GEBEL K NTRAHEPAT K KOLESTAZINDA ORTALAMA TROMBOS T HACM VE SERUM SAFRA AS TLER N N KARfiILAfiTIRILMASI

Transkript

1 ARAfiTIRMA (Clinical Investigation) GEBEL K NTRAHEPAT K KOLESTAZINDA ORTALAMA TROMBOS T HACM VE SERUM SAFRA AS TLER N N KARfiILAfiTIRILMASI Nilgün GÜDÜCÜ 1, Baflak Özge KAYAN 1, Herman fiç 1, K l ç AYDINLI 2, Alin Baflgül Y TER 1, lkkan DÜNDER 1 1 stanbul Bilim Üniversitesi T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, stanbul 2 stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, stanbul ÖZET Amaç: Bu çal flman n amac, serum safra asitleri (SSA) ile proinflamatuar bir belirteç olan ortalama trombosit hacmi (OTH) aras ndaki iliflkiyi ve OTH'nin gebelik intrahepatik kolestaz (G K) olan hastalarda fetal iyilik halinin belirteci olarak kullan m n tespit etmekti. Gereç ve yöntemler: Bu retrospektif çal flmada G K'li hastalar ile kontrol grubunu oluflturan gebelerin biokimyasal parametreleri karfl laflt r ld. Bulgular: G K tan s alan gebelerin ortalama alanine aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), açl k SSA ölçümleri ve kontrol grubundaki gebelerin do um s ras ndaki gebelik haftalar istatiksel olarak anlaml düzeyde yüksek saptanm flt r (p < 0.05). Her iki grupta yeralan gebelerin hemoglobin, hematokrit, beyaz küre, trombosit ve OTH ölçümleri aras nda fark ve OTH ile açl k SSA aras nda istatistiksel olarak anlaml iliflki saptanmam flt r ( p > 0.05). G K'li gebeler, kontrol grubundaki gebelerden daha erken haftada do um yapm flt r (s ras yla ± 0.92 hafta ve ± 1.25 hafta, p < 0.05). Sonuç: OTH ile G K'i tan mlayan biokimyasal parametreler aras nda korelasyon tespit edilemedi. Ancak SSA yükseldi inde erken do um gözlenme s kl nda art fl izlendi. Anahtar kelimeler: kolestaz, ortalama trombosit hacmi, serum safra asitleri Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2013; Cilt: 10, Say : 4, Sayfa: COMPARISON OF MEAN PLATELET VOLUME AND SERUM BILE ACID LEVELS IN INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY SUMMARY Objective: The aim of this study was to investigate the relationship between serum bile acid levels (SBA) and mean platelet volume (MPV), a proinflammatory marker and to detect the role of MPV as a marker of fetal well-being in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Material and methods: We compared the biochemical parameters of pregnants with ICP and the control group retrospectively. Results: Pregnants with ICP had statistically significantly higher alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and fasting SBA levels and the gestational week at delivery was higher in the control group (p < 0.05). There was no statistically significant relationship between MPV and hemoglobin, hematocrite, white blood cell count and thrombocyte levels of the groups ( p > 0.05). Mean gestational week at delivery was statistically Yaz flma adresi: Yard. Doç. Dr. Nilgün Güdücü. Hüseyin Cahit Yalç n sok. no. 1, Fulya, stanbul Tel.: (0533) e-posta: nilgun.kutay@gmail.com Al nd tarih: , revizyon sonras al nma: , kabul tarihi: , online yay n tarihi: DOI ID: /tjod

2 Gebelik intrahepatik kolestaz nda ortalama trombosit hacmi ve serum safra asitlerinin karfl laflt r lmas significantly lower in pregnants with ICP when compared to the control group (37.95 ± 0.92 and ± 1.25 weeks, respectively, p < 0.05). Conclusion: There was no relationship between MPV and biochemical parameters used to define ICP. But the rate of preterm delivery increased as SBA levels increased. Key words: mean platelet volume, pregnancy, serum bile acid levels Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2013; Vol: 10, Issue: 4, Pages: G R fi Gebelik intrahepatik kolestaz (G K) gebeli e özgü bir karaci er patolojisi olup en s k üçüncü trimesterde izlenmektedir (1). Etyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte gebeli e ba l hormonal de ifliklikler veya ilaç kullan m, rksal farkl l klar, mevsimler varyasyonlar, genetik faktörler, ailevi yatk nl k gibi pek çok de iflik neden üzerinde durulmaktad r (2,3). Siyah Amerikal larda hemen hemen hiç izlenmezken, fiili ve Bolivya'da insidans % 5-15, Avrupa'da ise % 1'dir (4,5). K fl aylar nda, ikiz gebeliklerde, yard mc üreme teknikleri ile elde edilen gebeliklerde, gebelik öncesi do um kontrol hap veya gebelik s ras nda progesteron kullanm fl gebeler ile 35 yafl üstü gebelerde s kl n artt n bildiren çal flmalar mevcuttur (6,7). Hastalar gebeli in 3. trimesterinde, artan serum safra asitlerinin (SSA) ciltte birikmesinin neden oldu u ve özellikle geceleri fliddetlenen, avuçiçleri ve ayaktabanlar nda da olan kafl nt flikayeti ile baflvururlar (8). Kafl nt dan birkaç hafta sonra hafif sar l k geliflir, idrar koyulafl r, gayta rengi aç l r, anoreksi ve halsizlik görülebilir (8). Bu semptomlara di er safra kesesi ve karaci er hastal klar nda s k görülen atefl, bulant ve kusma efllik etmemektedir. En s k izlenen laboratuvar bulgular karaci er fonksiyon testlerinde art fl olmas na ra men, tan SSA'daki art fl n saptanmas ve di er karaci er hastal klar n n d fllanmas ile konur, ancak bu hastalar ileride karaci er hastal klar aç s ndan riskli bir grup olarak kabul edilmektedir (9). Do um sonras nda herhangi bir sekel b rakmadan karaci er fonksiyonlar h zla düzelir, bununla birlikte hastalar n %45-70'inde sonraki gebeliklerde tekrarlama e ilimi gösterir (10). G K'in as l önemi fetal iyilik halini takip etmede kullan lan testlerle tespit edilemeyen ani intrauterin fetal ölümlere neden olabilmesidir. SSA artmas ile fetal distres, spontan erken do um, mekonyum aspirasyonu, ani intrauterin kay p gibi ciddi fetal sonuçlar aras nda iliflki oldu unu gösteren çal flmalar mevcuttur (11,12). Ancak SSA sonuçlar geç cevap al nan ve her laboratuvarda bak lamayan bir testtir (13). Trombositler hemostaz, inflamasyon, tromboz ve aterosklerozda rol oynayan pek çok mediatör salg lar, adezyon reseptörlerine sahiptir ve büyük trombositlerin agrege olma ve tromboza öncülük etme e ilimleri daha fazlad r. Bu nedenledir ki ortalama trombosit hacmindeki (OTH) art fl ile inflamasyonun efllik etti i hastal klar aras nda bir iliflki gözlenmifltir, bunlar aras nda karaci er hastal klar da bulunmaktad r (14,15). Daha önce yap lan bir çal flmada OTH'nin G K'li gebelerde fetusun iyilik halinin tespiti için bir belirteç olarak kullan labilece i ve SSA ile OTH aras nda bir korelasyon oldu u gösterilmifltir (16). Bu çal flman n amac da SSA'dan daha ucuz, her laboratuvarda bak labilen ve çabuk cevap al nan bir test olan OTH ile SSA aras ndaki iliflkiyi araflt rmak ve OTH'nin fetal iyilik halinin monitorizasyonunda bir belirteç olarak kullan l p kullan lamayaca n tespit etmektir. GEREÇ ve YÖNTEMLER stanbul Bilim Üniversitesi Avrupa Florence Nightingale Araflt rma ve Uygulama Merkezi'nde Ocak May s 2013 tarihleri aras nda do um yapan G K tan l yirmi hasta ile bu hastalar n yenido anlar na ait dosyalar retrospektif olarak incelendi. G K için kabul etti imiz tan kriterleri kafl nt flikayeti ile birlikte açl k SSA ve/veya karaci er fonksiyon testlerinin yüksek olmas, karaci er ultrasonografisi ve serolojik testler ile di er karaci er patolojilerinin d fllanmas idi. Gebenin yafl, flikayetlerin bafllang ç haftas, tam kan say mlar, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), serum safra asitleri (SSA) sonuçlar, do um haftas, do umun gerçekleflti i mevsim, yenido an n kilosu, Apgar skoru ve cinsiyeti çal flma protokolüne al nd. Kontrol grubuna gestayonel diabetes mellitus, gebelik hipertansiyonu, tiroid fonksiyon bozukluklar ve kafl nt dahil herhangi bir 237

3 Nilgün Güdücü ve ark. hastal olmayan, alkol - sigara kullanmayan, multivitamin ve demir preparatlar d fl nda ilaç kullanmayan hastalar dahil edildi. Çal flma protokolü Helsinki Deklarasyon'una uygun olarak gerçeklefltirildi. statistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS (Power Analysis and Sample Size) 2008 Statistical Software (Utah, USA) program kullan ld. Çal flma verileri de erlendirilirken tan mlay c istatistiksel metodlar n (ortalama,standart sapma,medyan,frekans,oran) yan s ra niceliksel verilerin karfl laflt r lmas nda normal da l m gösteren parametrelerin karfl laflt rmalar nda Student t testi kullan ld. Normal da l m göstermeyen parametrelerin iki grup karfl laflt rmalar nda Mann Whitney U testi kullan ld. Parametreler aras iliflkilerin de erlendirilmesinde de Spearman's korelasyon analizi kullan ld. Anlaml l k p < 0.01 ve p < 0.05 düzeylerinde de erlendirildi. BULGULAR Çal flmam za G K tan s alan 20 gebe ve kontrol grubunu oluflturmak üzere herhangi bir kronik rahats zl olmayan 21 gebe dahil edildi. Bu çal flmaya kat lan gebelerin ortalama yafl ± 3.08 y l (24-38 y l), ortalama do um haftas ± 1.14 hafta (35-40 hafta), kafl nt flikayetinin bafllad ortalama gebelik haftas ± 3.57 hafta (25-36 hafta), bebeklerin ortalama do um kilosu ± gram ( gram) olarak saptand. 36 hasta (% 87.8) sezaryen do um, 5 hasta (% 12.2) ise normal do um yapt. G K'li hastalar n % 15'i normal do um yapt. Bebeklerin % 43.9'u (n:18) k z, % 56.1'i (n:23) erkekti. Her iki grupta da neonatal mortalite gözlenmedi. G K'li hastalar n ortalama yafl ± 3.06 y l, kontrol grubunun ortalama yafl ise ± 3.11 y l (p: 0.397) idi. G K'li hastalar n bebeklerinin ortalama do um a rl ± gram, kontrol grubundaki hastalar n bebeklerinin ortalama do um a rl ise ± gram (p:0.384) idi. Kontrol grubundaki gebelerin do um s ras ndaki gebelik haftas, G K olan olgulara göre istatiksel olarak anlaml düzeyde yüksek saptanm flt r (37.95 ± 0.92 hafta, min: max: 40 hafta ve ± 1.25 hafta, min: 35,4 - max: 40,3 hafta, p < 0.05 s ras yla). ki grubun biokimyasal verileri Tablo I'de karfl laflt r lm flt r. Gruplara göre gebelerin ALT, AST ve SSA ölçümleri aras nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml farkl l k saptanm flt r (p < 0.01). ki grubun hemoglobin, hematokrit, beyaz küre, trombosit ve OTH ölçümleri aras nda istatistiksel olarak anlaml farkl l k yoktur (p > 0.05). G K'li hastalarda ve kontrol grubunda OTH ile SSA aras nda istatistiksel olarak anlaml korelasyon saptanmam flt r (r = , p = ve r = 0.288, p = 0.231,s ras yla). G K'li hastalarda ve kontrol grubunda OTH ile do um haftas aras nda istatistiksel olarak anlaml korelasyon saptanmam flt r (r = 0.337, p = ve r = 0.071, p = 0.761, s ras yla). G K'li hastalarda ve kontrol grubunda OTH ile bebeklerin do um a rl aras nda istatistiksel olarak anlaml korelasyon saptanmam flt r (r = , p = ve r = 0.046, p = s ras yla). TARTIfiMA G K'li gebelerde maternal SSA düzeyi 40 µmol/l'nin alt nda tutuldu unda fetal komplikasyonlar önlenebilmektedir (12). Glantz ve arkadafllar SSA'n n her bir µmol/l art fl nda fetal distres, spontan erken Tablo I: Gebelik intrahepatik kolestaz (G K) ve kontrol grubundaki gebelerin biokimyasal ölçümlerinin karfl laflt r lmas. G K (n=20) Ortalama ± SD Gruplar Kontrol (n=21) Ortalama ± SD p ALT (U/L) (medyan) ± (184) ± 9.08 (13) b ** AST (U/L) (medyan) ± (110) ± 7.63 (16) b ** SSA (µmol/l) (medyan) ± (27.75) 8.36 ± 4.29 (6.60) b ** Hemoglobin (mg/dl) ± ± 0.87 a Hematokrit (%) ± ± 2.48 a Beyazküre (mm3) ± ± a Trombosit (mm3) ± ± a OTH (fl) ± ± 0.96 a a Student-T Test, b Mann-Whitney U Test, **p < 0.01 ALT: Alanin aminotransferaz, AST: Aspartat aminotransferaz, OTH: Ortalama trombosit hacmi, SSA: Serum safra asitleri 238

4 Gebelik intrahepatik kolestaz nda ortalama trombosit hacmi ve serum safra asitlerinin karfl laflt r lmas do um, mekonyum aspirasyonu, ani intrauterin kay p gibi kötü obstetrik sonuçlar n % 1-2 artt n göstermifltir. Ancak SSA düzeyi ile maternal semptomlar n ciddiyeti aras nda korelasyon yoktur (12). Gebelik kolestaz nedeniyle kaybedilen fetuslar n incelenmesinde kronik asfiksi bulgular yerine akut anoksi bulgular n n saptanmas, fetal a rl klar n gebelik haftas ile uyumlu, umblikal arter Dopplerinin normal oluflu, fetal kay plar n sebebinin kronik plasental yetmezlikten ziyade, SSA'n n neden oldu u akut toksisite ile meydana geldi ini desteklemektedir (17). Gorelik ve arkadafllar hayvanlarla yapt klar çal flmada taurokolik asidin kardiomyotoksik oldu unu, kardiyak aritmiye ve kontraksiyon problemlerine yol açt n, G K'de görülen 3. trimester ani intrauterin fetal kay plara da taurokolik asit düzeylerindeki art fla ba l ani kardiak arrestin sebep oldu unu öne sürmüfllerdir (18,19). Bundan sonra yap lan bir baflka çal flmada da intrauterin fetal PR aral ndaki uzama ile SSA aras nda ba lant oldu u tespit edilmifltir (20). SSA'n n plasental koryonik venlerde vazokonstrüksiyon ile fetal oksijenizasyonu bozmas n n da asfiksi ve ani intrauterin fetal kayba neden olabilece i düflünülmektedir (21,22). Artm fl SSA düzeylerinin fetal iyilik halinin tan s nda önemi büyük oldu u halde laboratuvarlar SSA düzeylerini birkaç günden önce veremedikleri için, acil durumlar için pratikte kullan m zorlu u ortaya ç kmaktad r (13). G K' de fetal kay plar ani oldu u için pratikte kullan m kolay, ucuz, sonuçlar n daha h zl elde edilece i, güvenilir testlere ihtiyaç artmaktad r. Trombositler koagulasyon, inflamasyon, tromboz ve aterosklerozda görevli pek çok mediatör salg larlar. OTH, trombosit reaktivitesinin potansiyel belirtecidir (14). Büyük trombositler metabolik ve enzimatik olarak daha aktiftir (23). Karaci er hastal klar ndaki OTH art fl inflamasyon ile aç klanm flsa da bu iliflkinin mekanizmas tam olarak bilinmemektedir (15). Ancak hem myokard enfarktüsünde hem de koroner arter hastas olmay p atrial fibrilasyonu olan hastalarda OTH atmaktad r (4,24). Tam olarak mekanizmas bilinmese de daha önce G K'li hastalarda yap lan 2 çal flmada OTH'nin artt gösterilmifltir (16,25). Biz de SSA'n n kardiotoksik etki veya karaci er enflamasyonu ile OTH'yi artt rabilece ini düflünerek bu çal flmay planlad k, ancak bizim çal flmam zda OTH iki grup aras nda farkl de ildi ve OTH ile SSA aras nda bir iliflki de saptanmad. Daha önce yay nlanm fl çal flmalardan birinde G K tan kriterlerinin tam olarak belirtilmemesi ve SSA sonuçlar n n olmamas nedeniyle bu çal flmaya flüpheyle yaklaflmak gerekti ini düflünmekteyiz (25). Kebapç lar ve arkadafllar n n çal flmas ise prospektif bir çal flma olup, SSA ile OTH aras nda korelasyonun varoldu u gösterilmifltir (16). Bizim çal flmam zda yer alan gebelerde herhangi bir fetal distres bulgusu saptanmadan do umun gerçekleflmesi, hiç asfiktik bebe in olmamas nedeniyle 2 çal flman n sonuçlar aras nda fark oldu unu düflünmekteyiz. Ayr ca G K' te SSA art fl kafl nt n n ortaya ç kmas ndan haftalar sonra da olabilmektedir; bizim çal flmam zda yer alan gebelerde kafl nt problemi olan, ancak kolestaz tan s almam fl gebelerin d fllanm fl olmas buna ba l yan lma riskini azaltmaktad r. G K tedavisinde yüksek SSA'ya ba l geliflen kafl nt n n giderilmesi için ursodeoksikolik asit (UDKA) kullan labilir. UDKA kafl nt y giderir, maternal-fetal SSA transportunu düzenleyerek SSA'y normal düzeye indirir (26). Ayr ca umbilikal korddaki SSA düzeyini azaltarak in vitro ortamda da miyokard aritmiden korudu u gösterilmifltir (27). Bizim hastalar m z da SSA artt nda UDKA kulland lar. UDKA bilinen en etkili ilaç tedavisi olmas na ra men fetal komplikasyonlar kesin önleyebilece imiz bir tedavi yöntemi de ildir. Dexametazon da fetal adrenal bezlerden prekürsör sekresyonunu azaltarak plasental östrojen salg lanmas n engellemektedir (28). Ancak bu ilaçlarla fetal kay plar n önlenmesi mümkün olmayabilir. G K'li hastalarda fetal kay plar n artt 37. gebelik haftas ndan sonra do umun indüklenmesi önerilmektedir (29). Bu hastalarda normal do umda intrapartum fetal kay p riskinde art fl olmad ve travay n ayn haftadaki gebelerden daha k sa sürdü ü gösterilmifltir (30). Bizim çal flmam zda da G K'li hastalar kontrol grubuna göre daha erken haftalarda do urtuldu, ancak kontrol grubunda yer alan hastalar n ço u iste e ba l sezaryen olan hastalardan olufltu u için gebelik haftalar aras ndaki fark beklenenden daha az olarak bulundu. G K'li hastalarda SSA kontrol alt na al namad nda do um indüklendi veya sezaryan ile do um yapt r ld. Daha önceki çal flmalarda belirtildi i gibi normal do uma ba l fetal distres veya intrapartum asfiksi de art fl yaflanmad (30). Elektif preterm do um yapt r lan hasta olmad. Sonuç olarak bu çal flmada G K'te SSA'n n yükselmesiyle erken do um s kl nda art fl gözlenmesine ra men, SSA art fl ile OTH aras nda bir iliflki saptanamad. Daha büyük hasta gruplar ile yap lacak prospektif çal flmalarla daha sa l kl veriler elde edilebilir. 239

5 Nilgün Güdücü ve ark. KAYNAKLAR 1. Wikström Shemer E, Marschall HU, Ludvigsson JF, Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study. BJOG May;120(6): Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen related disease. Semin Liver Dis 1993 Aug;13(3): Schreiber A, Simon F. Estrogen induced cholestasis: clues to pathogenesis and treatment. Hepatology 1983 Jul-Aug;3(4): Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000 Dec;33(6): Reyes H, Gonzalez MC, Ribalta J, Aburto H, Matus C, Schramm G, et al. Prevalence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chile. Ann Intern Med Apr;88(4): Brites D, Rodrigues CM, van-zeller H, Brito A, Silva R. Relevance of serum bile acid profile in the diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy in an high incidence area: Portugal. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Sep; 80(1): Koivurova S, Hartikainen AL, Karinen L, Gissler M, Hemminki E, Martikainen H, et al. The course of pregnancy and delivery and the use of maternal healthcare services after standard IVF in Northern Finland Hum Reprod Nov;17(11): Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, Williamson C, Tribe RM, Shennan AH. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG Mar;109(3): Marschall HU, Shemer EW, Ludvigsson JF, Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: A population-based cohort study. Hepatology Apr 8. doi: /hep [Epub ahead of print]. 10. Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, Pierre F, Fignon A, Dubois F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatology 1997 Aug;26(2): Lee RH, Kwok KM, Ingles S, Wilson ML, Mullin P, Incerpi M, et al. Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol Jun;25(6): Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology Aug;40(2): Egerman RS, Riely CA. Predicting fetal outcome in intrahepatic cholestasis of pregnancy: is the bile acid level sufficient? Hepatology 2004 Aug;40(2): Canpolat F, Akpinar H, Eskioglu F. Mean platelet volume in psoriasis and psoriatic arthritis. Clin Rheumatol 2010 Mar; 29(3): Ceylan B, Fincanci M, Yardimci C, Eren G, Tözalgan Ü, Müderriso lu C, et al. Can mean platelet volume determine the severity of liver fibrosis or inflammation in patients with chronic hepatitis B? Eur J Gastroenterol Hepatol May; 25(5): Kebapcilar AG, Taner CE, Kebapcilar L, Bozkaya G. High mean platelet volume, low-grade systemic coagulation, and fibrinolytic activation are associated with pre-term delivery and low APGAR score in intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med; 2010 Oct;23(10): Fisk NM, Bye WB, Storey GN. Maternal features of obstetric cholestasis: 20 years experience at King George V Hospital. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1988 Aug;28(3): Williamson C, Gorelik J, Eaton BM, Lab M, de Swiet M, Korchev Y. The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanism for intrauterin fetal death in obstetric cholestasis. Clin Sci (Lond) Apr;100(4): Gorelik J, Harding SE, Shevchuk AI, Koralage D, Lab M, de Swiet M, et al. Taurocholate induces changes in rat cardiomyocyte contraction and calcium dynamics. Clin Sci (Lond) Aug;103(2): Strehlow SL, Pathak B, Goodwin TM, Perez BM, Ebrahimi M, Lee RH. The mechanical PR interval in fetuses of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol Nov;203(5):455.e Sepúlveda WH, González C, Cruz MA, Rudolph MI. Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Dec; 42(3): Martin JF, Trowbridge EA, Salmon G, Plumb J. The biological significance of platelet volume: its relationship to bleeding time, platelet thromboxane B2 production and megakaryocyte nuclear DNA concentration. Tromb Res 1983 Dec 1;32(5): Feng C, Mei W, Luo C, Long M, Hu X, Huang Y,et al. Relationship between mean platelet volume and coronary blood flow in patients with atrial fibrillation. Heart Lung Circ Jan;22(1): Khode V, Sindhur J, Kanbur D, Ruikar K, Nallulwar S. Mean platelet volume and other platelet volume indices in patients 240

6 Gebelik intrahepatik kolestaz nda ortalama trombosit hacmi ve serum safra asitlerinin karfl laflt r lmas with stable coronary artery disease and acute myocardial infarction: A case control study. J Cardiovasc Dis Res 2012 Oct;3(4): Evsen MS, Soydinc HE, Ozler A, Basaranoglu S, Karacor T, Yal nkaya A, et al. Evaluation of platelet function in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Perinatal Journal 2012; 20: Serrano MA, Brites D, Larena MG, Monte MJ, Bravo MP, Oliviera N, et al. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J Hepatol 1998 May;28(5): Mazzella G, Rizzo N, Azzaroli F, Simoni P, Bovicelli L, Miracolo A, et al. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers. Hepatology Mar;33(3): Kauppila A, Jouppila P, Karvonen P, Tuimala R, Ylikorkala O. Effect of dexamethasone on blood levels of ACTH, cortisol, progesterone, estradiol and estriol during late pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 1976;14(2): Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2009 May 7;15(17): Wikström Shemer EA, Thorsell M, Marschall HU, Kaijser M. Risks of emergency cesarean section and fetal asphyxia after induction of labor in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a hospital-based retrospective cohort study. Sex Reprod Healthc 2013 Mar;4(1):