T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

Transkript

1 1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ OBEZİTENİN BİYOKİMYASAL AÇIDAN DEĞERLENDİRİLMESİ Hazırlayan Salih ŞAFAK Danışman Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi Mayıs 2013 KAYSERİ

2 i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Salih ŞAFAK

3 ii YÖNERGEYE UYGUNLUK Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi adlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıştır. Hazırlayan Salih ŞAFAK Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN

4 iii Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Salih ŞAFAK Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY : Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın... tarih.. sayılı kararı ile onaylanmıştır. ve / / Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

5 iv TEŞEKKÜR Bu çalışmamda bana yol gösteren hocam Behzat Çimen'e, öğrenim hayatım boyunca bana her türlü destek ve imkanı sağlayan aileme, desteklerini esirgemeyen arkadaşlarım Fatih Demirbaş, Mehmet Yılmaz, Ahmet İçen, Said Aksoycuk, Esra Kongül ve Orhan Er 'e teşekkür ediyorum. Salih ŞAFAK, Mayıs 2013, Kayseri

6 v OBEZİTENİN BİYOKİMYASAL OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ Salih Şafak Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışman: Yrd. Doç.Dr. Behzat ÇİMEN ÖZET Bu çalışmada obezitede meydana gelen biyokimyasal değişiklikler hakkında bilgi verilmiştir. Obezite vücutta fazla yağın birikmesiyle oluşan, birçok sistemle ilişki içinde bulunan bir hastalıktır ve dünyada ciddi bir halk sağlığı sorunudur.aynı zamanda, obezite genetik ve çevresel etmenlerin etkileşimi ile oluşan kompleks multifaktöriyel kronik bir hastalıktır. Obezitede artmış vücut yağı başta leptin, adinopektin ve insülin düzeyleri olmak üzere büyüme hormonu, tiroid hormonları, adrenal fonksiyonlar, kan basıncı, serum lipid düzeyleri, ghrelin ve androjen düzeyleri gibi birçok biyokimyasal parametreyi etkilemektedir. Vücut yağının dışında beslenme ve davranış bozuklukları da bu parametreleri etkilemektedir. Bu değişiklikler sonucu obeziteye bağlı komplikasyonlar hipertansiyon,diabetes mellitus ve dislipidemi gibi birçok sağlık problemi ortaya çıkmaktadır. Obezitede biyokimyasal değişikliklerde major etken artmış vücut yağı ve salgıladığı adipokinlerdir. Bu adipokinlerin başında vücut yağ miktarının kontrolünde rol alan leptin hormonu gelmektedir. Salgılanan adipokinler insülin salgısı ve insülin rezistansı üzerinde de etkilidir. Artmış yağ dokusuyla birlikte hiperinsülinemi ve insülin direnci gelişir. Obez hastalarda meydana gelen bu biyokimyasal değişiklikler obezitenin kompleks bir hastalık olduğunu göstermektedir. Obezite ve obeziteye bağlı komplikasyonların tedavisiyle biyokimyasal parametreler normal düzeylere gelmektedir. Bu durum biyokimyasal parametrelerdeki değişikliğin obeziteye bağlı olarak geliştiğini desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: Obezite, biyokimyasal parametreler, leptin, yağ dokusu

7 vi BIOCHEMİAL ASSESSMENT OF OBESITY Salih Şafak Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Biochemistry Final Project, May 2013 Superviosr: Asst. Prof. Behzat ÇİMEN ABSTRACT This study provides information on biochemical changes that occur in obesity. Obesity is excess fat accumulation in the body, consisting of many systems in relation to the disease and is a serious public health problem in the world. Also, obesity is a complex, multifactorial genetic and environmental factors is a chronic disease caused by interaction. Increased body fat, especially in obesity, leptin, and insulin levels adinopektin including growth hormone, thyroid hormones, adrenal function, blood pressure, serum lipid levels, such as ghrelin and androgen levels affect many biochemical parameters. Outside of body fat in the diet and behavioral disorders affecting these parameters. These changes are a result of complications related to obesity, hypertension, diabetes mellitus, and dyslipidemia, as well as many health problems arise. Major factors are biochemical changes in obesity, increased body fat and secreted adipokines. Secreted adipokines effect on insulin secretion and insulin resistance. Hyperinsulinemia and insulin resistance with increased fat tissue develops. These biochemical changes that occur in obese patients suggests that obesity is a complex disease. With the treatment of obesity and obesity-related complications become normal levels of biochemical parameters. This condition develops due to obesity supports the change of biochemical parameters. Key Words: Obesity, biochemial parameters, leptin, adipose tissue

8 vii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i YÖNERGEYE UYGUNLUK... ii KABUL ONAY... iii TEŞEKKÜR iv ÖZET... v ABSTRACT... vi İÇİNDEKİLER... vii TABLOLAR LİSTESİ... xi ŞEKİLLER LİSTESİ... xii KISALTMALAR... xiii 1.GİRİŞ GENEL BİLGİLER OBEZİTE Tanımı Prevalansı Obezite Nedenleri Demografik Faktörler Genetik Nedenler Çevresel Nedenler Davranışsal Faktörler Beslenme Alışkanlığı Fiziksel Aktivite Endokrin Nedenler İlaçlar Genetik Sendromlar Obezitenin Ölçümü ve Tanısı... 10

9 viii Doğrudan (Direkt) Yöntemler Dolaylı(İndirekt) Yöntemler Antropometrik Ölçümler Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi Leptin Hormonu Tanımı ve Üretimi Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi Adinopektin Tanımı ve Üretimi Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi İnsülin ve Metabolik Sendrom İnsülin Tanımı ve Üretimi Etkileri ve Obeziteyle İlişkisi Metabolik Sendrom Tanımı Obezite ile İlişkisi Plazma Lipitleri ve Obez Hastalarda Plazma Lipit Düzeyleri Plazma Lipitleri Obez Hastalarda Plazma Lipid Düzeyleri Homosistein Tanımı ve Etkisi Obezite ve Homosistein İlişkisi Obezite ve Kan Basıncı İlişkisi Obezitede Hipertansiyon Oluşum Mekanizmaları Büyüme Hormonu Tanımı ve Etkileri Obezitede Büyüme Hormonu Düzeyleri... 34

10 ix Androjenler Tanımı ve Etkileri Obezitede Androjen Düzeyleri Tiroid Hormonları Tanımı ve Etkileri Obezitede Tiroid Hormon Düzeyleri Obezlerde TSH Düzeylerinin Yüksek Olmasının Mekanizmaları Ghrelin Tanımı ve Salgılanması Ghrelin' in Etkileri Obezitede Ghrelin Düzeyleri Ghrelin Etki Mekanizması Diğer Parametreler(21) High Sensitive-C Reaktif Protein (hs-crp) Visfatin Asilation Stimülating Protein (ASP) Plazminojen Aktivatör İnhibitör-I Adrenal Fonksiyonlar Paratiroid Fonksiyonları Obezitenin Komplikasyonları Obezite ve Kardiyovasküler Bozukluklar Obezite ve Diabetes Mellitus Obezite ve Solunum Sistemi Obezite ve Gastrointestinal Sistem Obezite ve Kanser Obezite Deri ve Kas-İskelet Sistemi Obezite ve Reprodüktif Sistem Obezite ve Psikososyal Durum... 43

11 x Obezite ve Oksidatif Stres Obezitenin Tedavisi Diyet Tedavisi Fiziksel Aktivite Davranışsal Tedavi İlaç Tedavisi Cerrahi Tedavi SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ... 60

12 xi TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2.1. Monogenik Obezite Sendromlarına Neden Olan Genler ve Fenotipik Özellikler... 7 Tablo 2.2. Şişmanlığa neden olan ilaç ve hormonlar... 9 Tablo 2.3. VKİ' ne göre zayıflık, fazla kiloluk, obezite sınıflandırması Tablo 2.4. İdeal kilo-boy şeması (erkek) Tablo 2.5. İdeal kilo-boy şeması (kadın) Tablo 2.6. İnsan ve memeli organizmasında leptin üretim yerleri Tablo 2.7. İnsülinin metabolik olaylar üzerindeki etkisi Tablo 2.8. Normal kilolu, Obez ve Metabolik Sendromlu (METSEND) kadınların hematolojik ve biyokimyasal parametreleri Tablo 2.9.Metabolik sendrom tanı kriterleri Tablo NCEP ATPIII' e göre lipid düzeylerinin sınıflandırlması Tablo Kan lipid düzeylerininin gruplara göre karşılaştırılması Tablo Lipid Parametrelerinin VKİ Persentil Dağılımlarına Göre Önemlilik Durumlar Tablo Risk faktörleri açısından obes ve kontrol grubundaki çocukların fiziksel ve biyokimyasal parametrelerinin karşılaştırılması Tablo Kontrol grubu ile kilolu ve obez olgularda hormon parametreleri Tablo Ghrelin' in biyokimyasal ve fizyolojik etkileri Tablo Obezitenin yol açtığı sağlık sorunları... 40

13 xii ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2.1. Türk erişkinlerinde coğrafi bölgelere göre obezite prevalansı... 4 Şekil 2.2. Leptin Etki Mekanizması Şekil 2.3. Obez bireylerde serum adiponektin düzeyleri ile VKİ arasındaki korelasyon analizi sonuçları Şekil 2.4. Obez ve sağlıklı grupta ortalama serum adinopektin düzeyleri Şekil 2.5. Obezitede hipertansiyon patogenezi... 32

14 xiii KISALTMALAR ACTH AGRP ASP BKİ BMI BOS BT C Ca c-amp CART cm CRF CRH CRP DHEA DHT dk DKK DM dl DSÖ F g GA GH GLP 1 GLUT-4 : adrenokortikotropik hormon : Agouti benzeri peptit geni : Asilasyon Stimülan Protein : Beden kitle indeksi : Body mass index : Beyin omurilik sıvısı : Bilgisayarlı tomografi : Santigrad : Kalsiyum : Siklik adenozin mono fosfat : Kokain-amfetamin regule transkript : santimetre : Kortikotropin releasing faktör : Kortikotropin salgılatıcı hormon : C-Reaktif Protein : Dehidroepiandrosteron :Dihidrotestosteron : dakika : Deri kıvrım kalınlığı : Diabetes mellitus : Desilitre : Dünya sağlık örgütü : Normal dagılım : Gram : Güven aralığı : Ghrelin : Glukagon benzeri peptid-1 : Glukoz transport proteini

15 xiv H : Hidrojen HBSC : Health behaviour in school- aged children survey HDL : High- dansity lipoprotein HOMA : Homeostasis model assesment hs-crp : High Sensitive-C Reaktif Protein HT : Hipertansiyon IDL : Orta dansiteli lipoprotein IGF-1 : İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 IL-6 : İnterlökin-6 IR : İnsülin Reseptörü IRS : İnsülin Reseptör Substrat K : Potasyum KBB : Kan beyin bariyeri kda : Kilodalton kg : kilogram L : Litre LDL : Low-dansity lipoprotein m2 : Metrekare MC4R : Melanokortin 4 reseptörü geni MC3R : Melanokortin 3 reseptörü geni MCs : Melanokortinler METSEND : Metabolik Sendrom mg : Miligram mmhg : Milimetre civa ml : Mililitre MONICA : Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovasculer Diseases mrna : Messenger Ribonükleik asit MSH : Melanosit uyarıcı hormon N : Örnek sayısı Na : Sodyum

16 xv NCEP ATPIII:National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel NHANES : The National Health and Nutrition Examination Survey Ng : Nanogram NPY :Nöropeptid Y Ort. : Ortalama PC1 :Prohormone convertas PI3K : Fosfotidilinozitol -3- Kinaz pm : Piko molar POMC : Pooopiomelanokortin prohormon geni PTH : Paratiroidhormon SD : Serbestlik derecesi istatsiktik tablosunda ne bu? SE : Standart hata SHBG : Seks hormonu bağlayan globulin TEKHARF : Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalıkları ve Risk Faktörleri TG : Trigliserid TK : Total kolesterol TNF : Tumor nekröz faktörü TRH :Tirotropin releasing hormon TSH : Tiroid stimulan hormon T3 :Triiodotironin T4 :Levotiroksin µg : Mikrogram µmol : Mikromol µiu : Mikro international unit IU : İnternational unit WHO : World health organizatio VKİ : Vücut kitle indeksi VLDL : Very low-dansity lipoprotein

17 1 1.GİRİŞ Tarih boyunca şişmanlık çeşitli tanımlamalarla algılanmıştır. Bu kimi zaman güçlülük, kudret, hükümran, heybetli gibi terimlerle adlandırılırken; kimi zamanda doğurganlık, bereket, bolluk ile birlikte anılmıştır. Günümüzde şişmanlık, beraberinde kişiye yüklediği ek hastalıklar ve toplumsal sorunlar nedeniyle kronik, ilerleyici, mortalite ve morbiditesi yüksek bir hastalık olarak kabul edilmektedir ve obezite olarak adlandırılmaktadır.tıp literatüründe şişmanlığın insan sağlığı açısından önemi 1940 lı yılların sonlarında Jean Vaque nün yazıları ile gösterilmiştir (1). Obezite aşırı vücut yağını belirten bir terimdir vedünyada ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Hipertansiyon, dislipidemi, Tip 2 diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı, inme, prostat ve kolon kanseri gibi hastalıklarla birliktelik gösterir. Aynı zamanda, obezite genetik ve çevresel etmenlerin etkileşimi ile oluşan kompleks multifaktöriyel kronik bir hastalıktır(2).ancak nadir durumlarda, medikal tedavi ve psikiyatrik hastalıklara bağlı olarakda obezite ortaya çıkabilir(3). Obezite başta kardiyovasküler ve endokrin sistem olmak üzere vücudun tüm organ ve sistemlerini etkileyerek çeşitli bozukluklara ve hatta ölümlere yol açabilen önemli bir sağlık problemidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından en riskli 10 hastalıktan biri olarak kabul edilen obezitenin yine aynı örgüt tarafından yürütülen son araştırmalarda kanserle yakın ilgisi olduğu da belirlenmiştir(4). Klinik olarak obeziteyi tanımlamak için kilonun boyun karesine oranlanması (kg/m2) ile elde edilen vücut kitle indeksi kullanılır. Buna göre erişkinlerde vücut kütle indeksi (VKİ)'nin 25'in üzerinde olduğu kişiler aşırı kilolu, 30'un üzerinde olanlar obez olarak tanımlanır (5). Obezite prevalansı dünyada giderek artmaktadır. Modern yaşam koşullarında, günlük yaşamı kolaylaştıran değişikliklerin artması ve kişilerin enerji harcamasının azalması bu

18 2 prevelansın artış nedenlerinden biridir. Yapılan çalışmalarda günlük fiziksel aktivitesi az olan bireylerin obeziteye yatkın olduğu gösterilmiştir (6). Yapılan bir çalışmada Türkiye de obezite prevalansı %22.3 olarak bulunmuş, 15 yaş üzeri bayanlarda yapılan çalışmada ise görülme sıklığı %27.3 olarak bulunmuştur (6). Obezite tedavisinde düşük kalorili diyetler ve egzersiz rol oynamaktadır.bunların yetersiz kaldığı durumlarda ise ilaçlara başvurulur. Günümüzde obezite araştırmalarında temel hedef ideal bir ilacın geliştirilebilmesidir. Obezite etkenlerinin ve mekanizmalarının bilinmesi bu keşifte çok önemlidir (4). Obezitenin en önemli nedenlerinden olan yetersiz beslenme ve fiziksel aktivite yetersizliği, ABD'de tütün kullanımına bağlı meydana gelen sağlık sorunlarından sonra önlenebilir ölümlerin ikinci en sık nedenidir. Uzun, sağlıklı ve mutlu bir yaşam beklentisi içindeki 21. yüzyıl insanı için, obezitenin önlenmesinde koruyucu sağlık hizmetleri yaklaşımı çok büyük bir önem taşımaktadır. Koruyucu sağlık hizmetleri kapsamında sağlık otoriteleri toplumun her kesimine ulaşmalı, etkin ve yaygın eğitim çalışmalarının hızla yaşama geçirilmesi konusunda bilinçli ve istekli bir çaba içinde olmalıdır (7).

19 3 2.GENEL BİLGİLER 2.1 OBEZİTE Tanımı Obezite kelimesi latince; ob: - den dolayı ve esum: yemiş olmak, kelimelerinden gelir ve yemekten dolayı demektir. Günlük kullanımda bu kelimeye şişmanlık anlamı yüklenmiş olmakla birlikte farklı dillerde farklı kelimelere de şişmanlık anlamı yüklenmektedir. Şişmanlık, vücutta aşırı miktarda yağ depolanmasıdır. 18 yaşındaki erkeklerde vücut ağırlığının yaklaşık % i ve kadınlarda ise yaklaşık % i yağ dokusundan oluşur. Erkeklerde yağ miktarı % 25 i ve kadınlarda % 30 u aşarsa şişmanlık söz konusudur (8). Obezite çok yaygın bir beslenme bozukluğu olup, çeşitli hastalıklara yol açması, yaşamı kısaltması ve tedavisi için pahalı bir sağlık hizmeti gerektirmesi açısından önemli bir sorundur. Obezitenin tanımı "vücuttaki yağ oranının artması" şeklinde yapılabilir. Vücut yağındaki değişim, enerji alımı ve enerji harcanması arasındaki dengesizliklere dayanır. Alınan enerji, harcanan enerjiden daha fazla olduğunda obezite gelişir (9) Prevalansı Gelişmiş ülkelerin özellikle orta ve az gelirli kesimlerinde, gelişmekte olan ülkelerin ise orta ve üst gelir düzeyindeki kesimlerinde daha sık görülmekle birlikte, tüm dünyada yaygın olarak ortaya çıkmakta ve sıklığı giderek daha da artmaktadır yılı itibariyle Hatemi ve arkadaşları toplumumuzda % 25.2 oranında obezite ( VKİ > 30) ve % oranında fazla kilolu (VKİ: ) olduğunu tespit etmişlerdir (8). Her yaş grubunda görülmekle birlikte orta yaşlarda doruk seviyeye gelir ve 55 yaşından sonra sıklığı azalmaya başlar. Kadınlarda daha sık görülmesinin en önemli nedenleri arasında gebelikler esnasında alınan kiloların verilemeyişi ve östrojenin yağ dokusunu artırıcı etkisi sayılabilir. Kadınlarda obezite daha sık görülmekte iken erkeklerde fazla kilolu

20 4 oranı daha yüksektir. Evlilik sonrası dönemde her iki cinste de prevalansda artış görülmektedir. Yapılan çalışmalarda son 10 yıl içinde tüm ülkelerde obezite sıklığında % oranında artış olduğu görülmüş olup, bu sonuçlar bize bir obezite epidemisi ile karşı karşıya olduğumuzu düşündürmektedir (10). A.B.D. de obezite prevalansı kadınlarda %25 erkeklerde %20; Avrupa kıtasında kadınlarda ortalama %22 erkeklerde %15 oranındadır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda kadınlarda %29, erkeklerde ise %10 olarak hesaplanmaktadır. Yaş, cins, ırk ve yaşanılan yerin özellikler obezite prevalansında etkili olan faktörlerdir (1). Dünya Sağlık Örgütünce 1980 yılında başlatılan MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovasculer Diseases) çalışması; Afrika, Amerika, Güney-Doğu Asya, Doğu Akdeniz, Avrupa ve Batı Pasifik olmak üzere 6 bölgede yürütülmüş ve değerlendirmeler yapılmıştır. Bugün Avrupa da obezite prevalansı erkeklerde %10-20, kadınlarda %10-25 olup erkeklerin %15 inin, kadınların %22 sinin obez olduğu bildirilmişitir. A.B.D. ise bu oran erkeklerde %20, kadınlarda %24.9 dur ve son 15 yılda obezite prevalansında %50 oranında bir artış olmuştur (11). ABD'deThe National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES) çalışmasına göre yıllarında 2-19 yaş grubu çocuklar ve adolesanların %16.3'ünün obez olduğu bildirilmiştir (7). Dünya Sağlık Örgütü nün gerçekleştirdiği MONICA çalışmasında obezite prevalansının ülkeler ve bölgeler arasında değişiklik gösterdiği, ayrıca kadın ve erkek obezite prevalansının paralel gitmediği saptanmıştır.türkiye de obezite prevalansı araştırması Türk Kardiyoloji Derneği nin öncülüğünde yapılmış vetürk Erişkinlerinde Kalp Hastalıkları ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çalışması olarak isimlendirilmiştir. Bu çalışmaya göre ülkemizdeki prevelans bölgelere göre ayrılmıştır (12). Şekil 2.1. Türk erişkinlerinde coğrafi bölgelere göre obezite prevalansı (12)

21 5 Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı- Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü tarafından yapılan beyana dayalı Ulusal Hane halkı Araştırması sonuçları incelendiğinde ülkemizde 18 yaş ve üzeri bireylerde fazla kilolu olanların sıklığı %31.35, obezite sıklığı ise %12.02 bulunmuştur. Cinsiyete göre değerlendirildiğinde kadınların %28.93'ünün fazla kilolu, %14.59'unun obez, erkeklerin ise %33.64'ünün fazla kilolu ve %9.70'inin obez olduğu bulunmuştur (7). Avrupa'da yetişkinler üzerinde yürütülen çeşitli çalışmalara göre fazla kilolu olma prevalansı erkeklerde %32-79, kadınlarda ise %28-78 arasında; obezite prevalansı ise erkeklerde %5-23, kadınlarda %7-36 arasında değişmektedir. Bu çalışmalara göre fazla kilolu olma durumunun en yüksek olduğu ülkeler Arnavutluk, Bosna-Hersek ve İngiltere'dir. Türkmenistan ve Özbekistan ise prevalansın en düşük olduğu ülkelerdir(7). Avrupa'da okul çağı çocuklarında fazla kilolu olma prevalansı en yüksek olan ülkeler İspanya (6-9 yaşta %35) ve Portekiz (7-9 yaşta %32), en düşük olan ülkeler ise Slovakya (7-9 yaşta %15), Fransa (7-9 yaşta %18), İsviçre (6-9 yaş %18) ve İzlanda (9 yaşta %18) olarak bulunmuştur (13). Avrupa'da 2003 yılında 9 ülkede yürütülen ve 11 yaşındaki çocukları kapsayan "The Pro Children" araştırmasının sonuçlarına göre, fazla kiloluluk prevalansı, erkeklerde (%17) kızlardan (%14) daha fazladır yıllarında 41 ülkede 11, 13 ve 15 yaş grubunda yürütülen "Health Behaviour in School- Aged Children Survey (HBSC)" çalışmasında 13 yaş grubunda kızların %24, erkeklerin %34'ünün fazla kilolu; 15 yaş grubunda ise kızların %31, erkeklerin %28'inin fazla kilolu olduğu görülmüştür. Obezite oranı ise 13 ve 15 yaş kızlarda %5, erkeklerde %9 olarak saptanmıştır (14). HBSC araştırmasında yıllarında beden kitle indeksine göre yapılan değerlendirmede ülkemizde 11 yaş grubunda kızların %7'si, erkeklerin %14'ü, 13 yaş grubunda kızların %7, erkeklerin %13'ünün ve 15 yaş grubunda ise kızların %5, erkeklerin %14'ünün fazla kilolu veya obez olduğu görülmüştür (14) Obezite Nedenleri Tüm etyolojik nedenlerdeki ortak olan nokta, alınan kalorinin gerek duyulandan fazla olmasıdır. Akılda tutulması gereken önemli bir nokta ise büyüme sürecinde, gebelik ve emzirme döneminde ve de bazı hastalıkların seyri esnasında, enerji ihtiyacının artmasıdır. (8).

22 Demografik Faktörler Yaş: Yaş ilerledikçe fiziksel aktivite azalır ve bu nedenle de enerji ihtiyacı azalmaktadır. Böylece vücut ağırlığının artması ile yaş arasında pozitif bir ilişki vardır. Yaş ilerledikçe şişmanlığın sıklığı artmaktadır (15). Cinsiyet: Her vücut ağırlığı birimi için kadınlar erkeklerden daha fazla yağ içermektedir. Bu, gebelik ve doğumlara bağlanabildiği gibi, östrojenin yağ dokusunu artırıcı etkisine de bağlı olabilir (15) Genetik Nedenler Şişman ebeveynlerin çocukları şişman olmayanlarınkine nazaran daha fazla risk altındadırlar. Özellikle obez ebeveynlerin tek yumurta ikizleri obez olmayanlarınkine göre obez olmaya daha fazla yatkınlık gösterirler.evlat edinilen çocukların VKİ konusunda biyolojik ebeveynlerine daha fazla benzedikleri ortaya konmuştur. Kilo alma ile ilgili genler daha çok kilo almaya eğilimli ortamlara maruz kalan kişilerde kilo alma riskini arttırırlar, kendileri direk olarak kilo almaya sebep olmazlar (16). Bu genlerden son dönemlerde popüler olanlar arasında Leptin üretiminde görev alan ob geni vardır. Bu gen 1994 yılında keşfedilmiştir. Leptin adipositler tarafından kana verilir, plazma konsantrasyonu vücutta bulunan yağ dokusu miktarı ile orantılıdır (16). İnsanlarda vücut ağırlığının kontrolünde, melanokortin sisteminin rolü, ciddi obezite ile sonuçlananpooopiomelanokortin prohormon geni (POMC) vemelanokortin 3 reseptörü geni (MC4R) mutasyonlarının bulunması ile gösterildi. POMC geni, insan beyin, bağırsak, plasenta ve pankreasta "eksprese" olmaktadır ve leptin / melanokortin yolağı ile ilgilidir. Ayrıca POMC, enerji dengesi ile ilgili olarakmelanosit uyarıcı hormon(msh) ve adrenokortikotropik hormon (ACTH)'un da içinde bulunduğu peptidlerin prekürsörüdür.mc4r geni, en çok yaygın olan obezite genidir ve obezite olgularının % 1-4'ünü içerir (17). İştah artırıcı bir nöropeptid olan agouti benzeri peptit geni(agrp) ilk defa Agouti proteinine olan homolojisi dolayısı ile tanınlanmıştır. Lokal olarak beyinde hipotalamusun arkuat nukleusunun yanı sıra, testis ve adrenal bezi gibi perifer dokularında da ifade edilmekte ve besin alımı ve enerji dengesinin düzenlenmesinde ana

23 7 role sahiptir. AgRP aktivitesinin en iyi belirlenen yönü ilgili proteinin besin alımını artırıcı ve güçlü bir iştah artırıcı etkisinin bulunmasıdır (18). Tablo 2.1. Monogenik Obezite Sendromlarına Neden Olan Genler ve Fenotipik Özellikleri (17) Gen Major fenotipik özellikler Kalıtım modeli Leptin Erken gelişen obezite, hiperfaji, hipogonadotropikhipogonadizm, T-hücre immün yetmezlik Ressesif Leptin Reseptörü Erken gelişen obezite, hiperfaji, hipogonadotropikhipogonadizm, kısa boy, santral hipotroidizm Ressesif PC1 Erken gelişen obezite, hiperfaji, hipogonadotropikhipogonadizm, hiperinsülinemi, reaktif hipoglisemi, geç diabet, hipoadrenalizm, intestinal disfonksiyon Ressesif MC4R Erken gelişen obezite, hiperfaji Ko-dominant MC3R Uzun boy, belirgin hiperinsülinemi, kemik dansitesinde artış Ko-dominant POMC Erken gelişen obezite, hiperfaji, eonatal ciddi hipo adrenalizm, soluk cilt, kızıl saç Ressesif

24 Çevresel Nedenler Şişmanların fazla yeme isteğinin ve beslenme biçiminin aile çevresinden edinilen bir alışkanlık olduğu ileri sürülmektedir. Gelişmiş ülkelerde şişmanlığın düşük sosyoekonomik gruplarda ve kalabalık ailelerde daha sık olması bu kesimde beslenme ve sağlıkla ilgili bilgi eksikliğinin daha yaygın oluşuna, aktivite azlığına, yüksek kalorili gıdaların ucuzluğuna ve uygun besin bulabilme olanaklarının kısıtlı olması nedeniyle kişileri tek yönlü beslenmeye yöneltmesine bağlanmaktadır (15). Bu günkü çevremiz limitsiz olarak kolaylıkla elde edilebilen, oldukça ucuz enerji yüklü lezzetli gıdalarla doludur. Buna düşük fiziksel aktiviteli yaşam stili de eklenmiştir. Bu koşullar altında obezite kolaylıkla oluşur. Pozitif enerji dengesi ile vücut kitlesi, enerji dengesini düzeltme yerine artırır. Bu yönden bakılacak olursa obezite dedektif bir fizyolojinin sonu değil, çevreye verilen doğal bir yanıttır. Bu çevresel faktörler, genetik faktörlerle birlikte obeziteye yol açmaktadır. Televizyon, bilgisayar ve elektronik oyunlar enerji ihtiyacını azaltmaktadır ancak fiziksel aktiviteyi de azalttıkları için obeziteye neden olan çevresel faktörlerdendir (19). Yeme isteğini artırıcı reklamlar ve değişik şekillerde yeme modelleri ve mesajları veren programlar özellikle çocukların yeme seçimlerine etki eden bir çevresel faktördür (16) Davranışsal Faktörler Beslenme Alışkanlığı Obezitenin gelişiminde etkili olan en önemli faktör, aşırı ve hızlı yeme davranışıdır. Yasamın ilk yıllarındaki beslenme sekli, ilerleyen yıllarda çocuğun beslenme alışkanlığını belirler. Kalori yönünden zengin besinlere erken başlamak ve bu besinlerden fazla miktarda vermek, çocuklarda obezitenin gelişimine neden olmaktadır (20). Günümüzde, toplumların beslenmesinde yağdan, sukrozdan, sodyumdan zengin, posadan fakir bir diyetin yer aldığı görülmekte, işlem görmemiş gıdaların tüketimi giderek azalmaktadır. Esas problemin, diyetin yağ ve karbonhidrat kısmındaki dengesizlikten kaynaklandığı ve beslenme bilgisi ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Aşırı kilolu çocukların diyetlerinde fazla enerjiyi yağdan aldıkları belirtilmektedir. Modern yaşamın getirdiği beslenme alışkanlığında kalori ve yağ yoğunluğunun fazla oluşu (fast food tarzı beslenme ve kalori yoğunluğu yüksek içecekler) obezite sıklığının artışında bir risk faktörüdür. Günde üç ya da daha fazla beslenen ve öğünlerini düzenli

25 9 tüketen kişilerde, günde bir ya da iki kez düzensiz beslenen kişilerden daha az sıklıkta obeziteye rastlanmaktadır (21) Fiziksel Aktivite Yetersiz fiziksel aktivite ve hareketsiz yasam biçimi çocukluk ve adölesan dönemde obezitenin oluşumunu arttıran nedenlerden biridir (20). Sedanter yaşam tarzının yaygın olması sosyal, çevresel ve psikolojik nedenlerle açıklanabilir. Endüstrinin makineleşmesi, evlerde iş kolaylaştırma aletlerinin çoğalması, ulaşım kolaylıkları, araba kullanımının ve televizyon izlemenin yaygınlaşması, aktivitenin ve enerji harcanmasının azalmasına yol açmaktadır (22). Fiziksel olarak inaktif yaşam sürdürenler veya inaktif hale gelenler genellikle aktif kişilere göre daha ağırdır (10). Her türlü fiziksel aktivite enerji harcamasını gerektirir. Fiziksel aktivite ile enerji harcaması arasındaki etkileşim şişmanlığın oluşmasında önemli rol oynar (21) Endokrin Nedenler Cushing sendromu, hipotroidizm, büyüme hormonu eksikliği, insülinoma, polikistik over sendromu, mauriac sendromu, psödohipoparatroidizm, hipogonadal sendromlar (20) İlaçlar Glukokortikoidler bu konuda başı çekmektedir. Çocuklarda birçok endikasyon ile kullanılan glukokortikoidler obezite ve insulin direncine neden olmaktadır. Cinsiyet hormonlarının kullanımı insulin direncine neden olarak ağırlık artışına yol açabilir (23). Antipsikotikler; risperidon, olanzapin, quetiapine, klozepin, aripriprazol ve ziprasidon insulin direnci oluşturarak aşırı iştah, obezite ve metabolik sendroma zemin hazırlamaktadırlar (24). Tablo 2.2.Şişmanlığa neden olan ilaç ve hormonlar (1) Antipskotik ilaçlar Fenotiazid Butrofenon Antidepresanlar Antiepileptikler Steroidler Antidiabetikler Lityum Amitriptilin Karbamazepin Glukokortikoid İmipramin Valproat Östrojen İnsülin Fenelzin

26 Genetik Sendromlar Turner sendromu, prader willi sendromu, bardet- biedl sendromu, cohen sendromu, carpenter sendromu, down sendromu (20) Obezitenin Ölçümü ve Tanısı Obezitenin ölçülmesinde ve değerlendirilmesinde kullanılan yöntemler doğrudan ve dolaylı yöntemler olmak üzere basitçe ikiye ayrılır Doğrudan(Direkt) Yöntemler Bu yöntemler genellikle kadavra çalışmalarında uygulanır. Bu yöntemde insan vücudu kollar, bacaklar, gövde ve baş olmak üzere altı segmente ayrılır. Daha sonra her bir segmentte cilt, yağ doku, kas doku ve kemikler ayrılarak her biri ayrı ayrı değerlendirilerek yağ doku miktarı ölçülür. Bu yöntemle intraperitoneal (visseral) ve retroperitoneal yağ kolaylıkla ayrılır. Ancak kadavra çalışmaları oldukça kısıtlıdır (25). Vücut yağı ölçmede kullanılan direkt laboratuvar yöntemlerinin kullanımı bilimsel çalışmalarla sınırlı kalmış, yaygın olarak klinik kullanıma girmemiştir. Bu yöntemler yaygın kullanımda pratik ve ekonomik olmadığı gibi, birçoğunun çocuk yaş grubunda kullanımı uygun değildir. Obezite yaygın bir sorun olduğu için değerlendirmede kullanılan metodun; ucuz, emin, kolay tekrar edilebilir olması idealdir (26) Dolaylı(İndirekt) Yöntemler Antropometrik Ölçümler İnsan vücudunun orantı, bileşen ve tipinin ortaya konabileceği, kolay uygulanabilen, ucuz, noninvaziv ve basit bir yöntemdir. Bu ölçümler hayatın her yaşında uygulanabilir (25). Antropometrik ölçümler beslenme durumunun saptanmasında, protein ve yağ deposunun göstergeleri olmaları nedeniyle önemlidir. Tek bir ölçüm (yaşa göre ağırlık, yaşa göre boy uzunluğu, yaşa göre baş çevresi gibi) veya boy uzunluğu ve vücut ağırlığı, deri kıvrım kalınlıkları (DKK) ve/veya cevre ölçümleri birlikte kullanılarak değerlendirilmektedir. En sık kullanılan yöntemler, boy uzunluğu ve vücut ağırlığı, çevre ölçümleri, deri kıvrım kalınlıkları ve beden kitle indeksidir (26). Boy uzunluğu ve vücut ağırlığı: Boy uzunluğu ve vücut ağırlığı ölçümleri obezite kliniklerinde ve saha araştırmalarında en çok kullanılan antropometrik ölçümlerdir. Boy

27 11 uzunluğu, genelde vücut iskelet yapısı ve beslenme durumunun temel göstergesidir. Vücut ağırlığı ise basit ancak önemli bir morfolojik gösterge olup, büyüme hızı, obezite ve yetersiz beslenmenin saptanmasında kullanılır (26). Cilt kıvrım kalınlığı: Obezitede yağın bir kısmı cilt altında toplanır. Cilt altı yağ dokusunu belirlemek için cilt kıvrım kalınlığı ölçümü yapılır. Deri kıvrım kalınlığı kaliper denen özel aletlerle değerlendirilir. En sık kullanılanlar Harpenden ve Lange kaliperleridir. Cilt kıvrımları aletin uçları arasında tutulur ve kalınlık göstergeden okunur. En sık triseps, biseps, subskapular ve suprailiak bölgelerde ölçüm yapılır. Yaşa göre belirtilen persentillere göre 85. persentil üzerindeki ölçümler obezite olarak değerlendirilmektedir. Ancak bu yöntem tecrübe gerektirir ve uygulanması zordur. Yaygın olarak kullanılan triseps cilt kıvrım kalınlığı ölçümüdür.. Cilt altı yağ dokusu ile total vücut yağı arası 0,7-0,8 oranında korelasyon mevcuttur. Yaşa, cinsiyete ve etnik kökene göre değişiklikler gösteren deri altı kıvrım değerleri ve VKİ arasındaki korelasyon oldukça yüksektir (21). Pediatrik yaş grubunda triseps deri kıvrım kalınlığı ile obezite derecesi arasında yakın bir ilişki olduğu gösterilmiştir (27). Vücut Kitle İndeksi, Body Mass Index (BMI), Quetelet Indeks: Obeziteyi değerlendirmek için en yaygın kullanılan yöntem vücut kitle indeksidir. Bu da boy ve kilo ölçümü yapılarak, kilonun boyun karesine bölünmesi ile elde edilir. Eğer bu değer 30 un üzerinde olursa obeziteden sözedilir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından VKİ ine göre önerilen sınıflama genel olarak kabul görmüş ve epidemiyolojik çalışmalarda en sık kullanılan sınıflamadır ve Tablo 2.3. de gösterilmiştir (28). Vücut kitle indeksi tedavi yöntemlerinin planlanmasında da kullanılan bir yöntemdir. Günümüzde kişinin şişman olup olmadığı 2 yöntemle saptanır.bunlar; ideal kilo ölçümleri ve vücut kitle indeksidir. İdeal kilonun saptanması kadın ve erkek için ayrı ayrı hesaplanır.ideal ağırlığın %10 fazla olması kilolu, %20 fazla olması ise şişman olarak adlandırılır. İdeal kilonun saptanması için standart değerler Tablo ve Tablo 2.5.' de gösterilmiştir.

28 12 Tablo 2.3.VKİ' ye göre zayıflık, fazla kiloluk, obezite sınıflandırması (7) Sınıflandırma VKİ (kg/m 2 ) Temel kesişim noktaları Geliştirilmiş kesim noktaları Zayıf <18.50 <18.50 Aşırı düzeyde zayıflık <16.00 <16.00 Orta düzeyde zayıflık Hafif düzeyde zayıflık Normal Toplu, hafif şişman, fazla kilolu Şişmanlık öncesi (Pre-obez) Şişman (Obez) Şişman 1. Derece Şişman 2. Derece Şişman 3. Derece Çevre ölçümleri: Çevre ölçümleri vücut dansitesi, yağsız vücut dokusu, adipoz doku kitlesi, total vücut protein kitlesi ve enerji depolarının göstergesidir. En sık üst orta kol, bel, kalça, uyluk ve baldır çevreleri kullanılır. Bel, kalça ölçümleri ve bel/kalça oranı yağ dağılımını göstermede iyi bir yol gösterici olarak görülmekte ve kardiyovasküler hastalık riskini belirlemede diğer ölçümlerden daha değerli görülmektedir. Bel çevresinin kalça çevresine bölünmesiyle elde edilen değerin erkeklerde 1'i kızlarda ise 0,8'i geçmemesi gerekir. VKİ sabit kalsa bile, bel/kalça oranındaki olumlu bir değişiklik riskin azalmasını sağlayabilir. Çünkü bölgesel dağılım, şişmanlığın derecesinden de bağımsız gözükmektedir. Bel/kalça oranı çocuklarda fazla kullanılmamakla birlikte 0,8'in üstünde olması özellikle glikoz, insülin veya lipoprotein metabolizmasında dengesizliklere bağlı obezite göstergesidir. Bel/kalça oranı yüksek, üst kısmı obez olanlarda tip 2 diyabet, hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı daha fazla sıklıkta görülmektedir (21).

29 13 Tablo 2.4. İdeal kilo-boy şeması (erkek) (1) Boy (cm) Küçük Beden Orta Beden Geniş Beden

30 14 Tablo 2.5.İdeal kilo-boy şeması (kadın) (1) Boy (cm) Küçük Beden Orta Beden Geniş Beden

31 Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi Leptin Hormonu Tanımı ve Üretimi Leptin, 1994 de keşfedilen, vücutta özel reseptörleriyle birleşerek vücut ağırlığını,besin alımını ve enerji harcanmasını kontrol eden yağ dokusundan salgılanan bir hormondur. Leptin yağ hücresinde ob-gen tarafından mrna ya kodlanarak üretilir. Çok yenilerde yağ dokusu dışında da leptinin üretildiği de belirlenmiştir (29). Tablo 2.6.İnsan ve memeli organizmasında leptin üretim yerleri (29) 1.Asıl üretim yerleri: Yağ dokusu hücreleri: a) Visseral yağ hücreleri b) Deri altı yağ hücreleri c) Kahverengi yağ hücreleri 2. Diğer üretim yerleri: Plasental trofoblastlar, kalp, kemik, saç follikülü gibi fetal doku hücreler, mide fundus epiteli, koryokarsinoma hücreleri Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi Leptin kan yoluyla taşınır ve beyne özel bir transport sistemiyle geçer. Obezlerde bu taşıyıcı sistem zayıflayarak leptine karşı direnç gelişir. Leptinin dolaşımdaki miktarı vücut yağ miktarıyla orantılıdır. Leptin üretimi, sadece yağ dokusu miktarına bağlı değil aynı zamanda metabolik hormonlar, farmakolojik ajanlar, vücudun enerji gereksinimine de bağlıdır. Leptinin vücut ağırlığı ve metabolizmayı kontrol etmesi yanında nöroendokrin, üreme ve hemopoetik sistemi uyarıcı etkisi de vardır. Son zamanlarda leptin obezite tedavisinde kullanılacak kombine ilaçlar arasında yerini almıştır (29). Teorik olarak, iştahı azaltan ve enerji harcanmasını artıran leptin hormonunun obez kişilerde daha az olması beklenir. Ancak çalışmalar bunu doğrulamamıştır. Obezlerde normal kişilere göre serum leptin düzeyleri belirgin olarak yüksektir(30,31). Leptin

32 16 plazmada ve diğer dokularda radioimmünoassey yöntemiyle ölçülebilir ve normal sağlıklı erişkinlerde plazma leptininin fizyolojik sınırları 5-20 ng/ml düzeylerindedir (29). Obez kadın ve erkeklerde yapılan bir çalışmada serum leptin düzeyi ile vücut kitle indeksi arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir. Ancak normal kilolularda bu ilişki gösterilememiştir (32-33). Leptin ve insülin arkuat nükleus tan salgılanan çok kuvvetli bir iştah uyarıcısı olan nöropeptid Y yi (NPY) baskılayarak gıda alımına engel olur. Aynı zamanda paraventriküler nükleus tan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımını uyararak yine gıda alımına engel olur (34). Kanda iki formda bulunur; serbest ve proteine bağlı. Leptin in aktivitesinden serbest formun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda obez bireylerde serumdaki leptin in büyük kısmının serbest formda olduğu tespit edilmiştir. Bu nedenle obez kişilerde serbest leptin formunun artışının tespit edilmesi, obezite gelişiminde asıl sorunun leptin eksikliği değil, leptin rezistansı olduğu hipotezini destekleyen kanıtlardan biri olarak görülmektedir (35). Direnç sendromunda önemli olan efektör düzeyidir. Leptine direnci yenmek için daha yüksek leptin düzeyi gerekir, bunun için yağ dokudan daha çok leptin salınır, daha çok leptin salınımı kendisini üreten yağ dokunun artışına yol açar. Leptine direnç sendromunun klasik nedeni, leptin reseptörlerinde veya post-reseptör fonksiyondaki bir bozukluktur. Leptin etkili olmak için kan-beyin bariyerini geçmek zorunda ve bu geçiş satüre olabilen taşıyıcılara bağlı olduğundan taşıyıcı fonksiyonlarındaki bir bozuklukta leptine dirence yol açar. Kan-beyin bariyerinden (KBB) geçişteki bir bozukluk dolaşımdaki veya periferik uygulanan leptine dirençte rol oynar. Merkezi sinir sistemi içindeki leptinin etkisini değiştirmez. İnsan ve hayvan deneylerinden elde edilen bulgular, obezitenin temel nedeninin, serum leptininin kanbeyin bariyerinden transportundaki bozukluklardan kaynaklandığını ortaya koymuştur. Kan beyin bariyerinden leptin transportunun obez Zucker sıçanları, obez Koletsky sıçanları, diyetle şişmanlatılan LEW sıçanları ve maturasyon obezitesi gösteren farelerde azalmış veya tamamen yok olduğu gözlenmiştir (36).

33 17 Şekil 2.2. Leptin Etki Mekanizması:Leptin AGRP, NPY' nin iştah artırıcı etkilerini engeller. MSH ve POMC/CART'ın iştah azaltıcı etkilerini ise aktive eder. MSH renal sempatik aktiviteyi, CRF ise kahverengi yağ doku sempatik aktiviteyi artırmaktadır. (MCs; melanokortinlercart; kokain-amfetamin regule transkript) (37) Sonuç olarak olarak insan ve memelilerde leptin; besin alımının düzenlenmesinde rolü olan ve vücut yağ depolarının miktarındaki değişimleri negatif feedbackle merkezi sinir sistemine (hipotalamus a) bildiren, besin alımını azaltıp enerji harcanmasını arttıran hipofajik etkili bir periferik sinyal proteinidir ve insanlarda leptinle ilgili obezite nedenleri aşağıdaki şekilde sıralanabilir (29): l. Yağ hücresinde leptin sentez ve sekresyonunda bir bozukluk olabilir. 2. Kana geçen leptinin taşınmasında bir problem olabilir. 3. Leptin kan beyin bariyeri (KBB) ve kan beyin omurilik sıvısı (BOS) bariyerini aşamamaktadır. 4. Hipotalamusta leptin reseptör ve sinyal iletimi yetersizliği vardır Adinopektin Tanımı ve Üretimi Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman C1 e benzeyen bir hormondur. Plazmada 2-25 µg/ml kadar bulunur (38).

34 18 Ağırlıklı olarak visseral yağ dokusunda salgılanır ve en çok salgılanan adipositokindir. Adiponektinin düşük molekül ağırlıklı ve yüksek molekül ağırlıklı iki formunun olduğu bulunmuştur(39) Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi İnsülin duyarlaştırıcı, antianjiogenik, antiinflamatuar, apoptozis ve inflamasyonun düzenlenmesine de katkıda bulunan bir hormondur (39).Yağ depolanması üzerinden negatif feed-back etkiye sahiptir.iskelet kasındaki serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu artırır (40).Plazma adiponektin konsantrasyonlarının, beden kitle indeksi, vücut yağ yüzdesi, leptin, açlık insülin konsantrasyonu ve plazma trigliserid düzeyi ile ters orantılı; plazma yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyi ile ise doğru orantılı olduğunu bildiren çalışmalar vardır (41). Yapılan klinik çalışmalarda obezite, insülin direnci, dislipidemi ve koroner arter hastalığı olan bireylerde düşük serum adiponektin düzeyleri rapor edilmiştir.moleküler çalışmalarda da insülin direnci ve obezitenin, adipoz dokudan salınan adiponektin miktarında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir.ayrıca diyabetik ve diyabetikolmayan obez bireylerin yaşam tarzının değiştirilmesi ya da gastrik cerrahiye bağlı kilokaybı ile serum adiponektin düzeylerinin yükseldiği saptanmıştır (42). Plazmada hipoadiponektemi derecesinin, adiposite derecesinden çok hiperinsülinemi ve insülin direnci derecesiyle yakından ilgili olduğu gösterilmiştir. Bu bulguyla uyumlu olarak obez ve diyabetik kişilerden alınan adipositlerde adiponektin gen transkripsiyonu azalmıştır.adiponektin verilmesi farelerde yüksek yağ ve yüksek karbonhidratın indüklediği obeziteyi önlemiştir. Buna plazma serbest yağ asitlerinde, kas ve hepatik trigliseridlerde bir azalma eşlik etmiştir. Adiponektinin vücut ağırlığının azalması üzerine etkilerinin kasta artmış lipid oksidasyonu sonucu olduğu ileri sürülmüştür (41). Obezitenin tersine, adiponektin seviyesi; kilo kaybı, kalori kısıtlaması ve soğukta artar. Kilo kaybını takiben diyabetik ve diyabetik olmayan Japonlarda plazma adiponektin seviyesi %42 ve %65 artmıştır. Benzer şekilde kalori alımı %60 kısıtlanarak zayıflatılan farelerde plazma adiponektin seviyesi artmıştır. Farelerde +4 C'de plazma adiponektin seviyesinin 6-24 saatte arttığı ve daha sonra normale donduğu görülmüştür. Cerrahi olarak zayıflatılan kişilerde de plazma adiponektin seviyesi artmıştır (43). Spiegelman ve ark., obezlerde, adipoz dokuda adiponektin mrna nın azaldığını bildirmiştir. Matsuzawa ve ark. ilk defa

35 19 ELISA ile obez insanlarda zayıflara göre ve erkeklerde kadınlara göre plazma adiponektin düzeyinin düşük olduğunu göstermişlerdir (44). Serum adinopektin düzeyleri ve VKİ arasındaki korelasyon Şekil 2.3.'de gösterilmiştir. Kasım 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında diyabet hastası olmayan 21 (ortalama yaşları 37.4 ±12.4 yıl olan, 6'sı erkek 15 i kadın) olgu ve kontrol grubu olarak yaş ve cinsiyetleri uyumlu ve VKİ<25 olan 10 sağlıklı olgu (4 erkek, 6 kadın) üzerinde yapılan çalışmalar sonucu Şekil 2.4.'deki veriler elde edilmiştir (45). Şekil 2.3. Obez bireylerde serum adiponektin düzeyleri ilevki arasındaki korelasyon analizi sonuçları(41) Şekil 2.4.Obez ve sağlıklı grupta ortalama serum adinopektin düzeyleri (45)

36 20 Sonuç olarak adipositlerin sadece enerji depolayan hücreler değil aynı zamanda birçok hormon, sitokin, growth faktör ve diğer biyoaktif madde salgılayıcısı olduğu gösterilmiştir. Bunlardan adipöz spesifik kollajen benzeri molekül adiponektin identifiye edilmistir. Bu yeni adipositokinin antidiabetik, antiaterosklerotik ve antiinflamatuvar fonksiyonları gibi çok sayıda fonksiyonu bulunmaktadır. Viseral adipöz doku birikimi durumunda adiponektin plazma seviyeleri düşmektedir (46) İnsülin ve Metabolik Sendrom İnsülin Tanımı ve Üretimi İnsülin doğrudan veya dolaylı olarak vücuttaki bütün dokuları etkileyen ve glukoz, aminoasit ve lipidler gibi besin olarak alınan maddelerin çoğunun hücreler içine alınıp depo edilmesini sağlayan ve homeostazına katkıda bulunan antikatabolik ve anabolik polipeptid yapılı bir hormondur (47). Pankreas Langerhans adacıklarının β- hücreleri tarafından üretilir. İnsan insülini, iki disülfür köprüsü ile birbirine bağlanmış, 51 amino asitten oluşan iki zincirden (A ve B zincirleri) oluşur ve A zincirinde 3. bir disülfür köprüsü daha bulunur (48). İnsülin plazmada serbest monomer halinde bulunur ve günde pankreastan salınan insülin miktarı yaklaşık 2mg kadardır. İnsanda pankreasta depo edilmiş insülin miktarı ise yaklaşık 10 mg kadardır. Beta hücrelerinin doğal uyaranı alınan besinlerdir ve bu hücrelerin en duyarlı oldugu uyaran glukozdur.beta hücresi stimülasyonu ile insülin salgılanır (47) Etkileri ve Obeziteyle İlişkisi İnsülinin etkileri Tablo 2.7.'de gösterilmiştir (47). Obezite, artmış açlık plazma insülin düzeyi ve oral glukoz yüküne abartılı insülin yanıtı ile karakterizedir (49). Kilo alımının kontrolü leptin ve insülin gibi nöral sinyallere bağlıdır. Deney hayvanlarında arkuat nükleus yakınlarına yapılan insülin infüzyonlarının iştahı stimüle edici NPY yapımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Deney hayvanlarında insülin reseptörlerinin bloke edilmesi ile hızlı yemek yemesini arttırdığı gözlenmiştir. Deney hayvanlarıyla yapılan çalışmalar insülin reseptör substratta (IRS-2) hasar meydana geldiğinde hiperfajinin gelişmesi ve buna bağlı olarak da obezitenin meydana geldiğini göstermiştir. İnsülinin,insülin reseptörüne (IR) bağlanması ile başlayan ve (IRS-2) proteini ile etkileşmesi ile devam

37 21 eden fosfotidilinozitol -3- kinaz(pi3k) yolağı sonucunda GLUT-4 (Glukoz transport proteini) molekülü uyarılır ve hücre içine glukoz alımı meydana gelir. Bu biyokimyasal süreçlerde etkin rol oynayan IRS-2 geninin kodonunda meydana gelen amino asit değişimi ile fonksiyon değişimi meydana gelir. Bu değişim IRS PI3K yolunu etkileyebilir. IRS PI3K yolunun etkilenmesi sonucu hücre içine glukoz girememesine bağlı olarak hücrelerde glukoz açlığı meydana gelebilir. Hücredeki bu açlık bireyin açlığı şeklinde görülür. Böylece ileri derecede açlık duygusu belirir ve birey bol miktarda yeme ihtiyacı duyar. Sonuçta polifajiye bağlı obezite gelişebilir (50) yılında Haziran-Aralık ayları arasında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Anabilim Dalı checkup ve obezite polikliniğine başvuran yaş arası üreme çağındaki 124 ardışık kadın olgu alınmış ve olgular WHO obezite tanımlamasına (8) göre normal kilolu-kontrol (n=35), obez (n=53) ve METSEND (n=36) gruplarına ayrılarak hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin karşılaştırması yapılmıştır.elde edilen veriler Tablo 2.8.'de gösterilmiştir. Serum insülin düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmuştur (51). Tablo 2.7. İnsülinin metabolik olaylar üzerindeki etkisi (47) Glukoz Metabolizması Glukojenez + Glukoneojenez - Glukoz oksidasyonu + Glukokenoliz - Ketojenez - Protein Metabolizması Protein sentezi + Proteoliz - Urojenez - Yağ ve Diğer Maddelerin Metabolizması +: artırır -: azaltır Lipoliz - ATP oluşumu + Lipojenez - DNA RNAoluşumu +

38 22 Tablo 2.8. Normal kilolu, Obez ve Metabolik Sendromlu (METSEND) kadınların hematolojik ve biyokimyasal parametreleri (51) PARAMETRE Normal Obez METSEND n=35 n=53 n=36 p Yaş (yıl) 31,6 ± 6,6 34,6 ± 7,7 34,6 ± 6,9 > 0.05 VKİ (kg/m 2 ) 22,9 ± 2,2 33,6 ± 6,9 37,2 ± 5,5 < TSH (µiu) 2,0 ± 3,0 2,1 ± 1,9 3,9 ± 8,4 = 0.01 Hs-CRP (mg/dl) 2,0 ± 3,4 5,4 ± 5,3 7,3 ± 6,3 < Kreatinin (mg/dl) 0,7 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,1 > 0.05 BUN (mg/dl) 11,7 ± 3,9 12,5 ± 3,6 12,2 ± 3,5 > 0.05 Ürik asit (mg/dl) 3,8 ± 0,8 3,9 ± 0,7 5,3 ± 1,5 < Alb/Kre (spot idrar) 3,1 ± 5,7 10,0 ± 9,8 13,3 ± 13,4 < P (mg/dl) 3,7 ± 0,5 3,5 ± 0,6 3,9 ± 2,2 > 0.05 HOMA-IR 1,4 ± 1,2 2,0 ± 1,3 4,3 ± 2,5 < AKŞ (mg/dl) 93,5± 9,1 94,1 ± 10,4 125,8 ± 149,9 < İnsülin (µu/ml) 5,5 ± 5,6 8,3 ± 5,8 17,5 ± 11,2 < LDL-K (mg/dl) 96,2 ± 25,3 95,9 ± 29,3 111,3 ± 32,6 = Metabolik Sendrom Tanımı İnsulin direnci sendromu, sendrom X, polimetabolik sendrom ya daölümcül dörtlü gibi adlarıyla da bilinen metabolik sendrom, vücuttaki şeker veinsulin dengesindeki bir bozukluk sonucu kan yağlarında artış, bel çevresinin fazlalaşmasıyla ön planda olan kilo fazlalığı, tansiyon yüksekliği ve şekerdengesizliği başta olmak üzere aynı anda bir çok organlarda çeşitli sorunlarlakendini gösteren, toplumda çok sık görülen ve sıklığı giderek artan ölümcül bir endokrinopatidir (52). Çağımızın hastalığı haline gelen metabolik sendromun hızla yaygınlaşmasında, sanayileşmiş modern toplum üyelerinin hareketsiz yaşam tarzını benimsemeleri ve beslenme alışkanlıklarını değiştirmeleri sonucu oluşan çevresel etkenlerin yanı sıra, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır. Metabolik sendrom, patogenezinde en önemli neden insülin rezistansıdır (53). Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir: