25:(1) Araştırma Yazısı

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 25:(1)# 14; 11-17, Araştırma Yazısı Çocukluk Çağı Dirençli Epilepsilerinde Levetirasetam Ek-Tedavisi: Bir Çocuk Hastanesindeki Klinik Deneyim Aycan ÜNALP, Nedret URAN, Aysel ÖZTÜRK, Özsu ELİF Behçet Uz Çocuk Hastanesi, Pediatric neurology, Izmir, Türkiye Özet Amaç: Levetirasetam çocuklarda hem parsiyel hem de jeneralize nöbetlerde etkili olduğu bulunan yeni bir anti-epileptik ilaçtır. Bu retrospektif klinik çalışmada, parsiyel ve jeneralize dirençli epilepsisi olan 24 çocuk hasta levetirasetamın etkinliği açısından değerlendirildi. Metotlar: Behçet Uz Çocuk Hastanesinde epilepsi tanısıyla izlenen çocuk hastalarda, retrospektif, açık uçlu, ekleme tedavisi yapıldı. Levetirasetam önceden kullanılan antiepileptik tedaviye başlangıç dozu olarak mg/kg eklenerek,1-2 haftalık aralarla 60 mg/kg'a kadar yükseltildi. Sonuçlar: 24 hasta, 17'i erkek (%70.8), ve 7'i kız (%29.2), ort yaş 9.79 ±2.75 (4-14 arası) çalışmaya alındı. Levetirasetam ek tedavisi yaklaşık olarak 14 (%58.3) hastada %50 nöbet azalması oluşturdu. Levetirasetam tedavisinin başlangıcından 4-8 hafta sonra 2 hasta (%8.3) nöbetsiz kaldı. Altı hastada (%25) %75-99 nöbet azalması, 6 hastada (%25) %50-74, 3 (%12.5) hastada %25-49 azalma oldu, 5 hastada (%20.8) nöbet sıklığı değişmedi, 2 hastanın (%8.3) ise nöbetleri arttı. 24 hastanın 2 tanesinde sinirlilik, yorgunluk şeklinde ılımlı yan etkiler görüldü. Sonuç: Levetirasetam jeneralize ve parsiyel epilepsilerde eşit olarak etkili idi. Anahtar Kelimeler: Levetirasetam, çocukluk çağı, dirençli epilepsi Add-On Levetiracetam Therapy In Refractory Childhood Epilepsy: Clinical Experience In A Child Hospital Abstract Purpose: Levetiracetam is a new anti-epileptic drug with proven efficacy in both partial and generalized seizures, in children. In this retrospective clinical study, we evaluated the effect of levetiracetam in 24 children with both partial or generalized refractory epilepsies. Methods: Retrospective, open label, add-on therapy conducted in epilepsy patients who followed at Behcet Uz Child Hospital. Levetiracetam was added to baseline antiepileptic drug at a starting dose mg/kg, with 1-2 week increment up to 60 mg/kg/day. Results: Twenty four patients, seventeen boy (70.8%) and seven girl (29.2%), mean age 9.79 ± 2.75 (range 4-14) years were included. Levetiracetam add-on therapy reduced seizure frequency by 50% in approximately 14 (58.3%) patients. Two (8.3%) patients seizure free which generaly occur 4-8 weeks after the onset of Levetiracetam therapy. Six patients (25%) demonstrated seizure reduction 75-99%, 6 (25 %) patients demonstrated a 50-74% reduction, 3 (12.5%) patients demostrated a 25-49% reduction, seizure frequency was unchanged 5 (20.8%), and increased in 2 (8.3%) patients. Only mild side effects were observed two of 24 children as nervousness and tiredness. Conclution: Levetirasetam was equally effective for generalized and partial epilepsies. Keywords: Levetiracetam, childhood, refractory epilepsy 11

2 GİRİŞ Epileptik çocukların %25'ten fazlasında antiepileptik ilaçlara dirençli nöbetler görülmekte veya ilacın tolere edilemeyen yan etkileri ortaya çıkmaktadır (24). Dirençli epilepsiler ise gelişme geriliği ve kognitif fonksiyonlarda bozulmaya neden olabilir (26). Çocuklarda uygun antiepileptik ilaç seçimi kolay değildir. Çünkü farklı epilepsi tiplerinin ilaca yanıtı da farklı olabilmekte, çocuklarda mental retardasyon, davranış bozuklukları gibi eşlik eden durumlar antiepileptik ilaç seçimini etkileyebilmektedir (8). Çocuklarda antiepileptik ilaç tedavisinin ana amacı yaşam kalitesini artırmak ve yan etkiler olmaksızın tam nöbet kontrolü sağlamaktır. Etki spektrumu çok geniş, yeni antiepileptik ilaçlardan biri olan ve 1999'da klinik kullanıma giren levetirasetam (LEV) pirasetamın S enantiomeridir. LEV N-tipi yüksek voltajlı-aktive kalsiyum kanallarını parsiyel olarak bloke eder. Böylece intranöronal depolardan kalsiyum salınımını azaltırken, aynı zamanda gamma-aminobutirik asid (GABA) ve glisin kanallarının negatif allosterik düzenleyici etkilerini de tersine çevirir (13,29). LEV oral alımından sonra tam olarak absorbe edilir, biyo-yararlanımı gıda alımından etkilenmez ve lineer bir farmakokinetik profile sahiptir. Proteinlere bağlanma oranı düşüktür (%10'un altında) ve %66'ı idrarla değişmeden atılır. Metabolizmasında karaciğer p450 enzim sisteminin rolü yoktur. Bu nedenle ilaç etkileşimi ve farmakokinetik profilin kişiler arası değişkenliği azdır (22). Bu nedenle LEV'in çocukluk çağı dirençli epilepsilerinde etkili ve güvenilir bir ilaç olduğu bildirilmektedir (12,15,19). Bu retrospektif çalışmada, referans bir çocuk hastanesinin çocuk nörolojisi polikliniği tarafından izlenen dirençli epileptik çocuklarda LEV tedavisinin etkinlik ve güvenilirliğinin değerlendirmesi amaçlandı. GEREÇ VE YÖNTEM Açık uçlu, tek merkezli, retrospektif olan bu çalışmaya, Haziran 2006-Mart 2007 tarihleri arasında Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nörolojisi polikliniği tarafından dirençli epilepsi tanısı konan ve tedavisi için levetirasetam kullananılan 24 olgu dahil edildi. Bütün olgular çocuk nörolojisi uzmanları tarafından değerlendirilmiş ve tedavisi düzenlenmiştir. Nöbet tipi ve epilepsi sınıfı International League Against Epilepsy (ILAE) 1989 sınıflamasına göre yapıldı (7). Hastaların yaşı, cinsi, nöbet tipi, epilepsi sınıfı, epilepsi süresi, mental retardasyon varlığı, LEV dozu, kullandığı diğer ilaçlar, yan etkiler, nöbet sayısı, izlem süresi, tedaviye yanıtı değerlendirmeye alındı. Nöbet sıklığı ve süresi epileptik çocukların ailesi tarafından rutin olarak doldurulan nöbet günlükleri incelenerek belirlendi. Yan etkileri minimuma indirmek için, LEV'ın mg/kg dozunda başlandığı, 1-2 hafta aralarla mg/kg'lık artışlar yapıldığı, 4-8 haftalık titrasyon periyodu ile maksimum doz olan 60 mg/kg'a kadar çıkıldığı belirlendi. Tedaviye yanıtlar şu şekilde değerlendirildi: i) tam kontrol; %100 nöbet kontrolü, ii) çok iyi; nöbetlerin %75-99 oranında azalması, iii) iyi; nöbetlerin %50-74 oranında azalması, iv) minimal; nöbetlerin %25-49 oranında azalması, v) değişmedi; nöbetlerin %25'ten daha az oranında azalması ve vi) kötüleşme; nöbetlerin %50'den fazla artması. Tüm hastalarda tedavi öncesi hemogram, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri kontrol edildi ve tedavi sırasında her 3-6 ayda bir bu tahliller tekrarlandı. İstatistiksel analizler SPSS for Windows (version 12.0) programı yardımıyla Chisquare ve Student's t-test kullanılarak yapıldı. P<0.05 bulunduğunda sonuç istatistiksel açıdan anlamlı kabul edildi. 12

3 BULGULAR Çalışma grubundaki 24 hastanın ortalama yaşı 9.79 ± 2.75 yıl (4-14 arası) olup 17'si erkek (%70.8) idi. Ortalama LEV dozu ± (12-65) mg/kg/gün olarak bulundu. Ortalama ilaç kullanım süresi 5.16± 3.94 ay olarak saptandı. Yirmi hastada (%83.3) mental retardasyon mevcuttu. Hastaların 15'i (%62.5) jeneralize, 9'u (% 37.5) parsiyel epilepsi olarak sınıflandırıldı. Olguların 15'inde (%62.5) kriptojenik, 9'unda (%37.5) semptomatik epilepsi saptandı. LEV tedavisi başlandığında olgulardan 5'inin (%20.8) tek, 12'sinin (%50) 2, 7'sinin (%29.2) 3 antiepileptik ilaç kullanmakta olduğu saptandı. Ortalama epilepsi süresi 4.04±1.45 yıl (1-5) idi (Tablo 1). LEV ekleme tedavisi sonucunda parsiyel epilepsili 9 olgunun 2'sinde (%22.2) %75-99 oranında tedaviye yanıt alınırken, 2'sinde (%22.2) %50-74 oranında nöbet azalması olduğu belirlendi. Jeneralize tipte epilepsisi olan 15 olgunun 2'sinde (%13.3) tam, 4'ünde (%26.7) %75-99, 4'ünde (%26.7) %50-74; 3'ünde (%20) %25< nöbet kontrolü sağlanırken, 2'sinde (%13.3) ise nöbet artışı olduğu saptandı. Parsiyel ve jeneralize epilepsili hastalar arasında LEV etkinliği bakımından anlamlı fark saptanmadı (p=0.260). İlaç etkinliği ile yaş, cins, epilepsi sınıfı (parsiyeljeneralize), etyoloji, mental retardasyon varlığı, kullanılan ilaç sayısı arasındaki ilişki Tablo 2'de gösterildi. LEV kullanan olgularda yaşamı tehdit eden bir yan etki izlenmedi. Olguların yalnızca 2'sinde (%8.3) sinirlilik ve halsizlik şeklinde yan etkiler görüldü. Bu yan etkiler titrasyon hızının yavaşlatılmasıyla kontrol altına alındı ve ilacın kesilmesini gerektirmedi. Karaciğer, böbrek fonksiyonları ve hematolojik olarak önemli bir yan etki saptanmadı. Tablo 1: Levetirasetam ek tedavisi verilen epileptik çocukların klinik özellikleri Karakteristikler n (%) veya ± SD Cins Erkek 17 (70.8) Kız 7 (29.2) Ortalama yaş (yıl) 9.8 ± 2.7 Epilepsi süresi 4 ± 1.4 Ortalama LEV süresi 5.2 ± 3.9 Epilepsi etyolojisi Idiyopatik 15 (62.5) Semptomatik 9 (37.5) Nöbet tipi Fokal 9 (37.5) Jeneralize 15 (62.5) Önceden uygulanan AEİ* sayısı Tek 5 (20.8) İki 12 (50) Üç 7 (29.2) Mental Retardasyon 20 (83.3) * Anti-epileptik ilaç 13

4 Tablo 2: Levetirasetam etkinliği ile epileptik çocukların klinik özelliklerinin karşılaştırılması n Etkili Etkisiz p Yaş (yıl) (60) 4 (40) (57.1) 6 (42.9) Cins Erkek 17 9 (52.9) 8 (47.1) Kız 7 5 (71.4) 2 (28.6) Epilepsi tipi Fokal 9 4 (44.4) 5 (55.6) Jeneralize (66.6) 5 (33.3) Etyioloji İdiyopatik 15 8 (53.3) 7 (46.7) Semptomatik 9 6 (66.6) 3 (33.3) Mental retardasyon Var (60) 8 (40) Yok 4 2 (50) 2 (50) Tedavi* Tek ilaç 5 2 (40) 3 (60) ilaç (63.2) 7 (36.8) *Levetirasetamın ilave edildiği ilaçlar TARTIŞMA Çocuk hastalarda antiepileptik ilaçları tercih ederken klinisyenin ilacın etkinlik ve güvenilirliğine çok dikkat etmesi gereklidir (5). Çünkü çocuk hastalarda hepatik yetmezlik, aplastik anemi gibi idiosenkrezik reaksiyonların, tolerans, kilo alımı/azalması gibi uzun süreli tedavi sonuçlarının veya teratojenite, karsinojenez gibi geç etkilerin insidansı erişkinlerden farklı olabilir. Çocuklarda nörotoksik etkiler daha belirsiz ve dermatolojik etkiler daha fazladır. Erişkinlerde sedasyon yapan ilaçlar çocuklarda hiperaktivite ve irritabilite yapabilir (22,23). Çocuk hastalarda LEV'in genel olarak güçlü ve iyi tolere edilen antiepileptik bir ilaç olduğu, zaman zaman davranışsal ve psikolojik yan etkiler ortaya çıksa da, ilaçlar kesilince bu yan etkilerin kısa sürede ortadan kalktığı bildirilmiştir (1,6,11,16,9,28). Çalışmamızda dirençli epilepsi tanısıyla izlenen olguların %58.3'ünde LEV'in etkili olduğu saptandı. Literatürde LEV tedavisi ile olguların %50'den fazlasında klinik yanıt alındığı bildirilmiştir (9,15,17,21,27). Opp ve ark. ise, LEV tedavisinden alınan yanıtı literatürden daha düşük (%26.6) olarak bildirdi. Ancak onların hastalarında -çalışmamızdan farklı olarak- dirençli epilepsi nedeniyle daha 14

5 çok sayıda ilaç kullanılmıştı ve daha geç dönemde LEV tedavisine geçilmişti (19). Bu nedenle nöbet kontrol oranlarındaki bu geniş dağılımın hasta gruplarının heterojen olmasından ve ilaç etkinliğinin buna bağlı olarak değişmesinden kaynaklandığı söylenebilir. LEV'in gerek parsiyel gerekse jeneralize epilepsili çocuklarda ortaya çıkan dirençli nöbetlerin tedavisinde etkili ve güvenilir bir ilaç olduğu bildirilmiştir (2,3,5). Çalışmamızda da parsiyel nöbeti olan hastalar ile jeneralize nöbeti olan hastalar arasında LEV tedavisinin etkinliği açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0.260). Tan ve ark. LEV tedavisi uygulanan 10 yaş altındaki dirençli epilepsili hastaların sadece %3.8'inde somnolans şeklinde bir yan etki saptadıklarını ve bu nedenle ilacın kesilmesine gerek duyduklarını, hiçbir olguda davranışsal ve psikiyatrik yan etki ile karşılaşmadıklarını bildirdiler. Ancak bu gruptaki hastaların çoğunda öğrenme güçlüğü ve davranış sorunları olması nedeniyle ilacın psişik yan etkileri maskelenmiş olabilir (18). Peake ve ark. LEV tedavisi uygulanan hastalarda hastanede yatmayı gerektirecek yan etki veya ilaca bağlı ölüm gözlenmediğini, buna karşın olguların %24'ünde davranışsal ve emosyonel değişiklikler görüldüğünü ve bu yan etkilerin daha çok tedavinin ilk 5 ayında ortaya çıktığını, yan etki nedeniyle olguların sadece %4'ünde ilacı kestiklerini, diğerlerinde yan etkilerin kendiliğinden ortadan kalktığını bildirdiler (20). Opp ve ark dirençli epilepsi tanısıyla izlenen ve LEV tedavisi uygulanan hastaların %23.9'unda somnolans, %15.4'ünde davranış değişiklikleri, %10.5'inde sinirlilik, %3.2'sinde uyku bozukluğu, %0.7'sinde hemorajik kolit ve apne saptandığını, diğer yandan mental retardasyonun eşlik ettiği olgularda LEV tedavisinden daha kötü yanıt alındığını, daha fazla yan etki ortaya çıktığını ve ilaç kesilmesi oranının daha yüksek olduğunu bildirdiler (19). Çalışmamızda ise sadece iki hastada (%8.3) sinirlilik ve yorgunluk şeklinde yan etkiler görüldü. Opp ve ark'nın sonuçlarına benzer şekilde, her iki hastada da ağır mental retardasyon vardı (19). Bu nedenle mental retarde ve psikiyatrik hastalığı olan epileptik çocuklarda ilacın nörotoksik etkilerinin daha uzun süreli izlenmesi gerekir. Çünkü uzun süreli klinik sonuçların değerlendirildiği bir çalışmada 2 yıl sonunda hastaların %45.8'inin ilacının kesildiği, en sık saptanan yan etkinin ise duygu-durum değişiklikleri olduğu bildirilmiştir (4). Çalışmamızda ilaç etkilerinin ortalama izlem süresi 5 ay idi. Bu nedenle sonuçlarımız LEV tedavisinin erken dönem sonuçlarını yansıtmaktadır. LEV tedavisi ile olguların %8.5-43'ünde nöbet artışı olduğu bildirilmiştir (18,19,28). Bu geniş aralık, gerçek bir aktivasyondan daha çok epilepsinin altında yatan nedene bağlıdır ve epilepsinin doğal seyrini yansıtabilir. Antiepileptik ilaçlar ile nöbetlerin zaman zaman agreve olması, özellikle çocuklarda, iyi bilinen bir fenomendir ve birçok nedenleri vardır (18,25). Çalışmamızda olguların sadece %8.3'ünde nöbet artışı oldu. Çalışmamızda hastaların %29.1'inde nöbet sıklığında azalma olmaması veya nöbet artışı olması nedeniyle ilaç kesildi. Wheless ve ark dirençli epilepsili çocuk hastadan %35'inde yan etki veya etkinlik olmaması nedenleriyle ilaç kesimi gerektiğini bildirdiler (29). Sonuç olarak, çocukluk çağı dirençli epilepsilerinde LEV etkili ve güvenilir bir ilaçtır. LEV dirençli epilepsilerin ek tedavisinde faydalıdır ancak LEV'in tek başına kullanımı ile ilgili daha homojen gruplarda ve daha çok hastayı içerecek tarzda prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. İletişim: Aycan Ünalp aycanunalp@mynet.com 15

6 Gönderilme tarihi:05 Ekim 2007 Revizyon Tarihi: 02 Ocak 2008 Kabul Tarihi:10 Ocak 2008 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe KAYNAKLAR 1. Barrera NM. Efficacy of levetiracetam in children with partial seizures. Epilepsia 2004; 45: Barron TF, Faircloth VC, Yuncher LA, et al. Levetiracetam adjunct therapy for refractory pediatric generalized epilepsies. Epilepsia 42 (Suppl 7), Ben-Menachem E, Gilland E. Efficacy tolerability of levetiracetam during 1-year follow-up in patients with refractory epilepsy. Seizure 2003; 12: Bootsma HP, Ricker L, Diepman L, Gehring J, Hulsman J, Lambrechts D, et al. Levetiracetam in clinical practice: long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy Behav Mar;10: Bourgeois BFD. Determining the effects of antiepileptic drugs on cognitive function in pediatric patients with epilepsy. J Child Neurol 2004; 19: Bourgeois BDF, Holder D.L, Valencia I, Holmes G.L, Riviello J.J, Thiele E.A et al. Open label assessment of levetiracetam efficacy and adverse events in a pediatric population, Epilepsia 42 (2001) (Suppl. 7), Commission on classification and terminology of the International League Against Epilepsy (ILAE) Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: Dulac O, Guerrini R. Seizure types and syndromes: lumping or splitting. Epilepsy Res 2001; 45: Garcia-Peňas J.J., Efficacy of levetiracetam as addon therapy for 51 children with refractory epilepsy, Epilepsia 45 (2004) (Suppl. 3), Glauser T.A., Pellock J.M, Bebin E.M. Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open label trial, Epilepsia 2002; 43: Glauser TA, Dulac O. Preliminary efficacy of levetiracetam in children. Epileptic Disord 2003; 5: Grosso S, Cordelli DM, Franzoni E, Coppola G, Capovilla G, Zamponi N, Verrotti A, Morgese G, Balestri P. Efficacy and safety of levetiracetam in infants and young children with refractory epilepsy. Seizure 2007; 16: Grünewald R. Levetiracetam in the treatment of idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. 2005; 46 (Suppl 9): Gurrini R, Belmonte A, Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children. Epilepsia 1998; 39: Herranz JL, Prats-Viñas JM, Campistol J, Campos- Castelló J, Rufo-Campos M, Casas-Fernández C, Arteaga R, García-Ribes A, Conill JJ, Domingo- Jiménez R. [Effectiveness and safety of levetiracetam in 133 children with medication resistant epileptic seizures] Rev Neurol. 2006; 43: Lagae L., Buyse G., Deconinck A. and Ceulemans B., Effect of levetiracetam in refractory childhood epilepsy syndromes, Eur J Paediatr Neurol 2003; 7: Mordekar S.R, Levetiracetam in children with intractable epilepsy: Preliminary results of a clinical audit. Epilepsia 2004; 45(Suppl. 3): Nakken E., Erikson A.S., Lossius R.and. Johannessen S.I, A paradoxical effect of levetiracetam may be seen in both children and adults with refractory epilepsy. Seizure 2003; 12: Opp J, Tuxhorn I, May T, Kluger G, Wiemer-Kruel A, Kurlemann G, Gross-Selbeck G, Rating D, Brandl U, Bettendorf U, Härtel C, Korn-Merker E. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany. Seizure 2005; 14: Peake D, Mordekar S, Gosalakkal J, Mukhtyar B, Buch S, Crane J, Wheway R, Rittey C, Donnely J, et al. Retention rate of Levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Sezure 2007; 16: Papavasiliou A. Levetiracetam in childhood treatment-resistant epilepsy, Epilepsia 2004; 45 (Suppl. 3): Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol Ther 2000; 85: Pellock JM. Drug treatment in children. In: Engel J Jr, Pedley TA. Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp Pellock JM, Appleton R. Use of new antiepileptic drugs in the treatment of childhood epilepsy. Epilepsia 1999; 40: Rigo JM, Hans G, Nguyen L, et al. The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GABAand glycine-gated currents. Br J Pharmacol 2002; 136: Shields WD. Catastrophic epilepsy in childhood. Epilepsia 2000; 41:

7 27. Tan M.J and Appelton R.E. Efficacy and tolerability of levetiracetam in children aged ten years and younger: a clinical experience. Seizure 2004; 13: Veendrick-Meekes M, Renier W.O, Oei L.T. and Lambrechts D. Levetiracetam therapy in children and adolescents with intractable epilepsy, Epilepsia 2002 (supple 7); 43: Wheless J.W and Ng Y.T., Levetiracetam in refractory pediatric epilepsy, J Child Neurol 2002; 17: