C vitamini, E vitamini ve ibuprofenin birlikte kullan lmas n n flep yaflam na etkisi: Deneysel çal flma

Transkript

1 Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg 2005;14(5-6): DENEYSEL ÇALIfiMA C vitamini, E vitamini ve ibuprofenin birlikte kullan lmas n n flep yaflam na etkisi: Deneysel çal flma The effect of combined use of vitamin C, vitamin E, and ibuprofen on flap viability: an experimental study Dr. Eksal KARGI, 1 Dr. Orhan BABUCCU, 1 Dr. Mübin HOfiNUTER, 1 Dr. Cem PAYASLI, 1 Dr. Ferruh AYO LU 2 Amaç: C vitamini, E vitamini ve ibuprofenin flep canl l üzerindeki etkilerini incelemek üzere yap lan birçok çal flmada olumlu sonuçlar bildirilmifltir. Bu çal flmada, üç ajan n birlikte kullan lmas n n deri fleplerinin canl l üzerine etkisi araflt r ld. Çal flma Plan : A rl gram aras nda de iflen 60 adet Wistar cinsi s çan grup 1 (kontrol), grup 2 (C vitamini), grup 3 (E vitamini), grup 4 (C ve E vitamini), grup 5 (ibuprofen), grup 6 (C ve E vitamini ve ibuprofen) olmak üzere alt eflit gruba ayr ld. Ketamin anestezisini takiben s çanlar n s rtlar ndaki 3x10 cm boyutlar nda kaudal tabanl ters McFarlane flebi kald - r ld. Daha sonra flepler kendi yerlerine dikildi ve yedi gün boyunca günde bir kez olmak üzere gruplara göre kullan lan ajanlar intraperitoneal olarak verildi. Ameliyat sonras yedinci günde tüm gruplarda canl flep alan hesapland. Bulgular: Canl flep alan n n toplam flep alan na oran grup 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 da s ras yla %58.0, %68.1, %61.4, %73.4, %69.1 ve %80.5 bulundu. Flep canl l, C vitamini, E vitamini ve ibuprofenin birlikte kullan ld grupta, di er bütün gruplara göre anlaml derecede fazlayd (p<0.05). Sonuç: C ve E vitaminlerinin birlikte verilmesi tek bafl na kullan lmalar na göre flep canl l n art - rmaktad r; ancak, en yüksek yarar bu vitaminlere ibuprofenin eklenmesiyle sa lanmaktad r. Anahtar Sözcükler: buprofen; s çan, Wistar; cerrahi flep; doku canl l ; C vitamini; E vitamini. Objectives: Many studies have been carried out to investigate the individual effects of vitamin C, vitamin E, and ibuprofen on flap viability, with favorable results. This study aimed to determine the effect of combined use of these agents on flap viability. Design and Methods: Sixty Wistar rats weighing grams were divided into six groups, equal in number, to receive saline solution (group 1, control), vitamin C (group 2), vitamin E (group 3), vitamin C and E (group 4), ibuprofen (group 5), and vitamin C, vitamin E, and ibuprofen (group 6). Following ketamine anesthesia, a caudally based reverse McFarlane flap on the back of the rats, 3x10 cm in size, was elevated and sutured back. The agents were administered intraperitoneally once daily for seven days, after which viable flap areas were estimated. Results: The percentages of the viable area of the flaps in groups 1, 2, 3, 4, 5, and 6 were 58.0%, 68.1%, 61.4%, 73.4%, 69.1%, and 80.5%, respectively. The use of vitamin C, vitamin E, and ibuprofen in combination resulted in a significantly greater flap viability compared to individual uses. Conclusion: Administering vitamin E and vitamin C together has a greater effect on flap viability than used alone; however, the benefit is the greatest with the addition of ibuprofen. Key Words: Ibuprofen; rats, Wistar; surgical flaps; tissue survival; vitamin C; vitamin E. Karaelmas Üniversitesi T p Fakültesi, 1 Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Anabilim Dal, 2 Halk Sa l Anabilim Dal (Departments of 1 Plastic Reconstructive Surgery and 2 Public Health, Medicine Faculty of Karaelmas University), Zonguldak, Turkey. Dergiye gelifl tarihi - 30 Aral k 2003 (Received - December 30, 2003). Yay n için kabul tarihi - 22 May s 2004 (Accepted for publication - May 22, 2004). letiflim adresi (Correspondence): Dr. Eksal Karg. Zonguldak Karaelmas Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi, Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Anabilim Dal, Kozlu, Zonguldak, Turkey. Tel: / 1575 Faks (Fax): e-posta ( ): eksalk@superonline.com 116

2 Plastik ve rekonstrüktif cerrahide doku defektlerini örtmek için kullan lan deri flebinin yaflayabilirli i pedikülünden sa lanan dolafl ma ba l d r. [1,2] yi bir planlama ile her ne kadar olas bir iskemik komplikasyon riskini azaltmak mümkünse de böylesine olumsuz bir geliflmenin önüne geçmek için çeflitli farmakolojik ajanlar denenmifltir. [3-7] C vitamini, E vitamini ve ibuprofenin ayr ayr flep canl l üzerindeki etkilerini inceleyen pek çok çal flma yap lm fl ve olumlu etkileri bildirilmifltir. [8-16] Bu çal flma, C vitamini, E vitamini ve ibuprofenin birlikte kullan lmas n n deri flepleri yaflayabilirli i üzerine etkisini araflt rmak için planland. GEREÇ VE YÖNTEM A rl gram aras nda de iflen 60 adet Wistar s çan kullan ld. S çanlar grup 1 (Kontrol), grup 2 (C vitamini), grup 3 (E vitamini), grup 4 (C vitamini + E vitamini), grup 5 (ibuprofen), grup 6 (C vitamini + E vitamini + ibuprofen grubu) olmak üzere alt eflit gruba ayr ld. Ketamin anestezisini takiben s çanlar n s rtlar t raflland ve 3x10 cm boyutlar nda kaudal tabanl ters McFarlane flebi kald r ld. Daha sonra kald r lan flepler kendi yerlerine dikildi. Flepler yerlerine dikildikten hemen sonra ajanlar verilmeye baflland ve yedi gün boyunca günde bir kez intraperitoneal olarak devam edildi. buprofenin 200 mg lik tabletleri toz haline getirilip 1cc steril sodyum fizyolojik ile eritildi ve filtre ka d ile filtre edilerek intraperitoneal kullan m için elde edildi. Kontrol grubuna intraperitoneal serum fizyolojik d fl nda herhangi bir farmakolojik ajan verilmedi. Grup 2 deki s çanlara C vitamini (Redoksan) 50 mg/kg, grup 3 dekilere E vitamini (Evigen) 300 mg/kg, grup 4 dekilere C vitamini + E vitamini (grup 2 ve grup 3 deki dozlar n ayn s ), grup 5 dekilere ibuprofen (Repozal tablet) 25 mg/kg ve grup 6 dakilere C vitamini + E vitamini + ibuprofen grup 2, grup 3 ve grup 5 de verilen dozlarda verildi. Fleplerde oluflan nekroz yedinci günde belirgin hale geldi. Bu süre sonunda flebin toplam alan ve canl k s mlar milimetrik ka t kullan larak ölçüldü. Daha sonra canl flep alan n n tüm flep alan na oran bulundu. Gruplar ikiflerli olarak Mann-Whitney U-testi kullan larak karfl laflt r ld ve test sonucunda p<0.05 de eri istatistiksel anlaml l k olarak kabul edildi. BULGULAR Ameliyat sonras yedinci günde, çal flma ve kontrol gruplar nda elde edilen canl flep yüzeyi alan / total flep yüzey alan sonuçlar s ras yla: grup 1 (kontrol grubu) %58.0, grup 2 (C vitamini grubu) %68.1, grup 3 (E vitamini grubu) %61.4, grup 4 (C vitamini + E vitamini grubu) %73.4, grup 5 (ibuprofen grubu) %69.1 ve grup 6 (C vitamini + E vitamini + ibuprofen grubu) %80.5 olarak saptand (fiekil 1, 2af). C vitamini (grup 2), C vitamini + E vitamini (grup 4), ibuprofen (grup 5) ve C vitamini + E vitamini + ibuprofen (grup 6) kullan m n n kontrol grubuna (grup 1) göre flep yaflayabilirli ini anlaml bir flekilde art rd saptand (p<0.05). E vitamini (grup 3) kullan m n n kontrol grubuna (grup 1) göre ve C vitamini + E vitamini (grup 4) kullan m n n C vitaminine (grup 2) göre flep yaflayabilirli ini art rmas na ra men bu oran anlaml bulunmam flt r. C vitamini + E vitamini + ibuprofen (grup 6) kullan m flep yaflayabilirli ini di er bütün gruplara göre belirgin bir flekilde art rm flt r (p<0.05). TARTIfiMA Flep cerrahisinde gelifltirilen yeni seçenekler ile birlikte flep boyu artt kça yaflayabilirli inde sorunlar ortaya ç kmaktad r. Deri fleplerindeki nekrozun en s k görülen nedeni besleyici kan ak m ndaki yetersizli e ba l iskemidir. [1] Birçok çal flmada, flep elevasyonunu takip eden dönemlerde iskemi-perfüzyon faz na ba l ortaya ç kan serbest radikallerin hücresel hasara neden olarak flep nekrozuna yol açt saptanm flt r. [1,2,9] Bunun sonucunda defektin kapat lmas gecikmekte ve sekonder operasyonlara gerek duyulmaktad r. Çok reaktif ve sitotoksik olan serbest oksijen radikalleri, kapiller geçirgenli i art rarak doku ödemi- Flep yaflam yüzdeleri Kontrol Grup 1 C Vit Grup 2 E Vit Grup 3 C+E Vit Grup 4 fiekil 1 - Bütün gruplarda flep yaflama oranlar. buprofen Grup 5 C+E Vit+ buprofen Grup 6 117

3 ne, trombositlerin damar duvar na yap flma özelli ini art rarak da mikrodolafl m n bozulmas na yol açmaktad r. Bu durum serbest radikal oluflumunu daha da art rmakta, antioksidan mekanizmalar n kapasitesini aflan oksidan oluflumu ile doku yaralanmas na neden olmaktad r. [8,13] Bu çal flmada kullan lan C ve E vitaminleri antioksidan ajanlar grubuna aittir. C vitamini suda eriyen bir vitamin olup serbest Fe+3 ile reaksiyona girerek Fe+2 haline çevirir ve bu de iflim sonucu yeni lipid radikali oluflumunu yavafllat r. Serbest radikal giderici olarak E vitamini ile sinerjik çal flt saptanm flt r. Yan k modellerinde yap lan çal flmalarda yüksek doz C vitaminin yan k sonras kapiller geçirgenli in artmas n engelledi i bildirilmifltir. [7,17] Ço unlukla hücre zar nda bulunan E vitamini serbest radikal reaksiyonlar nda zincir k r c olarak rol oynar, ya içerisinde oluflan serbest radikalleri (a) (b) (c) (d) (e) (f) fiekil 2 - (a) Kontrol (Grup 1), (b) C vitamini (Grup 2), (c) E vitamini (Grup 3), (d) C + E vitamini (Grup 4), (e) buprofen (Grup 5), (f) C vitamini + E vitamini + buprofen (Grup 6), gruplar ndaki fleplerde canl ve nekroz alanlar n n görünümü. 118

4 nötralize eder. Lipid peroksidasyonu ile aç a ç kan lipid radikalleri membranda erimifl halde bulunan E vitamini ile reaksiyona girerek ve daha zay f bir radikal olan vitamin E ye dönüflür. Ortamda yeterli düzeyde bulunan glutatyon peroksidaz ve lipid peroksitleri ile reaksiyona girip onu etkisizlefltirirken ortamda bulunan C vitamini, E vitaminini tekrar aktiflefltirir. Bu durum E vitamini ile C vitamininin birlikte kullan lmas n n önemini aç klar. Bu çal flma E ve C vitaminlerinin birlikte verilmesinin flep yaflam n, ayr ayr verilmesinden daha fazla art rd n göstermifltir. [17-19] E vitamininin iyi bilinen bir lipid faz giderici oldu u, lipid peroksidasyonunu engelledi i ve flep yaflam n art rd n gösteren birçok çal flma olmas na ra men, bizim çal flmam zda E vitamininin tek bafl na verilmesi flep yaflam n art rmad. [9,11,18] Cerrahi giriflimlerin doku için bir travma ve iskemi etkeni oldu u göz önüne al nd nda, oluflan enflamasyon ile prostaglandin ve tromboksan sentezinde art fl olmakta ve bunun sonucunda ödem, lökosit kemotaksisi ve trombosit agregasyonu oluflmaktad r. Uzun süren venöz iskemi, deri fleplerinin mikrovasküler sisteminde endotel fliflmesi, intravasküler hasar, intravasküler s v n n ekstravazasyonu ve perivasküler ödem gibi de iflikliklere neden olmaktad r. Böylece flebin distalinin yaflayabilirli i azalmaktad r. [14] buprofen, trombosit siklooksijenaz inhibisyonunu, prostaglandin ve tromboksanlar n üretimini azaltan, yayg n olarak kullan lan nonsteroidal bir anti-enflamatuvard r. Biyokimyasal olarak ibuprofen ayn zamanda nötrofil 5-lipooksijenaz enzimini inhibe eder ve potent nötrofil kemotaktik ajan olan lökotrien B4 gibi pro-enflamatuvarlar n üretimini engeller. buprofen nötrofillerin kemotaksisini, yap flmas n ve süperoksit üretimini inhibe eder. Bu ilac n etkisi reversibl, doza ba ml ve nispeten nontoksiktir. Post-iskemik organ nekrozunun potansiyel farmakolojik antidotudur. Köpek modelinde iskemik miyokardlarda yap lan çal flmalarda dramatik kardiyoprotektif etkileri ile nötrofillerin birikimini azaltt kay tlara geçmifltir. [16,20-23] buprofen çeflitli deney hayvanlar nda ve flep modellerinde kullan lm fl, hepsinde yararl etkileri gözlenmifltir. buprofen, nötrofil aktivasyonunu ve tromboksan n enflamatuvar etkisini inhibe eder, ayr ca trombosit agregasyonunu ve vazokonstrüksiyonu azaltarak mikro dolafl m art r r. [16] buprofen kritik iskemik fleplerin tedavisinde etkili bir ajand r. [16,14] Bu çal flmada da görüldü ü gibi ibuprofen in tek bafl na kullan m n n flep yaflayabilirli ine olumlu bir katk s vard r. buprofen ile C ve E vitaminlerinin birlikte verilmesi, bu ajanlar n tek bafl na sa lad flep koruyucu etkiyi anlaml bir flekilde art rmaktad r. Bu durumun iki ayr mekanizma ile sa land n düflünmekteyiz; buprofen prostaglandin ve tromboksan oluflumunu düzenleyerek, E ve C vitaminleri ise süperoksit radikallerini azaltarak flep yaflam na olumlu katk sa lamaktad r. Sonuç olarak, Flep yaflam nda E vitamini ile birlikte C vitamininin verilmesi, ayr ayr verilmesinden daha olumlu bir etki yaratt. E vitamininin tek bafl na verilmesinde flep yaflam nda belirgin bir etki gözlenmedi. C vitamini tek bafl na etkili idi fakat E vitamini ile verilmesi etkisini daha da fazla art rd. buprofenin tek bafl na kullan m n n da flep yaflam na olumlu etkisi görüldü. buprofenin E ve C vitamini ile birlikte kullan m n n flep yaflam n art rmadaki iyilefltirici etkisinin ayr ayr kullan mlar ndan daha fazla oldu u saptand. Bu çal flma literatürde üçünün birlikte kullan ld ilk çal flmad r ve bu protokolün klini e uygulanabilecek bir yöntem oldu unu düflünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Kerrigan CL, Daniel RK. Pharmacologic treatment of the failing skin flap. Plast Reconstr Surg 1982;70: Skolleborg KC, Samdal F. Effect of preoperative inflammation of the wound bed on survival of skin flaps in rats. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1993;27: Topalan M, Arinci A, Erer M, Güvenç BH. The effect of parenteral pentoxifylline therapy on skin flap survival. Eur J Plast Surg 1993;16: Uysal OA. The effect of progesterone hormone on the viability of flaps. Eur J Plast Surg 1991;14: Çeliköz B, Deveci M, Selmanpako lu N. Flep canlılı ı üzerine topikal nitrogliserin uygulamasının direkt ve indirekt etkisi. Türk Plastik, Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Dergisi 1994;2: Mavili E. Reserpine ve norepinefrin ile arteriovenoz anastomozlar n selektif olarak kapat lmas ve bunun flep yaflam üzerine etkilerinin araflt r lmas. [Uzmanl k Tezi]. Ankara: Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi AD; Bekerecio lu M. Ratlarda random pattern deri flep yaflam na de iflik radikal gidericilerinin etkilerinin karfl - laflt r lmas [Uzmanl k Tezi]. Kayseri: Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi AD; Porto da Rocha R, Lucio DP, Souza Tde L, Pereira ST, Fernandes GJ. Effects of a vitamin pool (vitamins A, E, and C) on the tissue necrosis process: experimental study on rats. Aesthetic Plast Surg 2002;26:

5 9. Bilgin-Karabulut A, Ademoglu E, Aydin I, Erer M, Gokkusu C. Protective effects of vitamins A and E pretreatment in venous ischemia/reperfusion injury. J Reconstr Microsurg 2001;17: Bekerecioglu M, Tercan M, Ozyazgan I. The effect of Gingko biloba extract (Egb 761) as a free radical scavenger on the survival of skin flaps in rats. A comparative study. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1998;32: Hayden RE, Paniello RC, Yeung CS, Bello SL, Dawson SM. The effect of glutathione and vitamins A, C, and E on acute skin flap survival. Laryngoscope 1987; 97: Zaccaria A, Weinzweig N, Yoshitake M, Matsuda T, Cohen M. Vitamin C reduces ischemia-reperfusion injury in a rat epigastric island skin flap model. Ann Plast Surg 1994;33: Douglas B, Weinberg H, Song Y, Silverman DG. Beneficial effects of ibuprofen on experimental microvascular free flaps: pharmacologic alteration of the no-reflow phenomenon. Plast Reconstr Surg 1987;79: Nichter LS, Sobieski MW, Edgerton MT. Augmentation of critical skin flap survival following ibuprofen therapy. Ann Plast Surg 1986;16: Sasaki GH, Pang CY. Experimental evidence for involvement of prostaglandins in viability and acute skin flaps: effects on viability and mode of action. Plast Reconstr Surg 1981;67: Lee C, Kerrigan CL. Ibuprofen treatment of ischemic musculocutaneous flaps. Ann Plast Surg 1994;32: Reilly PM, Schiller HJ, Bulkley GB. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites. Am J Surg 1991;161: Bieri JG, Corash L, Hubbard VS. Medical uses of vitamin E. N Engl J Med 1983;308: Ludwig CU, Stoll HR, Obrist R, Obrecht JP. Prevention of cytotoxic drug induced skin ulcers with dimethyl sulfoxide (DMSO) and alpha-tocopherole. Eur J Cancer Clin Oncol 1987;23: Vanderhoek JY, Bailey JM. Activation of a 15-lipoxygenase/leukotriene pathway in human polymorphonuclear leukocytes by the anti-inflammatory agent ibuprofen. J Biol Chem 1984;259: Venezio FR, DiVincenzo C, Pearlman F, Phair JP. Effects of the newer nonsteroidal anti-inflammatory agents, ibuprofen, fenoprofen, and sulindac, on neutrophil adherence. J Infect Dis 1985;152: Maderazo EG, Breaux SP, Woronick CL. Inhibition of human polymorphonuclear leukocyte cell responses by ibuprofen. J Pharm Sci 1984;73: Romson JL, Bush LR, Jolly SR, Lucchesi BR. Cardioprotective effects of ibuprofen in experimental regional and global myocardial ischemia. J Cardiovasc Pharmacol 1982;4: