Çocukluk Çaðýnda Tip Ýki Diyabet

Transkript

1 Çocukluk Çaðýnda Tip Ýki Diyabet Dr. Ayþýn Uçkun*, Dr. Ali Süha Çalýkoðlu** Eriþkin nüfusun %1-6 sýný etkileyen tip 2 diyabetes mellitus toplumda en sýk görülen kronik hastalýklar arasýnda yer almaktadýr. Tip 2 diyabet uzun dönemde ortaya çýkan komplikasyonlarý, kardiyovasküler hastalýk geliþiminde hýzlanma, son-evre böbrek hastalýðý, körlük ve ekstremite amputasyonlarýna neden olarak önemli oranlarda mortalite ve morbiditeyle sonuçlanýr. Yakýn döneme kadar hemen tamamen eriþkinlere özgü bir hastalýk olarak kabul edilen tip 2 diyabetin çocukluk çaðýndaki prevalansý, son on yýlda özellikle batý toplumlarýnda olmak üzere belirgin bir artýþ göstermektedir. Örneðin; Amerika Birleþik Devletleri'nde (ABD) klasik olarak tip 2 diyabet ve diðer seyrek görülen tipler diyabetli çocuklarýn ancak %1-2'sini oluþtururken, yakýn dönemde tip 2 diyabet olgularýnýn çocukluk çaðýnda yeni taný alan diyabet olgularý arasýnda % 8-45 gibi yüksek oranlara ulaþtýðý bildirilmektedir (1,2). Buna paralel olarak Amerikalý adolesanlar arasýnda tip 2 diyabet insidansý, son 10 yýlda 10 katýn üstünde artýþ göstermiþtir. Benzer þekilde, Japonya'da tip 2 diyabet insidansý 1980 ile 1995 arasýnda nerdeyse iki katýna çýkmýþtýr (1,3). Tip 2 diyabet riskinin obezite ve fiziksel hareketsizlik ile arttýðý bilinmektedir. Batý toplumlarýnda epidemik oranlara ulaþan obezite, bu nedenle son yýllarda çocukluk çaðý tip 2 diyabet prevalansýndaki artýþtan sorumlu tutulmaktadýr (4). Obezite yalnýzca Kuzey Amerika, Avrupa ve Japonya'da deðil, geliþmekte olan ülkelerde de artmakta, malnütrisyon ve zayýflýk ana beslenme sorunu olarak kalmakla birlikte, toplumlar beslenmede geçiþ dönemini yaþadýkça þiþmanlýk, zayýflýk ve malnütrisyonun yerini almaktadýr (5-9). Bu nedenle obezitenin yakýn gelecekte geliþmiþ ülkelere özgü bir epidemi olmaktan çýkýp, dünya ölçüsünde bir pandemi haline dönüþme riski bulunmaktadýr. Obezite, Türk çocuklarýnda da son yýllarda dikkati çeken bir saðlýk sorunu haline gelmektedir. Ankara'da 2000 yýlýnda, yaþlarý arasýndaki 1647 adolesanda yapýlan çalýþmada obezite (BMI > 95 persentil) ve fazla kilolu (overweight; BMI=85-95 persentil) prevalansý sýrasýyla %3.6 ve %10.7 gibi yüksek oranlarda saptanmýþtýr (10). Bu çalýþmada tip 2 diyabetli çocuk saptanmamýþ olmasýna karþýn, görece yüksek ve artmakta olan obezite sýklýðýnýn, yakýn gelecekte ülkemizde de geliþmiþ ülkelerde olduðu gibi çocukluk çaðý tip 2 diyabet olgularýnda fark edilir bir artmayla sonuçlanmasý kaçýnýlmaz gözükmektedir. Bu nedenle esas olarak çocukluk çaðýnda obezitenin önlenmesi ve tedavisi için çaba harcanýrken, diðer yandan da baþta çocuk hekimleri olmak üzere birinci basamak hekimlerinin çocukluk çaðýnda tip 2 diyabetin taný ve tedavisi yönünden bilgili ve hazýrlýklý olmalarý gerekmektedir. Bu yazýda çocukluk çaðýnda tip 2 diyabetin tanýsý, fizyopatolojisi, tedavisi ve önlenmesi üzerinde durulacaktýr. Fizyopatoloji: Tip 2 diyabet birden fazla genin rol oynadýðý bir klinik tablo olup, kalýtýmýn patogenezde önemli payý vardýr. Prevalansýnýn çeþitli ýrk gruplarýnda gösterdiði farklýlýklar bunu desteklemektedir. Ancak hastalýðýn prevalansýnda son zamanlarda gözlenen artýþýn yalnýzca gen sýklýðýnda artma ve genetik havuzdaki deðiþme ile açýklanamayacak kadar hýzlý olmasý, hastalýðýn geliþmesinde çevresel etmenlerin de önemli olduðunu vurgulamaktadýr. Glukoz homeostazisi; pankreas ß- hücresinden insülin salgýlanmasý ve insüline dokularýn verdiði yanýt üzerine kuruludur. Tip 1 diyabette olduðu gibi insülin salýnýmýndaki yetersizlik diyabet geliþimine yol açarken, insüline direnç tek baþýna hiperglisemiye yol açmakta yeterli deðildir. Klinik olarak belirgin diyabet geliþimi için insüline dirençle birlikte ß-hücresinden insülin salgýlaným dinamiðinde de bir bozulma gereklidir. Diðer yandan, eriþkinlerdeki tip 2 diyabette esas sorunun insülin salgýlanmasýnda mý, yoksa periferik dokularda insüline karþý direnç geliþmesinde mi olduðu henüz tartýþmalý bir konudur. Çocuklardaki klinik özellikler, özellikle ender olmayarak ketozisin gözlenmesi, baþlangýçta insüline direncin önemli rolü olmasýna karþýn, bunun daha sonra ß-hücre * North Carolina Ü. Týp Fak. Pediyatri Böl., Chapel Hill, NC, ABD ** Adnan Menderes Ü. Týp Fak. ÇocukSaðlýðý ve Hast. AD, Aydýn 2003 cilt 12 sayý 5 174

2 iflasýna yol açtýðýný düþündürmektedir. Glukozun insülin etkisiyle hücre içine alýnýmýna olan direnç tip 2 diyabet ve glukoz intoleransýnda belirleyici bir bulgudur. Tip 2 diyabet için yüksek risk taþýyan toplumlarda yapýlan kesitsel ve uzun dönemli çalýþmalar diyabet öncesi normoglisemik dönemde de hiperinsülinemi ve dolayýsý ile insüline direncin var olduðunu göstermektedir. Normalden, glukoz intoleransýna geçiþ, insüline dirençin geliþmesiyle birlikte olmaktayken, glukoz intoleransýndan tip 2 diyabete geçiþ için insüline dirence ek olarak, insülin salgýlanmasýnda bozukluðun geliþmesi gereklidir. ß-hücresinin fazla miktarda insülin salgýlamayý sürdürmekte yetersiz kalmasý insüline dirençten (kompensatuvar hiperisülinemi ve normoglisemi) klinik diyabete (açlýkta hiperglisemi ve artmýþ hepatik glukoz yapýmý) geçiþe neden olur. Þiþmanlýðýn varlýðý kýsmen yað asit metabolizmasýndaki deðiþikliklerin normal glukoz metabolizmasýný etkilemesine, kýsmen de yað hücreleri içinde sentezlenen ve insülin antagonisti etki gösteren etmenlere baðlý olarak insüline direncin artmasýna neden olur. Bu etmenlerden son zamanlarda dikkati çeken biri, yeni tanýmlanan "resistin" adlý bir hormondur. Resistin yað hücrelerinden salgýlanýr ve obezite ile diyabet arasýndaki ana baðlardan biri olabilir (11). Þiþmanlýðýn varlýðý yaný sýra þiddeti de, glukoz intoleransý riskini ve olasýlýkla tip 2 diyabet geliþimini belirler. Sinha ve ark. þiddetli obez olan yaþlarý arasýndaki 112 adolesanýn %21'inde etnik gruptan baðýmsýz olarak IGT saptamýþlardýr(12). Pübertenin tip 2 diyabet geliþiminde önemli bir rolü olduðu düþünülmektedir. Püberte sýrasýnda insülin etkisine direnç artar ve bu hiperinsülinemiye yol açar. Püberteden sonra ise basal ve stimüle edilmiþ insülin düzeyleri düþer. Hiperinsülinemik-öglisemik klemp çalýþmalarý insüline baðlý glukoz yýkýmýnýn Tanner evre II-IV arasý adolesanlarda ergenlik öncesi çocuklara ve genç eriþkinlere göre ortalama %30 daha düþük olduðunu göstermektedir. ß-hücresi iþlevleri normal olduðunda püberteyle baðlantýlý insülin direnci insülin salgýlanmasýndaki artýþla kompanse edilebilmektedir. Püberte sýrasýndaki insülin direncine, artmýþ büyüme hormonunun neden olduðu düþünülmektedir. Pübertenin tamamlanmasýyla hem büyüme hormonu salýnýmý, hem de insüline direnç azalýr. Bütün bu bilgiler ýþýðýnda çocuklarda tip 2 diyabet ortaya çýkma yaþýnýn ergenlik döneminin ortalarýna rastlamasý þaþýrtýcý deðildir. Ergenlik döneminde olan ve genetik yatkýnlýðý olan bir kimse çevresel risklerle karþýlaþtýðýnda püberte sýrasýndaki ek insülin direnci artýþýyla birlikte denge bozulabilir. Bu durumda kompanse hiperinsülinemi ile birlikte normal glukoz toleransýndan, yetersiz insülin salgýlanmasý ve glukoz intoleransýna geçiþ olabilir ve bu durum püberte sonrasýna kadar sürebilir. Ancak aile öyküsünde tip 2 diyabet bulunan ve bulunmayan püberte öncesi çocuklarda yapýlan bir çalýþmada, insüline duyarlýlýk minimal model ile deðerlendirilmiþ ve küçük çocuklarda aile öyküsünün insüline duyarlýlýk ya da birlikte görülen risk etmenleri üzerine bir etkisinin bulunmadýðý sonucuna varýlmýþtýr (13). Eriþkinlerde polikistik over sendromlu (PKOS) kadýnlarda obeziteden baðýmsýz olarak aðýr bir insülin direnci ve ß-hücre iþlevinde anormallikler vardýr. Bu da bu grupta tip 2 diyabet geliþme riskini belirgin ölçüde yükseltir. Çocukluk çaðýndaki hiperandrojenizm ve tip 2 diyabet iliþkisi üzerindeki sýnýrlý sayýdaki çalýþma, PKOS'li adolesanlarda da benzer biçimde iskelet kasýnda insüline direnç olduðunu ve ilk faz insülin salgýlanmasýnda azalma olduðunu göstermiþtir. Ýnsüline duyarlýlýðýn düþük olduðunun gösterilmiþ olduðu diðer bir grup da düþük doðum aðýrlýklý çocuklardýr. Doðum sonrasý dönemde hýzla kilo alan ve vücut aðýrlýklarý normalin üzerine çýkan düþük doðum aðýrlýklý çocuklarda insüline duyarlýlýðýn azaldýðý ve bunun da ileride tip 2 diyabet geliþimine yol açabileceði gösterilmiþtir (14). Taný: Çocukluk çaðýnda diyabet denildiðinde akla tip 1 diyabet gelir. Ýnsülin yapýmý ve sekresyonundaki mutlak eksikliðe baðlý olarak geliþen bu tabloda, diyabetin geliþmesi ve klinik bulgularýn ortaya çýkmasý arasýndaki süre genellikle çok kýsa olup, taný konduðunda kan þekeri düzeyleri diyabet tanýsý hakkýnda kuþku býrakmayacak derecede yüksek bulunur. Ayrýca, erken taný konduðu durumlarda bile hastalýðýn yavaþlatýlmasý ya da geri döndürülmesi hemen daima olanaksýzdýr. Dolayýsýyla çocuk hekimleri, periyodik olarak gözden geçirilen ve deðiþtirilen diyabet taný kriterlerine baþvurmaya ender olarak gereksinim duyarlar. Benzer biçimde glukoz 2003 cilt 12 sayý 5 175

3 Kaynaklar 1- *Fagot- Campagna A. Type 2 diabetes among North-American adolescents: an epidemiologic review and a public health perspective. J Pediatr 2000; 136: Crawford PB, Story M, Wang MC, Ritchie LD, Sabry ZI. Ethnic issues in the epidemiology of childhood obesity. Pediatr Clin North Am 2001;48: *American Diabetes Association: Type 2 diabetes in adolescents (Consensus Statement). Diabetes Care 2000;23: Young TK. Childhood obesity in a population at high risk for type 2 diabetes. J Pediatr 2000;136: intoleransý (impaired glucose tolerance=igt) ya da anormal açlýk kan þekeri (impaired fasting glucose=ifg) gibi kavramlarýn pratikteki yeri kýsýtlýdýr. Tip 2 diyabet ise tip 1 diyabetten farklý olarak, yavaþ ilerleyen ve glukoz intoleransýndan klinik olarak belirgin diyabete geçiþ sürecinin uzun olduðu bir klinik tablodur. Ayrýca tip 2 diyabet tek bir hastalýk olmayýp, insülin etkisine direnç ve/veya insülin sekresyon dinamiðinde bozulmaya yol açan bir hastalýk spektrumunun klinik yansýmasýdýr. Adacýk hücresi geliþiminde ve insülin salgýlanmasýnda gerekli olan çok çeþitli gen defektleri, insülin reseptörünün birincil defektleri, postreseptör defektler, mitokondriyal gen defektleri de tip 2 diyabete neden olabilirler. Ýkincil tip 2 diyabet nedenleri arasýnda, aþýrý salgýlanan kortizol, büyüme hormonu, glukagon gibi kontr-regülatuvar hormonlar, özellikle farmakolojik dozda kullanýlan glukokortikoidler, insülin reseptör antikorlarý, bozuk insülin salgýlanýmý ve obezite sayýlmaktadýr (11). Yine tip 1 diyabetten farklý olarak tip 2 diyabette belirli HLA antijenleri, otoimmünite ya da çeþitli adacýk hücre antikorlarý (islet cell antibody: ICA) ile birliktelik yoktur (15). Tip 2 diyabetin sinsi seyretmesi, taný konulduðunda diyabetin kronik komplikasyonlarýnýn baþlamýþ olmasýna neden olur. Bu nedenle, metabolik bozukluða glukoz intoleransý aþamasýndayken taný konmasý, uygun stratejilerle klinik diyabete dönüþme sürecinin yavaþlatýlabilip, geri dönüþtürülebilme olasýlýðý erken tanýda ve hastalýk taramasýnda uygulanacak kriterlerin Tablo 1. Diyabette taný kriterleri. Aþaðýdaki üç farklý durumdan birinin saptanmasý: Diyabet belirtileri + rastgele (random) plazma glukozu >200 mg/l (11.1 mmol/l) Klasik diyabet belirtileri; poliüri, polidipsi ve açýklanamayan kilo kaybý. Rasgele; son yemek zamanýna bakýlmaksýzýn günün herhangi bir zamaný olarak tanýmlanýr. Açlýk plazma glukozu >126 mg/l (7.0 mmol/l) Açlýk; en az 8 saat süreyle kalori alýmýnýn olmamasý OGTT de 2 saatlik plazma glukozu >200 mg/l (11.1 mmol/l). Test WHO tarafýndan tanýmlandýðý gibi glukoz yüklemesi suda çözünmüþ 75 g (ya da 1.75 g/kg) anhidre glukoz kullanarak yapýlmalýdýr (21). Akut metabolik bozulma ile birlikte görülen, kuþkuya yer býrakmayacak hiperglisemi görülmedikçe bu kriterler farklý bir gün yinelenen testle kesinlestirilir. OGTT rutin klinik kullaným için önerilmemektedir. belirlenmesini önemli hale getirmektedir. Diyabet tanýsýnda þu anda kullanýlmakta olan taný kriterleri Tablo 1 de özetlenmiþtir. Tablodaki deðerler, plazma glukozu olup, bu verilerin doðru olarak kullanýlabilmesi için, tabloda öngörülen açlýk süresine uyulmasý gerekir. "Glukoz intoleransý" açlýk plazma glukozunun mg/dl arasýnda ya da oral glukoz tolerans testinde (OGTT) 2. saat deðerinin mg/dl arasýnda bulunduðu durumlarý tanýmlarken, "anormal açlýk kan þekeri", plazma glukozunun 110 mg/dl'nin üzerinde olduðu durumlar için kullanýlýr. Diyabet tanýsý konduktan sonraki ikinci önemli aþama, diyabetin tipinin belirlenmesidir. Daha önce kullanýlan ve diyabetin baþlama yaþý, insülin tedavisi gerektirip gerektirmemesi, metabolik kontrolün saðlanma ve idame kolaylýðýna göre yapýlmýþ sýnýflandýrmalar, bugün yerini diyabetin etyolojisini önceleyen yeni bir sýnýflandýrmaya býrakmýþtýr (Tablo 2). Çocukluk çaðýnda tip 1 diyabetin yaygýnlýðý, ender rastlanan immün olmayan tip 1 diyabet olgularýnýn zencilerde görülmesi, tip 2 diyabet olgularýnýn ender görülmesi nedeni ile diyabetin tipinin belirlenmesinde genellikle zorluk çekilmez. Obezitenin bulunup bulunmayýþý önemlidir. Tip 1 diyabetli çocuklar genellikle þiþman deðilken tip 2 diyabetlilerin %85'i taný sýrasýnda normalin üstünde kilolu olan çocuklardýr. Ancak obezitenin sýk Tablo 2. Diyabette nedensel sýnýflama. Tip 1 diyabet (genellikle tam insülin eksikliðine yol açan ß-hücresi yýkýmý): - Ýmmün kökenli - Ýdiyopatik Tip 2 diyabet (görece insülin eksikliðinin ve insüline direncin birlikte olduðu, ancak insüline direncin baskýn olduðu tipten, salgýlama defektinin baskýn olduðu tipe kadar deðiþen klinik spektrum) Diðer spesifik tipler: -ß-hücresi iþlevindeki genetik defektler (ör; MODY) -Ýnsülin etkisinde genetik defektler (lipoatrofik diyabet) -Ekzokrin pankreas hastalýklarý (ör; kistik fibrozis) -Endokrinopatiler (ör; Cushing sendromu) -Ýlaç ya da kimyasal nedenli (ör; glukokortikoidler) -Enfeksiyonlar (ör; rubella) -Sýk görülmeyen immün kökenli diyabet tipleri -Bazen diyabetle birlikte görülen diðer genetik sendromlar Gebelik diyabet mellitusu Herhangi bir tipteki hastalar hastalýðýn bir evresinde insülin tedavisi gerektirebilirler. Ýnsülin kullanýmý kendi baþýna hastayý sýnýflamaz (22) cilt 12 sayý 5 176

4 5- Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000; 320: Martorell R, Khan LK, Hughes ML, Grummer-Strawn. Overweight and obesity in preschool children from developing countries. Int J Obezity 2000;24: Dietz WH. The obesity epidemic in young children. BMJ 322:313-4, Hanley AJG, Harris SB, Gittelsohn J, Wolever MSW, Saksvig B, Zinman B Overweight among adolescents in a Native Canadian community: prevalence and associated factors. Am J Clin Nutr 2000;71: de Onis M and Blössner M. Prevalence and trends of overweight among preschool children in developing countries. Am J Clin Nutr 2000;72: Uçkun A, Teziç T, Fýrat S, Sipahi T, Barrier R, Edwards LJ, Çalýkoðlu AS. Impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in Turkish children: is obesity really a risk factor? Pediatric Research 2002; 51, Apr, Suppl. 124A. 11-*Sperling MA. Diabetes Mellitus. Sperling MA (ed) Pediatric Endocrinology içinde. Philadelphia, 2002: Sinha R, Fisch G, Teague B, Tamborlane WV, Banyas B, Allen K, Savoye M, Rieger V, Taksali S, Barbetta G, Sherwin RS, Caprio S. Prevalence of impaired glucose tolerance among adolescents with marked obezity. N Engl J Med 2002;346: görüldüðü toplumlarda normalin üstünde kilolu tip 1 diyabetli hastalarýn da bulunabileceðini akýlda tutmak gerekir. Bu nedenle, hastanýn vücut aðýrlýðýnýn normal ya da düþük olmasý tip 2 diyabet tanýsýndan büyük ölçüde uzaklaþtýrýrken, obezitenin bulunmasý tip 2 diyabet tanýsýný koymak için yeterli deðildir. Diyabetin ayýrýcý tanýsýnda bir diðer önemli nokta, belirtilerin þiddeti ve süresi ile taný anýnda ketozisin bulunup bulunmamasýdýr. Tip 1 diyabetli hastanýn öyküsünde genellikle, yakýn dönemde geliþen poliüri, polidipsi ve kilo kaybý vardýr. Bu çocuklar tanýdan kýsa süre önce semptom vermeye baþlarlar ve genellikle ketosisle baþvururlar. Taný sýrasýnda %30-40 ketoasidoz görülür. Metabolik açýdan dengelendikten sonra baþlangýçta bu olgularýn insülin gereksinimlerinde azalma olabilmekle beraber (balayý dönemi), istisnasýz olarak yaþam boyu insüline baðýmlýdýrlar. Ketoasidoz riskleri hep vardýr. Tip 2 diyabetli çocuklar ise genellikle ketozis olmaksýzýn glukozüri ile baþvururlar. Poliüri, polidipsi ve kilo kaybý yok ya da hafiftir. Semptomlar uzun süredir vadýr. Bununla birlikte, bazý serilerde %33'e varan sýklýkta olmak üzere, olgularýn bazýlarýnda bu klasik tanýmlamanýn dýþýna çýkarak taný sýrasýnda ketonüri bulunabilir. Benzer þekilde, izlem sýrasýnda tip 2 diyabet olduðu anlaþýlan olgular deðerlendirildiðinde, bu olgularýn %5-25'inin taný anýnda ketoasidozla uyumlu laboratuvar bulgularýnýn olduðu belirlenmiþtir. Bu nedenle ketozis ya da ketoasidozun varlýðý, tip 1 diyabet tanýsýný güçlendirirken, tip 2 olasýlýðýný tamamen dýþlamaz. Aile öyküsünde diyabet bulunup bulunmamasý da tip ayýrýmýnda yardýmcý olabilir. Tip 1 diyabetli hastalarýn ancak %5'inde birinci ya da ikinci derece akrabalarda ayný hastalýk öyküsü vardýr. Ayrýca, bu çocuklarýn anne-babasýnda insüline gerek duyulmaksýzýn tedavi edilebilen ve geç ortaya çýkan, bu nedenle baþlangýçta yanlýþ olarak tip 2 diyabet tanýsý alabilen otoimmün diyabet görülebileceði bildirilmiþtir (16). Tip 2 diyabetli olgularda ise genellikle aile öyküsünde tip 2 diyabet vardýr. Onyemere ve ark. 18 yaþ altýndaki 243 olgunun deðerlendirilmesi sonucunda anne-babada diyabet öyküsü bulunmasýnýn çocukluk çaðýnda tip 1'den daha kuvvetli olarak tip 2 diyabetle iliþkili göründüðünü bildirmiþlerdir (17). Hastalarýn %45-80'inde anne-babanýn en azýndan biri diyabetlidir. Ayrýca diðer kuþaklarda da diyabet öyküsü olabilir. Hastalarýn %74-100'ünde birinci ya da ikinci derece bir akrabada tip 2 diyabet öyküsü vardýr. Ýlginç olarak genellikle bu aile bireylerinde diyabet olduðu, çocukta diyabet tanýsý konduktan sonra fark edilmektedir. Bu bulgular ýþýðýnda aile öyküsünde tip 2 diyabet bulunmasý, tip 2 diyabeti destekleyici bir bulgu olarak kabul edilmelidir. Bununla birlikte toplumda diyabet prevalansýnýn %6'lara ulaþtýðý göz önünde tutulduðunda aile bireyleri arasýnda diyabet bulunmamasý þaþýrtýcý olacaðý için, bu bulgunun ayýrýcý tanýda kullanýlmasý sýrasýnda dikkatli olunmalýdýr. Akantozis nigrikans ve PKOS, insüline direnç ve obezite ile birlikte görülebilen durumlardýr ve tip 2 diyabetli gençlerde sýk görülürler. Akantozis; hiperinsülinizme baðlý olarak ortaya çýkan, derinin kývrým yaptýðý ense, koltuk altý, kasýklar ve meme altlarý gibi bölgelerinde en belirgin olarak görülen deri kalýnlaþmasý ve pigment artýþýdýr. Ancak, akantozisin açýk deri renkli kiþilerde fark edilmesi çok zordur. Beyaz ýrkta kadifemsi ve açýk kahverengi görünüm veren bu deri kalýnlaþmasýnýn bulunmasý tip 2 diyabet tanýsýný büyük ölçüde destekler. Deri pigmentasyonu þiþman kimselerde daha sýk görülmektedir (18). PKOS; yukarýda da söz edildiði gibi, hiperandrojenizm ve kronik anovulasyon ile belirgin bir klinik tablo olup, patogenezinde hiperinsülinizmin önemli yeri vardýr. Bu nedenle yeni taný alan diyabetli bir hastada hiperandrojenizm bulgularý görülmesi tip 2 diyabeti destekler. Tip 2 diyabetli çocuklarda sýk görülen diðer sorunlar lipid bozukluklarý ve hipertansiyondur. Tip 1 diyabet olgularý hemen daima otoimmün kökenli olduðu için, bu olgularda baþta tiroid ve adrenal hastalýklarý, vitiligo ya da pernisiöz anemi gibi otoimmün bozukluklarýn geliþme riski görece olarak yüksektir. Bu hastalarda Çöliyak hastalýðýna da yatkýnlýk vardýr. Bu nedenle otoimmün hastalýk ya da Çöliyak hastalýðý varlýðý, önceden tip 1 dýþý bir gruba konulmuþ diyabet olgularýnýn daha ayrýntýlý incelenmesini gerektirir. Diðer yandan, tip 1 olarak taný almýþ bir hastanýn klinik gidiþi ya da aile öyküsü tip 2 diyabet ile daha uyumlu ise bu olgularýn da yeniden deðerlendirilmeleri uygun olur cilt 12 sayý 5 177

5 Taramada açlýk plazma glukozu ölçümü önerilir. Obeziteye ek olarak, birinci ya da ikinci derece akrabalarýnda tip 2 diyabet olan ve insüline direnç belirtilerinden biri bulunan çocuklar, 10 yaþýndan ya da daha önce baþlamýþsa pübertenin baþladýktan sonra iki yýlda bir taranmalýdýr. 13- Goran MI, Coronges K, Bergman RN, Cruz ML, Gower BA. Influence of family history of type 2 diabetes on insulin sensitivity in prepubertal children. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Veening MA, Van Weissenbruch MM, Delemarre-Van De Waal HA. Glucose tolerance, insulin sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Yukarýda sýralanan klinik ve temel biyokimyasal testler, birçok olguda diyabet tipinin güvenilir biçimde ayýrt edilmesini saðlar. Kuþkulu durumlarda tanýya yardýmcý olmak amacý ile açlýk insülin ve C-peptid düzeyleri, ß-hücre antikorlarý gibi testlerin kullanýlmasý gerekebilir. Tip 2 diyabette açlýk insülin ve C-peptid düzeyleri genellikle normal ya da yüksektir. Tip 1 diyabette ise endojen açlýk insülini ve C-peptid düþüktür. Beslenme ya da oral/iv glukoz verilmesi durumunda beklenen artýþ ya yoktur ya da çok azdýr. Tip 1 diyabette taný sýrasýnda olgularýn %85-98'inde insüline, adacýk hücrelerine, glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ya da tirozin fosfatazlara karþý özgül antikorlar saptanýr. Tip 2 diyabette genellikle ß-hücre proteinlerine karþý antikorlar bulunmaz. Tarama: Çocukluk çaðýnda kimlerin diyabet, özellikle de tip 2 diyabet yönünden taranacaðýna iliþkin belirlenmiþ kesin kriterler henüz geliþtirilmemiþtir. Bu nedenle çocuk ve adolesanlarda da Amerikan Diyabet Derneði'nin (ADA) eriþkinler için belirlediði önerilere uyulmalý ve yalnýzca tip 2 diyabet varlýðý ya da geliþmesi yönünden risk altýnda bulunan çocuklar taranmalýdýr (Tablo 3). Obezitenin varlýðý asýl etmen olup, aile öyküsünde tip 2 diyabet bulunmasý, ýrk ve insüline direnç belirtilerinin varlýðý hangi çocuklarýn taranmasý gerektiðini belirlemektedir. Tip 1 diyabette sessiz süre kýsa olduðu için asemptomatik kimselerde bu klinik tablonun aranmasý pratik deðildir. Taramada açlýk plazma glukozu ölçümü önerilmektedir. Obeziteye ek olarak, birinci ya da ikinci derece akrabalarýnda tip 2 diyabet olan ve insüline direnç belirtilerinden biri bulunan çocuklar, 10 yaþýndan ya da daha önce baþlamýþsa pübertenin baþlangýcýndan itibaren iki yýlda bir taranmalýdýr. Tedavi: a) Destekleyici tedavi: Tip 2 diyabet tanýsý konduktan sonra obezitenin sürmesi tedaviye yanýtý olumsuz etkiler. Obezite ayrýca birlikte Tablo 3. Tip 2 diyabet taramasý için önerilen kriterler. 1. Normalin üstünde vücut aðýrlýðý (overweight) tanýsý: - Yaþa göre BMI>85 persentil - Boya göre aðýrlýk >85 persentil - Aðýrlýk > ideal aðýrlýðýn (boya göre 50 persentil) %120'si 2. Diðer risk etmenlerinin herhangi ikisi: - Birinci ya da ikinci derece akrabalardan birinde tip 2 diyabet - Ýnsülin direnci belirtileri ya da birlikte görülen durumlardan birinin olmasý (akantozis, hipertansiyon, dislipidemi, PCOS) - Belirli bir ýrk ya da etnik gruptan (kýzýlderili, zenci Amerikalý, Latin Amerikalý, Asya/Pasifik adalarý ve Alaska kökenli) olmak. görülen hipertansiyon, dislipidemi, ateroskleroz ve PKOS gibi sorunlarýn sürmesine hatta alevlenmesine neden olur. Bu nedenle tedavide obezitenin ortadan kaldýrýlmasý temel yaklaþým olmalýdýr. Çocukluk çaðýnda obezitenin tedavisinde eriþkinlerden farklý olarak bazý güçlükler vardýr. Normal büyümenin saðlanmasý için kalori ve protein alýmýnýn belli bir ölçüde sürdürülme zorunluluðu nedeni ile, çok düþük kalorili ya da yüksek proteinli diyetler uygulanamaz. Çabuk kilo kaybýna yol açan programlar çocuklar için güvenli deðildir ve verilen kilolar kýsa sürede geri alýnabilir. Ayrýca uzun süreli saðlýklý yeme davranýþý geliþtirmeyi de saðlamazlar. Buna ek olarak kilo vermek için kullanýlan iþtah baskýlayýcý ilaçlarýn çocukluk çaðýnda kullanýlmasý önerilmez. En iyi sonuç, davranýþ deðiþikliði ile egzersiz ve diyeti birleþtiren kilo verme programlarý ile alýnýr. Fizik aktivite azlýðý obezite, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite geliþimi ile kuvvetli oranda birliktelik gösterir. Fiziksel aktivitenin normal ve diyabetik eriþkinlerle obez gençlerde insülin direncini ve diðer kardiyovasküler hastalýk risk etmenlerini azalttýðý uzun süredir bilinmektedir. Bu nedenle çocuklarýn günde en az 30 dakika süre ile fizik aktivite yapmalarý saðlanmalý, bunun için de hareketsiz bilgisayar oyunlarý sýnýrlanmalý ve düzenli spor yapýlmasý özendirilmelidir. b) Ýlaç tedavisi: Beslenme eðitimi ve egzersiz ile tedavi hedeflerine ulaþýlamazsa farmakolojik tedaviye baþvurulur. Glisemik kontrolun akut olarak bozulduðu durumlarda ise kan þekerini kontrol etmek için insülin gerekebilir. Ancak insülinin iþtah açýcý etkisi kilo vermeyi zorlaþtýrýr (11). Çocuklar ve ergenlerde görülen tip 2 diyabet patofizyolojisi eriþkinlere benzer göründüðünden tedavide de eriþkinlerde kullanýlan ilaçlarýn çocuklarda da etkili olmasý beklenir. Günümüzde var olan oral antidiyabetik ajanlar ve etki mekanizmalarý þöyle sýralanabilir: i. Biguanidler: Hepatik glukoz çýkýþýný azaltýr ve ß-hücresi iþlevleri üzerine doðrudan etki göstermeksizin primer olarak hepatik ve daha sonra da kaslarda insüline duyarlýlýðý artýrýrlar. Metformin bu gruptadýr. ii. Sulfonilüreler: Ýnsülin sekresyonunu uyarýrlar. Asetoheksamid, klorpropamid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glibürid, tolazamid ve tolbutamid bu gruptadýr cilt 12 sayý 5 178

6 15-*Shaw JE, Zimmet PZ, McCarty D, de Courten M: Type 2 diabetes worldwide according to the new classification and criteria. Diabetes Care 2000;23 (Suppl 2):B Douek IF, Gillespie KM, Bingley PJ, Gale EA. Diabetes in the parents of children with Type I diabetes. Diabetologia 2002; 45(4): Onyemere KU, Lipton RB. Parental history and earlyonset type 2 diabetes in African Americans and Latinos in Chicago. J Pediatr 2002;141(6): Fagot- Campagna A. Emergence of type 2 diabetes mellitus in children: epidemiological evidence. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13: *Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents: Treatment recommendations of the National Cholesterol Education Program report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics, 1992;89 (Suppl.): Young TK, Martens PJ, Taback SP, Sellers EA, Dean HJ, Cheang M, Flett B. Type 2 diabetes mellitus in children: prenatal and early infancy risk factors among native Canadians. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(7): World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org., 1985 (Tech. Rep. Ser., no. 727) 22-American Diabetes Association: Type II diabetes in Children and Adolescents. Pediatrics, 2000;105: iii. Meglitinid: Glukoza yanýt olarak gerçekleþen insülin salgýsýný kýsa süreli olarak artýrýrlar. Repaglinid bu gruptadýr. iv. Glukozidaz inhibitörleri: Kompleks karbonhidratlarýn hidrolizini, dolayýsý ile karbonhidrat emilimini yavaþlatarak etki gösterirler. Akarboz ve miglitol bu gruptadýr. v. Tiazolidendionlar: Periferde insüline duyarlýlýðý artýrýrlar. Bu gruptaki ajanlar troglitazon, rosiglitazon ve pioglitazon olarak sýralanabilir. Troglitazon kullanýmý ile ölümcül karaciðer yetmezliði geliþebildiðinden çocuklarda kullanýmý önerilmez. Ayný nedenlerle bu son gruptaki diðer ilaçlarýn da ek güvenlik verileri ortaya konulana kadar çocuklarda kullanýmý önerilmez. Tedavide ilk seçilecek oral ajan metformindir. Metforminin HbA1c'de ve genelde glukoz düzeylerinde benzer oranda düþme saðlayan sulfonilürelere üstünlüðü, hipoglisemi riskine yol açmamasýdýr. Ayrýca kilo kaybýný kolaylaþtýrýr. LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerinde düþme görülür. Metformin tedavisi ayrýca PKOS'li kýzlardaki ovulasyon anomalilerini düzeltebilir. Beklenmeyen gebelikler ortaya çýkarabilecek bu durum doðurganlýk yaþýndaki ergenlerde akýlda tutulmalýdýr. Metforminin en sýk görülen yan etkisi bulantý, kusma gibi gastrointestinal yakýnmaladýr. Laktik asidoz olasýlýðý nedeniyle metformin böbrek iþlevleri bozulmuþ hastalarda kontrendikedir ve radyokontrast madde verileceði zamanlarda kesilmelidir. Benzer þekilde bilinen karaciðer bozukluðu, hipoksemi durumlarý, ciddi enfeksiyonlar ya da aþýrý alkol alýmýnda metformin kullanýlmamalýdýr. Eðer belirli bir sürenin sonunda (3-6 ay) metformin tedavisi baþarýlý olmadýysa diðer seçenekler düþünülmelidir. Bu durumda; bazý klinisyenler sulfonilüre grubu bir ilacý tedaviye eklerken bazýlarý da insülin eklemektedir. Eklenecek ilaç bir glukozidaz inhibitörü olabileceði gibi diðer insülin salgýlatýcýlar da (örneðin; meglitinid) olabilir. Ancak henüz çocuklarda etkinlik ve güvenlik konusunda yeterli veri olmadýðýndan bunlar çocuklarda daha az sýklýkla kullanýlýr. Kan þekeri düzeyi çok yüksek olan ya da belirtilerin çok þiddetli olduðu hastalarý bazen insülin tedavisi ile kontrol altýna alýp daha sonra metformin baþlamak ve insülini giderek azaltmak uygun bir tedavi seçeneði olabilir. Diðer yandan, böyle olgularýn aslýnda yanlýþ taný almýþ tip 1 hastalar olma olasýlýðýný akýlda tutarak zaman zaman idrar ketonlarýný izlemek önerilmektedir. c) Birlikte görülen durumlarýn tedavisi: i. Hipertansiyon: Mikroalbuminüri varlýðýnda seçilecek ilaç ACE inhibitörleridir. Bu grup ilaçlar diyabetik nefropatiyi önlemede yararlý etkileri nedeniyle ilk seçenek ilaç olarak önerilmektedir. Ayrýca alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri (uzun etki süreli), ve düþük doz diüretikler de kullanýlabilir. Uzun süredir ß-blokörlerin hipoglisemiyi artýracaðý yönünde bir endiþe bulunsa da bazý hastalarda yararlarý, risklerinden fazla olabilmektedir. Yaþ ve cinse göre normal kan basýncý elde edilemediði durumda kombine tedavi gerekebilir. ii. Hiperlipidemi: Tip 2 diyabetli çocuklar hiperlipidemik olabilir. Kilo kaybý, hareketlilikte artma ve glisemik kontrol, sýklýkla lipid düzeylerinde düzelme saðlar. Yiyecek seçimini ve hazýrlanma biçimlerini deðiþtirmek de yararlý olabilir. Bu yaþam biçimi deðiþiklikleri iþe yaramazsa ilaçlar kullanýlabilir (19). Dislipidemi tip 2 diyabetli eriþkinlerde kardiyovasküler hastalýk için diðer tüm risk etmenlerinin önünde gelir. Korunma: Eriþkinlerde izlenen genel korunma ilkeleri çocuklarda da geçerlidir. Yüksek riski bulunan çocuklar bilinmeli ve izlenmelidir. Korunma kan þekeri düzeylerinin halen normal olduðu erken devrede baþlamalý, bu konudaki çabalar glukoz düzeylerinin yükselmiþ ancak henüz diyabet tanýsý konulacak kadar yükselmemiþ olduðu glukoz intoleransý döneminde daha da yoðunlaþtýrýlmalýdýr. Yaþam biçimi deðiþikliklerinin erken dönemde yapýlmasýnýn uzun dönemde yararlarý olabilir. Þiþmanlýðýn kontrolü ve hareketliliðin artýrýlmasýna odaklanan bu yaþam biçimi deðiþikliklerinin risk grubundaki tüm çocuklarda özendirilmesi, glukoz intoleransýna ilerlemiþ olanlarda ise düzenli izlemle birlikte daha zorlayýcý hale getirilmesi gereklidir. Çocukluk çaðýndaki obeziteyi kontrol etmeye yönelik çalýþmalarýn yanýnda fetal büyümeyi iyýleþtirmek de tip 2 diyabeti önlemek yönünden önemlidir. Çocuklarda tip 2 diyabetten birincil korunma toplum hekimliði yaklaþýmýný gerektirir. Saðlýk çalýþanlarýnýn, diyet ve fizik aktivite davranýþlarýný düzeltmeye yönelik okul ve topluma yönelik programlarý geliþtirme ve yerleþtirmeye katkýda bulunmalarý gerekir. Diðer yandan, Kanada yerlilerinde yapýlan bir çalýþmada anne sütünün Kanadalý çocuklarda tip 2 diyabet riskini azalttýðý saptanmýþtýr (20). Bu nedenle anne sütü ile beslenmenin özendirilmesi pek çok diðer yararýn yanýnda tip 2 diyabet konusunda da toplum saðlýðýna katkýda bulunacaktýr. Bu konuda da en önemli görev birinci basamak hekimlerine düþmektedir cilt 12 sayý 5 179