AKUT KORONER SENDROMLU HASTALARDA PLASMA ASİMETRİK DİMETİL ARGİNİN (ADMA) DÜZEYLERİNİN MORTALİTE ÜZERİNE ETKİSİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF Doç.Dr. A.Baki KUMBASAR AKUT KORONER SENDROMLU HASTALARDA PLASMA ASİMETRİK DİMETİL ARGİNİN (ADMA) DÜZEYLERİNİN MORTALİTE ÜZERİNE ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. İdris İNCE İstanbul -2008

2 TEŞEKKÜRLER Bilgi ve deneyimlerinden yararlanma şansına eriştiğim, ihtiyacım olduğunda benden ilgi ve desteğini esirgemeyen idealizmini ve çalışma azmini daima örnek aldığım saygıdeğer hocam 3. İç Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. A. Baki Kumbasar a sonsuz teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. Asistanlık hayatım boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım manevi desteğini esirgemeyen 3. İç Hastalıkları Klinik Şef Yardımcısı A. Kadir Ergen e teşekürlerimi sunarım. Rotasyonlarım süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarım 4. İç Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Mustafa Yenigün, 5. İç Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Fuat Şar, 1. İç Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Kendir, 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi (Vekil ) Uzm. Dr. Hikmet Feyizoğlu, Nefroloji Klinik Şefi Doç. Dr. Rümeysa Kazancıoğlu, Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Özcan Nazlıcan, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Klinik Şefi Nezaket Eren, Dr. Siyami Ersek Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Tanju Ulufer, Yedikule Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Veysel Er e, Eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım başasistanlarım Uzm. Dr. Esen Ger, Uzm. Dr. Sernaz Uzunoğlu, Uzm. Dr. Ümit Üre, Uzm. Dr. Kemal Serez, Uzm. Dr. İsmail Cengiz, Uzm. Dr. Ayşegül Zobi Akpolat, Uzm. Dr. Meryem Tahmaz a, Asistanlık hayatim boyunca manevi desteğini benden esirgemeyen ve tezimin çeşitli aşamalarında büyük yardım gördüğüm Uzm. Dr. Esra Ataoğlu na, Tezimin laboratuar kısmını yürüten Uzm. Dr. Yasemin Dönertaş ve Dr. Hasan Taçyıldız a Tezime katkılarından dolayı kardiyologlarımız Uzm. Dr. Bülent İlçöl ve Uzm. Dr. Kazım Korkmaz a Beş yıl boyunca İç hastalıkları kliniğinde paylaşımlarım olan asistan arkadaşlarıma özellikle Dr. Mehtap Navdar Başaran, Dr. Şamil Gerek, Dr. Fatih Yılmaz, sorumlu hemşiremiz Evşan Aslan a, sekreterimiz Hacer Süsler e, Gerek servislerin gerekse acil dahiliyenin her türlü yoğunluğu içinde beraber çalıştığım tüm uzmanlarımıza, asistan arkadaşlarıma ve özellikle koroner yoğun bakım ünitesi hemşireleri olmak üzere tüm hemşire arkadaşlarıma, tüm hastane personelimiz ve sekreterlerimize sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım. Beni bu günlere getiren, sevgi, destek ve sabırlarını esirgemeyen canım aileme, Teşekkür eder, saygılarımı sunarım. Dr. İdris İNCE 2

3 3

4 İÇİNDEKİLER I. GİRİŞ ve AMAÇ...05 SAYFA II. GENEL BİLGİLER.06 III. MATERYAL/ METOD..35 IV. BULGULAR 36 V. TARTIŞMA...45 VI. SONUÇ.49 VI. ÖZET 50 VII. KAYNAKLAR..51 4

5 I.GİRİŞ ve AMAÇ Akut koroner sendrom aterosklerozun ana trombotik komplikasyonudur ve ateroskleroz gelişmiş ülkelerde en önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir (1). Amerika da her yıl 1.5 milyondan fazla insanın infarktüs geçirdiği belirlenmiştir. Geçen 30 yıl içerisinde, gerek insidans ve gerekse mortalitesinde belirgin düşüş sağlanmış olsa da; günümüzde halen ana ölüm sebeplerinden biridir. Bütün ölümlerin %25 inden sorumludur. MI den ölümlerin çoğu, medikal tedaviye başlamadan önce gelişse de hastane içi mortalite oranı %10-15 dir. Prognoz, yaşlı bireylerde (75 yaş üzeri) belirgin ölçüde düşüktür, bunlarda miyokard infarktüsünden sonra mortalite, 1. ayda %20 ve 1. yılda %30 dur (2). Akut koroner sendromlar kararsız angina pektoris (AP), ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMİ) ve ST elevasyonlu miyokard infarktüsünü (STEMİ) kapsar. Miyokard hasarını saptayan tanısal testler olarak; EKG, biokimyasal olarak miyokard nekrozunu tanımlayan kreatinin kinaz MB izoformu, myoglobin, Troponin I ve Troponin T nin serumdaki değerleri, radyolojik olarak sol ventrikül duvar hareketindeki anormalliklerini gösteren ekokardiografi, sintigrafik olarak miyokard perfüzyon defektini gösteren technetium- 99m sestamibi sintigrafisi kullanılmaktadır (3). Akut koroner sendromda prognozu etkileyen birçok faktör bulunmakta ve bu konuda yapılan çalışmaların sayısı her geçen gün artmaktadır. Vazodilatasyonu uyaran vasküler endotelindeki işlev bozukluğu olarak tarif edilen endotel fonksiyon bozukluğu, aterosklerozun gelişiminde ve ateroskleroza zemin hazırlayan diabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, gibi patolojik durumlarda önemli role sahiptir (4). Endotel disfonksiyonun başlıca sebebi azalan nitrik oksit (NO) varlığıdır. NO, L- argininden NO sentaz yoluyla vasküler endotelden salınan potent bir biyolojik vazodilatatördür (4). NO sentazın endojen inhibitörü olan asymmetric dimethylargininin (ADMA), endotelyal fonksiyon bozukluğunda ve koroner kalp hastalığında yeni bağımsız bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür (5). Çalışmamızda bu bilgilerin yönlendirilmesiyle AMİ tanısı alan hastalarda ilk yirmidört saatte alınan ADMA düzeylerini saptayarak ve değerlendirilmesi yapılarak bu düzeylerin diğer kardiovasküler risk faktörleri ile birlikte hastane içi mortalite, bir aylık mortalite ve altı aylık mortalite üzerine etkileri ile arasındaki ilişkisini araştırmayı amaçladık. 5

6 II. GENEL BİLGİLER AKUT KORONER SENDROM Akut koroner sendrom; miyokardın akut iskemisi ile meydana gelen bir dizi klinik tabloyu içermektedir. Bu tablo içerisine ST elevasyonlu miyokard infarktüsü ( STEMİ ), ST elevasyonsuz myokard infarktüsü ( NSTEMI ) ve anstabil angina pectoris ( USAP ) içerir (Şekil 1). Tüm akut koroner sendromların dörtte birini ST elevasyonlu miyokard infarktüsü( STEMİ ), geri kalanını ise kararsız angina pektoris veya ST elevasyonu olmayan miyokard infarktüsü ( NSTEMI ) oluşturur. Kararsız angina pektoris ve ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) birbiriyle sıkı ilişkili klinik tablolardır. Patogenez ve klinik prezentasyonları benzerdir, ancak NSTEMI de iskemi daha şiddetli, daha yaygın ve daha uzun sürelidir. Bunun sonucu olarak NSTEMI de geriye dönüşümsüz miyokard hasarı oluşur. Kararsız angina ve NSTEMİ, ST segment elevasyonu olmadan ve uyumlu klinik tablo varlığında EKG de ST segment depresyonu veya belirgin T dalgası tersleşmesi ve/veya troponin gibi nekroz biyomarkerlarının pozitif olması ile tanımlanır. ST segment elevasyonunun 20 dakikadan uzun sürmesi STEMİ yi ortaya koyar ve farklı bir tedavi yaklaşımı gerektirir (6). ST elevasyonu olan hastaların büyük çoğunluğunda Q dalgalı miyokard infarktüsü, daha azında ise Q dalgasız miyokard infarktüsü gelişir. Akut Koroner Sendrom ST elevasyonu yok ST elevasyonu var NSTEMI Miyokard infarktüsü Kararsız angina NonQMI Q dalgalı MI Şekil 1: Akut koroner sendromun klinik sınıflaması 6

7 Tablo 1: AMİ (ESC/ ACC/ AHA konsensusuna göre) Tanımı Mİ terimi miyokardial iskemi ile uyumlu bir klinik varlığında miyokard nekrozunun kanıtı varsa kullanılmalıdır. Bu koşullar altında takip eden kriterlerden herhangi birinin varlığında Mİ tanısına ulaşılır Kardiyak biomarkerların yükselişi veya düşüşü ile birlikte en az bir değerin üst referans limitinin 99. persantilinin üzerinde olması ve beraberinde miyokard iskemisinin kanıtı ile aşağıda belirtilen özelliklerden en az birinin varlığı: İskemi semptomları EKG de yeni oluşmuş patolojik Q dalgası Yeni oluşan iskemiyi göteren EKG değişikliği (yeni ST/T değişikliği veya sol dal bloğu) Miyokard hasarının veya yeni bölgesel duvar hareketi anormalliğinin görüntülenmesi Genellikle miyokard iskemisi şüphesi uyandıran semptomlarla birlikte, kardiak arresti de içeren ani, beklenmedik kardiak ölüm; yeni ST segment elevasyonu veya yeni sol dal bloğunun eşlik ettiğinin varsayıldığı ve/veya koroner anjiografi ya da otopside saptanan taze trombus varlığında (7) den adapte edilmiştir. EPİDEMİYOLOJİ Yapılan çalışmalar, tüm dünyada kardiyovasküler hastalıklardan ölüm oranının 1990 ve 2020 yılları arasında % 28,9 dan % 36,3 e yükseleceğini göstermektedir (8). Yılda bir milyon Amerikalı akut miyokard infarktüsüne ( AMİ ) maruz kalmaktadır. Bu hastaların %40 nın öldüğü saptanmıştır. Bu ölümlerin yarısı klinik olarak tanı konmadan gerçekleşmektedir (9). Benzer şekilde İngiltere de her yıl 500 kişiden biri AMİ ne maruz kalmaktadır. Avrupa genelinde ise yıllık AKS görülme sıklığı 1/80 1/170 arasında değişmektedir. AKS tanısı ile 7

8 izlenen hastalar, hastaneden taburcu olurken hastaların %30 u STEMİ, %25 i NSTEMİ, %38 i kararsız angina pektoris tanılarını almaktadır. NSTE- akut koroner sendrom tanısını koymak STEMİ ye göre daha zor olduğu için prevalansını belirlemek daha güçtür. Son çalışmalar doğrultusunda NSTE-AKS yıllık insidansı STEMİ ye oranla daha yüksek olarak saptanmıştır. Zamanla oranın NSTEMİ lehine artmasıyla, NSTEMİ ve STEMİ arasındaki oran değişmiştir. Buna yol açan açık sebepler tam anlamıyla açıklanamamıştır (10). NSTEMİ paternindeki bu değişim, hastalığın tedavisindeki değişimlere ve son 20 yıldır koroner arter hastalığını engellemeye yönelik yapılan çabalara bağlanabilir (11-14). Bu çalışmalar sonucunda yıllık NSTE-AKS a bağlı hastane kabul insidansının binde 3 olduğu gösterilmiştir. Avrupa ülkeleri arasında insidans çok farklı olmakla birlikte ölüm oranları ve olay insidansı orta ve doğu Avrupa da daha yüksek olmak üzere, batıdan doğuya doğru bir yönelim vardır (15). Hastane içi mortalite STEMİ hastalarında NSTE-AKS hastalarına göre daha yüksekken ( sırası ile %7-%5), 6. aydaki ölüm hızları her iki durumda da çok benzerdir (sırası ile %12-%13 ) (16,17). Hastaneye ulaşabilen hastalarda yapılan uzun süreli takiplerde, 4. yılda NSTE-AKS tanılı hastaların ölüm oranlarının STEMİ tanılı hastalara göre 2 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir (18). Orta ve uzun vadedeki bu fark hasta profillerindeki fark nedeniyle olabilir. Bilindiği gibi NSTEMİ akut koroner sendromlu hastalar daha yaşlıdır ve özellikle diyabetes mellitus ve böbrek yetersizliği olmak üzere, eşlik eden daha fazla hastalığa sahiptirler. Bu fark aynı zamanda inflamasyon gibi devamlı tetikleyici bir faktöre veya koroner arter hastalığının daha büyük tutulumlu olması dolayısıyla olabilir (19,20). ETYOLOJİ Miyokard infarktüsünün %85 i aterosklerozla daralmış bir koroner arteri tıkayan akut bir trombüsle oluşur. Böyle bir trombüs: aterosklerotik plak, koroner damar endoteli, dolaşımdaki trombositler ve damar duvarının dinamik vazomotor tonusu arasındaki etkileşimlerle gelişir. Miyokard iskemisi ve infarktüsünü hazırlayan ateroskleroz dışı mekanizmalar da bulunabilir (Tablo2). Tablo 2: Myokard infarktüs sebebleri 8

9 Tıkayıcı trombüsle birlikte olan ateroskleroz Vaskülit sendromları Koroner emboli (infektif endokardit, suni kapak v.b) Konjenital koroner arter anomalileri Koroner arter travma veya anevrizması Ciddi koroner spazmı (primer ya da nikotin veya kokainle uyarılmış) Kan viskozite artışı (Polistemia vera ya da trombositoz gibi) Myokard O2 talebinde aşırı artma (aort darlığı gibi) AKUT KORONER SENDROM RİSK FAKTÖRLERİ AKS için belirgin risk faktörleri mevcuttur. Bunların bazıları ( sigara, diyabetes mellitus, metabolik sendrom, dislipidemi) düzeltilebilir özelliktedir. Bununla birlikte düzeltilemeyen ( yaş, cinsiyet, aile öyküsü, ) risk faktörleri de bulunmaktadır (Tablo 3). Tablo 3.Aterosklerotik risk faktörleri Major risk faktörleri Sigara Hipertansiyon Diabetes mellitus Dislipidemi Diğer risk faktörleri Yaş Aile hikayesi Erkek cinsiyet Hs CRP Homosistein Fibrinojen Metabolik sendrom (İnsülin direnci) Obezite Lipoprotein(a) 9

10 Sigara: Koroner arter hastalığı için önlenebilir ve önemli bir risk faktörüdür. Sigara, patogenetik olarak kolesterole bağlı bir risk faktörüdür ve sinerjistik etki yapar (21). Kolesterol düzeylerinin düşük olduğu toplumlarda sadece sigara içmenin koroner arter hastalığını belirgin arttırmadığı görülmüştür (22). Sigara, koroner arter spazmına katkıda bulunur ve endotel bağımlı vazodilatasyonda doza bağlı bozulma yapar (23,24). Sigaranın, plak trombojenitesini arttırmak sureti ile miyokard infarktüsüne neden olduğu düşünülmektedir (25). Sigara, yüksek fibrinojen ve trombin üretimine katkıda bulunarak hipertrombotik duruma neden olur. Yine yapılan deneysel çalışmalarda sigara aterojenik olmaktan çok trombojeniktir ve trombosit aktivasyonunu arttırır (26, 27). Primer sigara içiciliğinin yanında sigara dumanına maruz kalmak-pasif içicilik de koroner arter hastalığı için bir miktar risk artışına neden olmaktadır. Yaş, Cinsiyet ve Aile öyküsü: AKS oluşumunda yaş, en güçlü bağımsız risk faktörü belirleyicisidir. Her iki cinsiyette de yaşla birlikte AKS oluşma riski artar. Erkeklerde aynı risk oranı kadınlara göre 10 yıl daha önce başlamaktadır (18). Menopoz sonrası bayanlarda risk artışı belirgin olarak artmaktadır. Aile öyküsü olanlarda da koroner arter hastalığı (KAH) görülme riski belirgin olarak artış göstermektedir. Diyabetes Mellitus (DM) ve Metabolik Sendrom (MS): Obezitenin artışı ile tip 2 diyabet ve MS görülme oranı toplumda belirgin şekilde artmıştır. AKS a bağlı ölümler aynı zamanda DM u olan hastalarda 2 6 kat oranında artmıştır. Yeni gelişen AKS ve buna bağlı ölümler incelendiğinde, bu hastaların %25 inde Tip II DM saptanmıştır. Toplumda obezite görülme oranının artması ile MS un görülme sıklığı %50 lere yükselmiştir (28). Hipertansiyon: Hipertansiyon ile KAH arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. İskemik Kalp Hastalığı olan kişilerin en azından yarısında hipertansiyon mevcuttur(29).hipertansiyon tedavisi ile ilgili çalışmaların meta analizinde tansiyonun kontrolü ile ölüm oranlarında ve KAH oluşumunda önemli derecede azalma olduğu saptanmıştır (30). Dislipidemi: Yapılan büyük çalışmalarda HDL- kolestrol düşüklüğü, LDL-kolesterol ve total- kolesterol yüksekliğinin aterogenez artışı ile ilişkili olduğu görülmüştür. Yapılan primer ve sekonder koruma çalışmalarında lipid düşürücü tedavi ile kalp damar hastalığı ile ilgili komplikasyonları azalttığı gösterilmiştir (31). Diğer Risk Faktörleri: Sistemik enflamasyonun artması aterogenezi hızlandırır ve buna bağlı komplikasyonların oluşumunu artırır. Homosistein, fibrinojen, CRP gibi biyokimyasal 10

11 belirteçler sistemik inflamasyonu gösterir. Yaşam tarzı da KAH gelişimini etkilemektedir. Sedanter yaşam, beslenme alışkanlığı, sigara içimi bunlardan bazılarını oluşturmaktadır. Ayrıca enfeksiyon ajanları da enflamasyon artışına neden olarak aterogenezi hızlandırabilir. Akut koroner sendromu olan hastalarda intrakoroner trombüs olsun ya da olmasın birçok bölgede plak rüptürünün varlığı, enflamasyon ve trombozun çeşitli sistemik belirteçlerinin yüksek seviyeleri ve koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile ilişkilidir (32,33,34). Bu hastalarda hiperkolesterolemi, sigara kullanımı ve yüksek fibrinojen seviyelerinin trombotikkomplikasyonlara neden olan plak instabilitesine katkı sağladığı bildirilmiştir. AKUT KORONER SENDROMDA PATOFİZYOLOJİ Ateroskleroz esas olarak lipid birikmesi sonucu oluşan, orta ve büyük arterlerin kronik, imünoinflamatuar, fibroproliferatif bir hastalığıdır (35). Akut koroner sendrom, eşlik eden vazokonstriksiyon olsun ya da olmasın, rüptüre veya erode olmuş aterosklerotik plak nedeni ile oluşan, akut tromboz sonucu gelişen ve kan akımında ani ve ciddi bir azalmaya yol açan, aterosklerozun yaşamı tehdit edebilen bir belirtisidir. Nadir olgularda akut koroner sendromun altındaki etyoloji arterit, diseksiyon, tromboembolizasyon, konjenital anomaliler, kokain kullanımı ve koroner kateterizasyon komplikasyonları gibi ateroskleroz dışındaki sebeplerdir. Koroner arter hastalığının gelişimi 2 ayrı süreç içerir. Biri on yıllar süren bir dönemde sabit ve neredeyse geri dönüşümsüz olarak damarın luminal daralmasını sağlayan süreçtir ( ateroskleroz ). Diğeri ise bu yavaş seyrin trombüs, vazospazm gibi etkenlerle aniden hızlanması ve koroner arter tıkanmalarına neden olan dinamik, potansiyel olarak geriye dönebilen ve koroner arterlerde tam veya parsiyel tıkanmaya neden olan hızlı bir süreçtir. Böylece semptomatik koroner lezyonlarda hem çeşitli derecede kronik ateroskleroz hem de akut trombozun birlikte olduğu bir durum bulunmaktadır. Her bir hastada bu birlikteliğin ne kadar olduğu bilinemeyeceğinden aterotromboz terimi sıklıkla kullanılmaktadır. Genel olarak kronik stabil anginadan sorumlu lezyonlarda ateroskleroz ağır basarken, akut koroner sendromdan sorumlu olanlarda tromboz ana bileşenlerden birini oluşturur (36,37). Akut koroner sendromun bir alt grubu olan kararsız angina ve NSTEMİ nin en sık sebebi, rüptüre aterosklerotik plakta gelişen, genelde tam tıkayıcı olmayan bir trombüsün 11

12 koroner arter darlığını artırarak, miyokard perfüzyonunu azaltmasıdır. Plak rüptürünün karmaşık gelişim süreci içinde, inflamasyon esas patofizyolojik faktörlerden biridir. Daha az rastlanan diğer bir sebep ise dinamik tıkanmadır ( fokal koroner arter spazmı, plak üstünde spazm veya dinamik mikrovasküler spazm gibi ). Üçüncü bir sebep ise tek başına şiddetli daralmayken ( perkütan koroner girişim sonrası gelişen restenoz gibi ) dördüncü sebep ise koroner arter diseksiyonudur. Beşinci mekanizma ise sekonder kararsız angina olarak tanımlanır ve altta yatan ateş, taşikardi, tirotoksikoz, anemi ve hipoksi gibi koroner dışı sebeplerden kaynaklanır. Yine de sıklıkla altta yatan aterosklerotik bir koroner arter hastalığı da vardır. Ateroskleroz sürekliliği olan, düz bir seyirden ziyade, stabilite ve instabilite aşamaları içeren bir süreç izler. Semptomlardaki ani ve önceden tahmin edilemeyen değişiklikler plak rüptürü ile ilişkilidir. Rüptüre ve komplike olmaya daha yatkın olan plaklarda, stabil plaklara oranla, daha büyük bir lipid çekirdek, daha fazla enflamatuar hücre, daha az düz kas hücresi ve lipid çekirdeği örten daha ince bir fibröz kapsül bulunur (38). Plak kırılganlığı aynı zamanda plağın büyüklüğüne ve yerleşimine, çevresel duvar stresine, luminal plak yüzeyindeki akımın etkisine bağlı olabilir. Plak rüptürüne ek olarak plak erozyonu da akut koroner sendromun altında yatan diğer bir mekanizmadır. Plak erozyonu geliştiği zaman, trombüs plağın yüzeyine yapışırken, plak rüptüründe trombüs daha derin tabakalara, lipid çekirdeğe kadar ilerler. Eğer trombüste yeniden şekillenme ( remodelling ) süreci gerçekleşmezse, bu süreç plağın büyümesine ve hızla progresyonuna neden olabilir. Fibröz kapsül genelde yüksek konsantrasyonda tip I kollajen içerir ve yıkılmadan yüksek gerilim kuvvetine dayanabilir. Bu yapı, büyüme faktörüne bağlı kollajen sentezi ve aktive makrofajlardan salınan proteazlarla oluşan yıkım arasındaki dengeye bağlı oluşan dinamik bir yapıdır. Düz kas hücrelerinin apopitozu sonucu fibröz kapsül incelmekte, güçsüzleşmekte ve plak rüptürüne neden olmaktadır. Patoloji çalışmalarında komplike plaklarda yoğun bir makrofaj infiltrasyonu olduğu gösterilmiştir. Stabil plaklara kıyasla rüptür gelişmiş plaklarda makrofaj konsantrasyonu 6 ila 9 kat daha fazladır ve plak rüptürünün olduğu yerde makrofajları aktive eden ve düz kas hücre prolifasyonunu sağlayan sitokinleri salgılayan, aktive T lenfositler bulunmaktadır. Bu hücreler ekstraselüler matriksi yıkan proteazları üretebilirler (39). Akut koroner sendromun gelişiminde trombozün ana rolü, hem yapılan otopsi çalışmalarında hem de (40,41) akut koroner sendroma yol açan lezyondaki trombüsün 12

13 anjioskopik ve anjiografik çalışmalarla (42) tespiti ile gösterilmiştir. Bunun yanında trombin oluşumu, trombosit aktivasyonunu gösteren belirteçlerin saptanması ve uygulanan antirombotik tedaviler ile daha iyi klinik sonuçlar alınması, trombozun akut koroner sendromlardaki rolünü daha iyi anlamamızı sağlamıştır. Akut koroner sendromdaki koroner tromboz genellikle hassas plağın üzerinde gelişir. Plak rüptürü sonrası açığa çıkan lipidden zengin çekirdek yüksek trombojeniteye sahiptir ve yüksek konsantrasyonlarda doku faktörü içerir (43). Plak rüptürü veya erozyonunda gelişen trombüs, stenozun ciddiyetini hızlı bir şekilde değiştirerek, damarın tam veya tama yakın tıkanmasına neden olabilir. Trombüs, STEMİ de fibrinden zengin ve tam tıkayıcıyken, NSTE- AKS de trombositten zengin ve kısmi olarak tıkayıcıdır. Trombositten zengin trombüsün küçük parçalara bölünüp distale embolizasyonu ile küçük arterioller ve kapillerlerde tıkanma oluşabilir. Trombosit embolileri miyokardda küçük nekroz alanları oluşturarak, nekrozun biyokimyasal belirteçlerinin salınımına yol açabilirler (40,41). Koroner arter tonusundaki küçük değişiklikler bile miyokardın kan teminini büyük oranda etkileyerek, dinlenme veya efor sırasında yetersiz akıma yol açar. Vazospazm genellikle aterosklerotik plağın kenarında; burada yer alan trombosit ve trombüsten salınan, serotonin, tromboksan A2, trombin gibi vazokonstriktör maddeler aracılığıyla olur. Normal tonusun ayarlanmasında, multifonksiyonel bir organ olan endotelin bütünlüğü önemlidir. Endotel disfonksiyonu prognoz ile ilişkilidir. Koroner kan akımında vazospazma sekonder azalma ile karakterize Prinzmetal s angina, dinamik koroner oklüzyonunun akut koroner sendrom etyolojisindeki prototipidir ve genellikle kritik veya subkritik stenozlarda olur (44). Ciddi endotel hasarının, hızlanmış aterosklerozda düz kas hücresi proliferasyonuna yol açan kritik başlangıç olayı olduğu görülmektedir. Bunu yoğun trombosit aktivasyonu ve trombus formasyonunun tetiklediği ilerleyici koroner daralma takip eder. Yapılan anjiografik çalışmalarda, PTCA olmayı bekleyen hastalarda önceden var olan aterosklerotik daralmanın hızla ilerlediği görülmüş ve bu riskin komplike plaklarda daha yüksek olduğu gösterilmiştir (45). Önceden var olan koroner stenoz olsun ya da olmasın, bazı ekstrakardiak olaylar da, miyokardın oksijen ihtiyacında oksijen temininden fazla artış sağlayarak, akut koroner sendrom gelişimine yol açabilirler. Miyokardda artmış oksijen tüketimine yol açan mekanizmalar arasında; ateş, taşikardi, tirotoksikoz, hiperadrenarjik durum, ani emosyonel stres, artmış sol ventrikül ardyükü ( hipertansiyon, aort stenozu ) bulunurken; miyokarda 13

14 oksijen temininin azalmasına neden olan durumlar methmoglobinemi, hipoksi, anemi olarak sıralanabilir. Aşırı yeme, uykusuzluk, aşırı egzersiz gibi faktörlerin de, akut koroner sendrom başlangıcını tetiklediği gösterilmiştir (46). Miyokard iskemisi, miyokardın oksijen ihtiyacı ile miyokarda oksijen sunumu arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar ve patolojik olarak miyokard infarktüsü, uzamış iskemiye bağlı miyokard hücre ölümü olarak tanımlanabilir. Genellikle miyokardın oksijen ihtiyacının artışından ziyade, miyokarda oksijen sağlamadaki azalma esas sebeptir. Patolojik olarak hücre ölümü, genelde onkozis aracılığı ile ama daha düşük oranda apoptoz sonucu oluşan koagulasyon ve/veya kontraksiyon bant nekrozu olarak kategorize edilir. Hücre ölümü, miyokard iskemisinin başlamasından hemen sonra gelişmez ve bunun oluşması için belli bir süre gereklidir. Postmortem incelemelerde miyokard nekrozunun makroskopik veya mikroskopik olarak tanımlanabilmesi için saatler geçmesi gerekir. Risk altındaki miyokard hücrelerinin tamamının nekrozu için gerekli süre en azından 2 ila 4 saat arasındadır. Bu süre iskemik bölgeye olan kollateral dolaşımın varlığına, koroner arter tıkanıklığının kalıcı ya da geçici olmasına, myositlerin iskemiye karşı duyarlılığına ve miyokardın oksijen ve besin ihtiyacına göre uzayabilir. Miyokard infarktüsü genellikle büyüklüğüne ve lokalizasyonuna göre sınıflandırılır: mikroskopik ( fokal nekroz ), küçük ( sol ventrikül miyokardının %10 undan az ), orta ( sol ventrikül miyokardının %10 - %30 u arası ), büyük ( sol ventrikül miyokardının %30 undan büyük ). Miyokard infarktüsü patolojik olarak, gelişen ( 6 saate kadar ), akut ( 6 saat-7gün), iyileşen ( 7 28 gün ) ve iyileşmiş ( 29 günden sonrası ) olarak tanımlanabilir. Burada unutulmaması gereken miyokard infarktüsünün klinik ve elektrokardiyografik zamanlamasının patolojik zamanlamasıyla uyumlu olmayabileceğidir. Örneğin patolojik olarak miyokard infarktüsü iyileşme evresine girdiğinde, EKG de hala ST-T değişiklikleri ve kardiyak biyomarkerların yüksekliği söz konusu olabilir. NSTE-AKS hastalarında yapılan patolojik çalışmalarda, sorumlu arter tarafından beslenen miyokard incelendiğinde birçok değişik bulgu saptanmıştır. Miyokardda değişen derecelerde nekroz olabileceği gibi, miyokard tamamen normal de olabilir. Bazı hastalarda sorumlu arter tarafından beslenen miyokardda bölgesel nekroz alanları gösterilmiş ve, bunlar da tekrarlayan trombüs embolizasyonları ile ilişkilendirilmiştir (40,41). Bölgesel nekroz alanlarının enflamasyonla çevrelendiği gösterilmiştir (47). Klinik olarak bu minör hasar 14

15 sadece kardiyak troponinler tarafından tespit edilebilir ve kısa dönem prognoz ve tedavi yaklaşımı açısından çok faydalı bilgiler sağlar. ATEROSKLEROZ VE ENDOTEL Endotel sağlıkta ve hastalıkta kalp-damar işlevlerinin devamlılığını sağlayan önemli bir organdır. Endotel hücreleri uzun yıllar yalnızca kan ve damar düz kası arasında yarı geçirgen ve damar duvarını koruyucu bir bariyer olarak düşünülmüştür. Son yıllarda yapılan çalışmalar ise endotelin damar düz kas mitojenitesi, vasküler tonus, trombositlerin antiadezif ve antiagregan etkileri, lökosit fonksiyonları, koagülasyon mekanizması, angiogenez, tumor büyümesi ve yayılması üzerinde aktif rol oynayan kompleks bir organ sistemi olduğunu göstermiştir. Nitekim erişkindeki toplam endotel kitlesi 1.5 kg. ile yaklaşık olarak karaciğer kütlesi kadardır (48) da Moncada ve ark.(49) endotel kaynaklı etkin vazodilatatör ve antiagregan özellikleri olan prostasiklini keşfetmişlerdir. Dört yıl sonra Furchgott ve Zawadzki (50) asetilkolinin yalnızca sağlam endotelli arterlerde vazodilatasyon yaptığını ve Endotel kaynaklı gevşetici faktör (Endothelial derived relaxant factor, EDRF) diye isimlendirdikleri bir faktörün burada rol oynadığını söylemişlerdir. Daha sonra 1987 de Moncada ve ark.(51) tarafından bu maddenin nitrik oksit (NO) gazı olduğu gösterilmiştir. Kısa sürede bu gevşetici faktörün (EDRF-NO) bilinen en güçlü vazodilatatörlerden biri ve periferik vasküler direncin önemli denetleyicisi olduğu anlaşılmıştır. ENDOTELİN DÜZENLEYİCİ İŞLEVLERİ Endotel hücreleri gevşemeyi (relaksasyon) ve kasılmayı (kontraksiyon) sağlayan faktörleri üreterek fizyolojik ve patolojik uyarılara karşı damar tonus değişmelerini düzenler, dolaşım homeostazisini sağlar. Hücre çoğalmasında (proliferasyon) inflamatuvar ve immune olayların gelişmesinde rol oynar. Normal bir endotel, kanın rahat akımı için, hücrelerin yapışmadığı bir damar yüzeyi sağlar. Antikoagulan, fibrinolitik ve antitrombotik ajanlar 15

16 üretir. Endotelin zedelenmesi normal fonksiyonlarını yapamamasına neden olur, vazospazm, trombüs oluşumu, ateroskleroz veya damar tıkanması şeklinde dikkati çeker. Endotel, vaskülit patogenezinde ve ateroskleroz gelişmesinde etkili olan sitokinlerin uyarıları ile bozukluklara uğrar. Gevşeme ve kasılma dengesiyle oluşan vasküler tonus, endotelden salgılanan çeşitli maddelerle düzenlenmektedir. En önemli vazodilatatör nitrik oksittir (NO, EDRF), bunu prostasiklin ve bradikinin izler. Prostasiklin trombosit agregasyonuna karşı NO ile sinerjik hareket etmektedir. Bradikininin ise trombosit agregasyonuna karşı rolü NO, prostasiklin, endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktör (Endothelial derived hyperpolarizing factor, EDHF) ve diğer vazodilatatör faktörleri stimüle etmektir. Bradikinin aynı zamanda fibrinolizde önemli rol oynayan doku plasminojen aktivatörü (t-pa) salınmasını da arttırmaktadır (48,52,53). Endotel aynı zamanda vazokonstriktör maddeler de salgılamaktadır. Bilinen en güçlü vazokonstriktör olan endotelin ve anjiyotensin II endotel tarafından salgılanmaktadır. Anjiyotensin II vazokonstriktör rolü yanında, pro-oksidandır ve endotelin salınımını arttırmaktadır. Endotelin ve anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonu yaparak aterosklerotik plak oluşumunda rol oynar. Aktive makrofajlar, düz kas hücreleri ve aterosklerotik plağın diğer önemli katmanlarının çoğundan bol miktarda endotelin salgılanmaktadır. Bu da aterosklerotik plak oluşumundaki kısır döngüyü daha da arttırmaktadır. Aterosklerotik risk faktörleri tarafından endotelin hasar görmesi (Şekil 2) endoteldeki vazodilatasyon ve vazokonstriksiyon arasındaki dengeyi bozmakta ve ateroskleroza giden olaylar zincirini başlatmaktadır (Şekil 3). Bu da endotel geçirgenliği, trombosit agregasyonu, lökosit adezyonu, sitokin salınımının artması gibi seri olaylarla pekişmektedir. NO düzeyi ve aktivitesindeki azalma, vazodilatasyonda bozulma ile kendini gösterir ve aterosklerozun en erken göstergelerinden biridir (52,53). 16

17 Şekil 2. Aterosklerotik risk faktörleri tarafından endotelin hasar görmesi (52,53). 17

18 Şekil 3. Ateroskleroza giden olaylar zinciri (52,53). 18

19 ENDOTEL FONKSİYONUNUN KLİNİK DEĞERLENDİRİLMESİ Yapılan çalışmalarda kol arterine verilen L-N monometil argininin (L-NMMA) burada vazokonstriksiyon yaptığı, bununla beraber endotelden arındırılmış düz kas hücrelerinde kontraksiyon yapmadığı görülmüştür (54). Endotelyal fonksiyon invaziv ve noninvaziv yöntemlerle ölçülebilir. İnvaziv yöntemlerde en sık kullanılan ajan endotelde vazodilatasyon, damar düz kas hücrelerinde ise vazokonstriksiyon yapan asetilkolindir (48). Sağlıklı endotel olan damarlarda asetilkolinle endotele bağlı vazodilatasyon hakim gelmektedir; endotel disfonksiyonında ise bu düz kas hücrelerine bağlı vazokonstriksiyonun hakim gelmesi ile sonuçlanmaktadır. Ludmer ve ark.(55) hafif derecede koroner arter hastalığı olanlarda bu testi yaparak ileri derecede koroner hastası olanlarla benzer sonuçlar almışlar, bu şekilde endotel disfonksiyonunun erken evrede başladığını göstermişlerdir. Asetilkolin infüzyonu öncesi ve sonrası kantitatif koroner anjiyografi bu konuda değerli ipuçları vermektedir. Yine endotele bağımlı veya endotelden bağımsız vazodilatör maddelerin verilmesi ve intrakoroner Doppler ultrasonografi yapılması da invaziv tanı yöntemleri arasındadır (53). Endotel disfonksiyonunu ölçen non-invaziv yöntem ise reaktif hiperemide brakiyal arter çapının ultrasonografik olarak ölçülmesi yöntemidir. Reaktif hiperemi kan akımını, shear stresi arttırarak, NO salınımı ve vazomotor fonksiyonun ölçüm biriminden biri olan akıma bağlı dilatasyonu arttıracaktır. Sistemik ateroskleroz, ön koldaki endotel disfonksiyonu ve koroner endotel disfonksiyonu birbirleri ile sıkı bir şekilde ilişki halindedir. Endotel disfonksiyonunda C-reaktif protein (CRP) de artmaktadır (53). Koroner arter hastalığı risk faktörlerinin kümülatif artışı endotel disfonksiyonu ile doğrudan ilişki halindedir. Yapılan bir çalışmada hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabet, sigara kullanımı ve aile öyküsünden oluşan risk faktörleri skorunun asetilkolin testi ile oluşan vazodilatasyonla ters orantı gösterdiği bulunmuştur (56). 19

20 KORONER TONÜS VE MİYOKARD İSKEMİSİNDE ENDOTELİN YERİ Endotel, koroner vasküler tonüs ve düz kas aracılığı ile miyokard perfüzyonunu kontrol eder. Miyokard oksijen ihtiyacında artış koroner vasküler rezistansta hızlı bir değişikliğe neden olur (57). Bu yanıt reaktif hiperemi olarak adlandırılır ve miyositlerden ve endotelden salgılanan birçok mediyatörün bu yanıttaki rolü hala tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Endotelin koroner perfüzyonun sürdürülmesi görevini yerine getirmede, salgıladığı birçok potent vazoaktif mediyatör görev alır. Salgıladığı potent vazodilatatörler endotel kaynaklı gevşetici faktörler (EDRF, NO), prostasiklin ve endotel kaynaklı hiperpolarizan faktördür (EDHF). Ayrıca endotel endotelin-1 (ET-1) gibi potent vazokonstriktör maddeler de salgılamaktadır. Hakkında geniş çaplı araştırmalar yapılan vazoaktif medyatörlerden biri de adenozindir (58). Miyositlerde üretilen adenozin güçlü bir koroner vazodilatatördür ve local metabolik regülasyonun önemli ve belki de kritik bir mediyatörü olabilir. Adenozinin interstisyel konsantrasyonunda artış koroner kan akımında artışla paralellik göstermektedir (59). Birçok araştırıcı adenozinin bir kan akımı metabolik regülatörünün birçok kriterini taşıdığını düşünmektedir. Fakat adenozin koroner kan akımının düzenlenmesinde rol alan tek vazoaktif faktör değildir. Çünkü adenozinin herhangi bir yolla inhibisyonu hayvanlarda veya insanlarda metabolik uyarana cevap olarak ortaya çıkan hipereminin şiddetini her zaman azaltmamaktadır. Adenozin dışında NO, vazodilatatör prostoglandinler, adenozin trifosfat (ATP) duyarlı K++ kanalları, miyokardiyal oksijen ve karbon dioksit geriliminin de bu regülasyonda rol oynadığı düşünülmektedir (60). İnsan koroner arterlerinde kan akımı regülasyonunda potent bir vazodilatatör olarak görev alan NO, hipoksiye yanıt olarak endotelden salgılanır. Ayrıca NO akım aracılı dilatasyonun temel mediyatörüdür ve reaktif hipereminin geç fazından sorumludur. Aterosklerotik damarlarda NO nun aktivitesinin azalması, vasküler relaksasyonda bozulmaya yol açmaktadır (61,62). Normal arterlerde asetilkolin endotelden vazodilatasyona yol açan NO nun salınımını stimüle eder. Endotel disfonksiyonu olan hastalarda asetilkolin vasküler düz kas hücrelerine olan direkt etkisi nedeni ile paradoksal vazokonstriksiyona neden olur. Bu da miyokardiyal oksijen ihtiyacının arttığı durumlarda miyokarda yetersiz oksijen sunumuna yani iskemiye yol açar. 20

21 Aterosklerotik risk faktörlerinin endotelyal disfonksiyon aracılığı ile iskemiye olan katkıları sadece epikardiyal koroner arterlerle sınırlı kalmaz, koroner rezistans damarlarını da etkiler (63). Bu etki rezistans damarların dilate olmasının beklendiği miyokardiyal oksijen ihtiyacının arttığı periyodlarda özellikle önemli olabilir. Endotel disfonksiyonu sadece aterosklerozun erken evrelerinde değil, geç evrelerinde de devam etmektedir. Ludmer ve arkadaşlarının (64) koroner arterlerinde >%50 stenoz bulunanhastalarda yaptığı bir çalışmada hastalarda intrakoroner asetilkolin infüzyonuna yanıt olarak paradoksal vazokonstriksiyon gözlenmiştir. Nabel ve arkadaşlarının (65) yaptığı bir başka çalışmada da aterosklerozu olan hastalarda egzersiz, mental stres, soğuğa maruziyet gibi günlük hayattaki aktivitelere veya kalp hızı artışına cevap olarak paradoks vazokonstriksiyon cevabı gelişmiştir. Altta yatan bir koroner stenoz üzerine bu paradoks yanıtın eklendiği vazokonstriksiyon stenozun hemodinamik ciddiyetini arttırmaktadır. Tüm bu çalışmalar normal işlev gören endotelin koroner tonüsün kontrolünde ve miyokardiyal perfüzyonun idamesinde ne kadar önemli olduğunu açıkça göstermektedir. KARARSIZ PLAK VE ENDOTEL Akut koroner sendromların büyük bir kısmının aterosklerotik plağın rüptürü sonucu oluştuğu son 10 yılda invaziv kardiyolojik tetkiklerin gelişmesinden sonra kesinlik kazanmıştır. Aterosklerotik plakların yırtılması sonucu gelişen vazokonstriksiyon, platelet aktivasyonu ve trombozis akut koroner sendromun temel belirleyici nitelikleridir (66,67). Akut koroner sendromların %56 ile %95 inde patolojik veya anjioskopik inceleme sonucu gösterilen intimal yüzeyi bozulmuş plaklar sorumlu lezyonlar olarak saptanmıştır (68). Araştırmalar aterosklerotik plağın rüptürüne gerek kalmadan sadece endotel bütünlüğünün bozulmasının dahi akut koroner sendrom gelişmesi için yeterli trombojenik yüzey oluşturabileceğini göstermiştir. Plak rüptürü teriminin yaygın olarak kabul edilmiş olmasına rağmen plak rüptürü kadar yüzeyel endotelyal erozyon da akut koroner sendromlara neden olmaktadır. Aterosklerotik lezyonlar hücresel ve biyokimyasal içeriklerine göre 6 tip olarak sınıflandırılmaktadır. İlk 4 tip, erken evre ateroskleroz olarak değerlendirilir ve nadiren akut 21

22 koroner sendroma yol açar. Aterosklerotik lezyonun intimasında bulunan küçük ekstraselüler lipid havuzları, daha organize yoğun lipid birikimleri (lipid çekirdeği) oluşturduğunda Tip IV lezyon yani aterom oluşur. Fibrozis gelişimi belirgin olmadığı için bu lezyonlar yapısal olarak duyarlıdır ve mekanik veya gerilim kuvvetlerinden dolayı yırtılabilir. Eğer ateroma yırtılmazsa düz kas hücreleri kollajen üreterek Tip V lezyonların yani fibroateromlar ın karakteristiği olan yoğun fibröz başlığı oluşturur. Eğer fibroaterom fibröz başlığın artan gerilim güçleri veya enzimatik yıkımı ile zayıflayacak olursa plak yırtılabilir ve lipid çekirdekten yüksek düzeyde trombojenik madde açığa çıkar. Vasküler lümende oklüzyona neden olabilen hemoraji-hematom ve trombüs oluşumu gibi komplike Tip VI lezyonlardaki bu sonuçlar akut koroner sendromların gelişmesine neden olur. Plak rüptürünün patogenezinde hem biyokimyasal hem de fiziksel faktörler rol oynamaktadır. Ateromun selüler bileşenleri tipik olarak uzaysal dağılım gösterir. Makrofajlar lipid çekirdeği bölgesinde yoğunlaşırken T-lenfositler ve düz kas hücreleri plağın omuz bölgesinde yoğun olarak bulunur. Kararsız plaklarda bu ikinci bölge en ince ve rupture olmaya en müsait bölgedir (69). Zayıf omuz bölgeleri aynı zamanda biyomekanik ve hemodinamik güçlerin yoğunlaştığı noktalardır (70). Rüptüre olan plaklar rüptür bölgesinde fazla sayıda aktive olmuş T-hücreler ve mast hücrelerine sahipken düz kas hücre sayısı yönünden fakirdir. Dolayısı ile plak yırtılması muhtemelen intrinsik plak değişiklikleriyle plağa etki eden dış güçler arasındaki dinamik etkileşime bağlıdır. Plağın destabilizasyonu kolesterol, hipertansiyon, sigara içimi, homosisteinemi, immün kompleksler, klamidya, ve kronik inflamasyonu oluşturan diğer ajanlarla endotelin aktive olması ile başlar (71). Kararsız plaklarda nativ low-density lipoprotein (LDL) oksidasyonu serbest oksijen varlığında gerçekleşir. Nativ LDL nin sitokinlerin ve proteolitik enzimlerin ekspresyonu üzerine etkisi yoktur fakat okside LDL makrofaj stimulasyonu için çok güçlü bir uyarandır. Aktive olmuş makrofajların salgıladığı sitokin ve enzimler plakta yıkıma neden olarak plağın kararsız hale gelmesine neden olur. Ayrıca plağın fibröz başlığının yırtılmasını belirleyen etkenler arasında bağ dokusu yapımı ile yıkımı arasındaki dengenin de rolü büyüktür. Bu dengenin yıkım lehine değişmesi plağın kararsız hale gelmesine neden olur. Plağın rüptüre yatkın hale gelmesine neden olan inflamatuar hücre artışı ve bu hücrelerden enzim sentezinde artış gibi değişikliklerde endotel disfonksiyonu çok önemli bir yer tutar. 22

23 ENDOTELİN TROMBOZDAKİ YERİ Plak yırtılmasının en korkulan komplikasyonu arterin trombotik tıkanmasıdır. Akut koroner sendromlardan sorumlu trombüslerin yaklaşık %75 i oldukça trombojenik olan plak içeriğinin akan kanla karşılaştığı plak yırtılması ile başlar (72). Kalan %25 'de ise genellikle belirgin bir parçalanma olmadan yüzeyel plak erozyonu söz konusudur (73). Birçok Tip IV ve Tip V plağı kaplayan endotel yüzeyinde endotel hücrelerinin kaybolduğu, küçük alanlarda subendotelyal bağ dokusunun açığa çıktığı ve trombositlerin yapıştığı ultramikroskopik alanların oluştuğu gösterilmiştir (74). Ayrıca endotelyal disfonksiyon ve endotel hücre aktivasyonu da platelet agregasyonunda artışa yol açarlar (75). Parçalanan plakların çoğu küçük bir mural trombüs ile sıvanır, sadece bazen büyük bir lümen trombüsü oluşabilir. Plak başlığının yırtıldığı atağı takiben gelişen olaylar dinamik evredir. İlk evre plak içi trombüs oluşumudur. Yırtılan başlığın lümenle kesiştiği yerde trombüs içeriği büyük oranda yoğun fibrin kümelerinden oluşur. Mural trombüs antegrad akımı tamamen engellemeden bu geçiş alanından lümen içine uzanabilir. Son evrede, trombüs büyük oranda kırmızı kan hücreleri içeren gevşek bir fibrin ağından oluşur ve arter lümenini tamamen tıkar. Trombozun olup olmayacağını yani plak yırtılması/erozyonuna trombotik yanıtı belirleyen birçok factor vardır. Yırtığın büyüklüğü bunlardan birisidir. Diğer önemli bir faktör bölgesel kan akımıdır. Ayrıca bölgesel trombojenik malzeme ve sistemik tromboz eğilimi de trombotik cevabın belirleyicilerindendir. Endotel, hemostazisin ideal bir regülatörü olarak burada da devreye girer (76).Yapısal olarak sağlam endotel kan akımının sürdürülmesine yönelik olarak potent bir antitrombotikyüzey olarak işlev görür ve prostasiklin, trombomodülin ve NO gibi antitrombotik medyatörler üretir. Plak yırtılması veya erozyonu gibi endotel yüzeyinde bozulmalara yol açan mekanik hasarlanmalarda veya sitokin, endotoksin, hipoksi ve hemodinamik güçler gibi ajanlarla endotelin aktive olduğu durumlarda endotel tarafından platelet aktive edici faktör ve doku faktörü gibi trombotik medyatörlerin üretimi artar. Ayrıca plateletler aktive edilir ve fibrinolitik sistemde baskılanır. Birçok durumda endotelin ürettiği NO, EDHF, adenozin difosfatas (ADPaz), prostaglandin I2 gibi vazodilatatör maddeler aynı zamanda kuvvetli birer platelet inhibitörü olarak fonksiyon görür. Endotel kaynaklı vazokonstriktif maddelerde kuvvetli birer platelet aktivatörüdür. Sonuçta oluşan trombüs öncelikle trombositlerin ve koagülasyon şelalesinin aktivasyonuna bağlı olarak büyür ve 23

24 lümeni tamamen tıkayabilir. Ardından yine endotelin primer olarak rol aldığı fibrinolitik mekanizmalar sayesinde lümeni tıkayan trombüs kan akımını sağlamaya yönelik olarak fibrinolizise uğrayabilir. Dolayısıyla endotel akut koroner sendrom etyopatogenezindeki en önemli basamaklardan biri olan tromboz ve fibrinoliziste salgıladığı medyatörler aracılığı ile ana kontrol birimi olarak işlev görmektedir. Protrombotik ve trombotik medyatörlerin sentezlenmesindeki ve salgılanmasındaki hassas dengeyi kontrol ederek hasarsız vasküler yapıda antitrombojenik, hasarlı vasküler yapıda ise trombojenik mekanizmaları aktif hale getirmektedir. Sonuç olarak akut koroner sendromların önlenmesinde ve tedavisinde aterosklerozun patogenezinde ve progresyonunda anahtar rol oynayan endotel disfonksiyonunun ve endotel aktivasyonunun önlenmesi önemli bir yer tutmaktadır. Endotel disfonksiyonu aterosklerozla birlikte erken yaşlarda başlar ve ilk belirtisi ölümcül bir akut koroner sendrom olabilir. Başka bir deyişle akut koroner sendrom endotelin en ölümcül hastalığıdır. Statinler ve anjiyotensindönüştürücü enzim inhibitörlerinin koroner arter hastalığı bulunan bireylerin bozulmuş olan endotel fonksiyonlarını düzelterek etkili oldukları artık herkes tarafından kabul edilmektedir ve endotel fonksiyonlarının düzeltilmesine katkı yapacak yeni grup ilaçlar geliştirilmeyeçalışılmaktadır. Aterosklerozun patogenezinin daha iyi anlaşılması ve endotelin bu süreçte oynadığı rolün daha iyi aydınlatılması ile gelecekte akut koroner sendromların önlenmesi ve tedavisinde daha etkin yaklaşımlar gündeme gelecektir. C-REAKTİF PROTEİN (CRP) Kardiyovasküler olaylar ile birçok inflamasyon markırları ilişkilidir ancak CRP artışı koroner hastalığın her klinik fazında saptanmıştır. CRP bir akut faz reaktanı olup non spesifik inflamatuar uyarı ile kandaki seviyesi hızla artar (77). Diğer sitokinlere nazaran CRP'nin yarı ömrü daha uzundur ve kandaki seviyesi sirkadiyen bir varyasyon da göstermediği için stabilitesini korur (78). Kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olup akut miyokard infarktüsü sonrası hastaların serumunda ve insane koroner arterlerinde bulunmaktadır. Muhtemelen varlığı ateroskleroz gelişimi ile doğrudan ilişkilidir. Artmış CRP seviyeleri aterosklerotik hastalığın her aşamasında kötü prognoz ile 24

25 ilişkilidir. Sensitivitesi-yüksek CRP (high-sensitivity; hs-crp) ölçüm yöntemi ile kişilerde normal CRP aralık düzeyleri de ölçülebilmektedir (79). CRP'nin koroner damar patojenleri, ateroskleroz yaygınlığı, miyokard nekrozu, miyokard iskemisi ve dolaşan proinflamatuar sitokinlerin aktivitesi ile ilişkili inflamasyonu yansıtan indirekt bir kardiyovasküler risk faktörü olduğuna dair görüşler mevcuttur. CRP nin vasküler hastalık progresyonu üzerine direk etkileri olabilir. Komplemana bağlanıp onu active ederek çeşitli hücre adhezyon molekülleri ve doku faktörü ekspresyonunu indükleyebilir, endotelyal makrofajlar tarafından low dansity lipoprotein (LDL) alımına aracılık eder, arter duvarına monosit göçünü ve MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) üretiminde artışı indükler (78). Patolojideki rolü bir tarafa inlamasyonun duyarlı bir markeri olan CRP; STEMI, NSTEMI, anstabil ve stabil angina hastalarında, CABG operasyonu ve perkütan koroner stent işlemi uygulanacak hastalarda, sağlıklı görünen erkek ve kadınlarda gelecekteki kardiyak olayların güçlü bir öngörücüsüdür. Hs-CRP tetkiki aterosklerozu olan veya olması beklenen hastaların değerlendirilmesinde prognostik bir test olarak Food and Drug Administration (FDA) tarafından da onaylanmıştır (77). Hs-CRP ile yapılan birçok çalışma, bilinen risk faktörlerince ortaya konamayan ve daha öncesinde bilinen bir kardiyovasküler hastalığı olmayan hastalarda uzun dönem kardiyovasküler riskin öngörülebildiğini ispatlamıştır. Sonuç olarak; risk belirlemeye hs-crp düzeyi ölçümünün dahil edilmesi ve buradan elde edilen verinin koruyucu tedaviye rehberlik etmesi kardiyovasküler morbidite ve mortalite prevansiyonunda belirgin bir ilerleme sağlayacaktır. Kardiyovasküler risk değerlendirilmesnde hs-crp düzeyleri; <1.0 mg/l düşük risk, 1.0 mg/l- 3.0 mg/l orta risk, >3 mg/l yüksek riske işaret etmek üzere önerilmiştir (80). 25

26 NİTRİK OKSİT EDRF nin etken maddesinin NO olduğunun gösterilmesinden sonra endotel hücrelerinde L-arginin nitrik oksit yolu bulunmuştur (54). L-argininin endotelyal nitrik oksit sentaz (NO sentaz, enos) enzimi tarafından oksidasyonu sonucunda L-sitrülin ve NO oluşmaktadır. NO sentezi mekanik güçler ve endotel reseptörlerine etkili çeşitli ajanlarla oluşmaktadır. Mekanik güçlerde en önemli etken dolaşan kan akımının meydana getirdiği basınçtır (shear stress), ancak burada kan basıncı ve pulsatil gerginlik de NO sentezinde etkili mekanik nedenler arasındadır. Sentezden sorumlu endotel reseptörlerine etkili ajanlar asetilkolin, P maddesi, bradikinin, trombin, ATP, ADP, TxA2, peptidolökotrienler, histamin, endotelin, ve agrege trombositlerdir (48). ENOS hücre membranındaki kalveollerde yoğun olarak bulunmaktadır. Kalveolin-1 proteininin, kalmoduline bağlanması ile enos aktivitesi inhibe olmaktadır. Kalsiumun kalmoduline bağlanması ise kalveolin-1 proteinini kalmodulinden ayırır ve enos u aktive ederek NO oluşumunu sağlar. Burada tetrahidrobiopterin ve nikotinamidadenin-dinükleotid fosfat (NADPH) kofaktör olarak rol oynamaktadır. Asimetrik dimetilarginin (ADMA) NO yu inhibe etmektedir. ADMA düzeyi endotelyal disfonksiyon ve ateroskleroz ile bağlantılı olarak yükselmektedir. Kolesterol sentezinde ara faktörlerden biri olan isoprenoid geranilgeranil pirofosfat da enos sentezini inhibe etmektedir. enos un farmokolojik inhibitörleri ise L-N monometil arginin (L- NMMA), L-nitroarginin metil ester (L-NAME) gibi L-arginin analoglarıdır (48,53). NİTRİK OKSİT FONKSİYONLARI Nitrik oksitin vazodilatör etkisi anjiyotensin ve endotelinle olan vazokonstriksiyonu dengeler. Diğer taraftan da trombosit adezyon ve agregasyonunu, lökosit adezyon ve infiltrasyonunu, damar düz kası proliferasyonunu inhibe eder. NO, LDL-kolesterolün oksidasyonunu da engeller. Okside LDL akut koroner sendromdan sorumlu aterosklerotik plakta en önemli sorumlulardan biri olarak kabul edilir. Okside LDL, enos sentezini inhibe eden kalveolin-1 proteininin sentezinide arttırır. Oksidatif stres diğer taraftan, okside LDL den farklı olarak çok çeşitli şekillerde NO sentezi ve aktivitesini engeller. Örneğin 26

27 serbest süperoksid anyonları bir taraftan NO yu hızla inaktive ederken, bir taraftan da NO sentezinde kofaktör olan tetrahidrobiopterini yıkar (48,52,53). (Tablo 4). Sistem Kalp damar sitemi NO in fonksiyonu Tonik vazodilatasyon Damar duvarına hücre adezyonunun engellenmesi Trombosit aktivasyonunun inhibisyonu Angiogenez stimülasyonu Beyin Periferik sinir sistemi İmmun sistem Ateroskleroz oluşumunun geciktirilmesi Nörotransmisyon Ağrı oluşumunun regülasyonu Barsak, genitoüriner system ve damarlardaki nonadrenerjik, nonkolinerjik nörotransmisyon Sitotoksisite İmmun hücre fonksiyonunun regülasyonu Tablo 4. NO un fonksiyonları. 27

28 ADMA (ASYMMETRİC DİMETHYLARGİNİNE) Endotelin vasküler ton ve yapının sürdürülmesinde çok önemli bir rolü olduğuna dair çok fazla sayıda kanıt mevcuttur. Endotel kaynaklı başlıca vazoaktif aracılardan biri NO'dur. ADMA NO sentezinin endojen bir inhibitörüdür. ADMA, patofizyolojik durumlardaki konsantrasyonlarda vasküler NO üretimini kısıtlar (81). ADMA aynı zamanda damar içine verildiğinde lokal vazokonstriksiyona neden olur. Artık, ADMA ile ilgili biyokimyasal ve fizyolojik yollar daha iyi anlaşılmaktadır. DMA metil proteninin yıkılması sonucu oluşur. Etil grup S-Adenosylmethionine (SAM)' den elde edilir. ADMA protein arginin metiltransferaz tip 1 (PRMAT- 1) etkisiyle oluşur. Günde 300 mikromol ADMA üretimi olmaktadır. SDMA protein arginin metiltransferaz tip 2 (PRMAT- 2) etkisiyle oluşur. Hem ADMA (%10 u) hem de onun regioisomeri (SDMA), renal ekskresyon ile vücuttan atılır. Ancak ADMA (%90 ı), dimethylarginine dimethylaminohidrolase (DDAH) enziminin etkisi ile citrolin ve dimetil amine hidrolitik yıkılma yoluyla metobolize olur. İşte bu yüzden DDAH aktivitesi çeşitli hastalıklarda endotel fonksiyon bozukluğunun patogenezine katkıda bulunur (82). İnsanlarda ADMA yüksekliği, ilk kez böbrek yetmezliği olan bireylerde saptanmıştır. Bugün, pek çok hastalık durumunda ADMA düzeyi yüksekliği bilinmektedir. ADMA dislipidemi, ateroskleroz, hipertansiyon, kronik renal yetmezlik, diabetes mellitus, hiperhomosistemi, preeklemsi, erektil disfonksiyon, karaciğer yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği hastalarının plazmasında yükselir. Endotel bağlı vazodilatasyon bozulmasıyla anlaşıldığı gibi, artan ADMA düzeyleri indirgenmiş NO sentaz ile ilişkilidir (82). Plasma ADMA konsantrasyonu, LDL kolestrolü düşüren statin tedavisinden etkilenmez. ACE inhibitörlerinin uzun dönem kullanımı ile ADMA seviyelerinde azalma, NOS da artma, L- arginin/ ADMA oranında artma, koroner mikrovasküler fonksiyonda düzelme, myokard iskemisinde azalma sağlamaktadır. 28

29 Kronik böbrek yetmezliği Hipertansiyon Ateroskleroz Hiperkolestrolemi ADMA Sigara Diabetes mellitus Preeklempsi Erektil disfonksiyon Homosisteinemi Karaciğer yetmezliği Kalp yetmezliği Şekil 4. ADMA ilişkili hastalıklar AKUT KORONER SENDROM DA RİSK DEĞERLENDİRMESİ Akut koroner sendromdan şüphelendiren semptomlar gösteren hastalarda, başlangıç anındaki tıbbi hikâye, fizik muayene, EKG, böbrek fonksiyonları, kardiyak biyomarkerların ölçümü, ölüm ve nonfatal kardiyak olay riskini belirlemede kullanılabilir (Tablo 5). Riskin belirlenmesi, başlangıç tıbbi ya da girişimsel tedavinin yeri ve seçimi konusunda yararlı olabilir. Yüksek riskli hastalar koroner yoğun bakım ünitesinde, orta riskli hastalar acil serviste veya yataklı bir serviste monitarizasyonun mümkün olduğu bir yerde takip edilmelidir. Düşük riskli hastalar ise ayaktan takip edilebilir (8). TIMI, GRACE ve PURSUİT risk skorları kısa ve uzun vade risk değerlendirmesi amacı ile geliştirilmiştir (Tablo 6). Risk prezentasyon zamanında en yüksektir, zaman içinde düşmeye başlar ama akut dönem boyunca yüksek kalır. Birçok risk değerlendirmesi skoru, geniş hasta popülasyonunda geliştirilmiş ve geçerliliği onaylanmıştır. Klinik pratikte sadece basit risk skorla sistemlerinin kullanımı faydalıdır. 29