Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom

Transkript

1 Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2005; 48: Derleme Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom Þükrü Hatun 1, Filiz Çizmecioðlu 2 Kocaeli Üniversitesi Týp Fakültesi 1 Pediatri Profesörü, 2 Pediatri Uzmaný SUMMARY: Hatun Þ, Çizmecioðlu F. (Department of Pediatrics, Kocaeli University Faculty of Medicine, Kocaeli, Turkey.) Metabolic syndrome in childhood. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2005; 48: Even though metabolic syndrome (MS) is a more common problem in adults rather than children, it is also seen as an important problem in adolescence and childhood. Increasing prevalence of MS in childhood is parallel to the high prevalence of obesity in children. Insulin resistance is an essential underlying cause of MS and a considerable number of these patients have been threatened in terms of type 2 diabetes. Although diagnostic criteria of MS developed for adults are used for research about MS in childhood, there has recently been an effort to develop diagnostic criteria specific for children. In terms of preventive health care, children who have a family history of type 2 diabetes and/or MS, central obesity and acanthosis nigricans in their physical examination should be closely followed. If they have insulin resistance and high risk of type 2 diabetes they should be given early medical treatment. We suggest continuing education programs about evaluation of childhood obesity for pediatricians and general practitioners. Key words: metabolic syndrome, insulin resistance, obesity, childhood. ÖZET Metabolik sendrom daha çok eriþkinlerin sorunu olarak bilinirken son yýllarda çocukluk, özellikle de adolesan döneminde önemli bir sorun olarak karþýmýza çýkmaktadýr. Çocuklarda da metabolik sendrom sýklýðýndaki artýþ obesite sýklýðýndaki artýþa paraleldir. Metabolik sendromun temelinde insülin direnci vardýr ve bu vakalarýn önemli bir bölümünden tip 2 diyabet geliþmektedir. Çocukluk çaðýndaki metabolik sendrom araþtýrmalarýnda eriþkinler için geliþtirilmiþ taný kriterleri kullanýlmakla birlikte, son yýllarda çocuklara özgü kriterlerin geliþtirilmesi için de çaba harcanmaktadýr. Koruyucu hekimlik bakýmýndan ailesinde tip 2 diyabet ve/veya metabolik sendrom yükü olan, fizik muayenede santral obesite, akantozis nigrikans gibi insülin direnci bulgularý olan çocuklarýn daha yakýndan izlenmesi; tip 2 diyabet bakýmýndan riskli olan ve insülin direnci olan vakalarda erken tedavi baþlanmasý gereklidir. Bu amaçlar doðrultusunda çocuk hekimleri ve genel pratisyenler için çocukluk çaðý obesitesinin deðerlendirilmesi konusunda sürekli eðitim toplantýlarý yapýlmasý gereklidir. Anahtar kelimeler: Metabolik sendrom, insülin direnci, obesite, çocukluk çaðý. Obesite ve obesiteyle iliþkili sorunlar günümüzde en önemli halk saðlýðý sorunu olarak kabul edilmektedir. Dünya Diyabet Federasyonu (IDF) ve Uluslararasý Obesite Çalýþma Birliði (IASO) tarafýndan yakýn zamanda yayýmlanan ortak dokümana göre Dünyada bir milyar eriþkin fazla kilolu, bunlarýn 300 milyonu obesdir ve 1.7 milyar kiþi tip 2 diyabet gibi fazla kiloyla iliþkili kronik hastalýk riski altýndadýr 1. Ayný doküman obesitenin tip 2 diyabet için temel risk faktörü olduðuna ve vücut aðýrlýðýndaki 1 kg artýþýn diyabet sýklýðýný %5 arttýrdýðýna dikkat çekmektedir. Benzer eðilim çocukluk çaðý için de geçerlidir ve dünya genelinde okul çaðýndaki çocuklarýn %10 nun fazla kilolu olduðu bildirilmektedir; bir çok ülkede çocukluk çaðý obesitesinde 1990 lardan sonra dramatik artýþ dikkati çekmekte ve

2 258 Hatun ve Çizmecioðlu Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Temmuz - Eylül 2005 geliþmiþ ülkelerde çocuklarýn her yýl %1 i fazla kilolu gruba eklenmektedir 2. Çocukluk çaðý obesitesindeki bu aratýþa paralel olarak tip 2 diyabet, metabolik sendrom, hipertansiyon gibi daha çok eriþkinlerde görülen kronik hastalýklar çocukluk çaðýnda da önemli bir sorun haline gelmektedir. Bu süreç en tipik olarak ABD de gözlenmekte ve bu ülkede son on yýlda çocukluk çaðý tip 2 vakalarýnda 6-10 kat artýþ olduðu; Kýzýlderililer, Zenciler ve Meksika kökenli nüfusun yoðun olduðu bölgelerde Çocuk Diyabet Üniteleri ne baþvuran vakalarýn %8-45 ini tip 2 diyabet oluþturduðu bildirilmektedir 3. Obesite ile tip 2 diyabetin arasýndaki iliþkide anahtar mekanizma insülin direncidir ve eriþkinlerde yapýlan çalýþmalar uzun süredir dikkatleri bir tür tip 2 diyabet öncülü kabul edilebilecek metabolik sendrom veya insülin direnci sendromu üzerine çekmeye çalýþmaktadýr 4,5. Günümüzde kullanýldýðý içerikle metabolik sendrom ilk kez Reaven 4 tarafýndan 1988 eriþkinlerde insülin direnci ile lipid bozukluklarýn, kan basýncý yüksekliði, tip 2 diyabet ve aterosklerotik kalp hastalýklarý riskindeki artýþ arasýndaki iliþkiye dikkat çekmek üzere tanýmlanmýþtýr. Ýlk tanýmlandýðýnda metabolik sendromun bileþenleri olarak santral obesite, hiperinsülinizm, hiperürisemi, hipertrigliseridemi ile koroner hastalýklarý ve serebrovasküler hastalýklara yatkýnlýk sayýlmýþtýr 4. Sonraki yýllarda sendrom X, insülin direnci sendromu, metabolik kardiyovasküler sendrom, dismetabolik sendrom ve Reaven sendromu gibi deðiþik isimlerle anýlan bu sendromun taný kriterleri ABD National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatmant Panel (ATP) III ve Dünya saðlýk Örgütü (WHO) tarafýndan yakýn zamanda belirlenmiþtir 6,7. Obesite, hipertansiyon, dislipidemi, hiperglisemi gibi benzer ölçütlere, fakat farklý eþik deðerlere dayanan her iki sýnýflama Tablo I de, yalnýzca NCEP ölçütleri ise Tablo II de görülmektedir. Son epidemiyolojik çalýþmalar, ABD de yaþayan eriþkinlerin (>20 yaþ) %24 ünde metabolik sendrom olduðunu, bazý etnik gruplarda bu oranýn %50 yi bulduðunu göstermektedir 8. Benzer çalýþmalarda metabolik sendromun tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalýk riskini arttýrdýðý ve insülin direncinin tip 2 diyabetli, tip 2 diyabetli olmayan ve toplam nüfus dikkate alýndýðýnda Amerika daki yýllýk kardiyovasküler hastalýklarýn sýrasýyla %46.8, %6.2 ve %12.5 inden sorumlu olduðu gösterilmiþtir 9,10. Ýnsülin direnci, obesite ve metabolik sendrom Ýnsülin direnci, normal serum insülin düzeylerinde periferik glukoz kullanýmýnýn, hepatik Tablo I. NCEP ve WHO önerilerine göre metabolik sendrom ölçütleri NCEP* WHO** Kan basýncý Hipertansiyon (diyastolik 85 mmhg, sistolik 130 mmhg) X X Santral obesite Obesite (BMI %95) X Bel çevresi 102 cm (E), 88 cm (K) X X Dislipidemi HDL 40 mg/dl (E), 50 mg/dl (K) X HDL 35 mg/dl (E), 39 mg/dl (K) X Trigliserid 150 mg/dl X X Ýnsülinle ilgili parametre Açlýk glükoz 110 mg/dl veya Bilinen diyabet X X Hiperinsülinemi*** X NCEP National Cholesterol Education Program, E erkek, K Kýz *** NCEP e göre metabolik sendrom tanýsý için beþ ölçütten üçü gereklidir *** WHO ya göre metabolik sendrom tanýsý için bozuk açlýk glukozu, bilinen diyabetli veya hiperinsülinizme ek olarak diðer üç parametreden ikisi gereklidir *** Hiperinsülinizm tanýsý için açlýk insülin düzeyinin diyabetli olmayan kiþilerin insülin düzeylerinin üst dörtte bir kýsmýnda olmasý kabul edilmektedir.

3 Cilt 48 Sayý 3 Çocukluk Çaðýnda Metabolik Sendrom 259 Tablo II. National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel [ATP] III) ölçütlerine göre metabolik sendrom tanýsý* Tanýmlayýcý düzey Abdominal obesite (bel çevresi) Erkek Kadýn Trigliserid HDL Erkek Kadýn Kan basýncý Açlýk serum glukozu >102 cm > 88 cm 150 mg/dl < 40 mg/dl < 50 mg/dl 130/85 mm Hg 110 mg/dl * Metabolik sendrom tanýsý için beþ ölçütten üçü gereklidir. glukoz yapýmýnýn bozulmasý ve çok düþük dansiteli lipoprotein (VLDL) çýkýþýnýn baskýlanamamasý olarak tanýmlanmaktadýr. Eriþkinlerdeki çalýþmalar metabolik sendroma giden süreçde temel yönlendiricinin insülin direnci olduðunu ve insülin direnci derecesi ile metabolik sendrom sýklýðý arasýnda korelasyon olduðunu göstermektedir 4,5. Bir baþka deyiþle obesiteye deðiþik ölçülerde insülin direnci eþlik etmekte, fakat metabolik sendrom vakalarýnda obesiteden baðýmsýz olarak insülin direnci temel patofizyolojik mekanizmayý oluþturmaktadýr. Bu vakalarda obesitenin insülin direncine baðlý olmasý daha muhtemel görünmektedir. Yað dokusu, özellikle de visseral yað dokusu artýþý ile insülin direnci arasýndaki yakýn iliþkinin yaný sýra kas hücreleri içindeki yað birikiminin insülin duyarlýlýðý deðiþikliklerinde önemli rolünün olduðu bilenmektedir 11. Çocuklarda insülin direncinin mekanizmasýný anlamak için yapýlan ileri çalýþmalarda nuclear magnetic resonance (NMR) ile iskelet kasýndaki trigliserid içeriði ölçülmüþ ve obes adolesanlarda kas hücresi lipid içeriðinin belirgin olarak fazla olduðu ve lipid birikimi ile oral glukoz tolerans testi'nde (OGTT) ikinci saat kan glukozu deðerleri arasýnda korelasyon olduðu saptanmýþtýr 12. Son yýllarda ise metabolik sendrom ve tip 2 diyabet vakalarýnda C-reaktif protein ve TNFα gibi enflamasyon mediatörlerinin arttýðý, özellikle visseral obesitenin bir tür kronik enflamasyon yaratarak insülin direncine neden olduðu üzerinde durulmaktadýr 13,14. Yine yakýn zamanda yayýmlanan çalýþmalarda yað dokusundan salgýlanan ve insülin duyarlýlýðýný arttýrdýðý bilinen adiponektin düzeylerinin metabolik sendrom vakalarýnda belirgin olarak düþük olduðuna dikkat çekilmektedir 15,16. Bir baþka deyiþle endokrin bir doku gibi iþlev gören yað dokusu hem yað hücrelerinde hem de diðer dokulardaki insülin duyarlýðýnýn düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadýr. Doku spesifik insülin reseptörlerinin yok edilebildiði fare çalýþmalarýndan elde edilen veriler ise, tip 2 diyabet oluþumu sürecinde kas, yað ve karaciðer gibi klasik dokularýn yaný sýra beta hücresi ve nöronal dokudaki insülin reseptörlerindeki direncin birleþik etkisi olduðunu göstermektedir 17. Bu araþtýrmalara göre örneðin yalnýzca kas dokusundaki insülin reseptörlerinin yok edildiði farelerde glukoz intoleransý olmazken, yað dokusunda belirgin artýþ olduðu görülmektedir. Bu veriler baþlangýçta yað dokusu dýþýndaki dokulardaki insülin direnci olduðunu, bu nedenle karbonhidrat metabolizmasýnýn enerji depolama yönüne döndüðünü, nöronal hücrelerdeki insülin direnci (dolayýsýyla insülin etkisindeki azalma) sonucu artan iþtahýn da etkisiyle obesitenin meydana geldiðini; artan yað dokusu bu kez lipotoksisiteye yol açarak tip 2 diyabete doðru ilerleyen bir kýsýr döngüye neden olduðunu göstermektedir. Metabolik sendrom, daha doðrusu insülin direnci ve buna baðlý artmýþ insülin salgýlanmasý birçok doku ve organda kronik deðiþikliklere neden olmaktadýr. Bunlar arasýnda santral obesite, deri çatlaklarý ve akantozis nigrikans gibi deri bulgularý, akne, hirþutizm, frontal saç dökülmesi, astým gibi alerjik sorunlar, hipertansiyon, aterojenik dislipidemi (VLDL ve trigliserid yüksekliði+hdl düþüklüðü), erken ateroskleroz, uzun boyluluk, fokal segmental glomeruloskleroz, hepatik yaðlanma ve karaciðer fonksiyon testlerinde bozulma, over ve adrenal bezlerde aþýrý androjen salgýlanmasý sayýlabilir 14.

4 260 Hatun ve Çizmecioðlu Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Temmuz - Eylül 2005 Ýnsülin duyarlýlýðýnýn deðerlendirilmesi Obes ve obes olmayan kiþilerde insülin duyarlýlýðý en iyi öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniði kullanýlarak deðerlendirilmektedir. Bu teknikte iki aþamada (8 ve 40 mlu/m²/dakika) insülin infüze edilirken kan þekerini sabit tutacak dekstroz miktarý hesaplanmaktadýr. Klemp tekniklerinin invaziv olmasý pratikte kullanýlmasýný zorlaþtýrmakta, bunun yerine açlýk glükoz ve insülin deðerlerine veya OGTT sýrasýnda ölçülen insülin deðerlerine göre insülin duyarlýlýðý deðerlendirilmektedir. Bu amaçla insülin sensitivite indeksi ve Homeostasis Model Assesment (HOMA) insülin direnci (IR) indeksi sýklýkla kullanýlmakta; bu yöntemlerin öglisemik/hiperglisemik klemp teknikleri ile korelasyon gösterdiði belirtilmektedir 18,19. Ýnsülin sensitivite indeksi, açlýk kan þekeri(akþ) nin (mg/dl) açlýk insülin düzeyine (miu/ml) bölünmesi ile hesaplanmakta ve bu oranýn 6 nýn üzerinde olmasý beklenmektedir. HOMA IR ise AKÞ (nmol/l) x Açlýk insülin (miu/ml) / 22.5 formülüyle hesaplanmakta ve oranýn un üzerinde olmasý insülin direncini lehine yorumlanmaktadýr. OGTT sýrasýnda insülin düzeyleri bakýlmasý, açlýk insülin düzeyinin miu/ ml üzerinde, zirve insülin düzeyinin >150 miu/ ml veya 120. dakikadaki insülin düzeyinin >75 miu/ml olmasý hiperinsülinizmi, dolayýsýyla insülin direncini göstermektedir 14. Ýnsülin duyarlýlýðýnýn deðerlendirilmesinde bir baþka yöntem, Minimal model frequent sampled inravenous glucose tolerance test olarak bilinmekte, bu yöntemle erken beta hücre kompanzasyonunun göstergesi olan ilk dönem insülin salgýlanmasý deðerlendirilebilmektedir 14. Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom araþtýrmalarý Çocukluk çaðýnda tip 2 vakalarýnýn artmasýyla birlikte dikkatler çocukluk çaðýnda obesiteyle iliþkili metabolik sorunlara çevrilmiþ ve yakýn zamanda yapýlan bir çalýþmada glukoz intoleransý sýklýðý belirgin obes çocuklarda (4-10 yaþ) %25, adolesanlarda ise %21 bulunmuþtur 20. Ayný çalýþmada glukoz intoleransý ile insülin direnci arasýnda obesiteden baðýmsýz güçlü bir iliþki olduðuna dikkat çekilmiþtir. Avrupalý obes adolesanlarda (Ýtalyanlar) glukoz intoleransý sýklýðý daha düþük (%4.5) bulunmasýna karþýn insülin direnci ile ikinci saatteki kan þekeri düzeyi arasýndaki korelasyona dikkat çekilmiþtir 21. Ýspanyol çocuklarda (4-18 yaþ) glukoz intoleransý sýklýðý %7.4, HOMA IR ile deðerlendirilen (>4 insülin direnci kabul edilmiþ) insülin direnci sýklýðý %35.8 bulunmuþtur 22. Arslanian ve arkadaþlarýnýn 23 çocukluk çaðýnda sendrom X in varlýðýna iliþkin ilk yazýlarýndan bugüne kadar çocukluk çaðýnda metabolik sendrom sorununa dikkat çeken yayýnlar belirgin þekilde artmýþ ve çocukluk çaðý için taný kriterlerinin geliþtirilmesi için çabalar yoðunlaþmýþtýr 24. Aþaðýda bu araþtýrmalarýn temel sonuçlarý özetlenmiþtir. Metabolik sendrom sýklýðý Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom sýklýðý araþtýrmalarýnda farklý tanýmlar kullanýldýðýndan karþýlaþtýrma yapmak mümkün olmasa da genel sýklýk %3-4 civarýnda olup eriþkinlere göre düþüktür. ABD deki eriþkinlerde ATP III kriterlerine göre metabolik sendrom sýklýðý %23.7, yaþ grubunda ise %6.7 bulunmuþtur 26. Çocuklarla ilgili ilk geniþ çalýþma Bogalusa Hearth Study kapsamýnda yapýlmýþ, bu çalýþmada BMI (body mass index), hipertansiyon, trigliserid/hdl ve açlýk insülinin kendi gruplarýna göre 75. persentilin üzerinde olmasý metabolik sendrom tanýmý için kullanýlmýþ ve metabolik sendrom sýklýðý beyaz çocuklarda %4, siyahlarda %3 bulunmuþtur 27. Finli çocuk ve gençlerdeki kardiyovasküler risk faktörlerini inceleyen geniþ kapsamlý bir araþtýrmada metabolik sendrom sýklýðý %4 bulunmuþtur 28. ABD de dönemini kapsayan Üçüncü Ulusal Saðlýk ve Beslenme Araþtýrmasý nda 2430 adolesandan elde edilen veriler ATP III ölçütlerine göre deðerlendirilmiþ ve metabolik sendrom sýklýðý %4.2 (erkeklerde %6.1, kýzlarda %2.1) bulunmuþtur 29. Ayný araþtýrmada obes adolesanlarda (BMI > 95. persentil) metabolik sendrom sýklýðý %28.7, fazla kilolularda (BMI persentil arasý) ise %6.8 bulunmuþtur. Yakýn zamanda Meksika kökenli tip 2 diyabet bakýmýndan aile öyküsü pozitif obes adolesanlarda yapýlan bir çalýþmada metabolik sendrom sýklýðý %30 bulunmuþ ve insülin duyarlýlýðý azaldýkça metabolik sendrom bileþenlerinin arttýðý saptanmýþtýr 30. Macaristan daki obes çocuklarda dört bileþen dikkate alýndýðýnda metabolik sendrom sýklýðý %8.9 bulunmuþ, obes olmayanlarýn ise %80 inde metabolik sendrom bileþenlerinden hiçbirine rastlanmamýþtýr 31. Çok yakýn zamanda

5 Cilt 48 Sayý 3 Çocukluk Çaðýnda Metabolik Sendrom 261 yayýmlanan bir çalýþmada obes adolesanlarda metabolik sendrom sýklýðýnýn taný kriterlerine göre deðiþtiði, NCEP/ATPIII e göre %19.5 iken, WHO kriterlerine göre %38.9 olduðu bildirilmiþtir 32. Bu çalýþma daha sonra tartýþýlacaðý üzere çocukluk çaðýnda hiperinsülinizm yerine açlýk glukozu kriter alýndýðýnda metabolik sendrom sýklýðýnýn düþük bulunduðunu göstermektedir. Çocukluk çaðýnda insülin direnci pubertal döneme özgü deðildir. Yakýn zamanda Yunanistan da yapýlan bir çalýþmada obes prepubertal çocuklarýn %54 ünde hiper-insülinizm saptanmýþ, diðer bir çalýþmada prepubertal dönemdeki metabolik sendrom vakalarýnda belirgin leptin direnci olduðu gösterilmiþtir 33,34. Metabolik sendrom patogenezi ve klinik özellikler Eriþkin dönemde olduðu gibi çocukluk çaðýnda da metabolik sendrom patogenezinde en çok obesite ve insülin direnci üzerinde durulmaktadýr. Obesite derecesi ile metabolik sendrom sýklýðý arasýndaki iliþkiyi inceleyen bir araþtýrmada orta derecede obes (BMI z skor 2-2.5) adolesanlarda %38.7, þiddetli obeslerde (BMI z skor > 2.5) %49.7 oranýnda metabolik sendrom saptanmýþtýr 35. Ayný araþtýrmada obesite derecesi arttýkça C-reaktif protein düzeyinde artma, adiponektin düzeyinde azalma saptanmýþtýr. C-reaktif protein, kardiyovasküler morbidite ile iliþkili enflamasyon göstergesi olarak kabul edilmektedir. Bu araþtýrmada visseral yað depolanmasý ile BMI arasýnda yüksek korelasyon olmasý göz önüne alýnarak bel çevresi yerine BMI z skorunun > 2.0 olmasý metabolik sendrom kriteri olarak alýnmýþtýr. Yine bozuk açlýk glukozu yerine 120. dakikadaki kan glukozuna göre deðerlendirme yapýlmýþ ve çocukluk çaðýnda bozuk açlýk glukozunun seyrek olduðu belirtilmiþtir. Metabolik sendrom sýklýðý obesite derecesi ile artmakta ve þiddetli obeslerde %50 ye kadar ulaþmaktadýr. BMI de her 0.5 puanlýk artýþ metabolik sendrom sýklýðýný 1.55 kat artýrmaktadýr. Etnik köken ve obesite derecesine göre düzeltme yapýldýðýnda insülin direnci arttýkça metabolik sendrom sýklýðýnda belirgin artýþ olduðu belirlenmiþtir. Finli gençlerdeki kardiyovasküler risk faktörlerini inceleyen prospektif araþtýrmada baþlangýç insülin düzeyleri yüksek olanlarda daha sonra metabolik sendrom geliþtiði gösterilmiþtir 28. Bogalusa Heart Study verileri ise BMI nýn insülin düzeyinden baðýmsýz olarak metabolik sendrom geliþimini öncelediðini desteklemektedir 36. Obesite ile metabolik sendrom arasýndaki bu yakýn iliþki kabul edilse bile obes çocuklarýn bir kýsmýnda niçin metabolik sendrom geliþmediði sorusu cevapsýz kalmaktadýr. Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom epidemiyolojisi ile ilgili en geniþ çalýþma olan Üçüncü Ulusal Saðlýk ve Beslenme Araþtýrmasýnda (NHANES III) obes çocuklarýn %70 inde metabolik sendrom saptanmamýþtýr. Yakýn zamanda bu soruyu aydýnlatmak üzere planlanan bir çalýþmada obesite etkisi düzeltilerek yapýlan analizlerde metabolik sendrom olan adolesanlarda insülin duyarlýlýðýnýn %62 daha düþük olduðu gösterilmiþtir 30. Bu veriler metabolik sendromun obesitenin basit bir sonucu olmadýðýný, daha çok baðýmsýz bir bileþen olarak insülin direnci olduðunda ortaya çýkan bir patolojik durum olduðunu göstermektedir. Metabolik sendromlu vakalarýn izlemi bu sorunun zaman içinde ilerleme gösterdiðini ve kýsa sürede sekiz hastada tip 2 diyabet geliþtiðini göstermektedir 35. Bu nedenle dünyada çocukluk çaðýnda tip 2 diyabet sýklýðýndaki artýþ buzdaðýnýn tepesi olarak kabul edilmeli, dikkatler kronik düþük dereceli enflamasyon gibi kardiyovasküler hastalýk epidemisine neden olabilecek metabolik sendrom bileþenlerine çevrilmelidir. Çocukluk çaðýnda metabolik sendromun klinik özellikleri büyük ölçüde eriþkinlere benzerdir ve Tablo III de gösterilmiþtir 14. Taný kriterleri Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom araþtýrmalarýnýn artmasý ile birlikte çocukluk çaðýnda metabolik sendrom tanýmlanmasý, metabolik sendrom tanýmý için kullanýlacak komponentler ve kullanýlacak kriterler için eþik deðerler konularýnda tartýþmalar sürmektedir 25. Eriþkinlerdeki ve çocuklardaki çalýþmalar metabolik sendromla iliþkili kardiyovasküler hastalýk ve diyabet gibi kronik hastalýklarýn önlenmesi için çocukluk çaðýnda da metabolik sendrom tanýmýna ihtiyaç olduðunu, böylece metabolik sendromla birlikte olan obesite vakalarýna daha doðru yaklaþýlabileceðini desteklemektedir. Þimdiye kadar yayýmlanan çocukluk çaðý araþtýrmalarýnda ATP III ve WHO kriterleri kombine edilerek kullanýlmakta ve

6 262 Hatun ve Çizmecioðlu Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Temmuz - Eylül 2005 Tablo III. Çocukluk çaðýnda metabolik sendromun klinik özellikleri Ailede diyabet, obesite, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalýk ve/veya inme öyküsü Annede gestasyonel diyabet öyküsü Düþük doðum aðýrlýðý (çoðunlukla); doðum aðýrlýðý fazlalýðý (daha seyrek) Astým/alerjik rinit Prematür pubarþ Kýrmýzý (yeni) ve beyaz (eski) stria Adrenarþla birlikte obesite geliþmesi veya obesitenin ilerlemesi Ýstirahatta azalmýþ enerji harcamasý Ýstirahatta yað karbonhidrat oksidasyon hýzýnda düþüklük Akantozis nigrikans Uzun boy/psödoakromegali Adolesanla birlikte hirþutizm/polikistik over sendromu geliþimi Adipomastia/jinekomasti Akut pankreatit Erken arteriyoskleroz Hipertansiyon/glomerülonefrit Tip 2 diyabet ölçümlere ait eþik deðerler için araþtýrmacýlar kendi gruplarýndan elde ettikleri deðerleri kullanmaktadýr. ATP III açlýk kan þekerinin > 110 mg/dl olmasýný taný kriterleri içinde sayarken, WHO hiperinsülinizmi yeterli kabul etmektedir. Çocukluk çaðý araþtýrmalarýnda bozuk açlýk glukozu (>110 mg/dl) çok düþük oranda bulunurken, bozuk glukoz toleransý (OGTT sýrasýnda ikincil saatteki kan þekerinin 140 mg/dl olmasý) daha yüksek oranda bulunmakta veya açlýk glükozu normal olan vakalarda hiperinsülinizm saptanmaktadýr 20,29,30,37. Bu durumda çocukluk çaðýnda metabolik sendrom komponenteleri arasýnda ya WHO önerisi olan hiperinsülinizmin olmasý ya da bozuk açlýk kan þekeri kriteri olarak Amerikan Diyabet Birliði nin yeni önerilerindeki gibi açlýk kan þekeri düzeyinin 100 mg/dl deðeri kabul edilmesi önerilmektedir 25. Benzer sorun BMI ve bel çevresinin kriter olarak kullanýmý konusunda da vardýr ve genel olarak bel çevresinin kriter olarak alýnmasý, bununla birlikte BMI 95. persentil olan vakalarda bel çevresi ölçülmesi önerilmektedir 25. Taný kriterleri ile ilgili bir diðer sorun risk faktörlerinin deðerlendirilmesinde hangi eþik deðerlerin kullanýlacaðýdýr ve þimdiye kadar yayýmlanan araþtýrmalarda genellikle çalýþma grubunun eþik deðeri kullanýlmýþtýr. ATP III kriterleri çocukluk çaðýnda adapte edilirken özellikle trigliserid, HDL ve bel çevresi eþik deðerlerinin eriþkinlerden büyük farklýlýk göstereceði unutulmamalýdýr. Bu tartýþmalar temelinde ve ABD yaþayan çocuklardan elde edilen normal deðerler bilgileri (NHANES III, Task Force High Blood Pressure gibi) kullanýlarak Cruz ve Goran 25 tarafýndan Tablo IV deki öneriler yapýlmýþtýr. Ülkemizde durum Ülkemizde çocukluk çaðýnda tip 2 diyabet sýklýðýnda artma gözlenmemekle birlikte, son yýllarda özellikle obes adolesanlarda glukoz intoleransý sýklýðýna dikkat çeken araþtýrmalar yayýnlanmaktadýr. Marmara Pediatrik Endokrin Grubu olarak çok merkezli olarak yaptýðýmýz bir çalýþmada yaþlarý arasýndaki 105 çocuðun %14.2 sinde prediyabet (bozuk açlýk glukozu ve/veya OGTT de ikinci saat glukoz düzeyi mg/dl) saptanmýþtýr 38. Ayný çalýþmada bozuk glukoz toleransý gösteren çocuk sayýsý aile öyküsü pozitif olan ve obes olan grupta (%25.5) daha yüksek bulunmuþtur. Çalýþma kapsamýna alýnan bütün çocuk ve adolesanlarýn sadece açlýk kan þekeri deðerine bakýldýðýnda altý kiþide bozukluk saptanýrken, OGTT nin 120. dakika ölçümleri göz önünde alýndýðýnda ise 12 kiþide glukoz intoleransý saptanmýþtýr. Çocuklarýn insülin duyarlýlýklarý HOMA IR ile deðerlendirilmiþ ve glukoz toleransý bozuk olan grubun oranlarý belirgin yüksek bulunmuþtur (4.17 ye karþýn 11.52). Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi nde yapýlan bir çalýþmada, vücut kitle indeksi > 95. persentil ve yaþ ortalamasý 10.9 yýl olan 93 çocuðun %10.8 inde glukoz intoleransý saptanmýþ ve normal glukoz toleransý gösteren çocuklarýn ise %74.7 sinde hiperinsülinizm gösterilmiþtir 39.

7 Cilt 48 Sayý 3 Çocukluk Çaðýnda Metabolik Sendrom 263 Tablo IV. Çocuklarda ve adolesanlarda metabolik sendrom taný kriterleri ve eþik deðerleri için öneriler 25 Risk faktörü Yaþ (yýl) Erkek Kadýn Yüksek glukoz Açlýk 100 mg/dl 100 mg/dl OGTT 2. saat 140 mg/dl 140 mg/dl Sistolik kan basýncý (mmhg) Eriþkin Diyastolik kan basýncý (mmhg) Eriþkin Trigliserid (mg/dl) NCEP HDL kolesterol (mg/dl) NCEP Bel çevresi (cm) Eriþkin NCEP National Cholesterol Education Program. Ülkemizde çocukluk çaðýnda metabolik sendrom sýklýðýyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadýr. Bizim yaþlarý 2-18 yýl arasýnda deðiþen (81 kýz, 49 erkek) 131 obes vakada WHO kriterlerine göre yaptýðýmýz deðerlendirmede metabolik sendrom prevalansý obes çocuk ve adolesanlar arasýnda %20 bulundu 40. Yaþ, BMI, kan basýncý, dislipidemi (LDL/HDL) ve insülin direnç indekslerinin ortalamalarý metabolik sendromlularda diðer obes çocuklara göre anlamlý olarak farklý idi Yaþ ve BMI in 1 birim artmasý, glu 0 / ins 0 (sýfýrýncý dakika glukoz/sýfýrýncý dakika insülin oraný) oranýnýn 1 birim düþmesi metabolik sendrom riskini artýrmaktaydý. Metabolik sendrom riski keratosis pilaris saptanan kýzlarda altý kat, akantozis nigrikans izlenenlerde ise sekiz kat fazla bulundu. Tedavi ve izlem Eriþkinlerde olduðu gibi çocuklarda da metabolik sendrom, insülin direncinin hiperinsülinizm ile kompanse edildiði, puberte gibi bu kompanzasyonun baþarýsýz hale geldiði dönemlerde tip 2 diyabete dönüþebilen önemli bir metabolik sorun olarak kabul edilmelidir. Pima Indians eriþkinlerin uzun dönemli izlemine dayanan bir çalýþmada normal glükoz toleransa sahip 48 kiþiden 17 sinin beþ yýl içinde bozulmuþ glukoz toleransý veya tip 2 diyabete dönüþtüðü, bu sürecin insülin duyarlýlýðýnda azalmadan çok insülin salgýlanmasýndaki azalmaya baðlý olduðu gösterilmiþtir 41. Metabolik sendromlu çocuklarda da kýsa süre içinde tip 2 diyabet geliþtiðinin gösterilmesi bu vakalarýn tedavi ve izleminin koruyucu hekimlik bakýmýndan da önemli olduðunu göstermektedir 35. Metabolik sendrom tedavisinde genel yaklaþým olarak temel patofizyolojik mekanizma olan insülin direncinin düzeltilmesi önerilmektedir 25. Bu amaçla öncelikle günde dakika egzersiz yapýlmasý, lifli besinlerin tüketiminin

8 264 Hatun ve Çizmecioðlu Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Temmuz - Eylül 2005 arttýrýlmasý gibi yaþam tarzý deðiþiklikleri baþlanmalýdýr. Çocuklardaki tip 2 diyabet tedavisinde kullanýlmasý onaylanan metformin, yüksek riskli çocuklar olmak üzere metabolik sendromlu hastalarýnda tedavisinde bir seçenek olarak kabul edilmektedir 14. Metabolik sendrom ve polikistik over sendromlu adolesan ve gençlerde günde 850 mg metforminin 8 ay-1 yýl süreyle kullanýmýnýn insülin duyarlýlýðýnda belirgin düzelme saðlamanýn yaný sýra trigliserid ve androjen düzeylerinde düþmeye neden olduðu gösterilmiþtir 42. Bunlarýn dýþýnda thiazolidinedione gibi insülin duyarlýlýðýný arttýran ilaçlar lipid düþürücü ilaçlar, PPARγ (peroxisomal proliferator-activated receptorgamma) agonistleri de tedavi seçenekleri arasýndadýr. Sonuçlar ve öneriler Eriþkinlerde olduðu gibi çocuklarda da obesite sýklýðýndaki artýþa paralel olarak metabolik sendrom gibi tip 2 diyabet öncesi klinik tablolarýn sýklýðý da artmaktadýr. Bu nedenle çocuk veya çocuk endokrinolojisi polikliniklerine baþvuran baþta adolesanlar olmak üzere obes çocuklarýn kardiyovasküler risk faktörleri ve metabolik sendrom kriterleri bakýmýndan incelenmesi önem kazanmaktadýr. Ailesinde tip 2 diyabet ve/veya metabolik sendrom yükü olan, fizik muayenede santral obesite, akantozis nigrikans gibi insülin direnci bulgularý olan çocuklarýn daha yakýndan izlenmesi, tip 2 diyabet bakýmýndan riskli olan ve insülin direnci olan vakalarda erken tedavi baþlanmasý gereklidir. Bu amaçlar doðrultusunda çocuk hekimleri ve genel pratisyenler için çocukluk çaðý obesitesinin deðerlendirilmesi konusunda sürekli eðitim toplantýlarý yapýlmasý gereklidir. KAYNAKLAR 1. Diabetes and Obesity: Time to Act. International Diabetes Federation, Lobstein T, Baur L, Uauy R, IASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obesity Reviews 2004; 5 (Suppl): American Diabetes Association Consensus Statement. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000; 23: Reaven GM. Banting Lecture Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: Garber AJ. The metabolic syndrome. Med Clin North Am 2004; 88: Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Provisional Report of a WHO Consultation. Diabet Med 1998; 15: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: Meigs JB. Epidemiology of the insulin resistance syndrome. Curr Diab Rep 2003; 3: Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals: does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 262: Abbasi F, Brown BW, Lamendola C, McLaughlin T, Reaven GM. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. J Am Cardiol 2002; 40: Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106; Sinha R, Dufour S, Petersen KF, et al. Assessment of skeletal muscle triglyceride content by (1)H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents: relationships to insulin sensitivity, total body fat, and central adiposity. Diabetes 2002; 51: Xydakis AM, Case CC, Jones PH, et al. Adiponectin, inflammation, and the expression of the metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight loss through caloric restriction. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Ten S, Maclaren N. Insulin resistance syndrome in children. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Shand BI, Scott RS, Elder PA, George PM. Plasma adiponectin in overweight, nondiabetic individuals with or without insulin resistance. Diabetes Obes Metab 2003; 5: Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians. Obes Res 2002; 10: Saltýel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001; 414: Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: Sinha R, Fisch G, Teague B, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med 2002; 346:

9 Cilt 48 Sayý 3 Çocukluk Çaðýnda Metabolik Sendrom Invitti C, Guzzaloni G, Gilardini L, Morabito F, Viberti G. Prevalence and concomitants of glucose intolerance in European obese children and adolescents. Diabetes Care 2003; 26: Tresaco B, Bueno G, Moreno LA, Garagorri JM, Bueno M. Insulin resistance and impaired glucose tolerance in obese children and adolescents. J Physiol Biochem 2003; 59: Arslanian S, Suprasongsin C. Insulin sensitivity, lipids, and body composition in childhood: is syndrome X present? J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Steinberger J. Diagnosis of the metabolic syndrome in children. Curent Opinion in Lipidology 2003; 14: Cruz ML, Goran M. The metabolic syndrome in children and adolescents. Current Diabetes Report 2004; 4: Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: Chen W, Bao W, Begum S, Elkasabany A, Srinivasan SR, Berenson GS. Age-related patterns of the clustering of cardiovascular risk variables of syndrome X from childhood to young adulthood in a population made up of black and white subjects: the Bogalusa Heart Study. Diabetes 2000; 49: Raitakari OT, Porkka KV, Ronnemaa T, et al. The role of insulin in clustering of serum lipids and blood pressure in children and adolescents. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Diabetologia 1995; 38: Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157: Cruz ML, Weigensberg MJ, Huang TT, Ball G, Shaibi GQ, Goran MI. The metabolic syndrome in overweight Hispanic youth and the role of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Csabi G, Torok K, Jeges S, Molnar D. Presence of metabolic cardiovascular syndrome in obese children. Eur J Pediatr 2000; 159: Goodman E, Daniels SR, Morrison JA, Huang B, Dolan LM. Contrasting prevalence of and demographic disparities in the World Health Organization and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III definitions of metabolic syndrome among adolescents. J Pediatr 2004; 145: Galli-Tsinopoulou A, Karamouzis M, Nousia- Arvanitakis S. Insulin resistance and hyperinsulinemia in prepubertal obese children. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: Valle M, Gascon F, Martos R, Bermudo F, Ceballos P, Suanes A. Relationship between high plasma leptin concentrations and metabolic syndrome in obese prepubertal children. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: Weiss R, Dziura J, Burgert TS, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004; 350: Srinivasan SR, Myers L, Berenson GS. Predictability of childhood adiposity and insulin for developing insulin resistance syndrome (syndrome X) in young adulthood: the Bogalusa Heart Study. Diabetes 2002; 51: Goran MI, Bergman RN, Avila Q, et al. Impaired glucose tolerance and reduced beta-cell function in overweight Latino children with a positive family history for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Babaoðlu K, Hatun S, Arslanoðlu I, et al. Evaluation of glucose intolerance in adolescents relative to adults having type 2 diabetes. European Society of Pediatric Endocrinology, September 18-21, 2003, Ljubljana, Slovenia. 39. Adiyaman P, Ocal G, Berberoðlu M, Aycan Z, Evliyaoðglu O, Çetinkaya E. Hyperinsulinism and dyslipidemia in glucose tolerant and intolerant obese chýldren. 41st Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology, Madrid, September Çizmecioðlu F, Özcan A, Kalaça S, Hatun Þ. Çocukluk çaðýnda metabolik sendrom sýklýðý ve risk faktörleri. IX. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji ve Diyabet Kongresi Eylül 2004, Malatya. Kongre Kitapçýðý, s Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104: Vogiatzi M, New M, Maclaren N. Adrenal suppressibility by dexamethasone in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS) determined by degree of insulin resistance. Program of the 85th Annual Meeting of the Endocrine Society, Philadelphia, PA, 2003, p 351 (Abstract P2-187).