekzojen obezite etyolojisi 1-Genetik Faktörler: her iki ebeveyn obez %80 biri obez %40 hiçbiri obez değil % 14 İkizlerde; monozigotlarda dizigotlara göre risk Evlatıklarda risk; biyolojik ebeveyn ile paralel obezite ile birliktelik gösteren genetik sendromlar

41 2- Çevresel Faktörler:

42 3-Beslenme: bebeklikteki beslenme şekli anne sütü ile beslenmeme (risk x2) hızlı yeme ve az çiğneme kalori ve yağdan yoğun gıda

43 TANI 1- rölatif ağırlık ölçümü 2-vücut kitle indeksi 3-cilt kıvrım kalınlığı ölçümü 4-bel çevresi 5-Dual enerji X ışını absorbsiometresi 6-Diğer yöntemler: vücut dansitesi ölçümü, vücut potayumu ölçümü, vücut suyunun izotop dilusyonu ile saptanması, vücut elektiriksel geçirgenliği, nöron aktivasyonu, ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi ve nükleer manyetik rezonans tanıda kullanılan diğer yöntemlerdir.

44 OBEZİTENİN ENDOKRİN FONKSİYONLARA ETKİSİ:

45 adipokinler

46 adiponektin obezitenin derecesi, insulin duyarlılığı, visseral adipozite ve intramusküler lipid birikimi ile ters orantılıdır. Kilo kaybında düzeyi artar. hayvan çalışmalarında rekombinant adiponektin; kan glukoz insulin duyarlılığının kas, karaciğer ve pankreas yağlanmasında

47 inflamatuar sitokinler metabolik ve immun fonksiyonları düzenleyen yolaklar ortak düzenleyici moleküller ve sinyal iletim sistemleriyle uyarılmaktadır. TNF-α, IL-6, CPR Bu da besinlerin, patojen duyarlı sistemleri uyararak beslenme ile indüklenen bir inflamatuvar yanıt oluşturuyor... hücre ölümü visseral dokulardan makrofaj inflamatuar sitokinler İnsulin direnci, diabet ve epitelyum disfonksiyonu

48 İnsulin direnci

49 İnsulin direncinde etkili faktörler Yağ hücresindeki inflamatuar süreç insulin direnci gelişimine katkıda bulunuyor

50 İnsulin direncinde etkili faktörler SYA leri glukoz ile yarışa girerek periferal dokuların glukoz kullanımını engeller, insulinin karaciğere bağlanmasını inhibe eder ve pankreastan salınımını arttırır. SYA ; insulin reseptör substratı-1 (IRS-1) in serin fosforilasyonuna neden olur

51 Hiperinsulinemi ve insulin direnci tip 2 DM kardiyovasküler hastalıklar hiperlipidemi hipertansiyon riski

52 Leptin direnci

53 LEPTİN DİRENCİ; neden? santral periferal kan-beyin bariyerindeki transporterlerın sature olması (periferal) leptin reseptör fosforilasyonu sinyal iletimi insulin direnci de buna eşlik eder Sonuç: yiyecek alınımı ve obezite daha da artar

54 LEPTİN DİRENCİ kronik hiperinsulinemi VMH daki leptin sinyal bloke eder?.. Pankreasda direnç; insulin sentezini baskılayıcı etkisi kaybolur HİPERİNSULİNEMİ

55 Çocukluk çağı obezitesinin metabolik etkisi

56 Lipid dengesi fazla yağ; önce subkutan, sonra visseral dokuda depolanır. SYA leri insulin sensitif dokulardaki insulin etkisini inhibe eder

57 Lipid dengesi Visseral ve subkutan yağın biyolojik cevabı farklı visseral yağ daha insulin rezistans ve daha katekolamin sensitifdir.

58 Kalça bölgesi yağlanma genellikle rezervuar görevi görüyor Abdominal yağlanma visseral yağlanma ve IR nin göstergesi

59 Vasküler değişiklikler Aterosklerotik proçes; erken evresinde endotel disfonksiyonu nedenleri; Nitrik oksit biyoyararlanımında azalma (FFA, inflamatuar sitokinleri, reaktif oksijen radikalleri ve ürik asit artışı).

60 NO vasküler düz kas relaksasyonda bozulma inflamatuar hücrelerin adezyonu PAI-1 vasküler düz kas hücre proliferasyonu

61 Trafik kazasıda ölen 8 yaşındaki çocuğun ana atardamarındaki (aort) yağlı tabaka Çocukluk döneminde obeziteye bağlı artmış intima media kalınlığı

62 Metabolik sendrom

63 NAFLD basit yağlanma steatohepatitis siroz abdominal obezite = yağlı karaciğer

64 PCOS overyan insulin direnci yok artan insulinin teka hücrelerini uyarması hiperandrojenizma neden olur LH insülin + Kolesterol Pregnenolon 17-OH pregnenolon DHEA TEKA HÜCRESİ Progesteron 17-OH progesteron androstenedion _ androstenediol testosteron FSH dihidrotestosteron aromataz estron GRANÜLOZA HÜCRESİ estradiol

65 PCOS; oligo/amenore klinik veya biyokimyasal hiperandrojenizm ultrasonla polikistik over (diğer nedenlerin ekarte edilmesi) % 50 si obez ve IR (+)

66 Obezitenin neden olduğu diğer durumlar Cilt sorunları Ortopedik sorunlar Solunum yolu hastalıkları Kanser Demans.

67 TEDAVİ -besin alımı kısıtlaması -enerji harcanımı artırması %60-70 bazal metabolizma hızı %10 unu termogenez %20-30 unu fizik aktivite

68