Hepatit B virusu (HBV) Hepadnaviridae ailesinin

Transkript

1 Türk Aile Hek Derg 2008; 12(1): Review doi: /tahd Akut viral hepatit B Acute viral hepatitis B smail Hamdi Kara 1 Özet Summary Bu derlemede tafl y c l k ve komplikasyonlar nedeniyle toplum sa l yönünden çok önemli bir yer iflgal eden viral hepatit B hastal tüm yönleri ile ele al nmaya çal fl lm flt r. Anahtar sözcükler: Akut viral hepatit B, hepatit B epidemiyolojisi, hepatit B korunma. In the following review, viral hepatitis B disease is discussed, which is a heavy burden for the public health with its complications and carriers. Key words: Acute viral hepatitis B, hepatitis B epidemiology, hepatitis B prophylaxis. Hepatit B virusu (HBV) Hepadnaviridae ailesinin orthohepadna-virus cinsinde yer alan, zarfl ve k smen çift sarmall bir DNA virüsudur. HBV, parenteral olarak geçen en yayg n serum hepatit tipi olup, ayn zamanda akut ve kronik karaci er hastal n n en önemli ajan patojenlerinden birisidir. Hepatit B nin inkübasyon süresi 1-6 ay aras nda de iflir. Akut enfeksiyonun klinik bulgular di er viral hepatitlere benzer. Akut hepatit B s kl kla anikterik ve asemptomatik seyrederken, di er yandan sar l kla seyreden ciddi enfeksiyonlara ve akut karaci er hasar ve yetersizli ine yol açabilir. HBV ile karfl laflan immünkompetan eriflkinlerin %5-10 unda virüsün kal c l sözkonu iken; virüsle perinatal olarak karfl laflan yenido anlar n %90 nda kal c hale gelmektedir. 1 Epidemiyoloji Dünya Sa l k Örgütü B hepatiti tafl y c l n n tüm dünyada 400 milyona ulaflaca n bildirmektedir. ABD de y ll k yeni HBV enfeksiyonu ila civar ndad r; y lda kifli bu enfeksiyondan dolay kaybedilmektedir. 2 Çin, Güneydo u Asya, tropikal Afrika da B hepatiti tafl y c l %8-20 aras nda de iflirken, bu bölgede yenido an ve çocukluk ça enfeksiyonlar da çok s kt r. Ancak, Kuzey, Bat ve Orta Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya da B hepatiti tafl y c l % aras nda de iflirken, bu bölgelerde yenido an ve çocukluk ça enfeksiyonlar da oldukça nadir görülür. Türkiye nin içinde bulundu u Akdeniz bölgesi orta düzeyde endemisite gösterir. Ülkemizde HBsag (+) bireylerin oran % aras nda de iflmektedir (Tablo 1). 1,2 Risk Gruplar Hepatit B ye karfl yo un afl lama faaliyetlerine ra men, halen bir çok ülkede farkl popülasyonlarda HBV bulafl devam etmektedir. HBV bulafl riskinin yüksek oldu u bu gruplar s ras yla; sürekli kan veya kan ürünleri 1) Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Aile Hekimli i Anabilim Dalı, Aile Hekimli i Uzmanı, Doç. Dr., Diyarbak r Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD)'a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Yay nc l k taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 2008 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, Istanbul.

2 Tablo 1. Çeflitli bölgelerde hepatit B prevalans 1 AntiHBs (+) birey (%) AntiHBs (+) birey (%) Neonatal enfeksiyon Çocukluk ça enfeksiyonu Kuzey, Bat ve Orta Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya Do u Avrupa, Akdeniz Bölgesi, Rusya, Güneydo u Asya, Orta ve Güney Amerika Nadir S k de il S k S k Çin, Güneydo u Asya, Tropikal Afrika Çok s k Çok s k transfüzyonu yap lanlar (talasemi), uzun süreli enjeksiyon tedavileri yap lanlar, s kl kla damar yolu giriflimleri yap - lanlar (hemodiyaliz hastalar ), do al veya edinsel ba fl kl k defekti bulunanlar ile habis hastal bulunanlard r. Damardan uyuflturucu kullananlar ile homoseksüeller de risk alt ndad r. Sa l k personeli de HBV için oldukça büyük bir risk tafl r. Risk alt ndaki bu gruplarla, HBV nin endemik oldu u bölgelere seyahat edenlere afl yap lmal ve afl lama teflvik edilmelidir. 1,2 Bulaflma Yollar HBV enfeksiyonunun bulaflmas yatay ya da dikey olabilir. HBV nin bulaflma tarz ve epidemiyolojisi ülkedeki endemisiteye ve yaflam kültürüne ba l d r. HBV parenteral, cinsel temas ve perinatal yol ile bulafl r. 2 Dikey bulaflma anne karn nda transplasental, perinatal veya postnatal olabilir, s kl kla perinataldir, do um s ras nda enfekte kan n, amnios s v s n n yutulmas na, materno fötal mikrotransfüzyona ba l d r. 3 Dikey bulafl c l k çocuk yafl grubunda özellikle endemik bölgelerde önemlidir. HBsAg d flk, idrar, safra, gözyafl, tükürük, semen, anne sütü, vajina salg s nda da bulunur. 4-6 Endemisitesi düflük olan bölgelerde enfeksiyon yatay bulafl r, yüksek endemik bölgelerde perinatal bulafl c l k ön plandaysa da bu bölgelerde yap lan çal flmalar yatay bulaflman n da önemli oldu unu göstermektedir. 7 Özellikle Güneydo u Asya ve Japonya da perinatal bulaflma çok yayg nd r (Tablo 1). 1 Ülkemizde hem dikey hem de yatay bulaflma önemlidir. Yatay bulaflma çocuklarda aile içi s k temasla olur. Zeka özürlülerin devam etti i okullarda da yatay bulaflma önemlidir. HBV nin bulaflmas o ülkenin yaflam tarz na da ba l d r, ülkemizde sünnet, kan kardeflli i önemli bulaflma yollar d r. Cinsel yaflam n ergenlikte bafllad ülkelerde cinsel yolla bulaflma önem kazanmaktad r. Ülkelerin bulafl yollar n n bilinmesi HBV ye karfl afl lanma zaman n daha iyi ortaya koymaktad r. 2 Klinik Akut hepatit B enfeksiyonu semptomlu ya da semptomsuz geliflebilir. Yorgunluk, zay flama, ifltahs zl k, kusma, atefl, bafla r s, burun ak nt s, bo az a r s, öksürük gibi nonspesifik semptomlar gözlenir. Miyalji, fotofobi, artralji hastalar n 1/3 ünde görülür. Artrit, anjiyoödem, makülopapüler döküntü, ürtiker, böbrek tutulumunu belirten hematüri, proteinüri B hepatitinin prodromal döneminde immün sistem yoluyla ortaya ç kan bafll ca bulgulard r. 8 Çocuklarda, özellikle yenido an ve süt çocu unda HBV asemptomatik seyreder. Yafl artt kça, ergen ve eriflkinlerde semptomatik hastal k görülür. 2 Çocukluk ça nda da B hepatiti akut hepatit fleklinde gidebilece i gibi kronikleflebilir ya da fülminan seyir gösterebilir. HBsAg pozitifli iyle seyreden kronik HBV enfeksiyonu, 1 yafl ndan önce >%90 oran nda geliflirken, 1-5 yafl aras nda %30, >5 yafl çocuklar, ergen ve eriflkinlerde ise %5-10 oran nda geliflir. 9 HBsAg serumda 6 aydan fazla kald nda kronikleflme söz konusudur. Kronikleflme, kiflinin yan t na ve immün sistemin durumuna ba l d r. HBV direkt olarak sitopatik de ildir, karaci erde oluflan harabiyet hepatositlerin immün y k m na ba l d r. mmün sistem virüsün temizlenmesini sa layamazsa sitoliz ve karaci er harabiyeti olmaz, kifli tafl y c kal r. HBV nin immün patojenezinde T hücrelerin ve sitokinlerin üzerinde durulmaktad r. Kronik HBV enfeksiyonunda TH2 cevab bask nd r. Ülkemizde, B hepatitin çocuklar n %45 inde kronikleflti i 40 Kara H Akut viral hepatit B

3 saptanm flt r: Kronikleflen olgular n %37 si 5 yafl n alt ndad r: Olgular n %83 ünde hepatomegali, %10 unda splenomegali saptam flt r. HBV ye ba l fülminan hepatit %0.5-2 oran ndad r, mortalitesi %75 e ulaflmaktad r. 2,10-13 Tan HBV hepadnavirus ailesinden bilinen en küçük genomlu bir hayvan virusudur. Tablo 2 de hepatit B enfeksiyonunda kullan lan antijen ve antikorlar tan mlanm flt r. Hepatit B core antijeni (HBcAg) viral DNA y içeren nükleokapsiddir. HBe antijeni (HBeAg) dolafl mda bulunan bir peptidtir, aktif viral replikasyonun göstergesidir. 9 Virüsun direkt olarak elektron mikroskopisi veya DNA-polimeraz gibi yard mc teknikler ile saptanabilmesi ancak özel geliflmifl laboratuvarlarda mümkündür. Bu nedenle HBV enfeksiyonu tan s nda genelde serolojik testler ön plandad r. HBs antijeni ilk olarak inkübasyon sürecinin geç döneminde radioimmunoassay (RIA) veya ELISA yöntemleri ile kolayca tesbit edilebilir. 1 Tedavi Çocuklarda y llard r alfa interferon tedavisi kullan lmaktad r. Tedaviyi, yafl, cins, etnik grup, virüsün replikasyonu, karaci erin enflamasyon derecesi etkiler. 11 Tedavi yan t n n eriflkinlerden farkl olmad görülmüfltür. Serum transaminaz düzeyleri yüksek olanlarda, enfeksiyon yeni do an döneminden sonraki dönemde al nd nda, HBeAg ve HBV-DNA gibi viral replikasyon göstergelerinin pozitif oldu u, HBV DNA titrasyonu düflük, karaci erde aktif enflamasyon saptanan çocuklarda, alfa interferona cevap daha iyi bulunmufltur. Çocuklarda da farkl gruplar farkl sonuçlar verir; ancak eriflkinlerde oldu u gibi, kombine prednizolon interferon tedavisinin tek bafl na interferon tedavisine üstün olmad gösterilmifltir. Bir metaanaliz, uygun çocuklardaki alfa interferon tedavisinin maliyet yarar karfl laflt rmas bak m ndan eriflkinlerden daha verimli oldu unu göstermifltir. 2,14-21 Çocuklarda da interferon tedavisi transaminazlar yüksek, karaci er histolojisi aktif, viral replikasyon göstergeleri pozitif olan, HBV DNA titrasyonu düflük, di er kronik hepatit nedenlerinin (Wilson, alfa 1 antitripsin, ilaç, otoimmün, viral) bertaraf edildi i hastalara uygulanmal d r. Eriflkinlerde son zamanlarda nükleosid analoglar yaln z veya alfa interferonla kombine tedaviler umut vadetmektedir. Çocuklarda nükleosid analoglar ile çal - fl lm flt r. Eriflkinlerde nükleosid anologlar ndan reverse transkriptaz inhibitörü lamivüdin (3-thiacydine) HBV DNA y %98 oran nda negatiflefltirmekte ancak relaps görülebilmektedir. Lamivüdin HBV genomunun replikasyonunu bozmakta ancak ccc-hbv-dna y etkilememektedir; HBV-DNA n n serumda negatifleflmesine ra men karaci erde virüsün genomu devam etmekte ve ilaç kesildi inde relaps olmaktad r. 195 çocukta 3 mg/kg ile 52 hafta süre ile yap lan tedavide HBeAg serokonversiyonu tedavi alanlarda %23, tedavi almayanlarda %13 olarak saptanm flt r. 2,22-24 Lamivüdin oral al nd nda iyi emilir, çocuklarda biyoyararl l %68 dir. Çocuklarda önerilen dozu 3 mg/kg d r. Çocuklarda da HBV DNA da %99 oran nda bir düflme saptanm flt r, ilac n kesilmesi çocuklarda da relapsa neden olmaktad r. Transplantasyon yap lacak veya immünsüpressör kullanacak çocuklarda HBV DNA n n düflürülmesi aç s ndan lamivüdin etkilidir. 24,25 Kombine tedavinin tek bafl na lamivüdin tedavisine daha üstün oldu- u saptanm flt r. 26 Tablo 2. Türkiye de viral hepatit B enfeksiyonu tan s nda kullan lan markerler 9 Test edilen faktör Özellik Kullan m HBsAg Yüzey antijeni (Ag) Akut veya kronik enfeksiyon geçiren kiflilerin tesbiti AntiHBs Yüzey Ag ye karfl geliflen antikor HBV enfeksiyonunu geçirmifl kifli veya afl yan t n n de erlendirilmesi HBeAg E antijeni HBV bulaflt rma riski düflük enfekte kiflinin tesbiti AntiHBe HBe Ag ye karfl geliflen antikor HBV bulaflt rma riski düflük HBsAg tafl y c s n n tesbiti AntiHBc IgG Core Ag ye kafl geliflen antikor Akut veya geçirilmifl HBV enfeksiyonu AntiHBc IgM Core Ag ye kafl geliflen antikor Akut veya yak n zamanda geçirilmifl HBV enfeksiyonu veya HBsAg (-) kiflilerde pencere dönemi Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 12 Say

4 Ülkemizde de çocuklarda nükleosid analoglar ile kombine çal flmalar bafllat lm flt r. Interferon alfa 2b (10 MU/m 2 ) ve lamivüdin in 4 mg/kg (maks. 100 mg) 30 hastaya 6 ay (Grup 1), ve 27 hastaya 12 ay (Grup 2) süreyle verildi i bir çal flmada; HBeAg klirensi tedavinin 6. ay nda s ras yla 1. ve 2. grupta %37 ve %56 bulunmufltur (p>0.05). HBV DNA klirensi ise 6. ayda 1 ve 2. grupta s - ras yla %97 ve %96, tedavinin sonunda (12. ayda) %97 ve %100 bulunmufl, tedavi sonuçlar aç s ndan iki grup aras nda farkl l k saptanmam flt r (p>0.05). 27 Eriflkinlerde de kronik hepatit B nin yüksek doz interferon alfa ve lamivüdin ile tedavisi oldukça iyi sonuç vermifltir. Bir di er çok merkezli çal flmada interferon alfa 10 MU/m 2 + lamivüdin 100 mg/kg/gün ile yaln z interferon ya da lamivüdin verilen kronik hepatit B li üç grup karfl laflt r lm fl; kombine tedavi grubunda olumlu yan t %29 iken yaln z interferon ya da lamivüdin gruplar nda s ras yla %19 ve %18 de kalm flt r. 2,17,28 Korunma Kronik HBV enfeksiyonunda, yukar da da belirtildi i gibi, antiviral tedavide baflar oran, tedaviye cevap veren hastalarda dahi %40-50 oran ndad r, ayr ca bu ilaçlar kifliye ve ülke ekonomisine yük getirir. Birleflilen nokta HBV'nin önlenmesi için kitlesel koruma yap lmas d r. HBV'den korunma önce risk grubunun ve tafl y c annelerin çocuklar n n korunmas ile bafllam flt r. Ancak baz endemik bölgelerde virüs dikey geçti inden ve süt çocuklu unda da yüksek oranda kronikleflti inden afl laman n yenido an dönemine al nmas önerilmifltir. 2 Ba fl klama Dünya Sa l k Örgütü 1997 den beri tüm dünyada yenido anlara HBV afl s yap lmas n flart koflmaktad r. HBV, bugün bir çok ülkede afl takvimine girmifltir. ABD de yap lan bir çal flmada HBV nin gebelerin taranmas, risk gruplar n n, ergenlerin ve yenido anlar n afl - lanmas yla ancak 2015 te eradike edilebilece i hesaplanm flt r. HBsAg pozitif annelerden do an bebeklerin hem afl lanmas hem de eflzamanl hepatit B immünglobulin (HBIG, glüteal bölgeye M 0.5 ml) almalar gerekmektedir. Afl kolda deltoid kasa ya da uylu a yap lmal d r, deltoide yap lan afl lamalarda antikor titresi daha düflük bulunmufltur. 1,2,29,30 Orta derecede endemik olan ülkemizde de HBV afl takvimindedir; ancak afl lama yenido an döneminde bafllamal d r. Ülkemizde kullan lan afl lar 3 dozda %90 n üzerinde ba fl kl k sa lamaktad r. 3 ay - 10 yafl aras ndaki çocuklarda afl sonras nda cevap % aras ndad r. Afl n n uygulanmas 1.ve 2. afl aras nda bir ay b rak larak ülkelerin epidemiyolojik verilerine göre farkl takvimlerle yap labilir. Afl sonras koruyucu anti HBs düzeyi 10 mu/ml dir. 2,31,32 Afl, çocukluk döneminde baz ülkelerde 2, 4, 6 veya 2, 4, 12. aylarda uygulanm fl ve antikor titrasyonunda farkl l k gözlenmemifltir. Ancak dikey bulaflman n önemli oldu u bölgelerde afl mutlaka yenido anda bafllat lmal d r. Afl DPT, MMR, Act HIB, BCG gibi di er afl - larla birlikte yap labilir ve herhangi bir enterferans göstermez Baz kifliler afl ya yeterli yan t vermez; k rk yafl n üzerindekiler, kad nlar, fliflmanlar, malnütrisyonu olanlar ve sigara kullananlarda afl yan t daha azd r; kronik böbrek hastalar, hemodiyalize girenler, 36 Down sendromlular, onkoloji hastalar, homoseksüeller, HIV enfeksiyonu olanlar, alkolikler, immünosüpressif alanlarda da afl yan t düflüktür. Bu durumda afl miktar art r labilir, takvim yinelenebilir, interleukin 2, g IFN (özellikle hemodializ hastalar nda) ile birlikte yap labilir. Çocuklarda lokal a r, atefl, iritabilite, bafla r s, halsizlik gibi yan etkiler bildirilmifl, ciddi yan etkiler bildirilmemifltir. 2,37-40 Kaynaklar 1. Baron EJ (Editor). Medical Microbiology. 4th edition. Bölüm 2. Virology - Hepatitis Viruses Çullu F. Çocukluk Ça nda A, B, C, Hepatitleri. Viral Hepatit Kitab Editörler: Bal k, Tekeli E. Ankara, VHSD, Wong VC, Ip HMH, Reesink HW ve ark. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immunglobulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1984; 1: Jenison SA, Lemon SM, Baker LN, Newbold JE. Quantitative analysis of hepatitis B virus infection DNA in saliva and semen of chronically infected homosexuel men. J Infect Dis 1987; 156: Lin HH, Hsu HY, Chang MH, Chen PJ, Chen DS. Hepatitis B virus in the colostra of HBe Ag positive carrier mothers. J Ped Gastro Nutr 1993; 17: Davison F, Alexandre GJM, Trowbridge R, Fagan EA, Williams R. Detection of hepatitis B virus DNA in spermatozoa, urine, saliva and leucocytes of chronic HBs Ag carriers: a lack of relationship with serum markers of replication. J Hepatol 1987; 4: Hsu SC, Chang MH, Ni YS, Hsu HY, Lee CY. Horizontal transmission of hepatitis B in children. J Ped Gastroenterol Nutr 1993; 16: Wilson RA. Extrahepatic immunological manifestations of chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1996; 94: Kara H Akut viral hepatit B

5 9. Kanra G, Kara A. Hepatit B afl lar. Katk Pediatri Dergisi 1998; 19: Hsu HY, Chang MH, Hsieh KH ve ark. Cellular immune response to HBc Ag in mother-to-infant transmission of hepatitis B virus. Hepatology 1992; 15: Çullu F, Kutlu T, Demirel N ve ark. L histoire naturelle de l hépatite a virus B chez les enfants Turcs. Congres Annuel du Groupe Francophone de l Hépatologie, Gastroentérologie et Nutrition Pédiatrique Mars 1997 Pisa. 12. Ruiz-Moreno M, Camps T ve ark. Serological and histological follow up of chronic hepatitis B infection. Arch Dis Child 1989; 64: Vanclaire J, Cornu C, Sokal EM ve ark. Fulminant hepatitis B in an infant born to a hepatitis Be antibody positive DNA negative carrier. Arch Dis Child 1991; 8: Dupuy JM, Kostewicz E, Alagille D ve ark. Hepatitis B in children. J Pediatr 1978; 98: Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Molina J ve ark. Prospective randomised controlled trial of interferon alpha in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1991; 13: Sokal EM, Wirth S, Goyens P, Depreterre A, Cornu C. Pediatric use of interferon alpha 2 b therapy in children with chronic hepatitis B infection. Gut 1993; 34: Utili R, Sagnelli E, Galanti B ve ark. Prolonged treatment of children with chronic hepatitis B with recombinant alpha 2 a interferon: a controlled, randomised study. Am J Gastroenterol 1991; 86: Çullu F, Tümay GT, Kutlu T, Erkan T, Özbay G, Badur S. Traitement de l'hépatite chronique a virus B de l'enfant par des doses faibles d'interféron alpha: résultats a long terme. Gastroentérol Clin Biol 1995; 19: Utili R, Sagnelli E, Gaeta GB ve ark. Treatment of chronic hepatitis B in children with prednisone followed by alfa interferon: A controlled randomised study. J Hepatol 1994; 20: Lai CL, Lin HJ, Lau JN ve ark. Effect of recombinant alfa 2 interferon with or without prednisone in Chinese HBs Ag carrier children. Quarterly J Med 1991; 78: Otto LJ, Olson AD. Cost-benefit analysis of interferon therapy in children with chronic active hepatitis B. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: Sokal EM, Kelly D, Mizerski J ve ark. An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 chidren with chronic hepatitis B. EASL Meeting, Shapira R, MorE, Bar-Nathan N ve ark. Efficacy of lamivudine for the treatment of hepatitis B virus infection after liver transplantation in children. Transplantation 2001; 72: Sokal EM, Roberts EA, Mieli-Vergani G ve ark. A dose ranging study of pharmacokinetics, safety, and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: Conjeevaram HS. Therapy for chronic hepatitis B: nucleoside analogues in adult and pediatric patients. Acta Gastroenterol Belg 1998; 61: Horsmans Y. New therapeutic possibilities in the treatment of hepatitis B. Arch Pediatr 1999; 6: Dikici B, Bosnak M, Kara IH ve ark. Lamivudine and Interferon alpha combination treatment of childhood patients with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J ve ark. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomized trial. Gut 2000; 46: Hallauer J. VHPB: summary of strategies and recommandations. Vaccine 1995; 13: Coberly JS, Townsend T, Repke J, Fields H, Margolis H, Halsey NA. Suboptimal response following intradermal hepatitis B vaccine in infants. Vaccine 1994; 12: Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Vaccination against hepatitis B: Comparison of three different vaccination schedules. J Infect Dis 1989; 160: Hadler SC, De Monzon MA, Lugo DR, Perez M. Effect of timing of hepatitis B vaccine in Yucpa Indians. Vaccine 1989; 7: Chiron JP, Coursaget P, Yvonnet B ve ark. Simultaneous administration of hepatitis B and diphteria/tetanus/polio vaccines. Lancet 1984; 1: Huang LM, Lee CY, Hsu CY ve ark. Effect of monovalent measles and trivalent measles-mumps-rubella vaccines at various ages and concurrent administration with hepatitis B vaccine. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: Giammanco G, Li Volti S, Mauro L ve ark. Immune response to simultaneous administration of recombinant DNA hepatitis B vaccine and multiple compulsory vaccines in infancy. Vaccine 1991; 9: Kara H, Y lmaz ME, Süner A, Kadiro lu AK, Ifl ko lu B. The Evaluation of immune responses that occur after HBV infection and HBV vaccination in hemodialysis patients. Vaccine 2004; 22: Dumann H, Meuer SC, Kohler H. Uremic serum inhibits monocyte dependent, but not interleukin 2 dependent steps of T cell proliferation. Nephron 1990; 56: Walz G, Kunzendorf U, Haller H ve ark. Factors influencing the response to hepatitis B vaccination of hemodialysis patients. Nephron 1989; 51: McMahon BJ, Helminiak C, Wainwright RB, Bulkow L, Trimble BA, Wainwright K. Frequency of adverse reactions to hepatitis B vaccine in persons. Am J Med 1992; 92: Grotto I, Mandel Y, Ephros M, Ashkenazi I, Shemer J. Major adverse reactions to yeast derived hepatitis B vaccines. Vaccine 1998; 16: Gelifl tarihi: Kabul tarihi: Çıkar çakıflması: Çıkar çakıflması bildirilmemifltir. letiflim adresi: Doç. Dr. smail Hamdi Kara Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimli i Anabilim Dalı Diyarbak r e-posta: ihkara13@yahoo.com Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 12 Say