Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı: Etiyopatogenez, Maternal ve Fetal Etkileri

Transkript

1 Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4): Derleme Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı: Etiyopatogenez, Maternal ve Fetal Etkileri Ayla Sargın ORUÇ, Şevki ÇELEN, Nuri DANIŞMAN Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Perinatoloji Kliniği, ANKARA ÖZET Gebeliğin intrahepatik kolestazı (GİK); gebeliğin ikinci yarısında kaşıntı ve yüksek serum safra asiti konsantrasyonları ile karakterize ve ciddi fetal riskler taşıyan, gebeliğe özgü bir karaciğer fonksiyon bozukluğudur. Maternal etkiler hafif olmakla birlikte GİK de fetal distres, preterm doğum ve ani intrauterin ölüm sıklığında bir artış izlenmektedir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemektedir ancak genetik olarak duyarlı kadınlarda reprodüktif hormonlar ve metabolitlerinin kolestatik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Aynı şekilde fetal komplikasyonların da ne şekilde oluştuğu henüz net olarak anlaşılmış değildir. Farmakolojik tedavide en etkin ajan ursodeoksikolik asittir, ancak obstetrik komplikasyonların yönetiminde halen nasıl bir yol izlenmesi gerektiği açıklığa kavuşturulamamıştır. Bu derlemede Gebeliğin intrahepatik kolestazının epidemiyolojisi, klinik özellikleri, etiyolojisi, tanı, tedavi ve obstetrik yönetimi gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: İntrahepatik kolestaz; gebelik; safra asitleri GİRİŞ Gebeliğin intrahepatik kolestazı (GİK), gebeliğe özgü karaciğer fonksiyon bozuklukları arasında en sık görülendir. Obsterik kolestaz adı da verilen GİK; gebeliğin ikinci yarısında ortaya çıkan kaşıntı, yüksek safra asitleri ve artmış fetal riskler ile karakterize bir klinik durumdur. Gebeliğin intrahepatik kolestazı; ilk olarak 1883 te Ahlfeld tarafından gebelikte tekrarlayan ve doğumdan sonra geçen sarılık olarak tanımlanmıştır. Bu ilk raporda kaşıntıdan bahsedilmemekle birlikte daha sonraları bazı vaka takdimlerinde; bu durumla ilgili olarak kaşıntı ile birliktelik gösterebilen sarılık ve doğumdan sonra semptomların tamamen yok olması ve takip eden gebeliklerde yüksek rekürrens oranları bildirilmiştir 1,2. Anne için minimal risk içermekle birlikte, GİK de preterm doğum, mekonyumlu amnion mayi ve ani intrauterin ölüm riskleri artmış olarak izlenmektedir 3. Sebebi tam olarak ortaya koyula- Yazışma adresi: Dr. Ayla SARGIN Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Perinatoloji Kliniği, Ankara Yazının geldiği tarih : Yayına kabul tarihi: : ABSTRACT Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Etiopathogenesis, maternal and fetal impacts Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a pregnancy specific liver disorder characterized by maternal pruritus in the latter half of the pregnancy, raised serum bile acids and increased rates of adverse fetal outcomes. Maternal effects of ICP are mild; however, there is a clear association between ICP and higher frequency of fetal distress, preterm delivery, and sudden intrauterin fetal death. The etiology of ICP is elusive but it is likely to result from the cholestatic effects of reproductive hormones and their metabolites in genetically susceptible women. The mechanisms by which fetal complications occur is also unclear. Ursodeoxycholic acid is currently the most effective treatment, but obstetric management is stil debated. In this article we tried to review epidemiology, clinical features, etiology, diagnosis, pharmacologic treatment and obstetric management of ICP. Key Words: Intrahepatic cholestasis; pregnancy; bile acids mamıştır ancak son zamanlarda çalışmalar daha çok genetik ve hormonal faktörler üzerine yoğunlaşmıştır. Tedavide ilk ve en etkin seçenek ursodeoksikolik asittir. Fetal monitorizasyon için ideal bir metod henüz oluşturulamamıştır. Bu derlemede; mevcut literatürün ve kendi deneyimlerimizin ışığında GİK i epidemiyolojik, etiyolojik, klinik, terapötik ve obstetrik yönetim açısından ele alınmaktadır. EPİDEMİOLOJİ Gebeliğin intrahepatik kolestazının prevelansı coğrafi değişiklik göstermektedir. Prevelans ABD de %0,001-0,32, İngiltere de %0,7 ve İskandinavya da ise %1,0-2,0 civarındadır 4-7. İnsidansın en yüksek olduğu ülkeler ise Şili ve Bolivya dır (%5-15) 8,9. Son yıllarda insidans bu ülkelerde azalırken; ABD, Avrupa nın bazı bölgeleri, Asya, Avustralya ve yine bazı Latin Amerika ülkelerinde artış izlenmiştir İsveç, Finlandiya, Şili ve Portekiz de GİK in kışları daha sık izlendiği bildirilmektedir 6,11. İkiz gebelikler (%20-22) ve yardımcı üreme teknikleri ile elde edilen gebeliklerde (%2,7) insidans daha yüksek olarak izlenmektedir Bir çalışmada 35 yaş

2 A.S. Oruç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4): üstündeki kadınlarda daha sık görüldüğü bildirilmiştir 15. Etkilenen kadınlar ve ailelerinde yüksek oranda safra taşı öyküsü mevcuttur 16,17. Yine GIK olan hastalarda emezisin daha şiddetli ve uzun olduğu ve bu hastalarda ilaçlara karşı duyarlılık reaksiyonlarının daha sık ortaya çıktığı bildirilmektedir 18. ETİYOLOJİ VE PATOGENEZ Gebeliğin intrahepatik kolestazının etiyolojisinde, genetik, hormonal, çevresel ve nutrisyonel etkilerin birlikte rol aldığı multifaktöriel bir etki söz konusudur 19. Bildirilen risk faktörleri arasında ırk, ailede safra hastalığı öyküsü, hepatit C, çoğul gebelik ve anne yaşının 35 in üzerinde olması sayılabilir 12,15. Prevelans, mevsimsel değişiklik göstermektedir ve GİK daha çok kış aylarında görülmektedir 20. Beslenme Gebeliğin intrahepatik kolestazı ve beslenme ile ilişkisinde en çok üzerinde durulan madde selenyumdur 21. Şili de GİK li hastalarda serum selenyum seviyeleri düşük bulunmuştur. Daha önce belirttiğimiz mevsimsel değişikliklerle uyumlu bir şekilde GİK lı hastalarda kış aylarında selenyum düzeylerinin daha düşük olduğu gösterilmiş ve dietteki mevsimsel değişikliklerin bunda rol oynayabileceği şeklinde yorumlanmıştır 22. Selenyum pek çok oksidatif hepatik enzim için bir ko-faktör görevi gördüğünden bu mineralin eksikliğinin safra oluşumunda veya salgısında problemlere sebep olabileceği düşünülmektedir 21,22. Hormonal Etkiler Gebeliğin intrahepatik kolestazı; genellikle son trimesterde estrojen ve progesteron düzeylerinin en yüksek olduğu zaman ortaya çıkmaktadır. Yine hormon düzeylerinin daha yüksek seyrettiği çoğul gebeliklerde daha sık görülmektedir 9,12. Ayrıca GİK öyküsü olan hastalarda doğum kontrol haplarının kullanımı ile kolestaz tekrar ortaya çıkabilmektedir. Doğumdan sonra; kolestaz durumunun ortadan kalkması da kolestazın hormonlarla ilişkisini destekler görünmektedir 23,24. Tüm bu hormonlar karaciğerde metabolize olmaktadır ve bu metabolitlerin artması bilier kanal transporterlerinin aktivitesini etkilemektedir. Deneysel ve klinik veriler bazı D-ring estrojenlerin, özellikle estradiol-17β-glukuronid gibi glukuronidlerin ve progesteronun mono ve disülfat metabolitlerinin kolestatik potansiyelini ortaya koymaktadır 24,25. Fazla miktarda sülfatlanmış progesteron metabolitinin oluşması; genetik olarak predispoze olan kadınlarda, bu bileşiklerin safraya salınımını gerçekleştiren hepatik transport sistemlerinin satüre olmasına sebebiyet vermektedir İn vitro; yüksek miktardaki estrojen glukuronidleri ve progesteronların ABAB11 ve ABSB4 gibi hepatosellüler transporterlerin fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir Ayrıca estrojenler yine in vitro; hepatositlerdeki bazolateral ve kanaliküler estrojen transporter ekspresyonunu transkripsiyonel mekanizmalarla bozmaktadır 31. Ancak; belki de progesteron GİK patogenezinde çok daha önemli bir rol oynamaktadır. Bacq ve ark. preterm eylem tehdidi sebebiyle doğal progestin verdikleri 12 hastadan 11 inde GK geliştiğini bildirmişlerdir 32. Progestinlerin benzer etkilerini bildiren başka çalışmalar da mevcuttur 33. Total progesteron düzeylerinde normal gebeliklere göre bir farklılık olmamakla birlikte metabolitlerin, özellikle de mono ve disülfatlanmış metabolitlerin profilinde belirgin bir değişiklik izlenmektedir. Umbilikal kord serumunda yapılan çalışmalarda; etkilenmiş gebeliklerde disülfatlanmış progesteron metabolitlerinin fetal kompartmanda da sağlıklı gebeliklere kıyasla artmış olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, fetüs tarafından sentezlenen steroid sülfatlarının düzeylerinin düştüğü ve maternal kolestazın fetal steroid sentezini bozduğu tespit edilmiştir 34. Genetik Faktörler Çalışmalar özelikle; ABCB4, ATP8B1 ve ABCB11 gibi safra transport proteinlerini kodlayan genler üzerinde yoğunlaşmıştır. En çok çalışılan gen; multidrug resistant protein (MDR3)P-glikoproteini kodlayan ABCB4 genidir. (MDR3)P-glikoprotein hepatositlerin kanaliküler membranında yer alan bir fosfolipid taşıyıcı proteindir. Bu proteindeki mutasyonlar safra asitlerinin hareketlerinde sorunlara ve böylece safra asitlerinin birikimine sebebiyet veriyor olabilir 35,36. İsveç te yapılan prospektif bir çalışmada ciddi GİK bulguları olan 693 hastanın ABCB4 geninin genel varyantlarıyla genetik bir ilişki gösterilmiştir 37. ATP8B1 potansiyel olarak GİK ile ilişkili olabilecek başka bir gendir ve p-tipi ATPazlar bir subfamilyasından bir protein kodlamakta ancak bu proteinin biyokimyasal ve hücresel fonksiyonları dolayısıyla da kolestazla ilişkisi tam olarak bilinmemektedir 38. ABCB11 geni ise, safra asiti export pompası (BSEP) adı verilen bir proteini kodlamaktadır. Huang ve ark. GİK li hastaların plasentasında BSEP ın azalmış olduğunu göstermişlerdir 39. Wei ve ark. ise; GİK li hastaların plasentasında apopitozla ilgili gen ekspresyonununda artış olduğunu ve plasental trofoblastların apopitozunun GİK de rol oynayabileceğini öne sürmüşlerdir

3 A.S. Oruç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4): KLİNİK ÖZELLİKLER Gebeliğin intrahepatik kolestazı tipik olarak gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde başlayan ve doğumdan sonra kaybolan kaşıntı ile karakterize bir durumdur. Vakaların %80 i 30. gebelik haftasından sonra ortaya çıkmakla birlikte 16,41 birinci trimesterde görülen kolestaz vakaları da bildirilmiştir 6. Kaşıntı avuç içleri ve ayak tabanlarında daha belirgin olup geceleri artış gösterebilmektedir. Bu tipik formun dışında; kaşıntının erken başladığı, serum değerlerinde anormallikler olmaksızın kaşıntının görüldüğü, serum testlerinde düzelme olmaksızın kaşıntının doğumdan önce spontan olarak düzeldiği veya karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olmaksızın pospartum dönemde alevlendiği formlar da bildirilmişti 25. Klinik olarak belirgin sarılık GİK de nadir olarak izlenen bir durumdur, genellikle hafiftir ve vakaların ancak %10-15 inde görülür 42. İştahsızlık, halsizlik ve karın ağrısı gibi kolestaz bulguları izlenebilir, akolik gayta, idrar renginde koyulaşma ve steatore görülebilir. Steatore yağ malabsorbsiyonu ve buna bağlı vitamin K eksikliği ile birlikte görülebilir ve pankreatik enzimlerle tedaviye iyi yanıt verir 43,44. Gebeliğin intrahepatik kolestazında, ensefalopati veya karaciğer yetmezliğine ait diğer bulgular beklenmez ve varlığı durumunda altta yatan başka bir karaciğer hastalığının araştırılması gerekir 45. Genellikle karaciğer testleri doğumdan 2-8 hafta sonra düzelir ancak hastaların çoğunda GİK, takip eden gebeliklerde nüks etmektedir 46,47. TANI Tanı; kaşıntı ve karaciğer fonksiyon testlerindeki bozulmanın gösterilmesi ile konur. Esas şikayet kaşıntıdır, genellikle tüm vücutta yaygındır ancak avuç içi ve ayak tabanlarında lokalize olabilir ve geceleri daha sık izlenir. Genellikle kaşıntı diğer klinik ve laboratuar bulgularından önce ortaya çıkar. Kaşıntının sebebinin safra asitlerinin ciltte birikmesi olduğu düşünülmektedir 48. Daha nadir de olsa, sarılık ve steatore diğer klinik bulgulardır 49. Gebeliğin intrahepatik kolestazının tanısında en duyarlı belirteç serum total safra asiti (TSA) konsantrasyonudur ve en sık izlenen laboratuar bulgusu TSA konsantrasyonunda artıştır. Üçüncü trimesterde ortalama serum TSA konsantrasyonu; direkt spektrofotometri tekniği ile 1,8±2,2 μmol /L (0,5-12,0) ve enzimatik yöntemler kullanıldığı zaman 6,5 μmol/l (2 SD 1,7-11,3) dür 32. Gebeliğin intrahepatik kolestazının tanısında primer safra asitleri olan kolik asit (KA) ve kenodeoksikolik asit (KDKA) oranının katkısı araştırılmış, bu oranın tanıya katkısının minimal olduğu ve TSA konsantrasyonu ve transaminaz düzeylerinin daha faydalı olduğu gösterilmiştir 50. Total safra asiti konsantrasyonu dışında alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalin fosfataz (ALP), gama glutamil transferaz ve bilurubin düzeyleri GİK tanısında kullanılan diğer testlerdir 51. Glutatyon S-transferaz(GST) GİK için bir diğer tanısal belirteçtir. Bu enzim, hepatoselüler hasarın göstergesidir klasik karaciğer fonksiyon testlerinden daha duyarlı ve özgüldür. Total safra asiti konsantrasyonu ile GST arasında pozitif bir korelasyon mevcuttur ve serum GST düzeyleri TSA konsantrasyonundan önce yükselmektedir. Bu nedenle, GST, GİK in erken tanısında kullanılabilecek bir belirteç olarak görülmektedir 51. MATERNAL ETKİLER Maternal prognoz genellikle iyidir. Doğumu takip eden birkaç gün içerisinde, karaciğer fonksiyon testlerinin düzelmesi ile birlikte kaşıntı geçer. Gebeliğin intrahepatik kolestazında hepatik sekel izlenmez. Bu nedenle doğumdan sonra karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk devam ediyorsa primer bilier siroz, kronik hepatit gibi kronik karaciğer hastalıkları akla gelmelidir. Vakaların yaklaşık %45-70 inde takip eden gebeliklerde kolestaz nükseder 52. Gebeliğin intrahepatik kolestazının, preeklampsi, gestasyonel diabet, akut yağlı karaciğer gibi gebelikle ilişkili başka hastalıklarla birlikte görüldüğüne dair yayınlar mevcuttur 53. Ayrıca iştah kaybı, halsizlik ve karın ağrısı gibi semptomlar da izlenebilir. Açık renkli gayta, idrar renginde koyulaşma ve steatore de bildirilmiştir 52. Steatore teorik olarak vitamin K malabsorbsiyonu nedeniyle postpartum kanama riski ile ilişkilendirilmiştir. Literatürde bu tür vakalar nadir olarak bildirilmiştir 54. Gebeliğin intrahepatik kolestazı öyküsü olan kadınlarda oral kontraseptifler nadiren kolestatik hepatite sebep olabilmektedir. Bu hastalara estrojen dozu düşük veya yalnızca progesteron içeren preparatlar önerilmelidir. FETAL ETKİLER Maternal etkiler genellikle hafif olsa da GİK kötü perinatal sonuçlar ile ilişkilidir. Mekonyumlu amnion, preterm eylem, fetal distres ve ani fetal ölüm GİK da karşımıza çıkan olumsuz fetal etkilerdir 13.Yeni çalışmalarda; kötü fetal sonuçlar için eskiye kıyasla daha düşük oranlar bildirilmektedir. Bu düşüş; gebeliklerin daha yakın takip edilmesi ve 37. hafta veya öncesinde elektif olarak doğumun gerçekleştirilmesi ile ilişkili görünmektedir. Williamson ve ark. %7 intrauterin ölüm

4 Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4): A.S. Oruç ve ark. oranı bildirmişler ve bu vakaların %90 ı 37. haftadan sonra ortaya çıkmıştır 55. İsveç te yapılmış bir çalışmada; maternal safra asitlerindeki her bir μmol/l artışın spontan preterm eylem, asfiktik olaylar ve amniyon sıvısı ve/ veya plasenta ve membranların mekonyumla boyanma riskinde %1-2 lik bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Yine bu çalışmada açlık TSA düzeyi 40 μmol/l nin altında olan vakalarda kötü obstetrik sonuçlarda bir artış olmadığı vurgulanmıştır 7. Normalde mekonyumlu amniyon sıvısı ile karşılaşma oranı %15 civarındadır. Kolestaz vakalarında bu oran %16-58 civarında bildirilmektedir 53,56. İnsanlarda yüksek mekonyum pasajını açıklayacak yeterli çalışma bulunmamaktadır. Hayvan deneylerinde, KA nın kolon motilitesini arttırdığı gösterilmiştir 57. Preterm eylemin mekanizması da açıklığa kavuşturulamamıştır. Germain ve ark., GİK de oksitosin reseptör yolunun aktivasyonunun büyük olasılıkla KA nın oksitosin reseptörlerinin ekspresyonunu arttırmasına bağlı olduğunu gösterdiler 58. Kondrackiene ve ark. GİK vakalarında, preterm eylemi öngörmede erken başlayan kaşıntı ve yüksek safra asiti düzeylerini en önemli parametreler olarak gösterdiler 59. Gebeliğin intrahepatik kolestazında fetal ölümün mekanizması da henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Eski çalışmalarda % civarında bildirilen fetal kayıp oranları, aktif yönetimin uygulandığı çalışmalarda %3,5 ve altına çekilebilmiştir 13,15,16,56. Aktif yönetim; çok yakın fetal monitorizasyon, biokimyasal testlerin sık tekrarlanması, ursodeoksikolik asit tedavisi ve haftalarda doğum gerçekleştirilmesi gibi yaklaşımları içermektedir. Bu protokoller; fetal ölümlerin haftalar arasında yoğunlaşmasından yola çıkarak oluşturulmuştur 54. Hayvanlarda kalp kasının taurokolata maruz kalmasının aritmiye ve kontraktilitede bozulmaya sebep olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle GİK de intrauterin fetal ölümlerin fetal serum taurokolat düzeylerindeki artışın sebep olduğu akut kardiak bir olay olduğu yönünde görüşler mevcuttur 60,61. Başka bir çalışmada ise kolatın insan koryonik venlerinde konstriksiyona neden olduğu gösterilmiştir. Koryonik venlerin konstriksiyonun fetal oksijenasyonun bozulmasına, asfiksi ve fetal ölüme neden olabileceği öne sürülmüştür 62. Öztekin ve ark. annedeki yüksek TSA konsantrasyonlarının ve fetüsün bu yüksek konsantrasyona maruziyet süresinin GİK lı annelerden doğan bebeklerde asfiksi riskini tahmin etmede en önemli parametreler olduğunu ortaya koymuştur 63. FARMAKOLOJİK TEDAVİ Tedavide amaç, maternal semptomları kontrol etmek ve fetal sonuçların iyileştirilmesidir. Günümüzde tedavide; ursodeoksikolik asit (UDKA) en umut verici ajan olarak görünmektedir. Bunun yanı sıra, kolestiramin, deksametazon, antihistaminikler, benzodiazepinler, fenobarbital, epomediol, S-adenozil-L-metionin, opioid antagonistleri gibi çok çeşitli ajanlar etkinlikleri kanıtlanmamış olsa da kullanılmışlardır 3,64. Hatta tedaviye dirençli kaşıntısı olan hastalarda plazmaferez ile bulguların kontrol edildiğini bildiren vaka sunumları da mevcuttur 65. Kolestiramin (8-16 g/gün) GİK e bağlı kaşıntı için yaygın olarak kullanılan bir ajandır. Safra asitlerine bağlanarak, enterohepatik sirkülasyonlarına engel olur. Kolestiramin maternal semptomlarda düzelme sağlamaktadır fakat fetal sonuçlar üzerine herhangi bir olumlu etkisi gösterilememiştir 66. Kolestiramin alan hastaların yaklaşık %29 unda bulantı ve kusma ortaya çıkabilmektedir 67. Ayrıca, kolestiramin yağda çözünen vitaminlerin, özellikle de K vitamininin emilimini bozabilir. Kolestiramin tedavisi alan bir hastada ciddi fetal intrakranial kanama vakası bildirilmiştir. Ciddi maternal vitamin K eksikliğinin fetal vitamin K eksikliğine ve koagülopatiye yol açabileceği düşünülmektedir 68. Ursodeoksikolik asit doğal safra asitidir ve insanlardaki safra asitlerinin yaklaşık %5 ini oluşturur. Hidrofilik safra asitidir ve genellikle iyi tolere edilir, maternal veya fetal olumsuz bir etki izlenmemiştir 67. Başlıca üç mekanizma ile etkisini gösterir; 1. Endojen safra asiti salınımının azaltılarak serum safra asiti ve billurubin düzeylerinin azaltılması. 2. Kolanjiositlerin sitotoksik hidrofobik safra asitlerinden korunması. 3. Hepatositlerin safra asitlerinin neden olduğu apopitozdan korunması 48. Ursodeoksikolik asit maternal kaşıntı, karaciğer fonksiyon testleri ve TSA konsantrasyonu üzerine kolestiramin, deksametazon ve SAM a göre daha etkindir 67,69. Bu etkilerinin yanı sıra UDKA, trofoblastlardaki maternal-plasental safra asiti transportunu da düzeltir. Bu etki plazma membran transporterlerinin ekspresyonlarını arttırıcı fonksiyonu ile ortaya çıkmakta ve trofoblastlarda maternal kolestazın sebep olduğu yapısal bozukluklara engel olmaktadır 70. Perinatal sonuçlar üzerine etkisi ise daha belirsizdir. Preterm eylem oranlarını etkilemediğini söyleyen çalışmalar olmakla birlikte bu parametrelerde iyileşme bildiren yayınlar da mevcuttur 67,71. Mekonyumlu amnion ve fetal asfiksi üzerine bir etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir

5 A.S. Oruç ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4): Önerilen doz genellikle mg/kg/gündür ve genellikle günde üç defa 300 mg şeklinde uygulanmaktadır. Deksametazon dolaşımdaki estrojen düzeylerini baskılayıcı etkisi nedeniyle GİK tedavisinde kullanılması önerilmiş bir ajandır. Deksametazon plasentayı geçerek fetal adrenallerde dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) üretimini azaltır. Dehidroepiandrosteron sülfat plasental estriol üretimi için prekürsör rolü oynadığından, deksametazon estriol düzeylerini baskılamakta oldukça etkindir. Bazı kısıtlı hasta sayıları ile yapılmış çalışmalarda deksametazon ile kaşıntı ve serum belirteçlerinde düzelme bildirilse de, 130 vakalık bir randomize çalışmada deksametazonun kaşıntı ve serum biyokimyası üzerinde etkisi izlenememiştir 69. Hayvan çalışmalarında deksametazon glukoz intoleransı, hiperinsulinemi, pankreasta beta hücre sayısında azalma ve yavrularında hipertansiyon ile ilişkili bulunmuştur. İnsanlarda da, akciğer maturasyonu için tekrarlayan dozlarda kullanımının düşük doğum ağırlığına sebebiyet verdiği bilinmektedir. Tedavi sonuçlarının yetersiz olması ve olası yan etkiler nedeniyle rutin kullanıma girememiştir 48,72. OBSTETRİK YÖNETİM Yönetiminde amaç, maternal semptomların kontrolü ve fetal distres, preterm eylem ve ani fetal ölüm riskinin azaltılmasıdır. Tanı konduğu anda tüm hastalara UDKA tedavisinin başlanması günümüzde kabul gören tedavi seçeneğidir. İdeal bir fetal takip metodu olmamakla birlikte tüm vakalarda fetal monitorizasyon önerilmektedir. Ancak, pek çok çalışma GİK ile ilişkili fetal ölümün geleneksel antenatal takip yöntemleri ile öngörülemediği ve akciğer maturasyonu sağlandığı anda doğumu gerçekleştirmenin fetal mortaliteyi azaltabileceğini bildirmektedir 73,74. Obsterik yönetimde, preterm doğumun getireceği riskler ile fetal ölüm riskinin karşılaştırılması esas noktayı oluşturmaktadır. Nonstres test ve biofizik profil birçok obstetrisyen tarafından önerilmektedir. Ancak, GİK de bu yöntemler fetal ölümü öngörememektedir. Kolestazlı annelerin fetüsleri gestasyonel haftaya göre normal doğum ağırlıklı bebeklerdir ve umbilikal Dopler ölçümleri normal sınırlardadır. Dolayısıyla fetal ölümün sebebi büyük olasılıkla kronik plasental yetmezlik değildir 75. Ayrıca bu fetüslerin otopsilerinde; pleura, perikard ve adrenallerde peteşial kanama şeklinde akut letal anoksi bulguları saptanmış, kronik anoksi bulgusuna rastlanmamıştır 76. İntrauterin ölümlerin büyük kısmı 37. hafta ve sonrasında görüldüğü için gebelik haftasından sonra doğum önerilmektedir. UK Guideline for Obstetric Cholestasis (2006); ölü doğumu azaltmak için erken (37. hafta) doğum indüksiyonunu destekleyen yeterli veri olmadığını ortaya koymuştur. Bunun yerine doğum zamanlaması ve riskler bireysel olarak değerlendirilmelidir. Ancak sarılığı olan veya TSA konsantrasyonları yükselmeye devam eden hastalarda akciğer maturasyonu sağlandığı anda veya daha erken doğum gerçekleştirilebilir 15,73. SONUÇ Gebeliğin intrahepatik kolestazı gebelikte karaciğer hastalığının sık ve önemli bir sebebidir. Etiyolojisinde genetik, endokrin ve çevresel faktörler rol oynar. Tanı, kaşıntı ve anormal karaciğer fonksiyon testleri ile konur. Preterm doğum, mekonyumlu amnion ve intrauterin fetal ölüm gibi kötü perinatal sonuçlar ile ilişkilidir. Fetal ölümün sebebi henüz net olarak ortaya konamamıştır. Safra asitlerinin düzeyi ile bu komplikasyonlar arasında pozitif ilişki gösterilmiştir. Farmakolojik tedavide en etkin araç UDKA dır. Yeterli kanıt olmasa da; genel yaklaşım, intrauterin ölümler genellikle bu haftalardan sonra yoğunlaştığı için, haftada doğumun indüklenmesi şeklindedir. Hastaların çoğunda kalıcı karaciğer hasarı izlenmez, ancak takip eden gebeliklerde ve bazen oral kontraseptif kullanımı ile hastalık nüks edebilir. REFERANSLAR 1. Svanborg A. A study of recurrent jaundice in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1954;33(4): Thorling L. Jaundice in pregnancy; a clinical study. Acta Med Scand Suppl 1955;302: Riely AC, Bacq Y. İntrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Liver Dis 2004;8(1): Wilson B, Haverkamp A. Cholestatic Jaundice of pregnancy: new perspectives. Obstet Gynecol 1979;54(5): Laıfer SA, Stiller RJ, Siddique DS, Dunston-Boone G, Whetham JC. Ursodeoxycholic acid for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Matern Fetal Med 2001;10(2): Berg B, Helm G, Petersohn L, Tryding N. Cholestasis of pregnancy. Clinical and labarotory studies. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65(2): Glantz A, Mraschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004;40(2): Reyes H. Review: intrahepatic cholestatsis. A puzzling disorder of pregnancy. J Gatroenterol Hepatol 1997;12(3): Lammert F, Mrashall HU, Glantz A, Matern S. İntrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000;33(6): Beuers U, Pusl T. İntrahepatic kolestasis of pregnancy-a heterogeneous group of pregnancy related disorders. Hepatology 2006;43 (4): Brites D, Rodrigues CM, Van-Zeller H, Brito H, Silva R. Relevance of serum bile acid profile in the diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy in an high incidence area: Portugal. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;80(1): Gonzales MC, Reyes H, Arrese M, Figueroa D, Lorca B, Andresen M, et al. İntrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Hepatol 1989;9(1): Rioseco AJ, İvankovic MB, Manzur A, Hamed F, Kato SR, Parer JT, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retropestive case-control study of perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1994;170(3): Koivurova S, Hartikainen AL, Karinen L, Gissler M, Hemminki E, Martikeinen, et al. The course of pregnancy and delivery and the use of

6 Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4): A.S. Oruç ve ark. maternal healthcare services after standard IVF in Northern Finland Hum Reprod 2002;17(11): Heinonen S, Kirkinen P. Pregnancy outcome in intrahepatic cholestasis. Obstet Gynecol 1999;94(2): Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, Williamson C, Tribe RM, Shennan AH. Obsteric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG 2002;109(3): Williamson C, Hems LM, Goulis DG, Walker I, Chambers J, Donaldson O, et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG 2004;111(7): Johnson P, Samsioe G, Gustafson A. Studies in cholestasis of pregnancy. Clinical aspects and liver function tests. Acta Obstet Gynecol Scand 1975;54(1): Reyes H, Gonzales MC, Ribalta J, Aburto H, Matus C, Schramm G, et al. Prevelance of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chile. Ann Intern Med 1978;88(4): Hay JE. Liver Disease in pregnancy. Hepatology 2008;47(3): Reyes H, Baez M, Gonzales MC, Hernández I, Palma J, Ribalta J, et al. Selenium, zinc, and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals in Chile. J Hepatol 2000;32(4): Kaupplia A, Korpela H, Makila UM. Low serum selenium concentration and glutathione peroxidase activity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294(6565): Schreiber A, Simon F. Estrogen induced cholestasis: clues to pathogenesis and treatment. Hepatology 1983;3(4): Reyes H, Simon FR. İntrahepatic cholestasis of pregnancy:an estrogen related disease. Semin Liver Dis 1993;13(3): Reyes H, Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000;32(2): Meng LJ, Reyes H, Axelson M, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, et al. Progesteron metabolites and bile acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: effect of ursodeoxycholic acid therapy. Hepatol 1997;26(6): Meng LJ, Reyes H, PalmaJ, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites on serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis. J Hepatol 1997;27(6): Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Drugand estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000;118(2): Huang L, Smit JW, Meijer DK, Vore M. Mrp2 is essential for estradiol-17beta (beta-d-glucuronide)-induced cholestasis in rats. Hepatology 2000;32(1): Debry P, Nash EA, Neklason DW, Metherall JE. Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol esterification. J Biol Chem 1997;272(2): Simon FR, Fortune J, Iwahashi M, Gartung C, Wolkoff A, Sutherland E. Ethinyl estradiol cholestasis involves alterations in expression of liver sinusoidal transporters. Am J Physiol 1996;271(6 Pt 1): Bacq Y, Myara A, Brechot MC, Hamon C, Studer E, Trivin F, et al. Serum conjugated bile acid profile during intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 1995;22(1): Benifla JL, Dumont M, Levardon M, Foucher E, Cadiot G, Crenn- Hebert C, et al. Effects of micronized natural progesterone on the liver during the third trimester of pregnancy. Contracept Fertil Sex 1997;25(2): Laatikainen TJ, Peltonen JI, Nylander PL. Effect of maternal intrahepatic cholestasis on fetal steroid metabolism. J Clin Invest 1974;53 (6): Oude Elferink RP, Paulusma CC. Function and pathophysiological importance of ABCB4(MDR3 P-glycoprotein). Pflugers Arch 2007;453(5): Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, Donaldson O, Chambers J, Egginton E, et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet 2000;9(8): Wasmuth HE, Glantz A, Keppeler H, Simmon E, Bartz C, Rath W, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene. Gut 2007;56(2): Mullenbbach R, Benneth A, Tetlow N, Patel N, Hamilton G, Cheng F, et al. ATP8B1 mutations in British cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2005;54(6): Huang L, Zhao A, Lew JL, Zhang T, Hrywna Y, Thompson JR, et al. Farnesoid X receptor activates transcription of the phospholipid pump MDR3. J Biol Chem 2003;278(51): Wei J, Wang H, Yang X, Dong M, Wang Z. Altered gene profile of placenta from women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Arch Obstet Gynecol 2010;281(5): Reyes H. The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy. Gastroenterol Clin North Am 1992;21(4): Lunzer MR. Jaundice in pregnancy. Baillieres Clin Gastroenterol 1989;3(2): Reyes H, Radrigan ME, Gonzales MC, Latorre R, Ribalta J, Segovia N, et al. Steathorrea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 1987;93(3): Mullally BA, Hansen WF. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature. Obstet Gynecol Surv 2002;57(1): Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;29(1): Olsson R, Tysk C, Aldenborg F, Holm B. Prolonged postpartum course of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 1993; 105(1): Aytaç S, Kargili A, Türkay C. A prolonged gestational intrahepatic cholestasis: a case report. Turk J Gastroenterol 2006;17(3): Pathak B, Sheibani L, Lee RH. Cholestasis of Pregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am 2010;37(2): Reyes H, Radrigan ME, Gonzalez MC. Steathorrhea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 1987;93(3): Huang WM, Gowda M, Donnelly JG. Bile acid ratio in diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol 2009;26(4): Dann AT, Kenyon AP, Seed PT, Poston L, Shennan AH, Tribe RM. Gluthathione S- transferase and liver function in intrahepatic cholestasis of pregnancy and pruritus gravidarum. Hepatology 2004;40(6): Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, Pierre F, Fignon A, Dubois F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatology 1997;26(2): Reid R, Ivey KJ, Rencoret RH, Storey B. Fetal complications of obstetric cholestasis. Br Med J 1976;1(6014): Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2009;15(17): Williamson C, Hems L, Goulis D, Walker I, Chambers J, Donaldson O, et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG 2004;111(7): Show D, Frohlich J, Wittmann BA, Willms M. A prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982;142(6 Pt 1): Campos GA, Guerra FA, Israel EJ. Effects of cholic acid infusion in fetal lambs. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65(1): Germain AM, Kato S, Carvajal JA, Valenzuela GJ, Valdes GL, Glasinovic JC. Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol 2003;189(2): Kondrackiene J, Beuers U, Zalinkevicius R, Tauschel HD, Gintautas V, Kupcinskas L. Predictors of premature delivery in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2007;13(46): Williamson C, Gorelik J, Eaton BM, Lab M, de Swiet M, Korchev Y. The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanism for intra-uterin fetal death in obstetric cholestasis. Clin Sci (Lond) 2001;100(4): Gorelik J, Harding SE, Shevchuk Al, Shevchuk AI, Koralage D, Lab M, et al. Taurocholate induces changes in rat cardiomyocyte contraction and calcium dynamics. Clin Sci (Lond) 2002;103(2): Sepúlveda WH, González C, Cruz MA, Rudolph MI. Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991;13;42(3): Oztekin D, Aydal I, Oztekin O, Okcu S, Borekci R, Tinar S. Predicting fetal asphyxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2009;280(6): Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000;33(6): Warren JE, Blaylock RC, Silver RM. Plasmapheresis for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment. Am J Obstet Gynecol 2005;192(6): Kondrackiene J, Kupcinskas L. İntrahepatic cholestasis of pregnancy current achievements and unsolved problems. World J Gastroenterol 2008;14(38): Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2005;129(3): Sadler LC, Lane M, North R. Severe fetal intracranial haemorhhage during treatment with cholestyramine for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1995;102(2): Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology 2005;42(6): Serrano MA, Brites D, Larena MG, Monte MJ, Bravo MP, Oliviera N, et al. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J Hepatol 1998;28(5): Mazalle G, Rizzo N, Azzoli F, Simoni P, Bovicelli L, Miracolo A, et al. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers. Hepatology 2001;33(3): Vries A, Holmes MC, Heijnis A, Seier JV, Heerden J, Louw J, et al. Prenatal dexamethasone exposure induces changes in nonhuman primate offspring cardiometabolic and hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Clin Invest 2007;117(4): Rioseco AJ, Ivankovic MB, Manzur A, Hamed F, Kato SR, Parer JT, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study of perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1994;170(3): Alsulyman OM, Ouzounian JG, Ames-Castro M, Goodwin TM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expected management. Am J Obstet Gynecol 1996;175(4 Pt 1): Zimmerman P, Koskinen J, Vaalamo P, Ranta T. Doppler umbilical artery velocimetry in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis. J Perinat Med 1991;19(5): Fisk NM, Bye WB, Storey GN. Maternal features of obstetric cholestasis: 20 years experience at King George V Hospital. Aust N Z J Obstet Gynecol 1988;28(3):