TEMEL KALP YETERSİZLİĞİ

Transkript

1 KISIM 1 TEMEL KALP YETERSİZLİĞİ BÖLÜM 1.1 BÖLÜM 1.2 BÖLÜM 1.3 BÖLÜM 1.4 BÖLÜM 1.5 Kalp Pompası: Mekanikleri, Anatomi ve Sitoskleton Yapısı Prof. Dr. Rasim Enar KALP YETERSİZLİĞİ SENDROMU Genel Bilgiler Prof. Dr. Rasim Enar Epidemiyoloji, Prognoz ve Biyomarkerler Prof. Dr. Rasim Enar Nörohormonal Kalp Yetersizliği ve Sol Ventrikülün Yeniden Biçimlenmesi (Remodeling) Dr. Aysel Yakıcı Prof. Dr. Rasim Enar Sistolik Fonksiyonları Korunmuş Kalp Yetersizliği Prof. Dr. Mustafa Demirtaş Doç. Dr. Murat Çaylı Uzm. Dr. Mevlüt Koç BÖLÜM 1.6 İskemik Mitral Regürjitasyonu Prof. Dr. Rasim Enar BÖLÜM 1.7 Kalp Yetersizliğinde Elektriksel Tedavi Doç. Dr. İzzet Erdinler Dr. Güçlü Dönmez BÖLÜM 1.8 Kronik Kalp Yetersizliğinin Cerrahi Tedavisi Doç. Dr. Gürkan Çetin Dr. Mete Gürsoy Prof. Dr. Rasim Enar BÖLÜM 1.9 Kalp Yetersizliğinde Ekokardiyografi Uzm. Dr. Yelda Tayyareci Prof. Dr. Saide Aytekin

2

3 BÖLÜM 1.1 Kalp Pompası: Mekanikleri, Anatomi ve Sitoskleton Yapısı Prof. Dr. Rasim Enar KALBİN FONKSİYONUYLA İLİŞKİLİ YAPISAL ÖZELLİKLERİ farklı özellikleri varken, bunlar kendi içlerinde de farklı bölgelerde farklı özelliklere sahiptirler. Kardiyovasküler sistem, vücuttaki tüm hücreler için gerekli olan oksijen ve besin maddelerini hücrelere taşıma, atık maddelerin ise uzaklaştırma görevlerine sahip bir sistemdir. Miyokard Hücresi Kasılma özelliği ile kalbin pompa işlevini yerine getirmesini sağlayan miyokard hücreleri kalbin farklı kesimlerinde farklı özellikler taşır (Şekil 3). Örneğin atrial, ventriküler ve uyarı iletiminde görev yapan hücrelerin Kalpte birçok farklı tip hücre vardır, ventriküler miyosit kontraksiyon ile kanı vucuda doğru iter. Bireysel olarak ventriküler miyositler kalbin ağırlığının yarısından fazlasını oluştururlar, kabaca silendirik şeklindedirler. Atriyumda olanlar oldukça küçük olup; çapı 10 micm den daha az, uzunluğu ise yaklaşık 20 micm kadardır. Ventriküler miyositler büyüktür, yaklaşık olarak çapı micm, uzunluğu micm ölçülmüştür. Yaşamın başlangıcında kalpteki miyosit miktarı çok yüksek sayıdadır muhtemelen 6 x 10 9 hücre. Milyonlar- A band I band Transvers tüple sarkolema invaginasyonu Transvers tüp Mitokondri H bölgesinde M çizgisi Z çizgisi Kapiler içerisinde eritrosit Kapiler endoteli Bağ dokusu Intercalated disk Kavşak yarığı Sarkolemma Sarkomer Sarkoplazmik retikulum ŞEKİL 1. Kalp kasının elektron mikroskobundaki görünüşü. 1,5 3

4 4 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI MİYOFİBRİL * Sinsityum miyosit girişi değişimi pompası MİYO- FİBRİL ayrılması T-Tübü Serbest MİYOSİT MİYO- FİBRİL MİTO kasılma gevşeme MİYO- FİBRİL sistol diyastol baş miyozin aktin ŞEKİL 2. Miyosit haritası. Kontraktil süreç sırasında miyokardiyal sitozoldeki kalsiyum iyon değişikliği başroldedir. Kalsiyum iyonu sarkoplazmik retikulumdan (SR) daha fazla kalsiyum salımını tetikler. Bunu sarkolemanın kalsiyum alımı belirler, sonuçta; kontraksiyon-relaksasyon siklusu başlamıştır. Kontraksiyon Aktin ve Miyozin etkileşimi ile sürdürülür. Miyozin başları, kalın miyozin gövdesinden fırlamıştır. Aktin filamentlerinin hareketini, vurma kabiliyeti sağlamaktadır. Titin dev bir molekül olup; miyozin moleküllerini destekleyerek bunların Z çizgilerine temasını ve elastikiyetini sağlar. MİTO: Mitokondri. 1,5 ca hücre yaşamın her yılı kaybedilmektedir. Dolayısı ile 100 yaşın üstündekilerde orijinal kalp hücre sayısının yaklaşık 1/3 ü kalmıştır. Işık mikroskobu altında bu hücrelerin çapraz yivleri ve dallanmaları vardır. Her miyosit eksternal membran (sarkolemma; sarko - et, lemma - ince kabuk) ile bağlanmış ve çubuğa- benzer miyofibriller ile doludur (Şekil 1, Şekil 2). Miyofibriller kontraktil elementlerdir. Miyosit sarkolemması invagine olarak yaygın tubuler şebeke oluşturur (T tubuller) ve böylece ekstrasellüler boşluğu hücrenin içerisine doğru genişletir. Miyokard hücreleri, çizgili kas hücreleri olmalarına rağmen, iskelet kası hücreleri ile aralarında birçok fonksiyonel ve yapısal farklılık vardır. Bununla beraber, heriki hücre tipinin de ihtiva ettiği kontraktil elemanlar benzerdir; heriki hücre de Miyosinden oluşan kalın (A bandında) ve Aktinden oluşan ince filamentleri içeren sarkomerden (Z çizgisinden Z çizgisine) meydana gelmiştir (Şekil 3).

5 Kalp Pompası 5 Pacemaker Atrial AV nodal İleti (Purkinje) Gerilme (% maksimum) İSKELET KASI KARDİYAK Dinlenim gerilmesi kalp kası UZUNLUK- GERİLME İLİŞKİSİ İskelet kası Sarkomer uzunluğu (mikron) ŞEKİL 4. Sarkomer uzunluğunun gerilmeye etkisi. 1,5 Ventriküler ŞEKİL 3. Kalbin hücreleri. Kontraktil hücreler Sitoskleton ve matriks Miyozin, ağır ve hafif iki zincirden meydana gelir. Aktin ise, F ve G Aktin ve Tropomiyozin ile Troponin moleküllerini içerir (Şekil 1). Troponin molekülleri: Troponin-I (inhibitör), Troponin-T (Tropomiyozine bağlanır) ve Troponin-C den (kalsiyumu bağlar) oluşur. İnce filamentler Z çizgisine bağlandıkları noktadan kalın filamantler ile birleştikleri noktaya doğru uzanırlar. İskelet kaslarında kısalma Kayan lifler mekanizması ile olur. Aktin filamentleri, bitişikteki komşu Miyosin filamentleri boyunca, araya giren çapraz köprülerin dönmesiyle kayarlar (Şekil 2). İskelet kası ve kalp kasında uzunluk-güç ilişkisi benzerdir (Şekil 4). Önyük (preload); kontraksiyon başlamadan hemen önce kalp kasını belirli bir uzunlukta ve gerilimde tutan yüktür. Kontraksiyondan hemen önce kas lifi uzunluğu ne kadar fazla, yani önyük ne kadar fazla ise kasılma gücü o kadar fazla olur. Elektron mikroskopisi ile Sarkomer uzunluğu tespit edilebilir. Kasılma başlangıcında, dinlenim halindeki sarkomerin uzunluğu mikrometre arasında, ventrikül kasılma gücünün, en fazla olduğu gösterilmiştir (maksimal kasılma gücü). Anlamı; bu uzunlukta kalın ve ince filamentler maksimal düzeyde üst üste gelmiştir ve çapraz köprü bağlantısı en fazladır. Miyokard gerginliği ve yük artışı Troponin C nin kalsiyuma afinitesini artırır. Sarkomer uzunluğunun miyofilamentlerin kalsiyuma duyarlılığını nasıl artırdığı net olarak bilinmemekle beraber, ilgili görüşlerden birisi; ince ve kalın filamentlerin gerilme süresince kas lifi çapı daralırken birbirine daha yakın hale gelmesidir (Şekil 2). Kas lifinin gücü, sarkomer optimal uzunluktan daha fazla gerildiği zaman maksimumdan azdır. Nedeni; filamentlerin daha az üst üste gelmesine bağlı çapraz köprülerin azlığıdır. Dinlenim halindeki sarkomer uzunluğu optimalden daha kısa olduğunda, ince filamentler biribirinin üzerine biner, efektif çapraz köprü sayısı azalır ve kontraksiyon gücü maksimale göre düşer. Kas lifindeki uzunluk-güç ilişkisi, Frank-Starling prensibi olarak tanımlanır. Bu prensip: İzole bir VENTRİKÜLER PERFORMANS STARLING EĞRİLERİ AİLESİ KOŞU YÜRÜME DİNLENİM Normal-egzersizde Normal-dinlenimde MİYOKARDIN KASILMA DURUMU Kalp yetersizliği Fatal miyokardiyal depresyon VENTRİKÜLER DİYASTOL SONU VOLUM (MİYOKARDİYAL GERİLME) ŞEKİL 5. Frank-Starling Prensibi: miyokard lifi uzunluk-güç ilişkisi ve ventrikül performansı. 1,5 (Braunwald et al., 1968)

6 6 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI Gelişmiş güç veya ventrikül basıncı Sistol Diyastol Başlangıç (bazal) lif uzunluğu veya Ventrikül diyastol-sonu volumu Duvar gerilimi = Basınç x Çap (R) 2 (duvar kalınlığı) Duvar kalınlığı Aort stenozu- SV basıncı Normal- SV basıncı ŞEKİL 7. Laplace Kanunu: Duvar gerilimi ve afterload ilişkisi. SV: Sol ventrikül, R = boşluk çapı. 2 ŞEKİL 6. Miyokardiyal dinlenimde lif uzunluğu (sarkomer uzunluğu) ve ventriküler kontraksiyon sırasında gelişmiş ventriküler güç veya basınç arasındaki ilişki. 1,5 kas lifinde, kas lifinin uzunluk-güç eğrisi kullanılarak şematize edilirken, çalışan bir kalpte ise güç yerine; atım hacmi, ventriküler basınç, miyokardın dinlenim halindeki lif uzunluğu yerine; diyastol sonu ventrikül volümü ya da basıncı kullanılarak şematize edilebilir; üsteki eğri sistol sırasında volüm artışına karşılık basınç artışını gösterir (Şekil 5). Şekil 5 de görüldüğü gibi alttaki eğri diyastol sırasında dolumun derecesiyle orantılı olarak ulaşılan zirve-basıncını gösterir. Şekil 6 başlangıç miyokard lif uzunluğu (ya da başlangıçtaki ventrikül-volümü) ile güç (ya da basınç) arasındaki Frank Starling ilişkisini göstermektedir. Ventrikülde (SV), diyastoldeki basınç-volüm eğrisi, başlangıçta SV volumundeki önemli orandaki artışa karşılık, basınçta ise küçük bir artışa neden olacak şekilde oldukça düzdür. Ancak, SV sistolik basınç artışı düşük dolum basınçlarında bile önemli miktardadır. Bununla beraber SV de, ventrikül içi yükselmiş volümlerde, diyastolik eğrideki keskin yükselişin kanıtı; SV artmış doluma rağmen daha az genişlemesidir. SV, normal bir kalpte maksimum güce 12 mm Hg dolum basıncında ulaşır. Bu, normal bir kalpte gözlenebilen en yüksek diyastolik basınçtır; bu basınçta sarkomer uzunluğu 2.2 mikrometredir. Bununla beraber dinlenim durumundaki bir kapte SV dolum basıncının 30 mm Hg ya çıkarılması ile oluşturulan güç en üst düzeydedir, bu koşulda SV diyastolik basıncı 50 mm Hg üzerinde olsa bile sarkomer uzunluğu 2.6 mikrometreden fazla olamaz; miyokardın gerilmesine karşı olan bu direnç muhtemelen dokunun konraktil olmayan öğelerine bağlıdır (bağ dokusu), bunlar diyastolde kalbin aşırı yüklenmesini engeller. Genellikle SV diyastolik basıncı 0-7 mmhg dir ve ortalama sarkomer uzunluğu 2.2 mikrometredir. Bu şekilde normal bir kalp, Frank-Straling eğrisinin çıkan kolunda çalışmaktadır. Kalp yetersizliğinde; Eğer kalp (SV), diyastol süresince dolan kan ile aşırı gergin hale gelirse, normal dilate olmamış bir kalpte SV her atımda aynı miktardaki volümü pompalayabilmek için, duvar gerilimi daha fazla artıracak, buna bağlı ihtiyaç duyduğu enerji miktarı da daha fazla olacaktır. Bu: SV duvarının yarı çapı ile transmural basınç değerinin çarpılması ile bulunan duvar gerilimini açıklayan Laplace kanunu na bir örnektir: SV duvar-kalınlığı X İntrakavite-basıncı X sabite. Laplace prensibi = SV duvar stresi/gerilimi. Laplace kanunu, SV için duvar kalınlığına göre aşağıdaki gibi düzenlenlenmiştir (Şekil 7). Buna göre, SV duvar kalınlığına göre; Düzeltilmiş Laplace-kanuna göre: (t = Pr/w); (P): Transmural basınç; (r): Yarıçap; (w): Duvar kalınlığı

7 Kalp Pompası 7 Kalp kası, herhangi bir odaktan çıkan ve eşik-değerini geçen bir uyarının tüm miyokardın kasılmasını sağlayacak depolarizasyon dalgasını oluşturabilmek için fonksiyonel olarak sinsityum gibi çalışır ( Ya hep Ya hiç prensibi). Eksitasyon dalgasının kalp hücresinde ilerlerken, komşu hücreye yayılabilmesi için; heriki komşu hücre arasında bulunan sınırın elektriksel ileti özelliğine bağlıdır. Bitişik lifler arasındaki İntercaleted-diskler ve yüksek iletkenlikliği olan Gap- junctionlar (kavşak-yarığı) vardır (Şekil 1). Bir hücreden diğerine kardiyak uyarının iletilmesini kolaylaştıran bu kavşaklar, bitişik hücrelerin sitozolü ile devam eden konnekzon lardan (bağlantıbölgesi), hekzagonal yapılardan (6-köşeli) oluşmuştur. Kavşak-yarıkları hem komşu hücreler ile mekanik bağlantıyı, hem de elektrik akımı ve küçük moleküllerin iletimini sağlar. Oluşturdukları düşük dirençli yol sayesinde herhangi bir yerden kalbe gelen uyarı tüm kalbe kolayca yayılır. Kavşak-yarıklarında başlıca 3 tip kanal proteini vardır. Bunlar Connexin 40, 43, 45 tir. Connexin-40 insanda sinoatriyal düğüm, AV düğüm, atriyum, subendokardiyum ve purkinje liflerinde bulunur. Connexin-43, atriyum ve ventrikülde yoğundur, sinoatriyal ve atriyoventriküler düğümlerde çok azdır. Hipertrofik kalpler ya da miyokard infarktüsü geçirmiş hastalarda ventrikülde Connexin 43 ün azalarak aritmilerde önemli rol oynadığı düşünülmüştür. Connexin-45 atriyum ve ventrikülde iletiden sorumlu hücrelerde bulunur. Kalp dokusunda uyarının iletimi; liflerin uzun aksına paralel yönde, uzun aksa dik olana göre daha hızlı ilerler. Kavşak-yarıkları, birbirleriyle uzunlamasına ilişkili olan lifler arasındaki sınırda bulunur, yan-yana uzanan miyokard lifleri arasında kavşak-yarığı seyrek ya da hiç bulunmaz, ayrıca kavşak-yarıkları kalp hücrelerinin tümünde aynı yoğunlukta bulunmaz. Kalp kası ve iskelet kası arasındaki bazı farklılıklar: (a) Kalp kasında sinsitiyum bulunur, (b) iki doku arasındaki mitokondri sayısı farklıdır, iskelet kası liflerinde daha az miktarda mitokondri bulunur. Kalp kasının ise, hayat boyu tekrarlayan kontraksiyonları sonucunda, devamlı oksijene ihtiyaç olduğundan kalp kasında mitokondri miktarı oldukça fazladır. Substratların (lipidler ve glikoz) hızlı oksidasyonu sonucunda (aerobik, anaerobik glikoliz, beta-oksidasyonla lipoliz) sentez edilen ATP ile miyokardın enerji ihtiyacı hızla karşılanabilir; çünkü kalp kasında oksidatif fosforilasyon için gerekli enzimleri içeren çok sayıda mitokondri vardır. Miyokard aynı zamanda, metabolik ihtiyacı için ge- rekli olan kaynağı ve yeterli oksijeni sağlayabilmek için zengin kapiller ağına sahiptir. Bu nedenle miyokardın kapiller-hücre difüzyon mesafesi kısadır. Oksijen, CO 2 ve metabolik atıklar kapillerler ve miyokard hücreleri arasında hızlı hareket edebilirler. Kapiller kan ile miyokard hücreleri arasındaki madde değişimi ile ilişkili elektron mikroskopisinde Z çizgisinde miyopfibrilin sarkolemmasının derin invajinasyonları görülebilir (Şekil 1). Bu sarkolemmal invajinasyonlar Tranvers-tubuler ya da T-tubuler sistemleri oluşturur (Şekil 2). Bu T-tubullerin lumeni intersitisyel sıvı ile dolu olup devamlılık gösterirler ve Eksitasyon-Kontraksiyon çiftleşmesinde anahtar rol oynarlar. Anatomik olarak, sarkoplazmik retikulum (SR) ince bir ağdır ve baştan başa miyositlere dağılır, sarkolemmaya oldukça benzeyen iki-tabaka lipid ile ile ayrılır. SR T-tubullere çok yakın durur. Miyofibrillerin etrafında küçük çaplı sarkotubullerden oluşan sarkoplazmik retikulum ağı mevcuttur (Şekil 1). Sarkoplazmik retikulum tubulleri sarkolemmanın içyüzü boyunca uzanırlar veya T-tubullerin etrafına sarılır. Sarkoplazmik retikulumun yassı elementleri T- tubul sisteminin üst kesimine ve sarkolemma yüzeyine yakın bulunur. Böylece genişlemiş Sarkoplazmik retikulum alanları subsarkolemmal sisterna veya Kavşak- Sarkoplazmik retikulum olarak adlandırılır ve kontraktil siklusu başlatan kalsiyumun kalsiyum kanallarından salınımını sağlar (Şekil 2). Sarkoplazmik retikulumun longitudinal kısmı dallanan-tüpleri içerir, bunlar relaksasyonu başlatan kalsiyumun geri alımı ile ilşkilidirler (böylece sitozolik kalsiyum konsantrasyonu azalarak relaksasyona neden olur). Sarkolemma; içinde sitoplazma, hücre içi organellerini, dışında ise intraselüler sıvı ve proteinleri ihtiva eder. Sıvı kısmı sitozol olarak adlandırılır. Kardiyak kontraksiyon ve relaksayonda sitozol kalsiyumu artış ve azalma gösterir, proteinleri ise enerji temininde rol alan enzimleri içerir (Şekil 1). EKSİTASYON KONTRAKSİYON ÇİFTİ Kalp kası, iskelet kası (kardiyomiyosit) ve nöronlar gibi uyarı oluşturabilen (aksiyon potansiyeli oluşturabilen) yarı-otomatik hücrelerdir. Kalpteki elektriksel aktivite kendiliğinden ve düzenli olarak aksiyon potansiyeli üretebilen sinoatriyal düğümden başlar. Sinoatriyal düğüm bu özelliği nedeniyle kalbin doğal Pace-makeri (Doğal kalp-pili) olarak adlandırılır. Sinoatriyal düğümden çıkan uyarı önce heriki atriyuma son-

8 8 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI Hızlı Na + kanalı K + kanalı (İ to ) Ca ++ kanalı Ca + kanallar (İ K, İ K1, İ to ) K + kanalları (İ K, İ K1, İ to ) Kimyasal Elektrostatik K + kanalları (İ K, İ K1 ) ŞEKİL 8. Kardiyak Aksiyon Potansiyelini oluşturan iyonik akım ve kanalların prensibi: Faz 0: Kimyasal ve elektrostatik güçler ile hücre içine sodyum girişimi; hızlı kanallar girişini hızlandırmakta ve kalp hücresinin aksiyon potansiyelinin yükselişini meydana getirir. Faz 1: Kimyasal ve elektrostatik güçlerin herikiside hücreden potasyum çıkışını i to kanalları ile artırarak erken, parsiyel repolarizasyonu oluşturur. Faz 2: Plato sırasında; kalsiyum kanalları ile net kalsiyum girişi İK, İK1 ve İ to kanalları ile potasyum çıkışı ile dengelenmiştir. Faz 3: Kimyasal güçler potasyum çıkışını İK1 ve İ to kanalları ile artırmakta, elektrostatik kuvvetler ile aynı kanallarla potasyum girişini artırmaktadır. Faz 4: Kimyasal güçler İK ve İK1 kanalları ile potasyum çıkışını artırmakta; böylece, elektrostatik güçler ile aynı kanallarla hücreye potasyum girişini artırmaktadır. 1,5 rada AV-düğümden geçerek, uyarı hızı yüksek purkinje lifleri ile heriki ventriküle yayılır. Sinoatriyal düğüm dışında kalbin kendiliğinden elektriksel uyarı oluşturabilen hücreleri de vardır. Bunlar Atriyoventriküler-kavşak hücreleri ve Purkinje lifleridir. Atriyum ve ventrikül kası hücreleri ise akım-güç oluşturmak için dış uyarıya bağımlıdırlar. Sinoatriyal düğüm, uyarı üretim hızı en yüksek olduğundan kontrolü elinde tutar (dominant pacemaker özelliği). Eğer herhangi bir sebeple sinüs hızı düşerse diğer bölgelerden uyarı çıkmaya başlayıp kalbin ekeltriksel aktivitesinin kontrolünü bu odaklar ele geçirebilir. Aksiyon potansiyeli; hücre spontan, veya dış uyaranlarla uyarıldıktan sonra hücre içi ve dışı arasında cereyan eden iyon (Na, K, Ca) akımları sonucunda hücre zarında değişen elekriksel aksiyon potansiyeli meydana gelir. Kalp hücrelerinde aksiyon potansiyelinin 4 evresi vardır (Şekil 8). Ancak yapısal ve moleküler farklılıklar nedeniyle kalpteki farklı hücrelerde bu evreler farklılık gösterebilir. Hızlı depolarizasyon evresi (Faz 0): Bu evre, sinoatriyal ve atriyoventriküler düğümlerde voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının (T ve L tipi) aktivasyonu sonucunda hücre içine giren kalsiyum ile sağlanırken, atriyum ve ventrikül kası ile purkinje liflerinde ise voltaj bağımlı hızlı sodyum kanallarının aktivasyonuyla olur. Sinoatriyal ve atriyovetriküler düğümde dinlenimde membran potansiyeli (-60 mv), hızlı sodyum kanallarının aktivasyonu için gerekli eşik (-65 mv) potansiyelin üzerindedir. Bu nedenle bunlar işlevsel sodyum kanalı ihtiva etmezler. Kardiyak miyosit ve purkinje liflerinde ise dinlenimde membran potansiyeli -90 mv düzeyindedir, bunlar voltaj bağımlı hızlı sodyum kanalları içerir, sodyum iyonlarının akımı hızlı olduğundan bunlarda aksiyon potansiyelinin bu evresinde depolarizasyon hızı yüksektir. Kalsiyum kanallarının aktivasyon ve inaktivasyon hızı ise daha düşük olduğundan sinoatriyal ve atriyoventriküler düğümlerde depolarizasyon hızı daha düşüktür. Erken repolarizasyon evresi (Faz 1): Sodyum kanalları zamana ve voltaja bağlı olarak kapanır, geçici dışadoğru potasyum kanalları aktive olur. Böylece Hücredışına potasyum iyonu çıkışıyla pozitif yük kaybeden hücrenin potansiyeli yaklaşık olarak sıfıra düşer. Plato evresi (Faz 2): Voltaj bağımlı kalsiyum kanalları (Özellikle L tipi) aktive olur. Potasyum çıkışı sürerken hücreiçine kalsiyum girişi başlar. Bu kanalların inaktivasyonu yavaş olduğu için zar potansiyeli 100 ms süre kadar 0 mv civarında kalır ve plato oluşturur. Repolarizasyon evresi (Faz 3): Bu evrede voltaj bağımlı, gecikmiş dışa-doğru elektrostatik güçler, kalsiyumla aktive olan potasyum kanalları aktive edilir. Potasyum iyonu şıkışıyla hücreiçi potansiyeli daha negatif bir değere inmeye başlar. Hiperpolarizasyon evresi (Faz 4): Repolarizayondaki değişikliklerin yavaş inaktive olması ile membran potansiyeli dinlenim durumundan daha negatif olur. Bu dönemde aktive olan içeri doğrultucu potasyum kanalları ile hücre zarı dinlenim durumuna getirilir. Kalbin normal elektriksel aktivitesi için Na, K, Ca konsantrasyonlarının optimal düzeyde olması gerekir. Sodyum, yokluğunda kalbin uyarılabilirliği kaybolur ve kalp durur, çünkü aksiyon potansiyeli ektraselüler sodyum iyonuna bağlıdır. Bunun aksine dinlenim membran potansiyeli membranın heriki tarafındaki sodyum iyon konsantrasyonu farkından bağımsızdır. Ekstraselüler potasyumdaki azalma miyokardiyal eksitasyon ve kontraksiyon üzerinde çok az etkilidir. Buna karşılık ekstraselüler potasyum iyonu artışı eğer yeteri kadar fazla miktardaysa depolarizasyona sebep olur ve miyokard hücresinin uyarılabilirliği kaybolur ve kalp diyastolde durur. Kalsiyum iyonu, da kardiyak kontraksiyon için temeldir. Ekstraselüler sıvıda kalsiyumun azalması kontraktil gücün azalmasına ve kalbin diyastolde

9 Kalp Pompası 9 durmasına sebep olur. Buna karşılık ekstraselüler kalsiyum iyon artışı kontraksiyon gücünü artırır ve çok yüksek konsantrasyonlarda, kalbin sistolde durmasına sebep olur. Serbest intraselüler kalsiyum, miyokardın kontaktilitesinden sorumludur. Başlangıçta eksitasyon dalgası, miyokardiyal sarkolemma boyunca hücreden hücreye kavşak-yarıkları yoluyla yayılır. Eksitasyon aynı zamanda T-tüpleri ile hücre içerisine de yayılır. Aksiyon potansiyeli ile hücreiçi artan kalsiyumun kaynağı intersitisyel sıvı ve hücre içi kalsyum depolarıdır (sarkoplazmik retikulum). Aksiyon potansiyelinin plato fazında (faz 2) sarkolemmanın kalsiyum geçirgenliği artar. Kalsiyum akımı, elektrokimyasal gradienti azaltır, içeri-doğru yavaş akımdan büyük oranda sorumludur. Kalsiyum, içeriye sarkolemmadaki kalsiyum kanallarından ve invajinasyonlar, T-tüplerinden, girer. Kalsiyum kanallarının açılmasına; camp bağımlı proteinkinaz ile kanal proteinlerinin fosforilasyonu neden olur. Ekstraselüler kalsiyumun başlıca kaynağı intersitisyel sıvıdır. Ekstraselüler boşluktan hücre içine giren kalsiyum miktarı miyofibril kontraksiyonunu uyarmak için yeterli değildir, ancak intraselüler depolardan (sar- koplazmik retikulum) kalsiyum salımını da tetikler, böylece sitozolik sebest kalsiyum, dinlenim düzeyinden daha yüksek konsantrasyona çıkar, eksitasyon süresince Hücre içi artan serbest kalsiyum, troponin C ye bağlanır ve molekülün şeklini değiştirerek Tropomiyozin ile etkileşerek çapraz köprüleşmeye yol açan, aktin ve miyozin arasındaki aktif bölgeleri serbestleştirir (Şekil 2). Katekolaminler, hücre içine kalsiyum (Ca) hareketini, camp bağımlı proteinkinaz yoluyla kalsiyum kanallarının fosforilasyonunu sağlayarak artırır. Ayrıca, kalsiyuma karşı miyokardın duyarlılığını artırarak kontraktil güç (kontraktilite) artışını sağlar, sitozolik kalsiyum artışı ekstraselüler kalsiyumun artışı ya da sarkolemmadaki sodyum gradientinin azalması ile de sağlanabilir. Sodyum gradiyenti, sodyumun intraselüler artışı ya da ekstraselüler azalması ile düşebilir. Kardiyak glikozidler intraselüler sodyumu, Na-K pompasını inhibe ederek artırabilir. Artmış sitozolik sodyum, Na-Ca değişimini tersine çevirir. Düşük ekstraselüler sodyum konsantrasyonu, hücre içine sodyum girişini azaltır, böylece kalsiyum ile daha az miktarda sodyum değişimi olur (Şekil 9). Katekolaminler β R Adenilil ATP siklaz camp camp-pk Sarkolema Ca kanal Ca ++ Phosphorylates Phospholamban+ ATP SR Troponin I Troponin C ile bağlanan Ca ++ Ca pompası Ca ++ Ca ++ + Ca ++ T-tübü Ca ++ Troponin kompleksi Ca pompası ATP Ca++ Na-Ca değiştirici 1 Ca ++ - = inhibisyon + = aktivasyon Na-K pompası Na + ATP 3 Na + K + Kardiyak glikozidler Kardiyak glikozidler Na-K pompasını inhibe eder, sonucunda hücreiçi sodyum birikir Myofilamentler ŞEKİL 9. Kalp adalesinde eksitasyon kontraksiyon çiftleşmesinde Ca ++ hareketlerinin çizimi: İnterstisyel sıvıdan kalsiyumun (Ca ++ ) içeriye akımı sarkoplazmik retikulumdan (SR) kalsiyum salımını tetikler. Serbest sitozolik Ca ++ miyofilamentlerin kontraksiyonunu aktive eder (sistol). Relaksasyon (diyastol) Ca ++ nın geri-alımı sonucundadır; intrasellüler Ca ++ nın, Na + - Ca ++ değiştirici ve sınırlı derecede Ca ++ pompası ile ihracı. Kısalt: camp-pk: Sıklık AMP-bağımlı protein kinaz, BR: Beta adrenerjik reseptörler, camp: Siklik adenozin monofosfat. 5

10 10 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI Yükselmiş gerilim, ekstraselüler Ca da düşüşe, sarkolemmadaki gradient de artışa neden olabilir, miyokard hücresine kalsiyum girişini engelleyen kalsiyumkanal blokerlerinin alınması ile intrasellüler Ca konsantrasyonu azalır. Sistolun sonunda, kalsiyum akışı durur ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum salınımı için daha fazla uyarılamaz. Sarkopolazmik retikulum bir de ATP bağımlı, Fosfolambanı uyaran Kalsiyum-pompası ile de kalsiyum alır. Fosfolamban, camp bağımlı protein kinaz ile fosforilize edilir. Troponin I nın fosforilasyonu ise aktin ve miyozin arasındaki etkileşim bölgesini bloke eden kalsiyum bağımlı Troponin C yi inhibe eder, böylece relaksayon olur (Diyastol). Kardiyak kontraksiyon ve relaksasyon katekolaminler ve adenil siklaz aktivasyonu ile hızlanır. camp deki yükselme sarkolemmadaki Ca kanallarını fosforile eden camp bağımlı proteinkinazı aktive edererek hücre içine kalsiyum akışına izin verir ve böylece kontraksiyonu hızlandırır. Ayrıca, sarkoplazmik retikulum kalsiyum alımını artıran Fosfolamban, ve Troponin C nin Ca a bağlanmasını inhibe eden Troponin I yı fosforilize ederek de relaksasyonda hızlandırır. camp bağımlı proteinkinazın fosforilasyonu genellikle hem kontraksiyon hem relaksasyon hızını artırır. Mitokondri tarafından da kalsiyum alımı ve salınımı yapılır, ancak bu olay, Eksitasyon-Kontraksiyon çiftleşmesine etki edebilmesi için çok yavaştır, mitokondriler sadece çok yüksek intraselüler kalsiyum düzeylerinde önemli miktarda kalsiyum alımı yapabilir. Kontraksiyonu başlatmak için, hücreye giren kalsiyum diyastol süresince uzaklaştırılmalıdır. Bu uzaklaştırma öncelikle Na-Ca değişimi ile sağlanabilir (3 Na iyonun karşılık 1 Ca). Kalsiyum, aynı zamanda sarkolemmadan transportunu sağlayan ATP -kullanan elektrojenik pompa ile de uzaklaştırılabilir (Şekil 9). MİYOKARD KONTRAKTİLİTESİ VE KONTRAKSİYON MEKANİĞİ Kalbin sistolik fonksiyonlarını etkileyen en önemli faktörler; ön ve ardyük, kontraktilite, inotropik durum ve kalp hızıdır. Ventiküler kontraksiyonun senkronizasyonu, diyastolik fonksiyon, atriyal-katkı, nörojenik kontrol ve renin-anjiotensin sistemi diğer önemli faktörlerdir. Kontraktilite; mevcut ön ve ardyüklerde kalbin performansının göstergesidir. İzometrik ve izotonik kontraksiyon ve preload, afterload kavramlarını iyi anlamak için, oluşturulmuş mode Şekil 10 da gösterilmiştir. Bu modele göre kasın üç komponenti vardır: (1) Kontraktil element; kasın kasılma özelliği olan aktif komponentidir. (2) Seri elastik element; kas lifinin kısalmasıyla pasif olarak gerilen komponenttir. (3) Paralel elastik element; kasın istirahat halindeyken gerginliğini sağlayan komponenttir. dp/dt External k salma Yük Yük Yük Yük Kuvvet Uyarı Zaman ŞEKİL 10. Papiller kasın dinlenimde preload (izometrik) ve afterload (izotonik) artışında kontraksiyonu. EE: elastik element, CE: kontraktil element. A: Dinlenimdeki kas. B: E nin gerilmesi ile CE nin parsiyel kontraksiyonu (kontraksiyonun eksternal izometrik fazı ve kısalması yoktur). C: CE nin daha fazla kasılması; eksternal kısalma ve afterlaodu kaldırma. Kısalma eğrisini başlangıç yükselişinin tanjantı (dp/dt) başlangıç kısalma hızının sağındadır. 1,5

11 Kalp Pompası 11 Hill in kas modeli: Şekil 10 da sunulduğu gibi; A- noktası ön yükün sorumlu olduğu başlangıç geriliminin dinlenim durumunu gösterir. Kas lifi uyarıldığı zaman kasın eksternal uzunluğu değişmeden oluşan kasılma izometrik kasılmadır (B-noktası). Sistemin yüksekliğinde (kasın eksternal uzunluğu) değişme olmadan seri elementte gerilme meydana gelir. Bu gerilme de dış ortama kuvvet olarak yansır. İzometrik kasılmada kuvvet-zaman eğrisine bakıldığı zaman kas lifinin kasılma başlangıcındaki uzunluğu, artırılırsa sistemin oluşturduğu maksimum kuvvet de artar. Kas lifinin uyarılma sıklığının artışı da maksimum kuvvetin oluşması için geçen süreyi kısaltır, yani daha fazla kuvvete daha kısa zamanda ulaşılır. Bu model çalışan bir kalbe uyarlandığında, izometrik kasılma; mitral kapağın diyastol sonunda kapandığı ve henüz aort kapağın açılmadığı, sol ventrikül basıncının aort basıncını geçip, aort kapağı açılına kadar geçen sürede gerçekleşir. Kontraksiyondan hemen önceki kas lifi uzunluğu, ventrikül diyastol sonu volümünü yansıtır ve buna göre; diyastol sonu volümün artması ya da kalp hızının yükselmesi daha güçlü izometrik kontraksiyona neden olur. Hill modelinde, seri elementteki gerilim artarak sistem ucundaki yüke eşitlenmesi ile sistem kısalır, oluşan kuvvet sabit kalır ve izotonik kasılma gerçekleşir (C noktası). İzotonik kasılmanın gerçekleşmesi için sistemin yenmesi gereken yük, ardyük ( afterload) olarak tanımlanır. Ardyük ve hız birbiriyle ters ilikilidir. Bu nedenle yük olmadığında hız maksimaldir. Eğer ardyük artarsa sistemin bu yükü yenmesi için gereken gerilime ulaşma zamanı ve izometrik kasılma dönemi uzar. Ardyük arttıkça ventrikül kontraksiyon hızı azalır ve ardyük belli bir değere ulaştığında sistem bu yükü yenemez ve kısalma olmaz. Kısalmanın olmadığı ardyük değerinin yaklaşık yarısında oluşan güç ve yapılan iş maksimumdur. Sonuçta ardyük artışıyla oluşan güç ve yapılan iş başlangıçta artar ancak yük artmaya devam ettikçe güç ve iş azalır. Önyük ( Preload), kontraksiyon başlamadan hemen önce sol ventrikül gerilimine, ardyük ise aort kapaklarının açık olduğu süredeki aort basınca karşılık gelir. Ön ve ardyük vasküler sistemin özellik ve davranışlarından etkilenebilir. Önyükü etkileyen faktörler sol ventriliküle diyastol boyunca gelen ve sistol sonunda ventrikülde kalan kan miktarıdır. Diyastolde kalbe gelen kan miktarını diyastolik dolum, atriyal katkı, intratorasik ve intraperikardiyal basınçlar etkiler (Şekil 11). Önyük sol ventrikülün diyastolik yüksek dolumu ile artırılabilir. Düşük diyastol sonu volumlerde, diyastolik dolum basıncındaki artış, bir sonraki kontraksiyonda, optimal önyükte maksimal sistolik basınca ulaşıncaya kadar, daha fazla sistolik basınç sağlar. Diyastolik dolumun daha fazla artması basınçta daha fazla artışa sebep olmaz, çok yüksek dolum basıncında sistolde ulaşılan en yüksek ventrikül basıncı azalır. Sabit önyükte (afterload), daha yüksek sistolik basınca, ventriküler kontraksiyonlar sırasında ardyükteki (preload) artışla ulaşılabilir. AFTER- LOAD periferik direnç NORMAL DOLUM venöz dönüş AFTER- LOAD değişmemiş periferik direnç YÜKSELMİŞ PRELOAD artmış venöz dönüş ATIM HACMİ SV SA PRE- LOAD VENÖZ DÖNÜŞ Yükselmiş atım hacmi ATIM HACMİ SV SA artmış diyastolik doluş VENÖZ DÖNÜŞ Starling Kanunu ŞEKİL 11. Basitleştirilmiş dolaşım modeli, normal dolum, artmış ard-yük. Sol: Venöz dönüş preload (ard yük) u sağlar. Afterload (ön-yük) periferik damar direnci (sistemik) ile düzenlenir. Sağ: Atım hacmi ve kalp debisine ard-yük artışının etkileri. SV volumuna etkisi işaret edilmiştir. 2 SV: Sol ventrikül, SA: Sol atriyum. 2

12 12 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI Ardyükün belirleyicileri aortik impedans, periferik damar direnci, arteriyel duvar direnci (arteriyel stifness), aortadaki kan volümü ve kanın vizikositesidir. Ayrıca diyastol sonu volüm yani önyük de, ardyükün belirleyicilerindendir. Laplace yasasına göre diyastol sonu volüm ventrikül çapını belirlediği için çapa bağlı bir sonraki kontraksiyon başlangıcındaki duvar gerilimini belirler. Ardyükteki artış, sol ventrikülün aort kapağı açabilmesi için gerekli daha fazla gücü oluşturamayacak düzeyde ise; SV gerilimi artarak, gerekli fazla güç oluşuncaya kadar daha yüksek maksimum sistolik basınç sağlar. Bu noktada ventrikül sistolü tamamen izometriktir, perifere kan pompalanmaz ve bu nedenle sistol süresince ventrikülde volüm değişikliği olmaz. Bu durumda sol ventrikülün sağladığı maksimum basınç maksimum izometrik güçtür. SV serbest duvarının ortası Endokardiyum Optimal dolum volümünün altındaki önyüklerde, önyükteki artış maksiumum izometrik gücün daha fazla olmasını sağlayabilir. Kontraktilitede artış katekolaminler ve dijital gibi belirli ilaçlarla ve kontraksiyon sayısı artışı ile sağlanabilir. Kontraktilitede artış kontraksiyon hızında ve gücünde artışa neden olur. Miyokard Kontraktilitesinin Göstergeleri Miyokard kontraksiyonunun bir göstergesi de ventrikül basınç eğrisinden elde edilebilir (Şekil 12). Epikardiyum ŞEKİL 13. SV duvarının kas liflerinin yönü- Elektron mikroskobu fotoğrafı: SV sistolunda SV serbest duvarının ortasında lif açıları; düzlem açıları. Epikardiyuma; paralel kesitler alınmıştır, endokardiyumda lif açısı endokardiyuma 90 dır (diktir). Duvarın ortasında epikardta ise epikardiyuma 0-90 (paralel ve dik) seyreder. 1,5 Sol ventrikül basıncı (mmhg) Zaman (s) ŞEKİL 12. SV basınç eğrisinin yükselen bacağına tanjant çizilen doğru maksimal dp/dt nin değerini göstermektedir. A: Kontrol, B: Hiperdinamik kalpte epinefrin sonrası. C: Hipodinamik kalp (kalp yetersizliği). 5,1 Hipodinamik bir kalpte; yükselmiş diyastol sonu basıncı, yavaş artan ventrikül (sistolik) basıncı ve uzamış ejeksiyon fazında azalmış basınç ile karakterizedir. Adrenerjik uyarı altındaki normal bir ventrikülde diyastol sonu basınç düşük, ventrikül basınç artışı hızı yüksek ve ejeksiyon fazı ise kısadır. Kalp Kası ve Boşluklarının Anatomisi Atriumlar ince duvarlı, düşük basınçlı, kanın ventriküllere geçişini sağlayan geniş depolar olarak görev yaparlar. Eskiden Ventiküllerin önceden kas kümelerinden oluştuğu düşünülürdü, günümüzde kalbin tabanındaki fibröz iskeletten kaynaklanan kas liflerinin devamından oluştuğu biliniyor. Bu lifler epikardiyal yüzeyde apekse doğru uzanır ve 180 derece yön değiştirerek epikardiyal liflere paralel yönde uzanarak endokardiyuma doğru geçerler ve endokardiyum ve papiller kaslarını oluştururlar (Şekil 13, Şekil 14).

13 Kalp Pompası 13 Endokardiyum Orta Perikardiyum ŞEKİL 14. Sol Ventrikül Duvarında miyokardın kas demetlerinin seyri: A kas lifleri arasındaki bağlantılar. B Buradaki yapı miyokardiyumun dış ve orta tabakalarının tedricen soyulması ile elde edilmiştir (sağ), sol ventrikül serbest duvarından transvers geçen kesit (sol). Kas liflerinin oldukça değişik yönde seyri; paralel adale liflerinin oluşturduğu adale mekaniğini engellemektedir. Farklı yönlerde seyreden adale liflerinin senkron ve kardine edilmiş gevşeme ve kasılması etkili ventrikül fonksiyonları için esastır. Senkronluk ve koordinasyonun iskemi ve Mİ ile kesilmesi ventrikül kontraksiyonlarını; infarktüs ile kaybedilen miyokard kitlesinin miktarından bağımsız olarak etkileyebilmektedir. 1,5,6 Kısalt: LV: Sol ventrikül, RV: Sağ ventrikül, A: Aort, M: Mitral, T: Triküspit, A pap M: Anteriyor papiller kas, P: Pulmoner, PP M: Posteriyor papiller kas, Pos Leaf: Posteriyor yaprakcık. Kalbin tabanı ve kapak ağızlarının çevresindeki kas lifleri sadece ventrikülün kan pompalarken küçülmesinin ötesinde aynı zamanda atrioventriküler kapakların kapanmasına yardımcı olmak için kapak ağızlarını daralmasını sağlayan ince ve güçlü lifleri de oluştururlar (Şekil 14). Çevresel küçülmeye ek olarak ventriküler ejeksiyon, kalp tabanının inişi ve uzun aksının kısalması sağlanır (kompresyon). Ventriküllerin tepe kısmının erken kontraksiyonu ve ventrikül duvarlarının birbirine yaklaşması kanın çıkış yolundan ileri atılmasını sağlar. Ortalama basıncı sol ventrikül basıncının 1/7 si olan sağ ventrikül sol ventriküle göre anlamlı derecede daha incedir. KALBİN DİNAMİK FİZYOLOJİSİ Kalp Siklusu A. Ventrikül Sistolü İzovolemik Kontraksiyon: Ventikül kontraksiyonunun başlaması EKG de R dalgasının tepe noktasıyla ve birinci kalp sesinin duyulması ile eş zamanlıdır. Bu da ventrikül basınç eğrisinde atrial kontraksiyon sonrası ventrikül basıncındaki en erken artışı işaret eder. Semilüner kapakların açılması ve ventrikül sistolünün başlaması arasındaki zaman aralığı, izovolemik kontraksiyon olarak tanımlanır, çünkü bu dönemde ventrikül volümü sabittir. İzovolemik kontraksiyon süresince ventrikülde artan basınç kapalı kapakların diğer tarafına iletilir. İzovolemik kontraksiyon aynı zamanda izometrik konraksiyon olarak da tanımlabilir; bazı miyokard liflerinin kısalmasına bazılarının ise uzayarak sol entrikülün şeklinin değişmesine neden olur, dolayısı ile dinamik olay gerçek bir izometrik kontraksiyon değildir. Ejeksiyon: Semilüner kapakların açılması ejeksiyon fazının başlamasını işaret eder bu da erken ve kısa faz (hızlı ejeksiyon) ve geç ve uzun faz (yavaş ejeksiyon) olmak üzere ikiye ayrılabilir. Hızlı ejeksiyon fazının yavaş fazdan farkları: (a) Ventriküler ve aortik basıncının keskin yükseliş sonucunda zirve yapması ile sonlanır, (b) bu sırada ventrikül

14 14 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI Atrial Sistol: Atrial sistolün başlangıcı EKG de P dalgasının başlangıcından hemen sonra oluşur. Atrial sistol ile atriyumlardaki kanın ventriküle transfer olvolümünde ani düşüş olur, (c) yavaş ejeksiyon fazına göre daha büyük bir aortik akım oluşturur (Şekil 15). Ventrikül ejeksiyonunun başlangıcındaki sol atrial basıncın keskin düşüşü, atriumun gerilmesi ve kalp bazalinin SV apeksine doğru inişi sonucunda olur. Ejeksiyon fazının ilk 1/3 de, sol ventriküler sistolik basınç aortik basıncı az miktarda geçer ve yükselmeye devam eder. Son 2/3 de ise bu durum tersine döner; Sol ventrikülden aortaya kan akımı devam ederken ventrikül ve aortik sistolik basınçlar arasındaki fark azalır, SV den aortaya doğru kan akımını yavaşlatan esas mekanizma; gerilmiş arteriyel duvarlardaki potansiyel enerji deposudur (aort duvarının tonus artışı, aortik impedans). Aortun akım eğrisi, ejeksiyon süresince sol ventrikül sistolik basınç eğrisinin aortik basınç eğrisi ile kesiştiği noktada zirve yapar. Sonra, akım basınç farkı tersine döndüğünden azalır. Sağ ventrikül ejeksiyonu sırasında, sağ ventrikül boşluğunun lateral kompresyonuna ek olarak serbest duvarı da kısalır ve triküspit kapak aşağıya doğru çekilir. Sol ventrikül ejeksiyonu ile SV de tabandan tepesine (apeks) doğru kısalma çok az olur, ejeksiyon temel olarak sol ventrikül boşluğunun kompresyonu ile olur. Ventrikül sistolü boyunca septum ve serbest duvar kalınlaşır ve birbirine yaklaşır. Jugular vendeki venöz basınç eğrisinde c-dalgası, bitişiğindeki karotis arterin etkisi ve ventrikül sistolünün erken döneminde triküspit kapakların aniden kapanması ile oluşan basıncın juguler vene iletilmesi sonucu oluşur. c-dalgası dışında venöz nabız atrial basınç eğrisine benzer. SV de ejeksiyonun sonundaki kan volümü, sistolde pompalanandan geriye kalan kana eşittir. Bu rezidüel volüm normal bir kalpte sabittir. Fakat kalp hızının arttığı durumlarda ya da çıkış yolu direncinin azaldığı (vazodilatörler ile afterloadun düşürülmesi), ya da çıkış yolunun genişlediği (çıkan aort anevrizması gibi) durumlarda azalır. Fonksiyonları azalmış bir kalpte dijital ya da katekolaminlerle artrılan miyokard kontraktilitesi ile atım hacminin artması sonucunda rezidüel volüm azalabilir. Ancak ileri derecede dilate ve hipodinamik bir kalpte, rezidüel volüm düşmüş atım hacminden çok fazladır (SV de kalan volum > atılan volum). Artmış rezidüel volüm, belli bir dereceye kadar iki ventrikülün atım hacimleri arasında geçici bir farklılık oluşturulabilir. B. Ventrikül Diyastolu: İzovolemik Relaksasyon: Aort kapağının kapanması, aortik basınç eğrisinin inen kolunda bir çentik ve ikinci kalp sesini oluşturur, bu sistol sonunu belirler. Semilüner kapakların kapanıp atriyoventriküler kapakla- Hızlı SV doluşu B A Yavaş SV dolumu Atriyal destek C İzovolumik relaksasyon Maksimal ejeksiyon Azalmış ejeksiyon İzovolumik kontraksiyon ŞEKİL 15. Kardiyak siklus. Ventriküler siklusunda görülebilir fazlar 2. G KARDİYAK SİKLUS rın açılması arasındaki süre izovolemik relaksasyon olarak tanımlanır ve ventrikül volümünde değişlik olmadan SV sistolik basınçta dik bir düşüşle karakterizedir. Hızlı Dolum Fazı: AV kapaklarının açılmasıyla bir önceki ventrikül sistolü boyunca atriyumlara dolan kan, ventrikülün gevşemesiyle hızla ventriküle dolmaya başlar, ventrikül dolumunun en büyük kısmını oluşturur. Bu faz hızlı dolum fazı olarak adlandırılır (Şekil 15A). Hızlı dolum fazı sol ventrikül basıncının sol atrium basıncının altına düşmesi ve mitral kapağın açılması ile başlar. Gevşemiş ventriküllere atriumlardan hızlı kan akımı gelişi ile atrial ve ventriküler basınçlarda düşüş, ventrikül volümünde ise keskin bir artış oluşur. Sistol sırasında sağ atriuma dolan kanın atrium basıncını artırmasıyla oluşan venöz nabzın v-dalgası zirvesinden sonra, venöz basınçtaki düşüş, triküspit kapakların açılması ve sağ atriumdan sağ ventriküle ani ve hızlı bir şekilde kan dolması sonucu atriyal basınç düşüşünün boyun venlerine iletilmesi sonucudur., bir önceki ventrikül kontraksiyonundaki elastik geri çekilme gevşemiş ventriküle kanın dolmasına yardım eder. Bu mekanizma normal şartlar altındaki ventrikül dolumunda önemli bir rol oynamaz. Diyastastaz: Hızlı dolum fazını, diastaz olarak adlandırılan yavaş dolum fazı izler (Şekil 15B). Diyastaz süresince periferdeki kan sağ ventriküle, akciğerlerdeki ise sol ventriküle döner. Ventrikül dolumuna olan bu küçük ve yavaş katkı atrial, ventriküler ve venöz basınçlarda, ventrikül volümünde kademeli bir artışla kendini gösterir. D F E

15 Kalp Pompası 15 ması sonucunda ventrikülün dolum periyodu tamamlanır (Şekil 15C). Atrial sistol; atrial, ventriküler ve venöz basınçlarda yükselme ile birlikte, ventrikül volümünde de artışa neden olur.ventrikül diyastolünde atrial basınç ventrikül basıncını biraz geçer. Bu ventriküler dolumunun direnci düşük bir yolla olduğunun işaretidir. Çünkü vena kavalar, sağ atrium ve pulmoner venler ve sol atrium arasında kapak yoktur, kan atrial sistol sırasında her iki yöne gidebilir. Gerçekte az bir miktar kan atrial sistolde akan kanın öne-doğru eylemsizliği nedeniyle venöz sisteme pompalanır. Sol ventrikül basıncı (mmhg) F E D Atrial kontraksiyon, atrial fibrilasyon ya da tam AV blokta olduğu gibi ventrikül dolumu için zorunlu değildir. Ancak, atriyal sistolun ventrikül dolumuna katkısı kalp hızı (<40, >160 sinüs hızı gibi) ve AV kapakların yapılarından (immobil, rijit ve kalsifik mitral kapağı gibi) etkilenebilir. Düşük kalp hızlarında dolum diastazisin sonunda biter ve atrial kontraksiyon doluma ancak küçük bir katkı sağlayabilir. Taşikardik durumlarda diastazis süresi kısalır ve atrial kontraksiyon önemli hale gelir, buna göre fizyolojide görülen değişiklikler: (a) Taşikardi hızı çok fazla olursa hızlı dolum fazı kısıtlanır ve atrial kontraksiyon bu kısa süre ventriküle kan dolumu için çok daha büyük önem taşır. (b) Eğer ventriküler relaksasyon periyodu çok kısaysa atriyal kontraksiyon bile yetersiz ventrikül dolumuna engel olamaz. Buna bağlı kalp debisi düşer ve senkopa yol açabilir. (c) Eğer atrial kontraksiyon ventikül kontraksyonu ile aynı anda olursa (AV dissosiyasyon, AV blok gibi) ventrikül dolumuna katkıda bulunamaz. Basınç-Volüm İlişkisi Kardiyak siklus süresince sol ventrikül volüm ve basıncındaki değişiklikler ilgili şekilde gösterilmiştir (Şekil 16): Diyastolik dolum: A noktasında başlar C noktasında mitral kapak kapandığı zaman sonlanır. Sol ventrikül basıncında atriumdan ventriküle doğru hızlı akıma rağmen düşüş olması, ventrikülün gevşemesi ve gerilebilirliğinin artışına bağlıdır. Diyastolün geri kalan süresinde ventrikül basıncındaki artış ventriküler dolum ve ventrikülün pasif elastik karakterini yansıtır. Diyastol sırasında volümdeki artışla, basınçta sadece küçük bir artış olur. C noktasının solunda basınçtaki küçük artış atrial kontraksiyon sonucudur. İzometrik kontraksiyon: (C den-d ye) Basınçta dik bir artış olur, fakat SV volümü değişmez. D noktasında; aort kapağı açılır ve ejeksiyonun ilk fazı sı- A Sol ventrikül volümü (ml) ŞEKİL 16. Tek kalp siklusunda; sol ventrikül basınç-volüm halkası (ABCDEF). 1 A: Diyastolik dolum başlar, C: Mitral kapağın kapanması ile sonlanır. A B: SV basıncındaki başlangıçtaki düşüş. B C: Diyastol sırasında volüm artarken basınçta hafif düşüş (ventrikülün gevşeme ve gerilme-esneme özelliği). D: Aort kapak kapanışı. D E: Hızlı ejeksiyon. E F: Azalmış ejeksiyon ile SV volumunun azalması. F: Aort apak kapanışı. rasında volüm hızla azalırken basınç izovolemik konraksiyondakine göre daha az artar. Volümdeki bu azalmayı, ejeksiyonda gerileme izler. Aort kapağı kapanır (F noktası) ve izovolemik relaksasyon başlar (F den-a ya); bu dönem basınçta, volümde değişiklik olmadan keskin bir düşüşle karakterizedir. Kardiyak siklusu tamamlamak için mitral kapak kapanır (A noktası). KARDİYAK MEKANİKLER Kalbin Mimari Yapısının Ventrikül Fonksiyonu ile İlişkisi B Kalp yetersizliği sendromunun merkezinde her zaman, primer veya sekonder gelişen miyokard bozukluğu vardır. Kalp yetersizliği sendromu esasen SV nin içindeki kanı etkin olarak pompalayamamasıdır (pompa yetersizliği, sistolik ventriküler yetersizliği). Yakın zamanlarda fizyopatolojide yerini alan bir diğer görüş, (ventrikül fonksiyonu normal, korunmuş görünenlerde) diyasto- C

16 16 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI lik ventrikül yetersizliği üzerine yoğunlaşmıştır; diastolik ventrikül disfonksiyonu. Konjestif KY e hastalarının %50 sinde yetersizliğe diastolik disfonksiyon sebep olabilir (Bölüm 1.5). Mükemmel olmasa bile sistolik KY de ortak görüş ve güçlü kanıtlar ile desteklenen belirlenmiş bir tedavi stratejisi vardır. Diastolik KY yi en iyi şekilde tedavi edebilecek fikirbirliğine varılmış standart bir tedavi stratejisi ve kılavuzu yoktur. Sistolik ve diyastolik konjestif KY nin herikisinde de etkin tedavi stratejilerinin geliştirilebilmesi için, normal ve anormal ventriküler kontraksiyon ve relaksasyonun temel fizyolojisinin öncelikle anlaşılması gerekir. Kalp, vucudun kan ihtiyacını sunan bir adale pompasıdır. Ventrikül dolumu ve boşalması ilgili pompanın fonksiyonu elektriki eksitasyon ile sağlanır. William Harvey, kadavra kalbini kesip inceleyerek; ventrikülün konstriksiyon ile sıkışarak içindeki kanı fırlatttığı (ejeksiyon) ve sonra ise dilate olarak pasif dolduğunu gözlemlemiştir. Kalp fonksiyonunun kabul edilmiş temel görüşünün 3 noksanı vardır: 1. SV adalesi homojen olduğundan, tüm fibrillerin eşzamanlı kasılıp gevşediği zannedilmektedir. Bu yanlış görüşün kökü, geçmişte anjiyografi veya ekokardiyografi (genellikle 2-boyutlu eko ile) ile elde edilen verilere dayanmaktadır, bu yöntemlerle elde edilen görüntüler iki boyutlu olduğundan bunların sağladığı bilgiler kısıtlıdır. Buna göre SV fonksiyonu ile ilgili bilgiler, bu yöntemler ile görebildiğimiz; ventrikül kavitesi ve onu çevreleyen adalelerin şeklinin global olarak değişmesidir. 2. Ventrikül fonksiyonu ile ilgili görüşte SV nin mimari yapısına hiç değinilmemiştir; fibril açılarının düzeni ve, özellikle apekste bölgesel 8 sayısına benzeyen kulp şeklini oluşturan spiral adale bandlarının fonksiyonu D (iki boyutlu) teknikler, tedavi edilen kalpte kalp vuruşları sırasındaki boşalma ve dolum sürecinde gözlenen twisting fenomeninin (dönme, çevrilme) değerlendirilmesinde yetersiz kalmıştır. Ventrikülün dönüşü, 8 sayısı şekli oluşturan fibriller (saat yelkovanı -yönü ve saat yelkovanının -ters yönünde spiral adale konfigürasyonu) ile açıklanmaktadır. Bu adale konfiigürasyonu geçmişte anatomistler tarafından da tanımlanmıştır. Bu tanımlama günümüzde tensor MRI (Magnetik rezonans görüntüleme) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri ile desteklense bile, yakın zamana kadar anatomik- fizyolojik korelasyonları detaylandırılmamıştır. Bu eksiklikler günümüzde yeni görüntüleme teknikleri ile çözülmeye başlamıştır (yüksek-çözünürlü ekokardiyografi gibi). Ventrikül Fonksiyonu için Yeni Görüşler 3 Miyokardiyum üzerine yerleştirilmiş işaretler ile yapılan ilk ventrikül torsiyon çalışmalarında; torsiyonunun, apeks ve tabanın resiprokal dönüşündeki açısal farklılığın, ventrikül duvarından geçen streslerin eşitlenmesi için gerekli olduğu bildirilmiştir. Şayet segment uzunluğu, orijinal uzunluğunu aşarsa; pozitif gerilme olur, şayet uzunluğu orijinal uzunluğundan kısa olursa; negatif gerilme meydana gelir. MRI ile anatomik-fizyolojik detaylandırma analiz lerinde tarif ediliği gibi ventrikül duvarının gerilmesi; ayni biçimde radiyal (daralma veya kompresyon ve genişleme veya bombeleşme), longitudinal (kısalma ve uzama) ve çevresel (tanjantiyal) düzenlerde meydana gelir (MRI da). Rotasyon, kalbin vertikal ekseni etrafındaki açılı hareketidir, bükülme veya torsiyon farklı segmentlerin rotasyonunda birbirinden farklıdır (genellikle apeks ve tabanda). Ventrikül Fonksiyonunun Altında Yatan Yapısal Mekanikler Kalp, sadece aktif kontraksiyon ile kısalan sarkomerler tarafından oluşturulan kuvvetlerin bütünlüğü ile belirlenen optimal nekanik etkinliği ile değil, bu kontraktil cihazın mimari olarak da dolup boşalmasını sağlayan yarı-otomatik elektriksel fonksiyonları ile de düşünülmelidir. Miyositlerin sadece %13 kısalabilmesi için, ventrikülün kalınlığını yaklaşık %50 artırması gerekir. Dolayısı ile fibril oriyentasyonuna göre rölatif miyosit deformasyonu bu bulguları etkiler. Miyokardiyumun ekstrasellüler kollajen matriksi, adale fibrillerinin düzeni ventrikülün şekli ve büyüklüğünün sürdürülmesinde önemli bir iskele görevi görür. Endomisial-kollajenin spiral fibriller yapısını oluşturur, miyosit ve kılıfsız miyofibrillerin uzaysal dağılımını destekler (adale yapısının 3-boyutlu resiprokal spiral düzenleme paterni). Sol ventrikül adalesinin kesitlerinde, epikardiyal tabaka yüzeyinin saat yelkovanı-yönündeki oblik fibrilleri ve saat yelkovanının-tersi yönünündeki oblik subendokardiyal tabaka fibrilleri ile apikal girdapta karşılaşır, transvers tabakası ise SV tabanını kuşatır. Histolojik olarak düzenlenen; yüzeyel ve derin bulbospiral ve spinospiral fibrillerin 4 farklı demeti kardiyak fibröz iskelete bağlanır (Şekil 17). Derin bulbospiral fibrillerin ejeksiyon sırasında ağırlıklı konstriksiyon hareketine sebep olduğu geleneksel olarak düşünülmektedir, bu hareket ejeksiyon ve hızlı

17 Kalp Pompası 17 BULBOSPIRAL YÜZEYEL DERİN VENTRİKÜLER KONSTRİKTÖR SPİRAL ADALE İÇ TİROİD DIŞ TİROİD ŞEKİL 17. Miyokardiyal fibril organizasyonu: A: Mall ve MacCallumun gösterdiği 4 miyokardiyal demetler ile, derin (sirküler) ve yüzeyel oblik bulbospiral yollar. 3 Aorta (A), mitral (M), triküspit (T), sağ ventrikül (RV), sol ventrikül (LV), ve papiller adaleler (PP) gösterilmiştir. B: Rushmerin kavramsal modeli; apekste spiral yüzeyel ve derin saat-yönü ve saatin-ters yönü tabakaların nasıl döndüğü ve santral transvers konstriktör adaleyi sandiviç yaptığını göstermekte. C: Streeter in LV modeli; iç ve dış fibriller geodecis gibi toroidal yüzeylerde (silendirik tüpe benzer) seyreder ve üstünde olduğu tabakaların (rus bebeklerine benzer gibi) boyu kısalır. D: Torrent Guasp ın modelinde, ağırlıklı fibriller yörünge, internal helezon kulpunu kucaklayan üst soldaki bazal ve çevreleyen yolu takip eder. Üst sağ görüntü; üst transvers çevreleyen adaleyi (veya bazal kulp) ihtiva eden bütün kalp adalesi komponentlerini göstermekte, solda ve sağdaki helezoni apikal kulpu sarar. Açılmamış, dolanmış düzenlemede, pulmoner arterden başlayan ve aortada (Ao) sonlanan düzleştirilmiş ip modeline benzer, çevreleyen fibril (veya bazal kulp) sağ (RS) ve sol segmentler (LS), sağda helezon veya inen segment (DS) ve soldaki helezon veya çıkan segment (AS) çift apikal helezona bağlanır. (Circulation 2008;118: ) Doğal biyolojik biçimdeki kalpte 2 kulp tanımlanadolum sırasındaki, kısalma hareketindeki bükülmeden farklıdır. Ventrikül kitlesinin tamamı kavramsal olarak 3 farklı tabakaya ayrılmıştır (Şekil 17). Varsayılan bu fibriller, apekste girdap (vortex) içerisine dönerler ve bireyselleşmiş adale tabakalarının özel bağlantılarını oluştururlar. Transvers konstriktör adalenin sirkümferensiyal kompresyon ile ejeksiyondan sorumlu olduğu gösterilmiştir. Oblik iç ve dış adalelerin eşzamanlı kontraksiyonu birbirini dengeler, aralarında oluşan gerilim ile (oluşan depolanmış potansiyel enerji), varsayılan diasto- lik geri tepmeyi (recoil) meydana getirir; boşalan bu enerjinin hızlı doluş fazı sırasında yerine konulduğu) düşünülmüştür. Helikal kalp yapısı 1957 de elle yapılan basit disseksiyon ile keşfedilmiştir ( Torrent-Guasp modeli ). Önce alttaki spiral tabaka tanımlanmıştır; oblik şekle değişen transvers fibrillerin, katlanmamış açılıp serilmiş kalbte pulmoner arterden aortaya uzanan basit düzleşmiş halata-benzer şekle girmesini sağladığı anlaşılmıştır (Şekil 17).

18 18 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI a b c Basal kulp Ao d Miyokardiyal bükülme Apikal kulp Ao e ŞEKİL 18. Torrent-Guasp ın sarılmamış miyokardiyal band modeli (e). Bu modelde; oblik orta-kıvrım bazal ve apikal kulpları ayırır. Miyokardiyal bantın bütünü Aorta (Ao) ve pulmoner arter (PA) arasında uzanır. a: Dokunulmamış kalp, b e: Transvers bazal kulp liflerinin yönlenmesi. (Circulation 2008;118: ). bilmiştir; transvers-bazal ve oblik apikal kulplar (Şekil 18). Bazal kulp çevreseldir ve SV ve sağ ventrikülün herikisini de sarar, ancak septumu tutmaz. Apikal kulp inen ve çıkan segmentleri ihtiva eder, sağda ve solda helozoni düzenleme gösterir. X Miyokardiyumu oluşturan miyofibril demetlerinin bu kompleks mimarisi kalbin emsalsiz pompa mekaniğinin mekanizmasını oluşturmaktadır. Bu kompleks fonksiyonel mimari yapı, SV remodelingin de RAAS inhibitörleri ve blokerlerinin neden kısmen başarılı olduğunun, cerrahi restorasyon ameliyatlarının isteneni verememesinin ve miyokardiyumda kök-hücre ekiminin performansının istenilenin altında olmasının cevapları olabilir. MİYOKARDİYUM VE İNTERTİSYEL BOŞLUK 4 Kardiyak intertisyumun ihtiva ettiği hücreler ve yapısı Şekil 19 da gösterilmiştir. Normal intertisyumun içerdikleri: (1) Tip I ve III kollajenler; major fibriler kollajenler; (2) Daha az miktarda Tip IV, V, ve VI kollajenler; hücre membranları ve perisellüler boşlukta bulunur; (3) az miktarda elastin; (4) glikosaminoglikanlar ve gli- koproteinler, (5) bu yapısal proteinler ile ilgisi bulunan; adrenerjik sinir uçları, (6) kan ve lenf-içeren damarlar; (7) parenkimal kaynaklı fibroblastlar, perisitler, kapaklar, intertisyel hücreler ve makrofajlar ve (8) plazmanın ultrafiltatından oluşmuş doku sıvısını ve fibroblastlar veya fibroblasta-benzer hücrelerin büyüme ve davranışlarını ve sinir uçlarından kalkan sinyalleri düzenleyen parenkimal ve mezenşimal hücreleri ihtiva eder. Fenotip olarak yaranın iyileşmesi sırasında; fibrogenezi ve sonraki matriks remodelingini düzenlemek için dönüştürülmüş-fibroblastlar intertisyumda görünür. İnflamatuar hücreler dolaşımdan intertisyuma ulaşır ve doku tamirine katkı sağlarlar. İskelet adalesindeki gibi, miyokardiyumun normal fibriller kollajen ağı Epimisium, Perimisium ve Endomisium a bölünür, bunların herbirisi değişik fonksiyonlar sunar. Miyokardiyumun içindeki (internalize olmuş) kollajen ağının dışarıya yayılmış segmenti, korda tendinea ve kalp kapağı yaprakcıklarında bulunur (kollajen devrinin yüksek olduğu yer) ve bunlar intertisyel hücreler ile kollajen devri regülasyonuna katkı sağlarlar.

19 Kalp Pompası 19 Lenfatik damar Fibriller kollajen Bazal membran Doku sıvısı Kapiller Perisit Adrenerjik Sinir Uçları Endotelyal Hücreler PEE CE kollajen iplikler (Strand) örme nebde SEE fibril Fibroblast Makrofaj Kardiyak Miyosit ŞEKİL 19. Kardiyomiyositlerin arasına yerleşmiş interstisyum. (Poole-Wilson PA. Heart Failure Churchill Livingstone. 1997, p. 14). ŞEKİL 20. Kalbin mekanikleri görüşünün içerdikleri: Kontraktil element (CE) ve CE ye seri (SEE) veya paralel (PEE) yerleşmiş elastik elementler. SEE ve PEE nin anatomik ilişkisi kollajen ağı ve yerine geçen fibroz ile olur (Mİ deki nebde dokusu). (Poole- Wilson PA. Heart Failure. Churchill Livingstone. 1997, p. 15). Matriks ve Doku Sertliği Miyokardiyal doku (miyokardiyum, miyofibriller) diastol sırasında gerilmeye karşı-direnç (sertlik) sergiler. Kontraksiyondan sonra dokunun yeniden-uzaması, izovolumik relaksasyon periyodu ve hızlı dolum sırasında meydana gelir; diastolun sonuna doğru atriyal kontraksiyon dokunun gerilmesini sağlar. Dokunun dinamik direnci kontraksiyon sırasında da bulunur. Kardiyak doku mekanikleri görüşü; sağlam ve kesilmiş (dirsek edilmiş) kalp dokusu örneklerinde yıllar önce geliştirilmiştir. Şekil 20 de çizilmiş bu görüşte kontraktil (kardiyak miyositler) ve elastik elementler, hem kontraktil element (MR ve AR deki eksantrik hipertrofide) hem de paralel kontraktil element (AS ve hipertansiyonda konsantrik hipertrofide) ve elastik element serilerinde çalışılıp gösterilmiştir. Elastik ve kontraktil elementlerin karşılıklı anatomik ilişkisi tanımlanmıştır; bunların intrasellüler sito-skeletal proteinleri miyositler veya adale demetlerini birbirbirine bağlayan yapısal proteinler (Şekil 19). Hasarlı miyokardiyumda nebde dokusu nekrotik miyositlerin yerine alır ve elastik element serilerine benzer biçim gösterir: Fibriller yapıdaki kollajen ile konnektif dokunun kılıfsız adale demetleri ve miyositlerinin dokumasından oluşmuştur. Miyositler ve demetler arasındaki bu ilişkiyi paralel elastik elementler sağlar. Fibriller kollajenin doku sertliğini belirleyen spesifik özelliği sadece kollajen konsantrasyonuna bağlı olmayıp, fibril kalınlığı ve şekilleri (tipleri) de önemlidir. Kollajen fibrillerinin dizilimininin hizası miyositlerin dokudaki dağılımına bağlıdır; örneğin, sert Tip -I kollajenin yüzdesi daha elastiki Tip -III kollajen ve kollajen çapraz-bağlarının derecesi ilgili ilgilidir. Kostamer Sarkolemma ŞEKİL 21. Kardiyomiyosit sitoskletonunda Desmin. Desmomlar (D), desmin ile birleşir, membranların içinden intercalated disklere (IC) longitudunal bağlanır. Desmin hep longitudinal olarak birleşir, miyofibriller arasında seyreder ve transvers olarak miyofibrilleri Z bantlarında (z) sarar. M, Mitokondri 2.

20 20 KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI Sitoskletona sistolik lateral kuvvetler SİSTOL sensör titin gerilmesi Diyastolik kuvvetler DİYASTOL sensör ŞEKİL 22. Matriks kavşaklarında hücre proteinleri. İntegrin, transmembran proteini talin ve vinculini kollajen amtrikse bağlar 2. Kardiyomiyosit Sitoskeleton (Hücre İskeleti) Sitoskeleton terimi, kontraktil sistemi sarkolemmaya bağlayan proteinlerdir; bu proteinler kontraktil üniteleri (sarkomerler) birbirine birleştirir ve miyokardiyumu oluşturan hücreleri ekstrasellüler yapılara bağlar (Şekil 21). Sarkomer kasıldığında, sitoskeleton uzaysal (üç boyutlu) stabilite sağlar ve sarkolemma Z çizgilerinden ekstrasellüler matriksin (ESM) ötesine lateral kuvvetleri iletir (Şekil 22). Güç-ileten bu proteinlerin arasından Demsin filamentleri Z bandları ve aktin filamentlerine bağlanır. Sitoskeleton olmadan, sarkomerin kontraksiyonu, tekbaşına yalnız bir olaydır, etkin ventriküler kontraksiyon ile sonuçlanmaz. Kostamerler (Costamere) kaburgaya benzeyen subsarkolemmal yapılardır, sarkomerleri ESM ye birleştirir Ekstrasellüler Matriks: Kardiyak konnektif doku ESM nin major komponentidir. Kalpte bulunan çeşitli hücreleri sararak mekanik olarak önemli destekleyici rol oynar, bu hücreleri birbirine bağlayarak gücü miyokardiyumun her tarafına bir örnek (uniform) yayar. Konnektif doku çoğunlukla fibroblastik hücreler tarafından yapılır, kollajen ve de Laminin gibi diğer önemli matriks proteinlerini de ihtiva eder. Fibroblastlar miyokardiyumda en çok bulunan hücre tipidir. ESM üstünde bu ağın önemli ek fonksiyonları vardır; mekanik stresin neden olduğu sinyalleri, hücre büyümesini geliştirebilen sinyallare dönüştürür. ESM, ayrıca SV hipertrofisi ve KY ye eşlik eden miyokardiyum remodelingine de katılır. Kollajen miyokardiyal doku sertliğinin major belirleyicisidir, biriktiğinde miyokardın mekanik fonksiyonu bozulur (Şekil 23). Fibroz doku oluşumu (fibrozis), kısmen Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin artmış aktivasyonu ile regüle edilir (lokal anjiyotensin -II üretimi dahil). Kollajen, intersellüler boşlukta bulunan ve miyosit yüzeyine yakın duran kollajen fibrillerinde yapılır (Şekil 24). Kollajen hücre yüzeylerinden doku iskeletine hem de hücreden hücreye yayılır ve ince fibril ve filamentler destek ( strut ) gibi hareket eder; miyofibrilleri düzgün pozisyonda tutarlar, böylece bunların kontraksiyon biçimi düzenli olur. Kollajen matriks, hastalık durumlarında kalbin genişleme derecesini kısıtlar. Kardiyak kollajen fibrillerinin major tipleri kollajen Tip I ve III dür. Kollajen-I kalın demerlerde organize olur ve volum yüklenmiş kalpte dahi esnek gerilmeye dirençlidir. Kollajen III, kollajen I ile çapraz olarak bağlanır. Diğer kollajen tipi Tip IV, ekstrasellüler glikoproteinler Fibronektin ve Laminin in bağlandığı bazal membranların major komponentidir. Hipotez; hastalık durumlarında artmış kollajen ve çok ağır fibrozis, miyokardiyal sertliğin artışı ve sis-