ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar n tedavisinde antitrombotik ve antiplatelet d fl di er ilaçlar n yeri

Transkript

1 30 ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar n tedavisinde antitrombotik ve antiplatelet d fl di er ilaçlar n yeri The use of other drugs apart from antithrombotic and antiplatelet agents for the treatment of non-st-elevation acute coronary syndromes Alparslan irdane, Necmi Ata Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi, T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal, Eskiflehir, Türkiye ÖZET u derlemenin amac ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ve karars z angina pektorisi bulunan hastalarda antitrombotik ve antiplatelet ilaç d fl ndaki bilinen veya gündeme yeni gelmifl olan tedavi yöntemlerini özetlemektir. u bölümde nitratlar, beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, statinler ve anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri ele al nacakt r. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6 Özel Say 1: 30-4) Anahtar kelimeler: ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü, karars z angina pektoris, antiiskemik ilaçlar ASTRACT The purpose of this review is to summarize the established and evolving strategies used in the treatment of patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction. In this section we particularly emphasize the use of nitrates, beta-blockers, calcium channel blockers, statins, and angiotensin converting enzyme inhibitors. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6 Suppl 1: 30-4) Key words: Non-ST-segment elevation myocardial infarction, unstable angina, antiischemic drugs Girifl Son y llarda ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar n tedavisinde kullan lan ve özellikle çok say da çal flman n sonuçlar yla da desteklenen antiplatelet ve antitrombotik ilaçlarla ilgili olumlu geliflmeler mevcuttur. u tedavi gruplar d fl nda standart olarak kullan lan ve özellikle antiiskemik amaçla verilen ilaçlardan (beta blokerler, nitratlar, kalsiyum kanal blokerleri, statinler ve di erleri) semptom süresinin ve s kl n n azalt lmas ndan olumlu uzun dönem sonuçlar na kadar genifl yelpazede yararlan lmaktad r. eta-lokerler eta-blokerler tüm hücre zarlar nda bulunan beta adrenerjik reseptörleri bloke edip katekolaminlerin etkisini kompetetif olarak inhibe ederler. Kan bas nc, kalp h z ve kontraktilitesini azalt p kalbin ifl yükünü ve oksijene olan ihtiyac n düflürürler. Diyastol zaman n uzatt klar ndan koroner kan ak m n n da art r rlar. u olumlu etkileri sebebi ile iskemik kalp hastal n tüm formlar nda yayg n olarak kullan l rlar. eta blokerin karars z angina pektoriste (UA) kullan ld çal flmalar s n rl say dad r (1,2). eta blokerlerin buradaki yeri daha çok di er koroner arter hastal k (KAH) formlar olan ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEM ), ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEM ) ve stabil angina pektoris hastalar nda yap - lan randomize büyük ölçekli çal flmalar n sonuçlar n n iyi yönde olmas na dayanmaktad r (3,4). eta blokerlerin UA'da kullan ld yaklafl k 4700 hastan n yer ald çal flmalar n derlemesinde miyokard infarktüsü (M ) geliflme riskini %13 azaltt bildirilmifltir (5). Ancak mortalite üzerine olan olumlu etkileri tam olarak gösterilememifltir. eta blokerlerin UA'da kullan ld daha küçük çapl baz çal flmalarda angina epizodlar n n süresinin ve s kl - n n azalt lmas nda etkili oldu u gösterilmifltir (6, 7). ilinen olumlu etkileri sebebiyle kontrendikasyonu olmayan UA/NSTEM hastalar nda mümkün olan en erken dönemde özellikle antiiskemik amaçla kullan lmas önerilmektedir (8, 9). Verilecek beta-blokerlerin seçimi; hastan n özellikleri, ilac n farmakolojik profili ve potansiyel yan etkileri ile ilgilidir. Tedavide istirahat kalp h z n dakikada civar na çekmek amaçlanmal d r. Koroner arter hastal k riski düflük olanlarda oral formlar (metoprolol ( mg/gün), atenolol (50-200mg/gün), bisoprolol (5-10 mg/gün), propranolol (20-80 mg/ günde 2 kere) karvedilol (6,25-50 mg/gün) ) ile tedaviye bafllanabilir. Riski fazla olan, acil flartlarda kabul edilen, gö üs a r s bulunan ve kalp h z yüksek olan tüm akut koroner sendromlu (AKS) hastalar nda intravenöz olarak [metoprolol (1 dk içinde 5 mg ve 5'er dk arayla olacak flekilde toplam 15 mg), esmolol (1 dk süreyle 0.5 mg/kg yükleme dozunu müteakip 4-5 dk süreyle 0.01mg/kg)] bafllan p oral formlara geçilir. eta-blokerlerin ne kadar süreyle kullan laca hususunda kesin bir bilgi mevcut de ildir. ntrensek sempatomimetik aktivitesi bulunan beta-bokerler kullan lmamal d r. eta-blokerlerin ejeksiyon fraksiyonu azalm fl olan hastalarda kullan lmas endike Yaz flma Adresi: Yrd. Doç. Dr. Alparslan irdane, Eskiflehir Osmangazi Üviversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji AD Meflelik Eskiflehir, Türkiye Tel: (3700), , E-posta: alpbir@hotmail.com

2 Anadolu Kardiyol Derg 2006: 6 Özel Say 1; 30-4 Alparslan irdane, Necmi Ata 31 olup, ilaç dozlar kademeli bir flekilde yavaflça art r lmal ve intravenöz formlardan kaç n lmal d r. ronkospazm hikayesi bulunanlarda yar ömrü k sa beta 1 selektif formlar kullanmak daha uygundur. Hastalarda ilaç bafllamadan önce, beta bloker kullan m n n kontrendike oldu u durumlar (kalp blo u sn üzerinde PR intervali, 2. ve 3. derece atriyoventrikül blo u), bradikardi, hipotansiyon, ast m bronfliyale ve akut konjestif kalp yetmezli i gibi) dikkatle gözden geçirmek gerekir. Nitratlar Nitratlar n temel etkileri damar düz kas n gevfleterek ven, arter ve arteriyol üzerinde dilatasyondur. Endotelden ba ms z olarak koroner (normal ve aterosklerotik) ve perifer damarlarda vazodilatasyon yapar. Venodilatasyon etkisi ile preload'u düflürerek miyokard n duvar stresini ve oksijen ihtiyac n azalt r. Yine do rudan epikardiyal koroner arterleri ve arteriyolleri dilate ederek daha çok miktarda kan n iskemik alanlara sevkini sa lar. Ayn zamanda afterload' da azalt c etkileri vard r. Nitratlar n UA/NSTEM 'de kullan ld büyük çapta randomize kontrollü bir çal flma yoktur. Yap lan çal flmalar daha çok küçük çapta, kontrolsüz ve gözleme dayal d r. Miyokard infarktüsünde trombolitik kullan m n n henüz bafllamad dönemde yap - lan küçük çapta çal flmalar n bir meta-analizinde ölümü % 35 azaltt bildirilmifl olsa da, günümüzde hastan n prognozunu, M ve/veya ölümü azaltt na ait bir bilgi mevcut de ildir (10). Örne- in, fourth International Study of Infarct Survival [ISIS-4], Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto miocardico II [Iisinopril and transdermal glyceryl trinitrate (GISSI-3]) çal flmalar nda NSTEM hastalar nda mortalite üzerine yararl bir etkisi bulunamam flt r (11,12). Ancak AKS hastalar nda gö üs a r s - n n süresini, s kl n ve tekrar n azaltt bilinmektedir (13,14). Tedavinin yo unlu u ve süresi hakk nda kontrollü çal flmalar ile oluflmufl bir bilgi yoktur. eta blokerler ile birlikte kullan m antiiskemik etkiyi art rmaktad r. Nitratlar; dilalt ve peroral olarak tablet fleklinde kullan ld gibi sprey, topikal ve intravenöz formlar da mevcuttur. Gö üs a r s iskemik karakterde ise, hemen bir nitrogliserin dil alt tablet (0.3 mg, 1.5 mg'a kadar aral kl ) veya nitrogliserin sprey (0.4 mg) veya dilalt 5 mg isosorbid dinitrat al nmal a r n n devam na göre 5 dk ara ile tekrarlanmal d r. Hastaneye yatmay gerektiren ve beta-bloker ve dilalt nitrata ra men geçmeyen AKS'da IV nitrat yaklafl k 5-10 µg /dk ile bafllanmal d r. Semptomlar n durumunu ve muhtemel yan etkileri gözlenerek titre edilmelidir. htiyaca göre her 5 dakikada bir 5 µg/dk art r labilir. Sistolik kan bas nc 100 mmhg alt na inilmesine izin verilmemelidir. Nitrat n 200 µg/dk üzeri dozlara ç k lmas etkinli ini art rmad ndan verilmesi gereksizdir. Intravenöz nitrat aniden kesilmemeli, aksi takdirde rebound iskemi ve gö üs a r s yapt veya bunlar art rd bildirilmektedir. Semptomlar n kontrol alt na al nd ktan sonra, 24 saat içinde parenteral formlar kesilerek parenteral olmayan formlara geçilmelidir. Oral olarak idame tedavisinin süresi hakk nda kesin bir mutabakat bulunmamaktad r. Nitrat intravenöz olarak sürekli kullan ld nda yaklafl k 24 saat içerisinde tolerans geliflebilir. Tolerans geliflmesine engel olmak için 6-10 saatlik nitrats z bir ara verilmelidir. Yine nitrat n düflük dozda uygulanmas n n veya n-asetil sistein ve sülfhidril donor ile birlikte verilmesinin tolerans azaltaca bildirilmektedir. Nitratlar beta- blokerle beraber verilmezse k smen miyokard kontraktilite kalp h z n refleks olarak art rabilirler Hastalar hipotansiyon, bafl a r s ve taflifilaksi geliflimi aç s ndan izlenmelidir. Nitrat kullan m kontrendikasyonlar ; hipotansiyon ve saat öncesinde sildenafil ve benzeri ilaçlar n al nm fl olmas d r. Sildenafil, nitrik oksitin damar düz kas relaksasyonu yapmas na arac l k eden siklik-gmp'yi çözen fosfodiesteraz enzimini inhibe etmektedir. Dolay s yla sildenafilin kullan ld durumda nitrata ba l vazodilatasyon beklendi inden fazla olacak ve süresi uzayacakt r. Sildenafil kullan m ndan itibaren 24 saat içinde nitrat al nmas n n hipotansiyon, M ve ölüme yol açabilece i bildirilmektedir. Kalsiyum Kanal lokerleri Kalsiyum kanal blokerleri (KK) miyokard ve düz kas hücre membranlar na kalsiyum giriflini bloke ederler. Kimyasal olarak farkl kalsiyum kanal blokerleri iki ayr gruba ayr l rlar Dihidropiridinler (nifedipin, amlodipin) periferik damar düz kas gevflemesi üzerine etkilidirler. Nondihidropiridinler (verapamil, diltiazem) ise; miyokardiyal kontraktilite, kalp h z ve atriyoventrikül dü üm ileti depresyonu yapabilirler. u gruplar n koroner dilatasyon etkileri benzerdir. Kalsiyum kanal blokerleri semptomlar srar eden veya tekrarlayan UA/NSTEM hastalar nda kullan labilirken, esasen beta blokaj n kontrendike oldu u veya nitrat ve beta blokerlerin tam dozlar na ra men iskemisi devam eden veya ayn zamanda varyant angina alt grubu hastalarda önerilirler (8). u hastalarda kalp h z n yavafllat c etkisi olan verapamil ve diltiazem gibi KK'i faydal olabilir. Nifedipin ve di er h zl sal nan k sa etkili dihidropiridinlerin UA/NSTEM hastalar nda kan bas nc nda h zla düflme ve sempatik sinir sisteminin refleks aktivasyonu yoluyla zararl olabildi i gösterilmifltir. Karars z angina pektoriste küçük çapta yap lan çeflitli çal flmalarda nondihidropiridin grubu KK'nin hastalar n semptomlar n geçirmede beta blokerler kadar etkili oldu u gösterilmifltir (15,16). ST elevasyonsuz M 'li hastalar n yer ald Diltiazem Reinfarction Study'' çal flmas nda diltiazem plaseboya göre M 'nin tekrarlamas n %9.3'e %5.2 olacak flekilde azaltm flt r (17). Miyokard infarktüsü flüphesi ve UA bulunan hastalar n al nd the Danish Verapamil Infarction trial II'' çal flmas nda M 'nin tekrar - n ve ölümü azaltma e iliminde oldu u tespit edilmifltir (18). Parenteral diltiazemin kullan ld bir pilot çal flma ve trombolitik tedavi sonras hastalarda uzun etkili diltiazemin kullan ld daha büyük ölçekli di er bir çal flmaya göre plasebo ile karfl laflt r ld - nda yararl bulundu u bildirilmifltir. Ancak diltiazemin akut M sonras konjestif kalp yetmezli i ve sol ventrikül fonksiyon bozuklu u olanlarda kullan lmas n n zararl etkileri de gözlenmifltir (19). Verapamilin verildi i bir çal flmada ise, ayn zamanda anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörü (ADE ) de kullanan konjestif kalp yetersizlikli hastalarda zararl etkileri gözlenmemifltir (20). enzer olarak uzun etkili olan amlodipin veya felodipin ile uzun süreli tedavi edilen KAH ve sol ventrikül fonksiyon bozuklu u bulunan hastalarda zararl etkiler gözlenmemifltir (21). Çeflitli KK preparatlar tedavide (Nifedipidin- yavafl sal n ml ( mg/gün), amlodipin (5-10 mg/gün), felodipin (5-10 mg/gün), isradipin ( mg/gün), nitrendipin (10-20 mg/gün), diltiazem( mg/gün), verapamil ( mg/gün) ) kullan - labilir. Refleks taflikardi yapma potansiyeli bulunan nifedipin ve di er dihidropiridin grubu KK'nin ayn zamanda beta-bloker almayan hastalarda önerilmezken, nondihidropiridin grubu KK'ler ileri derecede sol ventrikül fonksiyon bozuklu u ve atriyoventrikül ileti depresyonu olanlarda kullan lmamal d r. Anjiyotensin Dönüfltürücü Enzim lokerleri Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörlerinin AKS hastalar nda uzun süreyle kullan lmas n n mortalite ve morbiditeyi azaltt gösterilmistir (22-28). Sekonder koruma çal flmalar olan SA- VE (Survival and Ventricular Enlargement) ve SOLVD (Studies on

3 32 Alparslan irdane, Necmi Ata Anadolu Kardiyol Derg 2006: 6 Özel Say 1; 30-4 Left Ventricular Dysfunction) randomize çal flmalar nda ADE ile tedavi edilen KAH ve sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u bulunan kiflilerin M tekrarlamas ve revaskülarizasyona ihtiyaç olmas gibi kardiyak olaylarda azalma oldu u bildirilmifltir (22,23). Miyokard infarktüsü oranlar nda azalman n ilk 6 ay sonras ortaya ç kmas ADE inhibisyonunun faydal etkilerinin yaln zca kan bas nc düflürmesine ba lanamayaca n düflündürmüfltür (24). u durum hem eksperimental çal flma verilerinden gelen plak stabilizasyonuna ba l olabilece i bilgisi, hem de HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) çal flmas ndaki 4-6 sene içinde kardiyovasküler ölüm, M ve kardiyovasküler ölümün (%8 1'den %6 1'e) azalmas sonucuyla desteklenmifltir (25). Ancak HOPE çal flmas ndaki bu yarar UA alt grubunda tam gösterilememifltir. u grup ilaçlar n faydas n n en çok oldu u grup akut veya geçirilmifl M 'li sol ventrikül fonksiyon bozuklu u olan ve/veya DM'lü hastalard r (26-28). Kabulden ilk 24 saat içinde bafllanmalar tavsiye edilmektedir. u hasta grubunda hastan n tolere edebilece i yüksek dozlara ç k larak ömür boyu kullan lmalar önerilmektedir. Elde edilen faydan n belli bir ADE 'ne de il ilaç grubunun s n f etkisine ba l oldu u düflünülmektedir. Yine ADE 'ler daha çok betabloker ve nitrata ra men hipertansif de erleri gözlenen grupta da önerilmektedir. ahsedilen di er antiiskemik ilaçlara göre ADE tedavisinin AKS geçirmifl tüm hastalara bafllanmas flu anda daha zay f bir öneri olarak klinik rehberlerde yerini alm flt r. Anjiyotensin reseptör blokerleri ile ilgili yeterli veriler henüz birikmifl olmamakla beraber benzer faydalar n elde edilece i tahmin edilebilir. Lipid Düflürücü laçlar eta-hydroxybeta-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (statin) tedavisi verilerek yap lan KAH koruma çal flmalar nda bu grubun etkin oldu u gösterilmifltir (29). Lipid düflürme tedavisinin uzun süre uygulanmas n n plasebo ile karfl laflt r lmas nda ortaya ç kan sonuçlar özellikle UA/NSTEM 'de önemli olan plak stabilizasyonuna olan etkisine ba lanmaktad r. Tedavinin bafllama zaman ile ilgili kesin bir bilgi oluflmufl olmamakla beraber ne kadar erken bafllan rsa o kadar iyi olaca do rultusunda bir fikir birli i mevcuttur (30,31). The Lipid-Coronary Artery Disease (L-CAD) çal flmas AKS'lu 126 hastan n dahil edildi i nispeten küçük ölçekli bir araflt rmad r. Erken dönemde verilen sadece pravastatin ile kolestiramin veya niyasin ile kombinasyonu veya bunlar n verilmedi i hasta gruplar karfl laflt r lm flt r. Yaklafl k 24 ay sonra, erken uygulanan agresif tedavi kolunda bu ilave tedaviyi almayan gruba göre klinik olay geliflme riski oldukça azalm fl bulunmufltur (% 23'e karfl - l k % 52; P=0.005) (32). Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) çal flmas nda 3086 hastaya AKS ile kabulünden saat içinde bafllanan günlük 80 mg atorvastatin ve diyetten oluflan agresif lipid düflürme kolu ile plasebo kolu karfl laflt r lm flt r (31). Yaklafl k 16 haftal k takip sonunda birincil sonlanma noktas olarak tayin edilen ölüm, ölümcül olmayan M, resüsite edilmifl kardiyak arest veya tekrarlayan ciddi miyokard iskemisinin atorvastatin grubunda %14.8, plasebo grubunda ise %17.4 bulunmufltur (P=0.048). Iki grup aras nda kiflisel sonlanma noktalar olan ölüm, ölümcül olmayan M, kardiyak arest, kalp yetersizli inin kötüleflmesi kriterleri aras nda anlaml bir fark bulunamam flt r (%10.1'e %10.9). ununla birlikte atorvastatin grubunda inme ve ciddi iskeminin tekrarlama riskinin daha az oldu u tespit edilmifltir. Yap lan 'Swedish Registry of Cardiac Intensive Care '(RIKS- HIA registry) çal flmas nda 'den fazla NSTEM hastas n n uyarlanm fl mortalite riski taburculuk öncesi statin bafllanan grupta 25% daha az bulunmufltur (33, 34). Konuyla ilgili yap lan bir gözlem projesi olan 'Cardiovascular Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP)'da lipid düflürme tedavisinin hastanede bafllanmas n n bir sene sonra statinlerle tedavi alt na al nan hasta yüzdesini art rd (% 10'dan %91'e) ve LDL kolesterolü daha fazla 100 mg/dl den afla çekti i tespit edilmifltir (% 6'dan %58'e). (35). enzer sonuçlar perkütan koroner müdahaleyi takiben iki gün içinde bafllanan 80 mg fluvastatin ile plasebonun karfl laflt r ld 1699 hastan n dahil edildi i 'Lescol Intervention Prevention Study (LIPS)' çal flmas nda da gösterilmifltir. Yaklafl k 4 senelik takip sonunda statinle tedavi edilen grupta plaseboya göre klinik olaylar n geliflme insidans n n daha az oldu u bulunmufltur (%21.4' e %26.7, P=0.01) (30). Koroner olay geliflme riski olan, bilinen KAH hastalar n n da dahil oldu u 'Heart Protection Study' (HPS) çal flmas nda bafllang ç kolesterol de erlerine bakmaks z n plasebo ile simvastatin karfl laflt r lm fl LDL 100 mg/ dl alt na çekilen hasta gruplar nda mortalite ve koroner olaylar azaltt fleklinde olumlu sonuçlar gösterilmifltir (36). Akut koroner sendromda PURSUIT, PRISM, PRISM-PLUS ve TACTICS çal flmalar nda dahil edilen -ancak tam randomize olmayan- küçük hasta gruplar ndaki statin verilmesine ait yararl etkinin hemen bafllad gösterilmifltir. ir di er konu olan hangi dozda verelim sorusuna cevap arayan en büyük çal flma 'Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thombolysis in Myocardial Infarction 22' (PRO- VE-IT-TIMI 22)'dir (37). u çal flmada NSTEM ve STEM teflhisi ile hastaneye yat r lm fl 4162 hastaya 10 gün içerisinde ya yo unlaflt r lm fl (atorvastatin 80 mg/gün) veya bilinen standart tedavi dozlar (pravastatin 40 mg/gün) verilerek randomize edilmifl ve yaklafl k 24 ay takip edilmifltir. Pravastatin grubunda ortalama LDL seviyesi 95 mg/dl iken, atorvastatin grubunda 62mg/dL bulunmufltur. Yo unlaflt r lm fl tedavi alan grupta ölüm, M geliflimi ve AKS ve revaskülarizasyon amac yla hastaneye tekrar yat fl n göreceli olarak % 16 azald gözlenmifl, klinik olaylar aras ndaki fark erken say labilecek bir flekilde tedavinin bafllamas ndan 30 gün içinde görünür hale gelmifltir (38). nme d fl ndaki tüm kardiyak olaylarda devaml bir azalma e ilimi saptanm flt r. PROVE-IT-TIMI 22 çal flmas n n sonuçlar AKS hastalar nda daha yo un tedavinin tercih edilebilece ini göstermektedir. PROVE-IT-TIMI 22 ve HPS çal flmalar ile birlikte UA/NSTEM gibi KAH riski fazla olan hasta gruplar nda tedavi hedefleri yeniden de erlendirilmeye al nm flt r. Konuyla ilgili ACC/AHA k lavuzunun 2002 yenileme k sm nda afla daki de ifliklikler; HDL kolesterol 40 mg/dl alt ndaysa bir fibrat veya niyasin verilmesi (Klas I, kan t ); LDL kolesterol seviyesi 100 mg/dl üzerindeyse hastaneye kabulden saat içerisinde diyet ve statin bafllanarak taburculuk sonras devam edilmesi (Klas IIa, kan t ) önerilmektedir. Son olarak yay nlanan National Cholesterol Education Program (NCEP)'da yüksek risk ve hayli yüksek riski bulunan KAH hastalar nda tedavi hedefi 70 mg/dl seviyesine çekerek 100 mg/dl alt na da kolesterol düflürme tedavisinin bafllanmas önerilmifltir (39). Sonuçlanan bir di er çal flma olan 'A to Z' çal flmas n n Z faz nda AKS geçirmifl 4,487 hasta yo un statin tedavisinin erkenden bafllanan grup ile (simvastatin 1 ay 40mg/gün daha sonra 80 mg/ gün) konservatif tedavinin gecikmifl olarak bafllanan (4 ayl k plasebo ve diyeti takiben bafllanan 2 sene içinde ortalama simvastatin dozu 20 mg/gün olacak flekilde) grubun sonuçlar karfl - laflt r lm flt (40). Yaklafl k bir ayda ortalama LDL seviyesi simvastatin 40 mg alan grupta 68mg/dL iken, rasgele olarak plaseboya randomize edilmifl grupta 122 mg/dl bulunmufltur. Yaklafl k 8. ay sonuçlar na göre ortalama LDL seviyesi 20mg simvastatin alan grupta 77mg/dl, 80mg simvastatin alan grupta ise 63 mg/dl bulunmufltur. Daha yo un statin alan grupta birincil birleflik sonlanma noktalar olan kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan M, AKS

4 Anadolu Kardiyol Derg 2006: 6 Özel Say 1; 30-4 Alparslan irdane, Necmi Ata 33 ve strok için hastaneye tekrar yat fl daha çok azalma e ilimindeydi (%14.4'e %16.7). Randomizasyon sonras ilk 4 ayda her iki grup aras nda olaylar aç s ndan anlaml bir fark bulunamad. ununla birlikte ilk 4 aydan çal flman n sonuna kadar birincil birleflik noktalar statin dozu yüksek grupta % 25 olacak flekilde azalm flt r. PROVE IT-TIMI-22 ve A to Z çal flmalar n n sonuçlar intrakoroner ultrason çal flmas olan REVERSAL ile desteklenmifltir. Pravastatin 40 mg verilen gruba göre daha yo un tedavi flekli atorvastatin 80 mg alan ve koroner anjiyografiye giden 502 kronik KAH hastas n n al nd çal flmada aterosklerozun daha yavafl ilerledi i tespit edilmifltir (41). Son olarak Mart 2006 ACC toplant s nda aç klanan ASTERO D çal flmas n n sonuçlar na göre ise uzun süreli kullan lan (2 sene) rosuvastatin 40 mg' n aterom plak volümünü geriletti i bildirilmifltir. Statin tedavisinin erken ve yo un flekilde verildi i çal flmalardaki klinik sonuçlar n daha iyi olmas yla birlikte akut antienflamatuvar etkilerin de sa land ortaya konmufltur. PROVE IT-TIMI-22 çal flmas nda hs-crp seviyesi 2 mg/l'den az olan grupta bu de erden daha fazla olan gruba göre LDL hedefine bak lmaks z n klinik olay oran n n azald bu oran n hem LDL (70 mg/dl alt ); hem de hs-crp (2 mg/l alt ) hedefinde 80 mg atorvastatin grubunun 40 mg pravastatin'e göre daha çok baflard görülmüfltür (42,43). Di er Oksijen: Siyanozu ve oskültasyonda ralleri olan hipoksemik hastalarda saturasyonu %90 üzerinde tutacak flekilde oksijen deste i gerekebilir. Klini e kabulden itibaren 2-3 saat süreyle verilmesi yeterli olabilir. Oksijen deste inin miyokard üzerindeki iskemik hasar azaltaca düflünülse de, UA/NSTEM da mortalite ve morbiditeyi düflürdü üne ait bir kan t mevcut de ildir. Morfin: Gö üs a r s nitrat ve beta-bloker verilmesine ra men devam ediyorsa veya akut pulmoner konjesyon varsa morfin verilebilir. Morfin ile ilgili randomize ve kontrollü çal flmalar yeterince olmamas na ra men venodilatasyon ve kalp h z n hafif düflürücü etkisinden faydalan l r. Miyokardiyal preload azaltmakla birlikte analjezik ve anksiyolitik olarak da etki eder. Morfin intravenöz olarak 1-5 mg uygulan r. Dozu her 5 ile 30 dk aras nda tekrarlanabilir. az hastalarda toplam dozun mg'a kadar ç kmas gerekebilir. Hipotansiyon, alerji, bulant, kusma ve solunum depresyonu yapabilece i unutulmamal d r. Morfine alerjisi bulunan hastalarda ihtiyaç var ise, meperidin kullan labilir. Nalokson (0.4-2 mg) morfin afl r dozlar nda solunum ve/veya dolafl m depresyonu oldu unda kullan l r. ir tablo olarak haz rlad m z UA/NSTEM da ACC/AHA n n önerilerinin okunmas n n faydal olaca n düflünüyoruz (8). Kaynaklar 1. Telford AMWC. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981; 1: Lubsen JTJ. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/ metoprolol Trial (HINT). Am J Cardiol 1987; 60: Mechanisms for the early mortality reduction produced by betablockade started early in acute myocardial infarction: ISIS-1. ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988; 1: Yusuf S, Peto R, Lewis J. eta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: runner M, Faber TS, Greve. Usefulness of carvedilol in unstable angina pectoris. Am J Cardiol 2000; 85: Tablo 1. UA/NSTEMI da ACC/AHA antiiskemik tedavi önerileri Klas Endikasyon Delil düzeyi Klas I (endike) Gö üs a r s bulunanda yatak istirahat ve iskemi-aritmi tespiti için devaml EKG monitorizasyonu C Nitrat sublingual tablet veya sprey, takiben IV uygulama: iskeminin hemen giderilmesi ve ilgili semptomlar için C Oksijen deste i: Siyanoz veya solunum zorlu u olanda C Morfin sülfat: Nitrata ra men a r geçmez ve ciddi ajitasyon ve/veya akut pulmoner konjesyon durumunda C : Gö üs a r s durumunda ilk doz IV uygulama takiben oral kullan m Nondihidropiridin KK: 'ün kontrendike oldu u devam eden veya s kça tekrarlayan iskemide ciddi sol ventrikül disfonksiyonu ve kontrendikasyon yoksa tedavi bafllang c nda ADE kullan m : Kalp yetmezlikli veya sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u olanlarda nitrat veya e ra men hipertansiyon varsa ve DM'lu AKS'da Klas IIa ve nitrat n tam kullan lmas na ra men tekrarlayan iskemide oral uzun etkili KK kullan m C (destekleyen ADE : Tüm AKS hastalar nda taburculuk sonras deliller güçlü) ntraaortik balon pompas : Ciddi iskemi veya anjiyografi öncesi veya sonras hemodinamik bozukluk için C Klas IIb yerine sal n m uzam fl nondihidropiridin KK (destekleyen ile birlikte ani sal nan dihidropiridin KK deliller zay f) Klas III Nitrat ; 24 saat içinde Sildenafil kullan lm fl (endike de il) kullan m olmaks z n ani sal nan dihidropiridin KK C ACC- American College of Cardiology, AHA- American Heart Association, ADE - angiotensin konverting enzim inhibitörü, AKS- akut koroner sendrom, - beta-bloker, DM- diyabetes mellitus, EKG - elektrokardiyogram, KK- kalsiyum kanal blokeri, UA/NSTEM - karars z angina/st elevasyonsuz miyokard infarktüsü (8. kaynaktan uyarlanm flt r)

5 34 Alparslan irdane, Necmi Ata Anadolu Kardiyol Derg 2006: 6 Özel Say 1; Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P. Effect of the addition of propranolol to therapy with nifedipine for unstable angina pectoris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1986; 73: raunwald E, Antman EM, easley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000; 36: raunwald E, Antman EM, easley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation 2002;106: Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: An overview of the randomised trials. Lancet 1988; 1: ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345: GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. Lancet 1994; 343: Karlberg KE, Saldeen T, Wallin R, Henriksson P, Nyquist O, Sylven C. Intravenous nitroglycerin reduces ischaemia in unstable angina pectoris: a double-blind placebo-controlled study. J Intern Med 1998; 243: Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, Hensley W, Kelly DT. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982; 12: Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, osch X, Pelletier G, Waters DD, et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: Parodi O, Simonetti I, Michelassi C. Comparison of verapamil and propanolol therapy for angina pectoris at rest. A randomized, multiple crossover, controlled trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57: Gibson R, oden W, The roux P, Strauss HD, Pratt CM, Gheorghiade M, et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-q-wave myocardial infarction: results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315: Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II-DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66: Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319 : Hansen JF, Hagerup L, Sigurd, Pedersen F, Mellemgaard K, Pedersen-jergaard O, et al. For the Verapamil Danish Infarction trial (DA- VIT) study group. Cardiac event rates after acute myocard infarction in patients treated with verapamil and trandolapril versus trandolapril alone. Am J Cardiol 1997: 79; Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman W, Loeb H et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril. V-HEFT III. Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation1997: 98; SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992; 327: Rabbani RTE. Strategies to achieve coronary arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res 1999; 41: Yusuf S, Sleight P, Pogue J, osch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.N Engl J Med 2000; 342: Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Longterm ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355: Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, Davis R, Flaker GC, Kowey PR, et al. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. SAVE Investigators. Circulation 1994; 90: Gustafsson I, Torp-Pedersen C, Kober L, Gustafsson F, Hildebrandt P. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. J Am Coll Cardiol 1999; 34: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vroliz M, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287: Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: Arntz HR, Agrawal R, Wunderlich W, Schnitzer L, Stern R, Fischer F, et al. eneficial effects of pravastatin (colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized Lipid-Coronary Artery Disease [L-CAD] Study). Am J Cardiol 2000; 86: Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularization and 1-year survival in 14-days survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study. Lancet 2002; 359: Fonarow GC, Gawlinski A, Moughrabi S, Tillisch JH. Improved treatment of coronary heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP). Am J Cardiol 2001; 87: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/HF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: Cannon CP, raunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, elder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: Ray KK, Cannon CP, Cairns R, Morrow DA, Rifai N, Kirtane AJ et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol ; 46: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, rewer H Jr, Clark LT, Hunninghake D, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: de Lemos JA, lazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, rown G, Ganz P, Vogel RA, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352: Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, Rifai N, Cannon CP, raunwald E. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TI- MI-22 trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45: