Gram-Negatif Hastane Enfeksiyonlarının Sağaltımı

Transkript

1 152 Gram-Negatif Hastane Enfeksiyonlarının Sağaltımı Treatment of Nosocomial Gram-Negative Bacilli Infections Emin Sami Arısoy Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Kocaeli, Türkiye Özet Antibiyotiklere dirençli bakteri enfeksiyonları, son otuzkırk yılda kaygı verici bir artış göstermiştir. Günümüzde, çoğul dirençli bakteri enfeksiyonları, özelikle yoğun bakım birimlerinde, hekimler için çok önemli, hastaları için de yaşamsal sorun durumundadır. Çoğul dirençli Gramnegatif çomakların ortaya çıkışı yanı sıra, bu etkenlere karşı kullanılabilecek antibiyotiklerin sayıca çok az oluşu, sağlık hizmetiyle ilişkili enfeksiyonların sağaltımında önemli bir sorundur. Üretim şeridi boşalırken, yeniden kullanım gereği doğan iki eski bakteri-karşıtı ilaç olan kolistin ve fosfomisin, yeni glisilsiklinler ailesinin ilk üyesi olan tigesiklin ve karbapenemlerin son geliştirilen üyesi olan doripenem, çoğul dirençli Gram-negatif çomak enfeksiyonlarının sağaltımı için kalan son seçeneklerdir. Hekimlerin gereksiz antibiyotik sağaltımlarından kaçınması, direncin azaltılmasına katkı sağlayacaktır. (J Pediatr Inf 2011; 5 (Suppl 1): 152-6) Anahtar kelimeler: Antibiyotik direnci, Gram-negatif, hastane enfeksiyonu Summary Over the past few decades, an alarming increase of infections caused by antibiotic-resistant pathogens has been observed. In 2011, infections caused by multidrugresistant bacteria, particularly in intensive care units, continue to challenge physicians and endanger their patients lives. The emergence of multidrug-resistant Gram-negative bacilli, when coupled with the lack of effective antimicrobials, creates a real challenge in the treatment of health care-associated infections. While the pharmaceutical pipeline is waning, colistin and fosfomycin, the two revived old antibacterials; tigecycline, the first representative of the new class of glycylcyclines and doripenem, the last improved member of carbapenems are the only options left for the treatment of multidrugresistant Gram-negative bacilli infections. The contribution of clinicians in minimizing the resistance is represented by avoiding unnecessary antibiotic treatments. (J Pediatr Inf 2011; 5 (Suppl 1): 152-6) Key words: Antibiotic resistance, Gram-negative, nosocomial infection Ülkesini, yüksek istiklâlini korumasını bilen Türk milleti, dilini de yabancı diller boyunduruğundan kurtarmalıdır. Mustafa Kemal Atatürk 2 Eylül 1930 Geliş Tarihi: Kabul Tarihi: Yazışma Adresi Correspondence Address Dr. Emin Sami Arısoy Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Kocaeli, Türkiye Tel.: E-posta: arisoyes@kocaeli.edu.tr Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç, son otuzkırk yılda giderek artmış, sonunda kaygı verici boyutlara ulaşmıştır. Günümüzde çoğul dirençli bakteri enfeksiyonları, özelikle yoğun bakım birimlerinde, hekimler için çok önemli, hastaları içinse yaşamsal bir sorun durumundadır (1). Sağlık hizmetiyle ilişkili (hastane) enfeksiyonlara yol açan çoğul dirençli Gramnegatif çomaklar gittikçe yayılmakta, bu etkenlere karşı kullanılabilecek antibiyotiklerin de artık sayıca çok az oluşu sorunu ağırlaştırmaktadır (2). Bakteri ve direnç Bakteride direnç, doğal seçilim yasalarına karşı savaşım ve soyun sürmesi açısından yaşamsal bir sorundur. Antibiyotik kullanımı, doğal seçilimin koşullarını -giderek- ağırlaştırmakta; böylece, daha çok direnebilen bakteriler yaşama olanağı bulmaktadır. Direnç kalıtımsal bir özelliktir; ata bakteri den yapısal bir özellik olarak kalıtılır ya da bir kalıtsal değişiklik sonucu ortaya çıkar. Kalıtsal değişiklik, kromozomda mutasyonla gelişir ya da bir başka bakteriden aktarılan ya da ortamdan alınan bir pilazmit (DNA çemberi) ya da transpozon (pilazmitler ve kromozom arasında sıçrayabilen DNA parçası) ile edinilir. Birçok bakteride çeşitli antibiyotik direnç düzenekleri söz konusudur (3,4): 1. Bakterinin dış ya da iç zarında geçirgenlik azalımı (porinlerin yapısal değişikliği, kaybı): Zardan içeri geçiş azaltılır ya da engellenir.

2 J Pediatr Inf 2011; 5 (Suppl 1): Gram-Negatif Hastane Enfeksiyonlarının Sağaltımı Zar dış-atım pompalarının artırılması: Antibiyotiğin etkinlik oluşturamadan bakteri dışına atılması sağlanır. 3. Antibiyotiği etkisiz kılan enzim üretimi (beta-laktamazlar): Beta-laktamazların peri-plazmik aralıkta varlığı, betalaktamların parçalanmasını sağlar. 4. Antibiyotik yapısının enzimlerle değiştirilmesi: Antibiyotik ile hedefinin etkileşememesi sağlanır. 5. Antibiyotik hedefindeki değişiklik: Antibiyotik ile hedefinin bağlanması engellenir. a. Hücre zarındaki antibiyotik hedeflerinde yapısal değişiklik (PBP değişikliği) b. Ribozomdaki antibiyotik hedeflerinde yapısal değişiklik c. Lipo-polisakkarit yapısında değişiklik: Polimiksinlerin bağlanması engellenir. 6. Antibiyotiklerin hedeflediği enzimlerin aşırı yapımı 7. Antibiyotik hedefi enzimin kullanılmaması: Antibiyotiğin etkimediği başka enzim ve yollar kullanılarak antibiyotik etkisi boşa çıkarılır. Direnç ve antibiyotik kullanımı Antibiyotik kullanımı hasta, hastane ve toplumun mikrobiyolojik çevre sini bozar ve dirençli türlerin (species) seçilimine yol açar. Örneğin, artan sefalosporin ve florokinolon kullanımı, bu antibiyotiklere doğal dirençli olan enterokokların, önce fırsatçı, sonra dirençli etkenler olarak önem kazanmasında etkin olmuştur (5). Hastane ortamında, yoğun antibiyotik kullanımının yarattığı seçilmeden ötürü, antibiyotiğe dirençli bakteriler çok yaygındır. Bu nedenle, hastane kaynaklı enfeksiyonlar, toplum içinde edinilenlere göre, çok daha büyük olasılıkla, dirençli bakterilerce oluşturulur. Ayrıca, hastane kökenleri çoğunlukla çok sayıda antibiyotiğe dirençlidir. Bakteri direnci toplumdaki antibiyotik kullanımıyla ilişkilidir. Ancak, direnç büyük ölçüde önce hastanelerde oluşur, sonra giderek topluma doğru yayılır. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve ampisiline dirençli Escherichia coli kökenlerinin ortaya çıkış ve yayılımı durumun tarihsel örnekleridir (6). Benzer biçimde, bir küme Gram-negatif çomak, yıllar içinde daha çok sayıda antibiyotiğe karşı ve artan oranlarda direnç geliştirerek özellikle hastane enfeksiyonu etkeni konumuna gelmiştir (4,7). Dirençli Gram-negatif bakteri enfeksiyonları Günümüzde, çoğul dirençli etkenlerin bir bölümü, daha büyük kaygı ve tehlike oluşturur durumdadır. Bu etkenlere karşı yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi gereksinimi, alanın büyük örgütlerini küresel bir çaba ve güçbirliği çağrısına yöneltmiştir (8). Bakteri-karşıtı ilaçların etkisinden kaçış (İngilizce; escape ) özelliklerini vurgulamak üzere, ESKAPE hastalık yapıcılar (patojen) olarak adlandırılan bu çoğul dirençli etkenler kümesi, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ve Enterobacter spp. den oluşur (9). Hastane, özellikle yoğun bakım birimi enfeksiyonlarının en sık karşılaşılan Gram-negatif etkenlerini oluşturan ESKAPE kümesindeki çomaklara ek olarak, çoğul dirençli E. coli, Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia da sorun yaratan diğer Gram-negatif bakterilerdir (6,7,10). Bütün bu çomaklar, çoğul antibiyotik direnci yanı sıra, enfeksiyonlarındaki yüksek ölüm oranı ile de önem taşır. Gram-negatif bakterilerde direnç düzenekleri Beta-laktamazlar Beta-laktamazlar Gram-negatif bakterilerin en önemli ve en yaygın direnç düzeneğidir (3,11). Yapısal sınıflamaya göre, betalaktam antibiyotikleri serin kullanarak yıkan beta-laktamazlar A, C ve D sınıfı; çinko iyonu kullanarak yıkan metalo-enzimler de B sınıfı beta-laktamaz olarak bölümlenir (11). İşlevsel sınıflamaysa beta-laktamazları, etkidikleri yapı ve davranışlarına göre 1, 2 ve 3. küme olarak bölümler. İşlevsel sınıflamada 1. küme (C sınıfı) sefalosporinazları, 2. küme (A ve D sınıfları) geniş yelpazeli, engelleyiciye (inhibitör) dirençli ve genişlemiş yelpazeli (extended spectrum) beta-laktamazlar ve serin karbapenemazları, 3. küme metalo-beta-laktamazları kapsar (11). İşlevsel kümeler de alt kümelere ayrılır. Örneğin, 2a altkümesi (A sınıfı) penisilinazlardan oluşur. Penisilinazlar (A sınıfı, 2a altkümesi), kılavülanik asit ve tazobaktamla engellenebilen beta-laktamazlardır; temelde benzil penisilin ve penisilin türevlerini yıkarlar, çoğunluğu kromozom kaynaklı, stafilokoklarda karşılaşılan bir bölümü pilazmit kaynaklıdır. A sınıfı, penisilinazların yanı sıra, TEM-1, TEM-2 ve SHV-1 gibi dar yelpazeli klasik beta-laktamazları da (2b altkümesi) kapsar. Temelde pilazmit kaynaklı olan bu enzimler hemen her tür Gram-negatif bakteride çok yaygındır ve temel olarak penisilin, ampisilin ve sefalotin, sefaloridin gibi 1. kuşak sefalosporinleri etkisizleştirir (11). Ancak, A sınıfındaki en önemli enzimler (2be alt kümesi) genişlemiş yelpazeli beta-laktamazlardır (GYBL). GYBL ler (ESBL), TEM-1, TEM-2 ya da SHV-1 geninde oluşan nokta mutasyonlarla gelişmiştir. GYBL ler çoğu kez pilazmit kaynaklı, edinilmiş enzimlerdir; 2b altkümesinin etkinliğine ek olarak, 3. kuşak sefalosporinleri ve monobaktamları da yıkar. Yine 2be altkümesinde yer alan GYBL CTX-M enzimlerinin çoğu bir 4. kuşak sefalosporin olan sefepimi de yıkar. GYBL enzimleri engelleyici (kılavülanik asit, tazobaktam) etkisine duyarlıdır, ancak enzimin fazla üretimi ya da engelleyici derişiminin azlığında, örneğin bir beta-laktam ve beta-laktamaz engelleyicisi (örneğin piperasilin - tazobaktam) kullanılarak yapılan sağaltımda, engelleyicinin etkisi aşılabilir. GYBL ler temelde E. coli ve K. pneumoniae da bulunur, ama diğer Enterobacteriaceae (bağırsak bakterileri) kökenleri ve P. aeruginosa da da üretilebilir (6,10). GYBL ler içinde yer alan PER-1 türü beta-laktamazlara ülkemizde Salmonella typhimurium, P. aeruginosa ve Acinetobacter türleri arasında yaygın olarak rastlanmaktadır (12,13). A sınıfı beta-laktamazlarının bir bölümü de (2f altkümesi) serin karbapenemazlardır. Bu altkümede daha önce tanımlanan enzim aileleri kromozom kaynaklıdır. Son yıllarda pilazmit kaynaklı üyeler de ortaya çıkmıştır. Bunlardan K. pneumoniae karbapenamazları (KPC), dünyanın birçok yerinde neden olduğu çoğul dirençli Gram-negatif hastane enfeksiyonu salgınlarıyla dikkat çekmektedir (11). Yapısal ve işlevsel olarak farklı bir enzim kümesi olan B sınıfı (3. küme) metalo-beta-laktamazlar (MBL), karbapenemleri yıkan metalo-enzimlerdir. Bu enzimlerin etkisi engeleyicilerle (kılavülanik asit, tazobaktam) önlenemez. MBL ler başlangıçta kromozom kaynaklı olarak tanımlanmıştır, ancak IMP ve VIM enzimleri (3a altkümesi) pilazmit kaynaklıdır ve günümüzde özellikle Enterobacteriaceae cins ve türleri arasında küresel bir yayılım gösterir (11).

3 154 Gram-Negatif Hastane Enfeksiyonlarının Sağaltımı J Pediatr Inf 2011; 5 (Suppl 1): C sınıfı (1. küme) temelde kromozom kaynaklı sefalosporinazlardan oluşur. Bu enzimler birçok Enterobacteriaceae cins ve türünde bulunur; engelleyici (kılavülanik asit, tazobaktam) etkisine karşı dirençlidir. Bu enzimlerin en tipik örneği Enterobacter cloaca nın AmpC türü enzimidir (14). E. cloaca, Serratia marcescens, Citrobacter freundii ve P. aeruginosa gibi birçok etkende düşük düzeyde bulunan enzim, amoksisilin, ampisilin, kılavülanik asit ve imipenem gibi beta-laktamlarla karşılaşma sonucu uyarılır. A. baumannii ve E. coli gibi başka kimi etkenlerdeyse uyarılma dizgesinin bir ya da daha çok bileşeni yitirilmiştir (11,14). Çok miktarda üretildiğinde, 1. küme enzimleri, karbapenemlere, özellikle ertapeneme karşı direnç sağlayabilir (11). Yaklaşık yirmi yıldır pilazmit kaynaklı C sınıfı enzimler de tanımlanagelmektedir. Porin ve dış-atım (efflux) pompası dizgeleri: Dış-atım pompası, dirençte önemi giderek anlaşılan bir düzenektir. Dış-atım pompaları, alışveriş tipi bir tepkimeyle içeri proton alarak, antibiyotikler dahil, çok sayıda yabancı ya da gereksiz, hücreye zararlı ve metabolizma ürünü molekülü dışarı atar (3). Dış-atım taşıyıcıları bütün hücrelerde yaygın olarak vardır. Örneğin, E. coli genomunun %10 u 250 den çok dış-atım pompası geninden oluşmaktadır. Fark edebildikleri moleküllerin çok sayıda olması nedeniyle, dış-atım pompaları dizgesinin yapısal ve edinilmiş dirençte oldukça önemli olduğu düşünülmektedir. Çoğul dış-atım pompaları, yapısal olarak birbirine benzemeyen, birçok molekülü fark eder. Bu çoğul özgül özellik, pompalar arasında örtüşmeler yaratır. Böylece, bir bakteri hücresinde aynı antibiyotiği dışarı atabilen çok sayıda pompa bulunabilir. Dış-atım pompaları, diğer direnç düzenekleriyle görevdeşlik (sinerji) içinde çalışır. Örneğin Gram-negatif çomaklarda, beta-laktamazlar ve dışatım pompaları, peri-plazmik aralıktaki beta-laktam derişimini birlikte azaltır. Dış-atım pompaları normalde denetim altındadır. Pompaların düzenleyici genlerinde oluşan mutasyonlar, dış-atım pompalarının aşırı yapımıyla sonuçlanabilir. Ayrıca, pompaları bildikleri moleküllerin yanı sıra, antibiyotikleri de dışarı atabilir duruma getirir (3). Etkenin bir antibiyotikle karşılaşması, pompaların denetim dizgelerinde mutasyon gelişmiş bakterilerin seçilimine yol açabilir. Gelecekte dirençli bakteri enfeksiyonlarında sağaltımın, bu pompaların engellenebilmesiyle de ilişkili olacağı düşünülmektedir. Mutasyonlar sonucunda porinler de azalmakta, kaybolmakta ya da yapıları değişmekte, böylece bakteri, içeri alınacak molekülleri, bu arada da bazı antibiyotikleri içeri almayarak direnç oluşturmaktadır. Porin ve dış-atım dizgelerinin en önemli özelliği, sağaltım sırasında direnç gelişimiyle ilişkili olmalarıdır. Sağaltım sırasında porin-dış atım dizgesi düzeneğiyle direnç gelişimi için en riskli antibiyotikler karbapenemlerdir (10). Karbapenemlerle sağaltım sırasında P. aeruginosa da %10-%50 oranda direnç gelişimi bildirilmiştir. Dirençli Gram-negatif çomak enfeksiyonlarında sağaltım Pseudomonas aeruginosa: P. aeruginosa içsel olarak birçok beta-laktam antibiyotiğe dirençlidir. Bazı penisilinler (piperasilin), bazı üçüncü kuşak (seftazidim) ve dördüncü kuşak (sefepim) sefalosporinler psödomonas karşıtı etkinliğini korur. Ayrıca, karbapenemler (imipenem, meropenem), aminoglikozitler ve kinolonlar, diğer etkin psödomonas karşıtı antibiyotiklerdir (2,4,7). P.aeruginosa da porin-dış atım dizgesi yapısal ve normalde sessiz bir direnç düzeneğidir. Bu dizge kromozom kaynaklı beta-laktamaz ile birlikte ya da ayrı olarak etkin duruma gelirse, karbapenemler dahil olmak üzere, birçok antibiyotiğe karşı tek tek ya da çoğul direnç oluşur (3). Önemli bir sorun olarak, porin-dış atım pompası dizgesi sağaltım sırasında etkin duruma gelebilir. Dış-atım pompalarına bağlı direnç gelişimi P. aeruginosa da önemlidir. Enfeksiyonun sağaltımı için, özellikle bir psödomonas karşıtı beta-laktam kullanılması, dış-atım pompası düzenleyici genleri mutasyona uğramış bakterilerin seçilimine yol açar. Böylece, bakterinin duyarlı olduğu antibiyotikle sağaltıma başlanan hastada, kısa sürede dirençli bir kökenle karşılaşılır. Sağaltım sırasında direnç gelişimi, sonuçta sağaltım başarısızlığına neden olur. Bu tür direnç gelişme riski karbapenemlerle daha sıktır ve yalnızca karbapenem direnci biçiminde de olabilir (10,15,16). P. aeruginosa da dış-atım pompası dizgesi, kinolon ve aminoglikozitlere karşı yapısal ve edinilmiş dirençte de yer alır. (3,10). Psödomonas-karşıtı penisilinler, karbapenemler, monobaktam (aztreonam) ve florokinolonlara (siprofloksasin, levofloksasin) karşı gelişen psödomonas direncini ortadan kaldırabilen dış-atım pompası engelleyicileri tanımlanmıştır. Psödomonas karşıtı penisilin ve sefalosporinlere karşı direnç gelişimine neden olan genişlemiş yelpazeli beta-laktamazlar da bu tür arasında görülmeye başlamıştır. Böylesi bakteriler, çoğu antibiyotiğe dirençli olmasına karşın, ülkemizde hastane kökeni psödomonasların yalnızca %10 unu oluşturur (13). P. aeruginosa enfeksiyonu yüksek ölüm oranı ile seyreder ve ölüm ile ilişkili bağımsız bir risk değişkenidir. Başlangıçtaki öngörüsel (ampirik) sağaltımda psödomonas karşıtı bir antibiyotiğin yer alması ölüm oranını anlamlı olarak azaltır. Sonuç olarak, hastane kökenli ağır enfeksiyonların sağaltımında, etken belli olmasa bile, başlangıçta psödomonas karşıtı bir antibiyotik yer almalıdır. P. aeruginosa nın yol açtığı enfeksiyonlarda, sağaltım sırasında, özellikle karbapenemlere karşı, direnç gelişimi olasılığı akılda tutulmalıdır (6,10,16). Ancak, son dönemde karbapenemlere bile dirençli P. aeruginosa kökenlerinin ortaya çıkışı, antibiyotik seçeneği olanağını çok daraltmıştır (7). Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae E. coli hastane ortamında güç yaşayan bir bakteridir. Bu nedenle, hastane enfeksiyonlarının çoğu bağırsak florası kökenlidir. Son yıllarda çoğul dirençli E. coli kökenleri saptanmaktadır. Günümüzde E. coli lerin %50 den çoğunda bulunan ampisilin direnci, TEM-1, daha seyrek olarak da TEM-2 beta-laktamaza bağlıdır (3). Bu bakterilerde ampisilinin etkisiz kalmasına karşın, sefalosporinler, aminoglikozitler ve kinolonlar etkili olabilmektedir (3,6). Bu kökenler beta-laktamaz engelleyicili beta-laktamlara duyarlıdır. Ancak, son yıllarda bu enzimleri aşırı üreten kökenlerin, beta-laktamaz engelleyicilerine karşı direnç gösterebildiği gözlenmiştir. E. coli antibiyotik direncinin en çok İspanya, Türkiye, Orta ve Güney Amerika da olduğu belirlenmiştir (17). K. pneumoniae, ağır hastane enfeksiyonlarına neden olan bir çomaktır (6). Bakteremiyle seyreden K. pneumoniae hastane salgınlarında %30-%60 oranında ölüm bildirilmiştir (18). Klebsiella kökenleri, TEM-1 ve TEM-2 beta-laktamazlara benzerlik gösteren kromozom kaynaklı SHV-1 enzimi ile ampisiline doğal dirençlidir (3). Bu direnç nedeniyle ampisilin ve aynı

4 J Pediatr Inf 2011; 5 (Suppl 1): Gram-Negatif Hastane Enfeksiyonlarının Sağaltımı 155 yelpazedeki antibiyotiklerle sağaltılan hastalarda kommensal florada E. coli nin yerini Klebsiella spp. almaktadır (6,16). Üçüncü kuşak sefalosporinlere dirençli E. coli ve Klebsiella kökenleri, son yıllar için alışılmış bir durumdur. Bu direnç pilazmit kaynaklı genişlemiş yelpazeli beta-laktamazlar ile oluşur (3). GYBL aracılığıyla sefalosporinler ve aztreonama karşı direnç gelişimi bu bakterilerde en yaygın direnç düzeneğidir ve günümüzde birçok yerde %50 yi aşan orandadır (19). GYBL yapan kökenler sefotaksim, seftriakson, seftazidim gibi yeni kuşak beta-laktamlara dirençli; beta-laktamaz engelleyicilerine duyarlıdır (6). GYBL varlığında, ağır enfeksiyonlarda -duyarlı bildirim olsa bile- üçüncü kuşak sefalosporinler ve sefepim başarısız kalabilir (6,16). Ayrıca, aşırı GYBL yapan kökenler beta-laktam ve beta-laktamaz engelleyicisi birleşiklerine de direnç gösterebilir (3,6). GYBL yapan kökenlerde çoğu kez aminoglikozit ve kinolon gibi diğer antibiyotik kümelerine de direnç vardır. GYBL üreten kökenlerin çoğu karbapenemlere, kimisi de kinolonlara duyarlıdır. Bu nedenle, GYBL yapan bir E. coli ya da Klebsiella kökeni varlığında karbapenem kullanımı daha güvenli bir uygulamadır (6,16). Öte yandan, son dönemde karbapenemlere bile dirençli (KPC +) Klebsiella kökenlerinin ortaya çıkışı, sağaltımda antibiyotik seçeneğini oldukça daraltmıştır (7). Enterobacter spp. ve Serratia spp. On bir Enterobacter türü arasında klinik örneklerden en çok üretilen E. cloaca ve ardından E. aerogenes tir. Enterobacter türleri. sefalosporinlerin artan kullanımına bağlı olarak dirençli mutantların seçilimi sonucu, Gram-negatif bakteri nedenli hastane enfeksiyonlarında en sık saptanan 3-5. sıradaki etkendir. E. cloaca nın neden olduğu en sık durum bakteremidir. Hastane enfeksiyonlarında, Enterobacter kökenlerinin bir ön yer tutmaya (kolonizasyon) gerek kalmaksızın, hastanın kendi bağırsak florasından kaynaklanabildiği bilinmektedir (3). Böylece, enfeksiyon etkeni Enterobacter, hastanın bağırsaklarında antibiyotikle karşılaşma sonucu direnç kazanmış bir köken olabilir. Enterobacter bakteremisinde ölüm oranı %20 dolayındadır. Ancak, dirençli köken enfeksiyonlarında ölüm oranı artar. Çoğul dirençli Enterobacter kökenleri özellikle ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin kullanımından sonra ortaya çıkmaktadır. Geniş yelpazeli sefalosporin alan hastalarda sağaltım sırasında dirençli kökenlerin oluşması riski %19 olarak bildirilmiştir (20). Antibiyotiklere çoğul dirençli Serratia spp. ile de artan sıklıkla karşılaşılmaktadır. Enterobacter ve Serratia türleri birinci kuşak sefalosporinlere yapısal dirençlidir (3). Her iki bakteride de kromozom kaynaklı uyarılabilir beta-laktamaz vardır. Normalde bir baskılayıcı (represör) gen tarafından baskılanmış olan enzim yapımı, belirli beta-laktamlar ile karşılaşıldığında artış gösterir. Bu bakterilerde, mutasyon sonucunda baskılamanın kalkışı (de-represyon) ile devamlı yüksek düzeyde enzim yapımı ortaya çıkabilmekte; bakteri ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporinlerin tümüne dirençli duruma gelmektedir. De-represe mutantlar, uyarılabilir betalaktamaz yapan bakteri topluluğunda, enfeksiyonun yeri, antibiyotiğin ulaşabildiği düzey ve kullanılan beta-laktam antibiyotikle ilişkili olarak seçilime uğramaktadır. Bu bakteriler çoğunlukla karbapenem ve dördüncü kuşak sefalosporinlere (sefepim) duyarlıdır (6). Enterobacter spp. ve Serratia spp. de beta-laktamlara direnç yanında aminoglikozit, kinolon ve diğer küme antibiyotiklere direnç bulunabilir. Sonuç olarak, Enterobacter ve Serratia enfeksiyonlarında sefalosporin kullanımından kaçınmak ve sağaltımda karbapenem -ve kinolonları- kullanmak akılcı olacaktır (6,16). Acinetobacter baumannii A. baumannii, daha çok yoğun bakım birimlerinin genel durumu ağır hastalarında, solunum yolu enfeksiyonu, özellikle ventilatörle ilişkili pnömoni etkenidir (3,4). A.baumannii enfeksiyonu da, P. aeruginosa da olduğu gibi, yüksek ölüm oranı ile ilişkilidir. Acinetobacter spp., P. aeruginosa gibi, yapısal direnç taşır ve porinlerinin özelliğinden ötürü birçok antibiyotiğe doğal dirençlidir (3,6). Acinetobacter sıklıkla, sulbaktam, tigesiklin, kolistin ve bazen karbapenemler dışında bütün antibiyotiklere dirençlidir (6,7,10). Acinetobacter in en önemli özelliği sulbaktama duyarlığıdır. Sağaltımda sulbaktam-ampisilin, sulbaktamsefoperazon oldukça etkindir. Karbapeneme dirençli, ancak sulbaktam-ampisilinle sağaltılmış Acinetobacter menenjiti bile bildirilmiştir. Ancak son yıllarda yayılım gösteren çoğul dirençli A. baumannii kökenleri, sağaltım seçeneğini kolistin ve tigesiklin gibi bir iki ilaçla sınırlandırmıştır (2,4,7). Stenotrophomonas maltophilia S. maltophilia, özellikle yoğun bakım birimi enfeksiyonlarında karşılaşılabilen bir etkendir ve sıklıkla, trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SM) ve bazen de tikarsilin-klavülanik asit dışındaki bütün antibiyotiklere dirençlidir (6,16). Stenotrophomonas, karbapenem yıkımı yapan kromozom kaynaklı beta-laktamazı ile karbapenemlere doğal dirençlidir (6,10). Bazı kökenler seyrek olarak seftazidim, piperasilin, aminoglikozit ve kinolonlara duyarlı bulunabilir. Ancak, sağaltımda öncelikle TMP-SM seçilmelidir. Öte yandan, diğer birçok Gram-negatif çomakta olduğu gibi, Stenotrophomonas kökenlerinde de çoğul direnç giderek yaygınlaşmakta ve sağaltım olanağını daraltmaktadır (7). Günümüzde ve gelecekte dirençli Gram-negatif bakteri enfeksiyonlarının sağaltımı Dirençli Gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının sağaltımında yeni antibiyotik kümeleri uygulamaya girmiştir. Ancak, dirençli Gram-negatif bakteriler açısından, uygulamadaki antibiyotik kümelerinin yeni üyeleri dışında, yakın gelecekte yeni antibiyotik kümelerinin uygulamada yer alması olası görünmemektedir (2,4,7,21). Yeni bir sağaltım yaklaşımı olarak, çeşitli dış-atım pompası engelleyicileri bildirilmekle birlikte, çalışmalar henüz erken evrelerdedir. Günümüzde, kullanımdaki hemen her antibiyotiğe karşı direnç geliştirmiş; çoğul dirençli Gram-negatif çomak enfeksiyonlarının görülmesi ve giderek yayılım göstermesi, elde kalan son birkaç ilacı göz önüne çıkarmıştır (2). Bunlar, iki eski bakterikarşıtı ilaç olan kolistin ve fosfomisin, yeni bir antibiyotik sınıfı olan glisilsiklinlerin ilk üyesi tigesiklin ve karbapenemlerin son geliştirilen üyesi olan doripenemdir. Kolistin (poli-miksin E) ve poli-miksin B, 1947 den beri bilinen poli-miksinler ailesindedir. Hemen her antibiyotiğe dirençli P. aeruginosa, A. baumannii, K. Pneumoniae ve S. maltophilia gibi Gram-negatif enfeksiyonları, günümüzde kolistini bir son seçenek ilaç olarak yeniden kullanılır kılmıştır (2). Fosfomisin, 1969 da geliştirilen yapay tuzu fosfomisin trometamin olarak, uzun yıllardır kullanılagelmiş, günümüzde GYBL üreten Enterobacteriaceae ve çoğul dirençli P. aeruginosa ya karşı in vitro etkinliğinden ötürü kullanım alanı bulmuştur. Koşullar

5 156 Gram-Negatif Hastane Enfeksiyonlarının Sağaltımı J Pediatr Inf 2011; 5 (Suppl 1): gereği kullanımına başvurulan kolitsin ve fosfomisin için yeni çalışmaların gerektiği vurgulanmaktadır (2,21). Yarı yapay bir glisilsiklin olan tigesiklin, bakterinin protein yapımını engelleyerek üremesini durduran bir antibiyotiktir (2). Günümüzde, çoğul dirençli [K. pneumoniae karbapenemazı (KPC) ve GYBL üreten] K. pneumoniae ve (birçok direnç düzeneği olan) Enterobacteriaceae kökenleri için son seçeneklerden biri olarak değer bulmuştur. A. baumannii ye karşı in vitro etkinliği, tigesiklini çoğul dirençli kökenlere karşı, kolistinle birlikte, seçilecek ilaç kılmaktadır. Ancak dokulardaki yüksek derişimi, tigesikline deri, yumuşak doku ve karın içi enfeksiyonlarda üstünlük sağlarken, düşük serum derişimleri kan akımı enfeksiyonlarına ilişkin kullanımını güçsüzleştirmektedir (2). Karbapenemlerin son geliştirilen üyesi olan doripenemin etkinlik yelpazesi sınıfın önceki üyelerindeki gibidir. Ancak uzatılmış infüzyonla verildiğinde bakterinin direnç seçilimi olasılığını azaltır. Bu özelliğin A. baumannii ve P. aeruginosa kökenlerinin düşük düzey direncinin aşılmasında yararlı olacağı düşünülmektedir (2,21). Sonuç olarak, bakterilerde antibiyotik direnci giderek artmaktadır. Bakterilerde direnç gelişimi ve antibiyotiklere çoğul dirençli bakterilerin seçilimi antibiyotik kullanımıyla ilişkilidir. Bu nedenle, akılcı ve kısıtlı antibiyotik kullanımına özen gösterilmeli, antibiyotik seçiminde, o birim ya da hastanedeki bakteri çevresi nin direnç özellikleri dikkate alınmalıdır (6). Ancak, çoğul dirençli Gram-negatif etken enfeksiyonları giderek daha büyük ve yaygın bir sorun biçimine bürünmektedir. Günümüzde, neredeyse her antibiyotiğe dirençli duruma gelen Gram-negatif etkenlerle karşılaşıldığında, hekimlik elde kalan ilaçlarla zaman kazanmaya çalışmakta, ama ufukta -yakın bir gelecek için- yeni antibiyotik aileleri görünmemektedir. Oysa, gelecekte, 21. yüzyılın antibiyotik sonrası çağın başlangıcı olarak nitelenmemesi için, Gram-negatif bakteri karşıtı yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi gerekmektedir (2). Kaynaklar 1. Petrosillo N, Capone A, Di Bella S, Taglietti F. Management of antibiotic resistance in the intensive care unit setting. Expert Rev Anti Infect Ther 2010:8; Giamarellou H, Poulakou G. Multidrug-resistant Gram-negative infections: What are the treatment options? Drugs 2009; 69: Opal SM, Medeiros AA. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in bacteria. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, ed. Mandell, Douglas and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases, 6. ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005: Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to Gramnegative bacteria: current concepts. New Eng J Med 2010:362; French GL. Enterococci and vancomycin resistance. Clin Infect Dis 1998; 27 (Suppl 1): S Livermore DM. Bacterial resistance: origins, epidemiology, and impact. Clin Infect Dis 2003; 36 (Suppl 1): S Maragakis LL. Recognition and prevention of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in the intensive care unit. Crit Care Med 2010;38 (Suppl 1): S Spellberg G, Guidos R, Gibert D, et al. The epidemic of antibioticresistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 2008;46: Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, et al. Bad bugs, no drugs: NO ESCAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48: McDonald LC. Trends in antimicrobial resistance in health careassociated pathogens and effect on treatment. Clin Infect Dis 2006:42 (Suppl 2); Bush K, Jacoby GA. Update functional classification of betalactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: Vahaboglu H, Hall LM, Mulazimoglu L, Dodanlı S, Yildirim I, Livermore DM. Resistance to extended-spectrum cephalosporins, caused by PER-1 beta-lactamase, in Salmonella typimurium from Istanbul, Turkey. J Med Microbiol 1995;43: Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G, et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum beta-lactamases among nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study [published erratum appears in Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 484]. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: Jacoby GA. AmpC beta-lactamases. Clin Microbiol Rev 2009;22: Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM, Samore MH. Emergence of antibiotic- resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999;43: Akalın H. Çoğul dirençli gram negatif bakteriler. Doğanay M, Ünal S (ed). Hastane İnfeksiyonları. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2003: Erb A, Sturmer T, Marre R, Brenner H. Prevalence of antibiotic resistance in Escherichia coli: overview of geographical, temporal, and methodological variations. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26: Silva J, Gatica R, Aguilar C, et al. Outbreak of infection with extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in a Mexican-hospital. J Clin Microbiol 2001; 39: Giamarellou H. Multidrug resistance in Gram-negative bacteria that produce extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs). Clin Microbiol Infect. 2005;11 (Suppl 4): Kaye KS, Cosgrove S, Harris A, Eliopoulos GM, Carmeli Y. Risk factors for emergence of resistance to broad-spectrum cephalosporins among Enterobacter spp. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: Devasahayam G, Scheld WM, Hoffman PS. Newer antibacterial drugs for a new century. Expert Opin Investig Drugs 2010;19: