FETU N-A VE OSTEOPONT N

Transkript

1 T.C. PAMUKKALE ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES TIBB BYOKMYA ANABM DALI ÜRNER SSTEM TA HASTALII ETYOPATOGENEZNDE FETUN-A VE OSTEOPONTN UZMANLIK TEZ DR. FATH YAMAN DANIMAN DOÇ. DR. HÜLYA AYBEK DENZL

2 T.C. PAMUKKALE ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES TIBB BYOKMYA ANABM DALI ÜRNER SSTEM TA HASTALII ETYOPATOGENEZNDE FETUN-A VE OSTEOPONTN UZMANLIK TEZ DR. FATH YAMAN DANIMAN DOÇ. DR. HÜLYA AYBEK Bu çalma Pamukkale Üniversitesi Bilimsel Ararma Projeleri Koordinasyon Birimi nin 07/07/2010 tarih ve 2010TPF014 proje nolu karar ile desteklenmitir. DENZL

3 ONAY SAYFASI

4 TEEKKÜR Uzmanlk eitimim ve tez çalmalarm sürecinde bilgi ve deneyimlerinden yararlandm tez danmanm Doç. Dr. Hülya AYBEK e, uzmanlk eitimimdeki katklarndan dolay Anabilim Dal bakanz Prof. Dr. Simin ROTA ya, hocalarm Prof. Dr. Diler ASLAN'a, Prof. Dr. Bünyamin KAPTANOLU na, Prof. Dr. Süleyman DEMR'e, Doç. Dr. Yaar ENL'ye; tez çalmalarmdaki yardm ve desteklerinden dolay, Dr. Didem TUNCER e, Dr. Koray KORKMAZCAN a, Dr. Emine KAVALCI ya, Dr. Cafer GÖNEN e, Dr. Mahmut ENYURT a, Dr. Dilek REN e, Dr. Esin AVCI ÇÇEK e, Dr. Nergiz ZORBOZAN a, Dr. Cuma DEMRAL a ve Dr. Mesut ORAL a teekkür ederim. Uzmanlk eitimim ve tez dönemimde her türlü fedakarlk ve desteini benden esirgemeyen canm annem ve babama, anlayla her zaman olduu gibi imdi de yanmda olan sevgili eim Melda ya sonsuz teekkür ederim. IV

5 NDEKLER Sayfa No ONAY SAYFASI... III TEEKKÜR... IV NDEKLER... V KISALTMALAR... VII EKLLER D... IX TABLOLAR D... X ÖZET... XI ABSTRACT... XIII... 1 GENEL BLGLER... 4 ÜRNER SSTEM TA HASTALII... 4 Tarihçe... 4 Epidemiyoloji... 4 Risk Faktörleri... 4 Patogenez... 6 flama... 9 FETUN-A Tarihçe Yap Biyolojik ilevleri Hastalklarla ilikisi OSTEOPONTN Tarihçe Yap V

6 Biyolojik ilevleri Hastalklarla ilikisi GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIMA SONUÇLAR KAYNAKLAR EKLER. 97 VI

7 KISALTMALAR AGT AHSG AMP CaOx CaP CRP DMB FETUB g GAG GO GRHPR HGF HRG IGF inos KNG KO : Alanin-glioksalat aminotransferaz : 2 -Heremans Schmid glikoprotein : Adenozin monofosfat : Kalsiyum oksalat : Kalsiyum fosfat : C-reaktif protein : Dimetil metilen blue : Fetuin-B : gravite : Glikozaminoglikan : Glikolat oksidaz : Glikolat redüktaz/hidroksipirüvat redüktaz : Hepatosit büyüme faktörü hepatocyte growth factor : Histidinden zengin glikoprotein : nsülin benzeri büyüme faktörü insulin-like growth factor : ndüklenebilir nitrik oksit sentaz : Kininojen : Ksantin Oksidaz VII

8 MGP MMP OPN PTH: : Matriks GLA protein : Matriks metalloproteinaz : Osteopontin : Paratiroid hormon TGF- : Transforme edici büyüme faktörü transforming growth factor THP TNF- SIBLING : Tamm-Horsfall proteini : Tümör nekroze edici faktör alfa : Small integrin-binding ligand, N-linked glycoprotein VIII

9 EKLLER D Sayfa No ekil 1: Oksalatn metabolik öncülleri ekil 2: Primer hiperoksalürideki metabolik bozukluklar ekil 3: Pürinlerin y ekil 4: 2,8-dihidroksiadeninin oluumu ekil 5: Fetuin-A nn yap ekil 6: Tip 3 sistatinlerin ematik yap ekil 7: Osteopontinin yap ekil 8: Osteopontinin biyolojik ilevleri ekil 9: Osteopontinin CaOx kristalizasyonu üzerindeki etkileri ekil 10: Osteopontin standartlarn hazrlanmas ekil 11: Osteopontin kalibrasyon erisi ekil 12: Fetuin-A kalibrasyon erisi ekil 13: Çalma grubu idrar oksalat düzeyleri ekil 14: Çalma grubu idrar sitrat düzeyleri ekil 15: Çalma grubu GAG/kreatinin oranlar ekil 16: Çalma grubu fetuin-a deerleri ekil 17: Çalma grubu osteopontin deerleri ekil 18: drar fetuin-a ve osteopontin düzeyleri arasndaki korelasyon ekil 19: drar osteopontin ve magnezyum düzeyleri arasndaki korelasyon IX

10 TABLOLAR D Sayfa No Tablo 1: Üriner sistem ta hastaln sflandlmas Tablo 2: Üriner sistem talarn bileimi, skl ve nedenleri Tablo 3: Hiperkalsiüri tiplerinin özellikleri Tablo 4: Oksalattan zengin gdalar Tablo 5: Ölçülen analitlerin ölçüm yöntemleri ve ölçümde kullanlan cihazlar Tablo 6. Fetuin-A standartlarn hazrlanmas Tablo 7: Kontrol grubu ile hasta gruplarn özelliklerinin karlalmas Tablo 8: Çalma grubunun serum parametrelerinin karlalmas Tablo 9: Çalma grubunun idrar parametrelerinin karlalmas Tablo 10: Kontrol grubu ile hasta gruplarn idrar fetuin-a ve osteopontin düzeylerinin karlalmas Tablo 12: Çeitli çalmalardaki idrar OPN/kreatinin oranlar Tablo 13: Çeitli çalmalardaki oksalat, sitrat, idrar hacmi ve idrar ph deerleri Tablo 14: Çeitli çalmalardaki idrar kalsiyum, magnezyum, fosfor ve ürik asit deerleri X

11 ÖZET Üriner sistem ta hastal etiyopatogenezinde fetuin-a ve osteopontin Dr. Fatih YAMAN Toplumun yaklak %10 unu etkileyen üriner sistem ta hastal önemli bir halk sa sorunudur. Etiyolojisinde metabolik, genetik ve çevresel faktörler rol oynar. drardaki birçok madde kristalizasyonu engelleyerek veya kristalizasyona neden olarak ta oluum sürecini etkiler. nhibitörlerin eksiklii ta oluumuna neden olabilir. Tedavi edilmeyen ta hastal ciddi morbiditeye neden olabilir. Tekrarlayan ta hastal olan bireylerin metabolik açdan deerlendirilmesi önerilmektedir. Fetuin-A, 60 kda arlnda bir glikoproteindir. Karacierde sentezlenir ve dolamda yüksek düzeyde bulunur. 2 -Heremans Schmid glikoprotein olarak da bilinir. Sistemik bir kalsifikasyon inhibitörüdür. Osteopontin çok sayda ilevi olan fosforillenmi bir glikoproteindir. Birçok doku tarafndan üretilir. Patolojik ve fizyolojik kalsifikasyon süreçlerinde önemli rol oynar. CaOx kristallerinin oluumunu, büyümesini ve kümelemesini engelledii gösterilmitir. Literatürde fetuin-a ile ta hastaln ilikisini araran tek bir çalma bulunmaktadr. Fetuin-A ve osteopontinin birlikte deerlendirildii bir çalmaya ise rastlanmamr. Çalmamz, fetuin-a ve osteopontinin patolojik kalsifikasyonla ilikili bir hastalk olan üriner sistem ta hastaln patogenezinde rol oynayabilecei hipotezine dayanlarak planlanmr. XI

12 Çalmamza ta hastal tan alm 111 hasta ile 66 sakl gönüllü dahil edildi. Hastalar tekrarlayan ta hastal olan ve ilk kez ta hastal olan grup olmak üzere iki gruba ayrld. Tüm bireylerin serum ve idrar kalsiyum, fosfor, magnezyum, ürik asit ve kreatinin düzeyleri belirlendi. Tüm bireylerin idrar oksalat, sitrat, fetuin-a, osteopontin ve GAG düzeyleri de ölçüldü. Ta elde edilebilen hastalarn ta analizleri yapld. Kontrol grubu ile hasta grubu arasnda idrar fetuin-a düzeyleri açndan anlaml farklk saptanmad. Kontrol grubundaki idrar osteopontin düzeyleri hasta grubuna göre anlaml olarak yüksek bulundu. ki hasta grubu arasnda ise anlaml farklk saptanmad. Kontrol grubunda, hasta gruplar ile karlaldnda idrar oksalat düzeyleri düük, idrar sitrat düzeyleri yüksekti. Hasta gruplar arasnda fark yoktu. Osteopontin ve fetuin-a arasnda anlaml bir korelasyon saptanmad. Tekrarlayan ta hastal olan gruptaki idrar kalsiyum düzeyleri kontrol grubuna göre yüksekti. lk kez ta hastal görülen grup ile kontrol grubu arasnda ise fark bulunmad. Tekrarlayan ta hastal olan hasta grubundaki idrar GAG/kreatinin oran kontrol grubuna göre daha düüktü. lk kez ta hastal görülen grupta bu oran kontrol grubuna daha düük olmasna ramen istatistiksel olarak anlaml deildi. Hasta gruplar arasnda ise fark yoktu. Gruplar arasnda serum kalsiyum, fosfor, magnezyum, ürik asit ve kreatinin, idrar kalsiyum, fosfor, magnezyum, ürik asit düzeyleri, idrar hacmi ve idrar ph nda gruplar aras farklk gözlenmedi. Sonuçlarz idrar oksalat, sitrat ve kalsiyum düzeylerinin ta hastalndaki önemini bir kez daha ortaya koymaktadr. Fetuin-A ve osteopontinin ta hastal patogenezindeki rolünü netletirmek için daha ileri çalmalara ihtiyaç olduunu düünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Böbrek talar, fetuin-a, osteopontin XII

13 ABSTRACT Fetuin-A and osteopontin in the etiopathogenesis of nephrolithiasis Dr. Fatih YAMAN Nephrolithiasis, which affects about 10% of the population, is an important public health issue. Metabolic, genetic and enviromental factors play role in the etiology. Many substances in urine effect stone formation process by inhibiting or promoting crystallization. Deficiency in inhibitors may cause stone formation. Untreated nephrolithiasis may lead to serious morbidity. It is suggested that patients with recurrent stone disease must undergo metabolic evaluation. Fetuin-A is a glycoprotein with a molecular weigth of 60 kda. It is synthesized in the liver and found at high concentrations in circulation. It is also known as 2 - Heremans Schmid glycoprotein which is a systemic calcification inhibitor. Osteopontin is a multifunctional phosphorylated glycoprotein. It is synthesized by many tissues. It plays important roles in pathological and physiological calcification processes. It has also been shown to be an inhibitor of formation, growth and agglomeration of calcium oxalate crystals. There is only one publication that studies the relationship between fetuin-a and nephrolithiasis in the literature. There was no publication that studies both fetuin-a and osteopontin. Our study has been planned on the hypothesis that fetuin-a and osteopontin may play a role in the pathogenesis of nephrolithiasis. Our study group included 111 patients diagnosed with nephrolithiasis and 66 healty volunteers. Patient group has been divided into two groups; recurrent stone XIII

14 formers and first-time stone formers. Serum and urine calcium, phosphorus, magnesium, uric acid and creatinine levels are determined in all individuals. Urine oxalate, citrate, fetuin-a, osteopontin and GAG levels are also studied. Stone analysis has been performed, if available. There was no difference between control and patient group in terms of urine fetuin-a levels. Urine osteopontin levels in the control group has been found to be significantly higher compared with patient group. On the other hand there was no significant difference between two patient groups. While urine oxalate levels were lower and urine citrate levels were higher in the control group compared with patient groups, there was no difference between patient groups. No significant correlation was found between osteopontin and fetuin-a. Urine calcium levels in the recurrent stone disease group were higher than control group. There was no difference between firsttime stone formers and control group. Urine GAG/creatinine ratio was lower in the recurrent stone formers compared with control group. First-time stone formers had lower GAG/creatinine ratio but this difference was not significant. There was no diffirence between patient groups. No difference were observed between groups in the serum calcium, phosphorus, magnesium, uric acid and creatinine, urine calcium, phosphorus, magnesium, uric acid levels, urine ph and urine volume. Our results demonstrated the importance of urine oxalate, citrate and calcium levels in nephrolithiasis once again. We conclude that further research is needed to clarify the role of fetuin-a and osteopontin in pathogenesis of nephrolithiasis. Keywords: Kidney Stones, fetuin-a, osteopontin XIV

15 Üriner sistem ta hastal vücut slar ve idrarn bileimini etkileyen metabolik bozukluklarn yol açt multifaktöriyel bir rahatszlktr. Antik çalardan beri bilinen ve toplum sa önemli ölçüde etkileyen bir hastalktr (1, 2). nsidans ve prevalans corafi bölgeye, yaa, rka ve cinsiyete göre dekenlik göstermekte ve genel toplumun %1-20 sini etkilemektedir (2, 3). Ta hastaln etiyolojisinde genetik, çevresel ve anatomik faktörler rol oynamaktadr (3). Genetik faktörler arasnda sistinüri ve primer hiperoksalüri göze çarparken çevresel faktörler arasnda diyet ön plana çkmaktadr. Pozitif aile hikayesi de ta hastalna yatknl arttran önemli bir unsurdur (4). Üriner sistem talarn yaklak %75 kadar kalsiyum oksalat talar (CaOx), geri kalan %25 lik ksm ise magnezyum amonyum fosfat (MAP), ürik asit, hidroksiapatit ve sistin talar oluturmaktadr (5). Kalsiyum içeren üriner sistem talarn oluumunda, idrardaki elementlerin kristalizasyonu engelleyen ve kolaylaran mekanizmalar arasndaki etkileimin önemli bir rol oynad düünülmektedir. Kalsiyum ile kompleks oluturan sitrat, fosfat, pirofosfat ve glikozaminoglikanlar (GAG) gibi maddelerin ya da oksalat balayan magnezyum ve sodyum gibi elementlerin idrardaki atn azalmas CaOx kristalizasyonu kolaylarabilir (1, 6). Sitrat, 6.5 den büyük ph deerlerinde tamamen iyonize halde bulunan bir trikarboksilik asittir. drarda en fazla bulunan organik anyondur. Sitrat, kalsiyumla çözünebilir kompleksler oluturarak kalsiyumun oksalat ve fosfat ile balanmas önleyerek ve olumu olan kristallerin büyümesini engelleyerek kalsiyum talarn oluumu inhibe ettii düünülmektedir (7).

16 Oksalat, karacierde sentezlenen ve böbrekler tarafndan atlan bir metabolik son üründür. Ayn zamanda diyetle de alr. Hiperoksalüri, CaOx tuzlarn düük çözünürlüü sebebi ile böbrek talarn sk rastlanlan bir sebebini oluturmaktadr (8). drardaki GAG lar proteoglikanlarn enzimatik ürünleridir. drar ile atrlar ve talarn organik matriksinde yer alrlar. GAG larn CaOx kristallerinin büyümesini ve kümelemesini inhibe ettikleri gösterilmitir (9). Fetuin-A, karacierde sentezlenen ve dolamda yüksek düzeyde bulunan bir glikoproteindir (10, 11). n vitro çalmalar, Fetuin-A nn kalsiyum ve fosfor ile kompleks oluturup bu minerallerin çözünebilirliini arttrd göstermitir (12). Genel kan, Fetuin-A nn kalsifikasyonun sistemik bir inhibitörü olduu yönündedir. Osteopontin (OPN) dokularda yaygn olarak bulunan ve kalsiyum balay özellikleri olan fosforillenmi bir proteindir. CaOx talarn organik matriksinde de saptanm ve insan idrarndan izole edilmitir (13). Deneysel ta hastal modellerinde böbrekteki ekspresyonunun artt bilinmektedir (6). OPN in CaOx kristallerinin büyümesini, kümelemesini ve böbrek epitel hücrelerine balanmas inhibe ettii gösterilmitir (14). Tedavi edilmeyen ta hastalnda tekrarlayan ta oluumu oldukça sk görülür. lk ta oluumunu takip eden 10 ylda % orannda tekrarlama riski vardr (1, 4). Tan spontan olarak düürülmesi ya da cerrahi olarak alnmas tekrarlama riskini azaltmamaktadr. Altta yatan metabolik anormalliklerin belirlenmesi ta hastaln tedavisine yön vermesi açndan önemli ve gereklidir. Özellikle tekrarlayan ta olan hastalarn 2

17 metabolik açdan detayl olarak deerlendirilmesi önerilmektedir. Üriner sistem talarn büyük çounluunu kalsiyum içeren talarn oluturduu göz önünde bulundurulduunda idrardaki kalsifikasyon inhibitörlerinin deerlendirilmesi, ta hastaln tekrarlama riskinin öngörülmesi ve tedavi gereksinimi açndan yeni bir bak aç salayabilir. Literatürde ta hastalnda Fetuin-A nn idrardaki düzeylerini araran bir adet çalma vardr (11). OPN ve Fetuin A nn birlikte deerlendirildii bir çalmaya ise rastlanmamr. Çalmamz, üriner sistem ta olan hastalarda metabolik risk faktörlerinin deerlendirilmesi ve bu risk faktörleri ile idrar OPN ve fetuin-a düzeyleri arasndaki ilikinin aralmas amac ile planlanmr. 3

18 GENEL BLGLER ÜRNER SSTEM TA HASTALII Tarihçe Ta hastal nerede ise insanlk tarihi kadar eski bir rahatszlktr. Kaytlara geçen en eski böbrek ta 1901 ynda Mr da bir mumyann mezarnda tanmlanmr. 15 mm çapndaki ta M.Ö yna ait mumyann 1. lumbar vertebrasn yannda bulunmutur (15). Epidemiyoloji Üriner sistem ta hastaln insidans ve prevalans corafi bölgeye, cinsiyete, rka ve yaa göre dekenlik göstermektedir. ABD deki yllk insidans kiide 7-12; yaam boyu prevalans erkeklerde %10, kadnlarda %5 tir (16). U.S. National Health Interview Survey verilerine göre ylda kii ta hastalndan etkilenmektedir (2). Scak iklimlerde görülme skl daha fazladr. Ta oluumu olas Asya'da (%1-5) Avrupa (%5-9) ve ABD'ye (%13) göre daha düüktür. En yüksek risk ise Suudi Arabistan'dadr (%20.1)(3, 16). Erkeklerde kadnlara göre 2-3 kat daha fazla gözlenmektedir. Beyaz rktaki prevalans siyah rka göre daha yüksektir (17). Ülkemizde yaplan çok merkezli bir çalmada üriner sistem ta hastal prevalans %14.8 olarak bulunmutur (18). Risk Faktörleri Ta hastaln risk faktörleri arasnda iklim ve corafi yerleim, diyet, aile hikayesi ve hipertansiyon gibi genetik ve çevresel faktörlerin yan sra dehidratasyon, hiperkalsiüri, hiperoksalüri, hiperürikozüri, hipositratüri, hipomagnezüri ve düük idrar ph s gibi metabolik faktörler de bulunmaktadr (19). 4

19 Ta oluumu erkeklerde 20 yandan sonra artmaya balamakta, 40 ile 60 ya arasnda pik yapmakta ve daha sonra azalmaktadr. Kadnlarda ise iki uçlu bir dam göstermekte ve insidansnda menopoz balangna denk gelen yalarda ikinci bir pik gözlenmektedir (20, 21). Çok sayda epidemiyolojik çalma, ta hastaln prevalansnda corafi bir dekenlik olduunu göstermitir. Scak iklimlerde yaayan bireylerde, hastaln yaam boyu prevalansn, dehidratasyona ikincil olarak arttna inanlmaktadr. Güne na daha fazla maruz kalan bölgelerde yaayan bireylerde, artm D vitamini sentezine ba olarak absorbtif hiperkalsiüri riski daha fazladr (3, 22). Diyetin ta hastal insidans üzerindeki etkisi uzun zamandan beri aralmaktadr. Ta hastalnda rolü olduu gösterilen diyetsel faktörler arasnda hayvansal proteinler, kalsiyum al ve oksalat bulunmaktadr (3, 22). Fazla hayvansal protein aln idrarda kalsiyum ve ürik asit at arttrd, sitrat at ise azaltt gösterilmitir (22). Ek olarak, yakn zamanda yaplan bir çalma hayvansal proteinden zengin diyetin, tekrarlayan kalsiyum ta olan hastalarda idrar oksalat at arttrd göstermitir (23). Diyetsel kalsiyum al ile ta hastal insidans arasnda ters bir iliki olduu gösterilmitir. Bu çalmalar, diyetsel kalsiyumun diyetsel oksalata balanp oksalatn barsaktan emilimini azaltt ve böylece CaOx ta oluumu riskini azaltt öne sürmektedir (24). Aile hikayesi pozitiflii artm ta hastal riski ile ilikilidir. Epidemiyolojik çalmalar, ta hastal insidansn çevresel ve diyetsel faktörlerden bamsz bir ailesel bileeni olduunu göstermitir. Aile hikayesi pozitif olan erkeklerin, aile hikayesi negatif olanlara göre 2.57 kat daha fazla risk altnda olduu bulunmutur. Aile hikayesi pozitif olan hastalarda tan tekrarlama riski de daha fazladr (25). 5

20 Birçok epidemiyolojik çalmada, hipertansiyonu olan hastalarda ta hastal insidansn artm olduu saptanmr. Benzer ekilde, ta hastal olan bireylerde hipertansiyon skl normal topluma göre daha fazladr. Hipertansif bireyler, normotansif olanlara göre 5.5 kat daha fazla ta oluturma eilimindedir (26). Hipertansiyonla ta hastal arasndaki bu balantdan sorumlu olan patofizyolojik mekanizmalar henüz aydnlatlamamr. drar hacmi ta riskinin önemli bir belirleyicisidir. drar ç günde bir litreden daha az olduunda ta oluumu riski belirgin ölçüde artar (21). Düük idrar hacmi ta oluturan anyonik ve katyonik tuzlarn konsantrasyonunu arttrarak ta oluumuna neden olur (27). Fazla s aln ta oluumunun engellenmesindeki yararl etkileri uzun zamandr bilinmektedir. S aln arttlmas ta oluturan bileenlerin idrardaki konsantrasyonunu azaltarak ta oluumunu engelleyebilir. Yaplan çalmalar artm s aln kalsiyum tuzlarn kristalizasyonuna kar koruyucu bir etki gösterebileceini göstermektedir (28). Dallanmam asidik polisakkaridler olan glikozaminoglikanlar proteoglikanlarn m ürünleridir (29, 30). drarda heparan sülfat, kondroitin sülfat A ve C, dermatan sülfat, hyalüronik asit ve keratan sülfat olmak üzere alt tip GAG bulunur (30). drarda en fazla bulunan GAG kondroitin sülfat iken keratan sülfat ve dermatan sülfat eser miktarda bulunur (30, 31). GAG larn CaOx kristallerinin büyümesini ve kümelemesini inhibe ettikleri gösterilmitir (9). Patogenez Ta oluumu süpersatürasyon ile balar. Satürasyon, bir çözeltideki kristaller (serbest iyonlar) ile kristal tuzlarn dengede olduu noktadr (16). Süpersatürasyon çözücünün normal koullarda çözebileceinden daha fazla çözünmü madde içeren 6

21 çözeltiler için kullanlan bir terimdir (32). Ta oluumu; kristal çekirdeklemesi, büyüme, kümeleme ve böbrek epiteline tutunma aamalarndan oluan bir süreçtir. Satürasyon Üriner sistemde bir ta oluabilmesi için idrarda ta oluturabilecek bir kristal maddesinin fazla miktarda bulunmas gerekir. Baka bir deyile idrar, ta oluturan kristaller ile süpersatüre bir durumda olmalr. drar da dahil olmak üzere tüm çözeltilerde, çözeltide stabil olarak tutulabilecek çözünmü tuz miktarn bir üst s vardr (32, 33). drarn çözünmü tuzlar ile satüre hale geldii ve kristalizasyonun balad sr, termodinamik çözünebilirlik ürünü [thermodynamic solubility product (Ksp)] olarak bilinir (20, 32, 33). Bir çözeltideki tuzun düzeyi, çözünebilirlik ürününden daha düük olduunda spontan kristalizasyon olumaz ve ta oluumu gözlenmez. Tuzun düzeyi çözünebilirlik ürününün üzerine çktnda çözelti o tuz için kararsz hale gelir ve spontan kristalizasyon balar. Bu noktaya oluum ürünü (formation product) ad verilir. Çözünebilirlik ürünü ile oluum ürünü arasndaki bölge metastabil bölge olarak adlandr (20, 32). Metastabil bölgede kendiliinden kristal oluumu sk olarak görülmese de var olan kristaller büyüyebilir (33). Çekirdekleme Bir çözeltide kat kristal fazn olumasna çekirdekleme ad verilir. Kristal oluumundaki ilk basamaktr (32, 33). Homojen ve heterojen olmak üzere iki tip çekirdekleme vardr. Saf çözeltilerde ilk kristallerin olutuu süreç homojen çekirdekleme olarak adlandr. nsan idrarnda ise homojen çekirdekleme genellikle görülmez. Kristal çekirdeklerinin hücresel maddeler, kristaller gibi yaplarn üzerinde olutuu bu sürece heterojen çekirdekleme denir (32 34). Çou üriner sistem tan birden çok kristal yap içermesi, ta oluumundan heterojen çekirdeklemenin sorumlu olduunu düündürmektedir (33). 7

22 Kümeleme Bu süreçte kristaller birbirlerine yaparak daha büyük partiküller olutururlar. drarda kimyasal ve elektriksel güçler kristal kümelemesini kolaylarabilir. Kristaller bir kez kümeletiinde kuvvetli molekül içi güçler tarafndan bir arada tutulur ve birbirlerinden kolaylkla ayrlamaz. Tek bir kristal hiçbir zaman toplay sistemde tutulacak kadar büyüyemez. Bu nedenle kristal kümelemesi ta oluumunda önemli bir mekanizmadr (32 34). Epitaksi Epitaksi, bir kristalin baka bir kristal katman üzerinde kafes gibi büyümesine verilen addr (35). Çou ta birden fazla kristal yap içerir ancak bu çok bileenli talarn nasl olutuu tam olarak anlalamamr. Heterojen çekirdekleme sürecin balangnda rol oynayabilir ancak epitaksi de bu sürece katkda bulunuyor olabilir. Bata iyonik balar olmak üzere çeitli molekül içi güçler katmanlarn birbirlerine tutunmasnda rol oynarlar (33). Tutulum Bir tan oluabilmesi için kristallerin üriner sistemde tutulmas gereklidir. Çekirdeklemi ve kümelemi kristaller toplay sistemi normal idrar ak ile geçseydi klinik olarak belirgin bir ta oluumu hiçbir zaman olumazd. Bu nedenle ta oluumu, kristallerin böbrekte ta oluturacak büyüklüe eriecek kadar tutulmasna bar. Kristal tutulumu için serbest partikül hipotezi ve sabit partikül hipotezi olmak üzere iki mekanizma ortaya atlmr. Serbest partikül hipotezinde çekirdekleme sürecinin tamamen tübüler lümende gerçekletii düünülür. Kristaller böbrek tübülleri boyunca ilerlerken önce çekirdekleme daha sonra ise hzl bir kümeleme sonucu papiller toplay kanallar düzeyinde tutulan büyük bir kristal yap oluur. Sabit partikül hipotezi, kristallerin böbrek toplay sisteminde böbrek epitel hücreleri gibi yüzeylere yapmasna dayanr. Normal böbrek epiteli kristallerin yapmasna kar 8

23 dirençli olsa da hasarlanm epitel hücreleri kristallerin yapmas kolaylar (20, 33, 36, 37). flama Üriner sistem talarn yaklak %75 kadar kalsiyum talar, geri kalan %25 lik ksm ise strüvit (MAP), ürik asit, hidroksiapatit ve sistin talar oluturmaktadr (5) Kalsiyum talar CaOx, kalsiyum fosfat (CaP) veya bu iki bileenin kombinasyonunu içerir (16). Ürik asit ve strüvit (MAP) talar yaklak %10 orannda görülürken sistin talar nadirdir (%1). Triamteren, adenozin, indanavir ve efedrin gibi ilaçlar ile ilikili talarn görülme skl oldukça düüktür (20)(Tablo 1). Ta hastaln sflamas çounlukla altta yatan metabolik veya çevresel anormalliklere göre yapr (Tablo 2). Aralarnda hiperkalsiüri, hipositratüri, hiperoksalüri ve hiperürikozürinin de bulunduu çeitli patofizyolojik bozukluklar kalsiyum talarn oluumuna tek bana veya kombine halde katkda bulunur. Ürik asit, sistin ve strüvit talarn olumas için baz özel durumlar gereklidir. Ürik asit talar sadece asit idrarda oluurken sistin talar sistinin renal absorbsiyonunun bozulmas sonucu meydana gelir. Strüvit talar ise üreyi parçalayan Proteus, Klebsiella gibi mikroorganizmalarn yol açt idrar yollar enfeksiyonlar ile ilikilidir ve alkali idrarda oluurlar (4). 9

24 Tablo 1: Üriner sistem talarn bileimi, skl ve nedenleri (16). Bileim klk (%) Nedenler ve mekanizmalar Kalsiyum oksalat veya kalsiyum fosfat Hiperkalsiüri Diyetle fazla sodyum ve protein al Hiperkalsemi diyopatik Kronik metabolik asidoz Düük idrar hacmi Hiperürikozüri Diyetle fazla pürin ve protein al Hiperoksalüri Diyetle az kalsiyum fazla oksalat al Genetik hiperoksalüri Hipositratüri Kronik metabolik asidoz nfalamatuvar barsak hastal diyopatik Ürik asit Düük idrar ph Kronik metabolik asidoz Hiperürikozüri Magnezyum amonyum fosfat drar yolu enfeksiyonu Sistin <1 Sistinüri Dier <1 ndinavir Antiretroviral tedavi Triamteren Potasyum tutucu diüretik 10

25 Tablo 2: Üriner sistem ta hastaln sflanmas (38). Durum Hiperkalsiürik kalsiyum talar Absorbtif hiperkalsiüri Renal Hiperkalsiüri Resorbtif hiperkalsiüri Hipositratürik kalsiyum talar Kronik diyare sendromu Distal renal tübüler asidoz Tiyazid ilikili Hiperoksalürik kalsiyum talar Primer hiperoksalüri Diyetsel hiperoksalüri Enterik hiperoksalüri Ürik asit talar Sistin talar Enfeksiyon talar Ksantin ve 2-8 dihidroksiadenin talar laçlarla ilikili talar Metabolik/çevresel bozukluk Artm gastrointestinal kalsiyum absorbsiyonu Bozulmu renal kalsiyum reabsorbsiyonu Primer hiperparatiroidizm Gastrointestinal alkali kayb Bozulmu renal tübüler asit at Hipokalemi ve intrasellüler asidoz Artm oksalat üretimi Diyetle fazla alm Artm gastrointestinal absorbsiyon Düük idrar ph Bozulmu renal sistin absorbsiyonu Üreaz pozitif bakterilerin neden oldu idrar enfeksiyonlar Ksantin Oksidaz ve Adenin fosforibozil transferaz eksiklii Kalsiyum talar Kalsiyum talar fazla kalsiyum, oksalat veya ürik asit atna ba olarak süpersatüre hale gelmi idrarda oluabilecei gibi belirgin bir neden olmadan da oluabilir. Kalsiyum talarn nedenleri öyle sralanabilir: (Tablo 1)(20, 34) 11

26 diopatik hiperkalsiüri Hiperkalsiürik durumlar Hipositratüri Hiperoksalüri Hiperürikozüri Hiperkalsiürik kalsiyum talar drarla günde 4 mg/kg dan fazla kalsiyum at hiperkalsiüri olarak tanmlanr. Hiperkalsiüri kalsiyum ta oluturan bireylerde en sk gözlenen anormalliktir. Yüksek idrar kalsiyumu, kalsiyum tuzlarn idrardaki satürasyonunu arttr. Kalsiyum, sitrat gibi negatif yüklü inhibitörler ile kompleks yaparak idrarn inhibitör aktivitesini azaltr (20). Normal serum kalsiyumu varlnda görülen hiperkalsiüri idiopatik hiperkalsiüri olarak adlandr. Kalsiyum ta olan hastalarn %30-60 nda serum kalsiyumu yüksek olmamasna ramen idrar kalsiyum at artmr (34). Hiperkalsiüri kalsiyum ta olan bireylerde en sk gözlenen anormalliktir (20). Hiperkalsiüri absorbtif, renal ve rezorbtif hiperkalsiüri olmak üzere 3 alt bakta incelenebilir (Tablo 3). Absorbtif hiperkalsiüri barsaktan fazla miktarda kalsiyum emilmesine ba olarak oluur. Oral kalsiyum yüklemesini takiben idrar kalsiyum atn artmas olarak tanmlanr (38). En sk görülen hiperkalsiüri tipidir. Diyetteki kalsiyumun tlanmasna yant vermiyorsa tip I, kalsiyum ktlamas ile idrar kalsiyumu normale dönüyorsa tip II olarak sflandr (38). Absorbtif hiperkalsiüri tip III ise hipofosfatemiye ba olarak D vitamini sentezinin art sonucu meydana gelir (39). Renal hiperkalsiüride kalsiyumun renal tübüler absorbsiyonunun bozulmas sonucu idrar kalsiyum düzeyleri artar. Serum kalsiyumundaki azalma paratiroidi 12

27 uyararak paratiroid hormon (PTH) sal arttr. A salnan PTH kemikten kalsiyum mobilizasyonuna, intestinal kalsiyum absorbsiyonunun artna ve 1,25 (OH) 2 vitamin D sentezinin artna yol açar (40). Rezorbtif hiperkalsiüri primer hiperparatiroidizme ba olarak geliir. PTH düzeylerinin art kemik rezorbsiyonuna ve böbrekteki 1,25 (OH) 2 vitamin D sentezinin artna neden olur. Sonuç olarak kemik y ve intestinal kalsiyum absorbsiyonu artar ve hiperkalsemi oluur. Resorbtif hiperkalsiürisi olan hastalarda genellikle a PTH sentezleyen paratiroid adenomlar bulunur ve bu hastalar paratiroidektomi ile tedavi edilebilir (38). Tablo 3: Hiperkalsiüri tiplerinin özellikleri (41). Hiperkalsiüri Absorbtif Renal Rezorbtif Serum kalsiyum düzeyi Normal Normal & Azalm Normal &Artm Serum fosfor düzeyi Normal Normal &Azalm Azalm Alkalen fosfataz Normal Normal & Artm Artm PTH Normal & Azalm Artm Artm Kalsiüri (24 saatlik) Artm Artm Artm Kalsiyum ktl diyet sonras kalsiüri Normal Artm Artm Hipositratürik kalsiyum talar Sitrat, 6.5 den büyük ph deerlerinde tamamen iyonize halde bulunan bir trikarboksilik asittir. nsan idrarnda en fazla bulunan organik anyondur (38). Dolamdaki sitratn çounluu endojen oksidatif metabolizma kaynaklr. Glomerüllerden serbestçe filtre edilir. Filtre edilen sitratn %75 i proksimal tübüllerden geri emilir. Sitratn renal tübüler absorbsiyonunu belirleyen en önemli etken asit-baz dengesidir. Sistemik asidoz renal tübüllerden sitrat emilimine arttrarak hipositratüriye neden olur (7, 32, 41). 13

28 drar sitrat atn 320 mg/gün den daha az olmas hipositratüri olarak tanmlanr. Hipositratüri ta hastalarn %20-60 nda görülen yaygn bir bozukluktur (38). Hipositratürinin etiyolojik faktörleri arasnda asetazolamid ve tiazidler gibi ilaçlar, renal tübüler asidoz, idrar yolu enfeksiyonlar, hipokalemi, hipomagnezemi, kronik diyareye ba metabolik asidoz, hayvansal proteinden zengin diyet ve inflamatuvar barsak hastalklar bulunmaktadr. Tiazid grubu diüretikler hipokalemiye ba intrasellüler asidoz oluturarak hipositratüriye neden olabilir (2, 27, 32, 42). Sitrat kalsiyum ile elat oluturma yetenei sayesinde kalsiyumun oksalat veya fosfat ile balamas önleyerek ta oluumunu engelleyebilir. Daha önce olumu CaOx veya CaP kristallerinin yüzeyinde büyüme inhibitörü olarak etki gösterebilir (2, 4). Sitrat ayn zamanda Tamm-Horsfall proteini (THP) gibi dier makromoleküllerin inhibitör etkisini arttp talarn protein matriksinin önemli bir bileeni olan OPN in ekspresyonunu azaltabilir. Ek olarak, idrardaki sitrat at kalsiyum-sitrat-fosfat kompleksi oluumunda bir faktör olan idrar ph arttrabilir (20, 32). Hiperoksalürik kalsiyum talar Oksalat karacierde üretilen ve böbrekler tarafndan atlan metabolik bir son üründür. Oksalat diyetle de alnd için idrardaki oksalat at hem endojen hem de eksojen oksalat yükünü yansr. Oksalatn klinik önemi kalsiyum tuzunun düük çözünebilirlii ile ilikilidir. drarla oksalat atndaki art idrar CaOx süpersatürasyonunu ve dolayyla ta oluumu riskini arttr (43). Glioksalat karacierdeki oksalat üretiminde asl prekürsördür. Glioksalat, glikolatn glikolat oksidaz ile oksidasyonu veya glisinin d-aminoasit oksidaz ile oksidatif deaminasyonu ile oluur. Glioksalat asl olarak glisine transamine olarak metabolize edilir. Asborbik asitin metabolik y sonucu oksalat ve L-treoz meydana gelir. Askorbit asit endojen oksalat üretiminin %40 ndan sorumludur. Endojen oksalat 14