Bakteriyel İnfeksiyonların Tedavisinde Yenilikler

Transkript

1 Bakteriyel İnfeksiyonların sinde Yenilikler Prof.Dr.Volkan.Volkan Hazar Akdeniz Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD, Pediatrik KİT K Ünitesi, Antalya

2 Kemoterapi / Nötropeni İnfeksiyon KT/Nötropeni tropeni/bakteriyel infeksiyon Epidemiyoloji İlaç duyarlılık/diren k/direnç yapısı -Nötropeninin derinliği i ve süresis Antibakteriyel direnç oranı -Kullanılan lan KT yoğunlu unluğu u ve içerii eriği -Diğer konakçı faktörleri -Kullanılan lan Yeni profilaktik geliştirilen ve ampirik ilaçlar lar antibiyotik -Santral İnfeksiyon venöz katater önleme/kontrol ve diğer girişimler imler -Çevresel ve coğrafi faktörler Akıll llı a.b. kullanım m stratejileri -Hastanede kalış süresi Tüm dünyada değişim

3 Bakteride Direnç Doğal seçilim yasalarına karşı savaşı şım Soyun sürmesi s açısından a yaşamsal amsal bir sorun Antibiyotik (a.b) kullanımı,, doğal seçilim koşullar ullarını giderek ağıa ğırlaştırmaktarmakta Daha çok direnen bakteri yaşam am şansı bulmakta

4 Bakteride Direnç Direnç kalıtımsal bir özellik Ata bakteri den yapısal bir özellik olarak kalıtılır Kalıtsal bir değişiklik iklik sonucu da ortaya çıkabilir Kromozomda mutasyonlar Bir başka bakteriden aktarılan ya da ortamdan alınan bir plazmid (DNA çemberi) Tropozon (plazmidler ve kromozom arasında sıçrayabilen DNA parças ası)

5 Direnç ve Antibiyotik Kullanımı Antibiyotik (a.b) kullanımı Hastane ve toplumun mikro-biyolojik çevresini bozarak, dirençli türlerin t seçilimine yol açara ar Hastane ortamında, yoğun a.b. kullanımının yarattığı seçilmeden ötürü dirençli bakteri daha fazla a.b. direnci toplumdaki a.b.kullanımı ile ilişkili Hastane Toplum DİRENÇ

6 Gram-Negatif Bakterilerde Direnç Mekanizmaları Beta laktamazlar Porin ve dışd ış-atım m ( efflux( efflux ) ) pompası dizgeleri

7 Gram-Negatif Bakterilerde Direnç Mekanizmaları Beta laktamazlar Gram-negatiflerin en önemli direnç mekanizması A, C, D beta-laktamaz kümesi: Serin ester aracılı hidroliz GSBL Özellikle A kümesi k enzimleri TEM-1, TEM-2, SHV-1 1 gen mutasyonları Çoğu u kez plazmid kaynaklı Temelde E.coli ve K.pneumoniae Enterobacteriaceae ve P.aeruginosa aeruginosa da da var Gram-negatiflerde çok yaygın Penisilin, Ampisilin,, bazen 1.kuşak sefalosporinleri etkisizleştirir tirir C kümesinde k AmpC gibi kromozomal kaynaklı beta-laktamazlar B kümesi: k Zn +2 iyonu kullanarak yıkan y metalo-enzimler enzimler aracılı hidroliz Karbapenem yıkımı

8 Gram-Negatif Bakterilerde Direnç Mekanizmaları Porin ve dışd ış-atım m ( efflux( efflux ) ) pompası dizgeleri İçeri proton, dışd ışarı a.b., sitotoksikler, metabolizma ürünleri Diğer direnç mekanizmalarıyla sinerji Normalde denetim altında/mutasyon direnç Porin mutasyon azalma/kaybolma/yapı değişikli ikliği TEDAVİ SIRASINDA DİREND RENÇ GELİŞ İŞEBİLİR KARBAPENEMLER Carmelli Y, et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:

9 Gram-Negatif Patojenlerde GSBL İlaç Direnci K. pneumoniae,, E. coli,, P. mirabilis Dereprese AmpC beta-laktamaz Enterobacter spp, Citrobacter spp Çoklu direnç genleri P.aeruginosa aeruginosa,, A.baumannii baumannii,, S.maltophilia

10 Bakteri İnfeksiyonları Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Enterobacter spp Acinetobacter spp Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia

11 Pseudomonas aeruginosa İçsel olarak bir çok beta-laktam a.b. dirençli Psödomonas karşı şıtları Eski kuşak kinolon kullanımı (norfloksasin, siprofloksasin, Piperasillin, Seftazidim, ofloksasin), Sefepim, dirençli, Karbapenemler, nonfermantatif Aminoglikozidler basil ve (Alcaligenes( Kinolonlar spp, Pseudomonas spp) infeksiyonlarını arttırd rdı Kinolon profilaksisi dirençli P.aeruginosa aeruginosa yı Rolston ortaya KVI, Kontoyiannis çıkardı DP, Raad II. 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Abstrc.(E.148) NNIS verilerine göre gsiprofloksasin kinolon direnci direnci >%20 %48.7 National Nasocomial Infections Surveillance System Report. Am J Infect Mystic Control ; çal 29: alışmas ması

12 Pseudomonas aeruginosa sırass rasında porin-dış atım m pompası dizgesi aktifleşebilir ebilir Beta-laktamla tedavi, dışd ış-atım m pompası düzenleyici genleri mutasyona uğramu ramış bakteri seçimine yol açara ar Başlang langıçta duyarlı olan a.b.le tedaviye başlansa bile, tedavi sırasında direnç gelişip, ip, tedavi başar arısızlığı mortalite Bu direnç gelişimi imi KARBAPENEMlerde daha sıks Sadece karbapenem direnci şeklinde olabilir McDonald LC. CID 2006; 42 (Suppl( 2): Akalın n H. Hastane İnfeksiyonları 2003; Carmelli Y, et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:

13 Pseudomonas aeruginosa Karbapenem Akdeniz direnci Üniversitesi bazı Tıp Fakültesi dış yayınlarda %15-20 Rolston KVI. CID 2005; 40: S % Meropenem Bu izolatların direnci çoğu, %39.4, çoklu İmipenem dirence sahip/kolistin direnci kolistin, %27 polimiksin 20% duyarlı 15% Mystic 2003, HİTİT H T 2004 Çalışmaları Toleman MA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: % Sefepim Toleman MA, direnci et al. Antimicrob %33, Agents PIP/TAZO Chemotherdirenci 2004; 48: %23 5% Beta laktam a.b. İle birlikte kullanım HİTİT T 2004 çalışması 0% PTZ- PTZ Çocuk Hematoloji/Onkoloji BD P.aeruginosa İlaç Direnci SEF SEF IMI- IMI MER- MER Bodey GP. Arch Intern Med 1984; 144: Hachem RY, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: Seri 1 5% 4% 7% 11% 21% 19% 17% 13%

14 Pseudomonas aeruginosa Sonuç Dirençli Gram-Negatif Yüksek riskli nötropenik hastalarda, yüksek y ölüm oranları nedeniyle, başlang langıç öngörüsel tedavide psödomonas karşı şıtı bir a.b. in yer alması gerekir. Psödomonas domonasın neden olduğu infeksiyonlarda, tedavi sırass rasında, özellikle karbapenemlere karşı şı, direnç gelişebilir. ebilir.

15 Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae GSBL (+) üreten Klebsiella E.coli ve K.pneumoniae izolatlarında Akdeniz Üniversitesi spp Tıp Fakültesi artış Çocuk Hematoloji/Onkoloji BD Escherichia coli ve Klebsiella spp GSBL durumu -Avrupa yoğun bakım m merkezleri %25 Paterson DL, et al. Clin Infect Dis 2003; 36: Babini 18% GS, K.pneumoniae Livermore DM. J Antimicrob izolatları Chemother GSBL sefalosporinlerin (+) 16% E.coli çoğunu ve bazı beta laktam-beta laktamaz 14% -Avrupa çalışması %32.8 engelleyicileri 12% etkisizleştirme tirme -Avrupa çalışması % % Jones RN, 8% Bradfort Pfaller PA. MA Clin and Microbiol MYSTIC Rev Study 2001; Group 14: (Europe) Jones RN, Pfaller MA and MYSTIC Study Group (Europe) 6% Clin Microbiol Infect 2003; 9: GSBL (+) 4% durumlarda, duyarlı Clin Microbiol olarak Infect bildirilse 2003; 9: bile, ve 2% 4. kuşak sefalosporinler tedavide başar arısız z olabilir -Ülkemizde % % -Türkiye çalışmas E.coli ması K.pneumoniae % K.oxytoca ssp pneumoniae Livermore DM. CID 2003; Mystic 36 (Suppl( ): Çalış S75-83 ışması ARMed 2005 çalışması Seri 1 17% 17% 3% Chemother 2000; 45:

16 Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae Beta-laktam laktam/beta-laktamaz engelleyici birlikteliği de etkin Engelleyicilere direnç gelişebilir ebilir Tazobaktama duyarlılık k daha fazla SENTRY Antimicrobial Surveillance Program Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 54: 231-6

17 Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae GSBL (+) izolatların çoğu karbapenemlere ve bazı kinolonlara duyarlı Karbapenemler,, GSBL (+) K.pneumoniae ve E.coli tedavisinde güvenli g bir seçenek enek Risk Metallo karbapenemaz sentezleyen S.maltophilia Serin proteaz salgılayan layan suşlar lar K.pneumoniae pneumoniae da porin mutasyonu Karbapenem direnci Karbapenem dirençli Acinetobacter spp, Pseudomonas spp, S.maltophilia infeksiyonları

18 GSBL (+) Patojenlerle Oluşan Önerileri İnfeksiyon tipi İlk lk tedavi seçene eneği İkinci kinci tedavi seçene eneği Üriner sis. infek. Bakteremi Hastane kökenlik kenli pnömoni İntraabdo. infek. Menenjit Kinolon* Karbapenem Karbapenem Karbapenem Meropenem Amoks././Klovulo. Kinolon* Kinolon* Kinolon*(+ *(+metronid.) IT polimiksin B *Patojen, kinolona duyarlıysa Paterson DL&Bnomo RA.Clin Microbiol Rew 2005; 18:

19 Enterobacter spp Bakteremi Kolonizasyon olmaksızın n konakçı barsak florası kökenlikenli Ölüm m oranı %20

20 Serratia spp GIS kolonizasyonu (YD dışıd ışında) sık s k değil Solunum sistemi ve GÜS G kolonizasyonu sık Kontamine İV V solüsyonlarla syonlarla infeksiyon

21 Enterobacter spp ve Serratia spp Dereprese mutantlar beta-laktamaz direnci Çoğunlukla unlukla 4.kuşak sefalosporin (Sefepim, Sefpirom), Karbapenem ve Kinolon duyarlı Sonuç Mümkünse sefalosporin kullanımından ndan kaçınmak Dirençli olgularda Karbapenem ya da Kinolon Akalın n H. Hastane İnfeksiyonları 2003; Livermore DM. CID 2003; 36 (Suppl( 1): S11-23

22 Acinetobacter spp Yüksek ölüm m Akdeniz oranları Üniversitesi ile ilişkili Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji BD Yapısal 60% direnç A.baumannii taşı şır İlaç Direnci Porinlerinin 50% yapısı nedeniyle bir çok a.b. dirençli 40% Bazı suşlar Karbapenem dirençli 30% Sulbaktam duyarlılığı ığı 20% Sulbaktam+sefoperezon 10% Sulbaktam+ampisilin 0% ampisilin PTZ PTZ SEF SEF İMİ Gilad J, Carmeli Y. Drugs. 2008; 68: Seri 1 20% 44% 53% 28% 43%

23 Stenotrophomonas maltophilia Risk faktörleri Uzamış nötropeni Uzun süreli s geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi Mekanik ventilasyon İnfeksiyon Bakteremi Kateter infeksiyonu Pnömoni Biliyer ve üriner sistem infeksiyonu Deri ve katları infeksiyonu Safdar A, Rolston KV. Clin Infect Dis 2007; 45:

24 Stenotrophomonas maltophilia Kromozom Akdeniz kaynaklı Üniversitesi beta Tıp Fakültesi laktamaz Çocuk Hematoloji/Onkoloji Sefalosporinlere S.maltophilia dirençli İlaç Duyarlılığı Karbapenemlere doğal dirençli TM/SMZ 100% ve kinolon duyarlı seçiminde TM/SMZ ilk seçenek enek 50% Ansari SR, et al. Cancer 2007; 109: % Levofloxacin TM/SMZ Seri 1 50% 100%

25 Burkholderia cepacia Yoğun bakım m ve kanser tedavi üniteleri Antiseptik ve dezenfektanların kontaminasyonu TM/SMZ ve bazı 3. kuşak sefalosporinlere duyarlı

26 İlaç direncini azaltma yaklaşı şımları Antibakteriyel profilakside kısıtlama Yeri gelince hedefe yönelik y tedavi Basamak tedavisi Antibiyotik kısıtlamask tlaması Değişimli imli a.b. kullanımı İnfeksiyon kontrol/önleme nleme önerilerine sıkıs uyum Yeni ilaçlar ların n geliştirilmesi

27 Gelecekte Dirençli Gram- Negatif İnfeksiyonların si Yeni a.b.ler Ertapenem (karbapenem) Tigesiklin (glisilsiklin) Keating GM & Perry CM. Drugs 2005; 65: Townsend ML, Pound MW, Drew RH. Int J Clin pract 2006; 60: GSBL üreten ajanlara etkin P.aeruginosa aeruginosa ya etkisiz

28 Gelecekte Dirençli Gram- Negatif İnfeksiyonların si Dış-atım m pompası engelleyiciler Hoshino H, et al. The 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,, 2002, San Diego, Abstr F-728 Lee A, et al. The 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,, 2002, San Diego, Abstr C1-433

29 SONUÇ Bakterilerde a.b. direnci giderek artmaktadır. r. Bu durum a.b. kullanımıyla ilgilidir. Akılc lcı ve kısıtlk tlı a.b. kullanımına na özen gösterilmeli, a.b. seçiminde o birim ya da hastanedeki bakteri çevresi nin direnç özellikleri dikkate alınmal nmalıdır.