D KKAT EKS KL H PERAKT V TE BOZUKLU U TEDAV S NDE MET LFEN DAT KULLANIMININ KARD YOVASKÜLER FONKS YONLAR ÜZER NE ETK S

Transkript

1 D KKAT EKS KL H PERAKT V TE BOZUKLU U TEDAV S NDE MET LFEN DAT KULLANIMININ KARD YOVASKÜLER FONKS YONLAR ÜZER NE ETK S Hasan Pekdemir*, Fevziye Toros**, Ahmet Çamsar *, Dilek Çiçek*, Mustafa Yurtdafl***, Tuncay Parmaks z***, Tuna Kat rc bafl *** ÖZET Amaç: Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu unda (DEHB) metilfenidat kullan m s ras nda ciddi kardiyak etkilenim, s k olmamakla birlikte bildirilmifl, bir çok çal flmayla metilfenidat n sempatomimetik etkiyle sistolik ve diyastolik kan bas nc nda ve kalp h z nda art fl yapt gösterilmifltir. Bu çal flman n amac DEHB tan l olgularda metilfenidat n ventriküler repolarizasyon, atriyal depolarizasyon parametreleri ve sol ventrikül diyastolik ve sistolik parametreleri üzerindeki etkinli inin araflt - r lmas yd. Yöntem: Bu çal flmaya Mersin Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Poliklini ine fiubat-a ustos 2002 tarihleri aras nda baflvuran, 38 DEHB tan l ve 29 DEHB tan s konmayan çocuk ve ergen al nd. DEHB tan l 38 olgudaki elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi (ECO) bulgular DEHB tan s olmayan ve herhangi bir ilaç tedavisi almayan 29 çocuk ve ergenin bulgular ile karfl laflt r ld. Bulgular: Her iki grubun bazal de erleri aras nda belirgin farkl l k yoktu. Ancak, 12 hafta metilfenidat kullan m sonras hastalarda ventriküler repolarizasyon parametrelerinin, tedavi öncesi ve kontrol grubuna göre daha uzun oldu u saptand (p<0.001). Metilfenidat tedavisi öncesi, sonras ve kontrol grubu aras nda atriyal depolarizasyon parametreleri aras nda herhangi bir fark tespit edilmedi. Yap lan trantorasik ekokardiyografik incelemede, tedavi öncesi iki grubun ölçülen sol ventrikül sistolik ve diyastolik parametreleri istatistiksel olarak benzerlik göstermekteydi. Metilfenidat tedavisi sonunda ekokardiyografi parametrelerinde anlaml derecede de iflim gözlenmedi. Tart flma: Metilfenidat, DEHB tan l çocuk ve ergenlerde ventriküler repolarizasyon parametrelerini uzatmaktad r. Metilfenidat kullanan hastalar n izleminde, ç kabilecek kardiyak yan etkilerin önceden tan nmas için, rutin elektrokardiyogramda bilinen parametrelerin yan s ra ventriküler repolarizasyon parametrelerinin de dikkatle de erlendirilmesi gerekmektedir. Anahtar sözcükler: Metilfenidat, dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u, atriyal depolarizasyon parametreleri, ventriküler repolarizasyon parametreleri, ekokardiyografi. SUMMARY: THE EFFECT OF METHYLPHENIDATE ON CARDIOVASCULAR FUNCTIONS IN THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER Objective: Although not so frequent, serious cardiac adverse effects, e.g., increase in heart rate, systolic and diastolic blood pressure with sympatomimetic effect was shown in a number of studies with the use of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The aim of this study was to assess the effect of methylphenidate on ventricular repolarization, atrial depolarization parameters, and diastolic and systolic parameters of left ventricule in cases with ADHD. Method: In the University of Mersin, Faculty of Medicine, Department of Child and Adolescent Psychiatry, 38 patients with ADHD and 29 non ADHD were investigated between August 2002-February 2002, by means of electrocardiography and the data of ADHD group were compared with non ADHD. Results: No significant difference was found between the groups for basal parameters. After 12 weeks of methylphenidate treatment, ventricular repolarization parameters were significantly lengthened (p<0.001). There was no statistically significant difference between atrial depolarization parameters of the non ADHD groups and ADHD groups before and after the treatment. The basal left ventricular diastolic and systolic parameters did not differ between both groups. After 12 weeks of methylphenidate treatment, none of these parameters were significantly changed. Conclusion: Methylphenidate increased the ventricular repolarization parameters in ADHD groups. In addition to routine parameters in electrocardiography, ventricular repolarization parameters should also be assessed for early diagnosis of possible cardiac side effects in patients on methylphenidate treatment. Key words: Methylphenidate, attention deficit hyperactivity disorder, atrial depolarization parameters, ventricular repolarization parameters, echocardiography. G R fi Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u * Yrd. Doç. Dr., Mersin Üniv. T p Fak., Kardiyoloji Anabilim Dal, Mersin ** Yrd. Doç. Dr., Mersin Üniv. T p Fak., Psikiyatri Anabilim Dal, Mersin *** Dr., Mersin Üniv. T p Fak., Kardiyoloji Anabilim Dal, Mersin (DEHB), dünyan n pek çok ülkesinde çocuk ve ergenlerde en s k görülen ruhsal sorunlardan biridir (Faraone ve ark. 2000). Günümüzde DEHB nin tedavisinde psikostimülanlar ilk farmakolojik seçenek olmaya devam etmektedir (Jensen ve ark. 2001). Çocuk ve Gençlik Ruh Sa l Dergisi : 10(1)

2 PEKDEM R VE ARK. DEHB nin tedavisinde s k olarak kullan lan metilfenidat, sempatomimetik ve psikostimülan etki gösteren bir ilaçt r. Özellikle katekolaminlerin geri al m n bloke eder ve bu santral etkisini norepinefrin üzerinden daha çok dopamin arac l - yla yapar (Rapport ve Moffitt 2002). Ancak metilfenidat, amfetamin ve kokain gibi psikostimülan ilaçlar n kardiyovasküler etkileri noradrenerjik yolla oluflmaktad r (Volkow ve ark. 2003). Sempatik sistem aktivasyonu kalbin kontraktilitesi ve h z nda art fl yapar, ayr ca periferik vazokonstriksiyon ile de kan bas nc n n artmas - na yol açar. Birçok çal flmayla metilfenidat n sempatomimetik etkiyle sistolik ve diyastolik kan bas nc ve kalp h z nda art fl oluflturdu u gösterilmifltir (Rapport ve Moffitt 2002, Miller ve Castellanos 1998). Bu kardiyovasküler yan etki doza ba ml d r ve doz ayarlamas yla kolay kontrol alt na al nabilir (Rapport ve Moffitt 2002). Hipertansiyonun miyokardiyal hipertrofi ve diyastolik disfonksiyona neden oldu u iyi bilinmektedir. Hipertansiyon hastalar nda kalpte ilk görülen fonksiyonel de ifliklik diyastolik disfonksiyondur ve sistolik disfonksiyon genellikle daha geç dönemde geliflir (Di Bello ve ark. 1999). QT ve JT dispersiyonu ventrikül depolarizasyonu yan nda primer olarak ventrikül repolarizasyonunun heterojenitesini yani elektriksel karars zl n saptamakta kullan lan parametrelerdir (Hii ve ark. 1992). Farmakolojik ajanlar n kullan m s ras nda ortaya ç kabilen ve elektrokardiyografide (EKG) QT aral n n uzamas ile karakterize tabloya edinsel uzun QT sendromu denmektedir (Faigel ve ark. 1995). Ayr ca hipertrofik kardiyomiyopati (Shimizu ve ark. 2001), konjenital kalp hastal (Barr ve ark. 1994), konjenital uzun QT sendromu (Tanabe ve ark. 2001), hipertiroidizm (Ciulla ve ark. 2001), elektrolit dengesizli i (Choy ve ark. 1998) gibi bir çok kalp hastal ve durumlarda sempatik stimülasyonun ve katekolaminlerin ventrikül repolarizasyonunu etkileyerek ventriküler aritmiyi tetikledi i çok iyi bilinmektedir (Shimizu 2002). Bu çal flmada, DEHB nedeniyle metilfenidat kullanan hastalarda atriyal depolarizasyon ve ventriküler repolarizasyon ile sol ventrikül sistolik ve diyastolik parametrelerinde oluflan de ifliklikleri incelemek amaçlanm flt r. YÖNTEM Çal flmaya A ustos 2002-fiubat 2003 tarihleri aras nda Mersin Üniversitesi T p Fakültesi çocuk ve ergen psikiyatrisi poliklini ine ilk kez baflvuran; klinik görüflme ve psikometrik incelemeler sonras DSM-IV (APA 1994) tan ölçütlerine göre DEHB tan s konulan, daha önce DEHB için herhangi bir tedavi almam fl, ortalama 10 mg metilfenidat dozunda tedaviye bafllanan 6-15 yafllar aras ndaki çocuk ve ergen 38 denek al nd. Kontrol grubu olarak çocuk ve ergen pskiyatri poliklini ine ilk kez bafl vuran ve herhangi bir ilaç tedavisi almayan benzer yafl ve cinsiyette gönüllü 29 olgu çocuk ve ergen al nd. DEHB ve kontrol grubundaki çocuklar, ergenler ile onlar n ailelerine çal flma hakk nda önceden bilgi verilerek çal flmaya kat lma konusunda sözel onamlar al nd. Çal flmada, psikotik bozuklu u, otistik bozuklu- u, iflitme ve görme engelleri ve zeka gerili i olan olgular çal flma d fl b rak ld. DEHB ve kontrol grubundaki çocuklar n kardiyoloji poliklini inde kardiyolojik muayeneleri yap ld, hiperaktivite semptomlar na yol açabilen troid fonksiyon bozukluklar n ekarte edebilmek için serbest T3, serbest T4 ve TSH düzeylerine bak ld. Havale veya epilepsi öyküsü olan deneklerden psikostimülan ilaç tedavisine bafllamadan önce nöroloji konsültasyonu ile de erlendirilmeleri istendi ve konsültasyon sonucu gerek görülenlerin EEG leri çekildi. Ayr ca, DEHB ve kontrol grubundaki olgularda tam kan say m, kan biyokimyas (açl k kan flekeri, kan üre nitrojen, kreatinin, sodyum, potasyum, klor, magnezyum, kalsiyum, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, laktat dehidrogenaz, kreatinin fosfokinaz) incelemeleri yap larak patolojik de erleri olan 1 çocuk çal flma d fl b rak ld. Çal flmada, ayr ca kalp kapak hastal, perikardiyal veya miyokardiyal kalp hastal, konjenital kalp hastal, ritim ve ileti bozuklu u olanlar, anti aritmik ilaç alanlar, QT aral n veya sempatikparasempatik sinir sistemi aktivitesini etkiledi i bilinen ilaç kullananlar çal flma d fl b rak ld (n=2). DEHB ve kontrol grubundaki çocuklar n ilk bafl- 10

3 Metilfenidat kullan m n n kardiyovasküler etkileri vurduklar zaman sosyodemografik veri toplama formu ile sosyodemografik verileri kaydedildi. DEHB olan deneklerde tedavi bafllamadan öncesi, 12 hafta metilfenidat kullan m sonras ve kontrol grubunda poliklini e baflvurduklar nda EKG çekimi ve transtorasik ekokardiyografi yap ld. Elektrokardiyografik inceleme EKG çekimleri, 50 mm/sn h z nda, 2 mv amplitüdünde ve standart 12 derivasyonda Hewlett- Pecard EKG cihaz yla yap ld. Her olgunun EKG intervalleri 2 kardiyoloji uzman taraf ndan ayr ayr tek-kör olarak okundu ve bu iki de erin ortalamas al nd. Tüm EKG lerde 6 tip ventrikül repolarizasyon parametre de eri ölçüldü. Bunlar; 1- QT aral ; QRS kompleksinin bafllang c ndan T dalgas n n sonuna kadar, 2- JT aral ; QRS kompleksinin sonundan T dalgas n n sonuna kadar, 3- QTc aral (kalp h z na göre düzeltilmifl QT intervali); Bazett formülü ile QT aral n n kalp h z n n karaköküne bölünmesiyle (QT/RR ) elde edilen indeks (Bazett 1920), 4- JTc aral (kalp h z na göre düzeltilmifl JT intervali); Bazett formülü ile QT aral n n kalp h - z n n karaköküne bölünmesiyle (JT/RR ) elde edilen indeks, 5- TRD (transmural repolarizasyon dispersiyonu); QT zirve aral (QT-p); QRS in bafllang c ndan pozitif veya negatif T dalgas n n pik yapt nokta aras ndaki interval TRD ise QT aral ndan, bu hesaplanan QT-p nin ç kar lmas yla edilen indeks, 6- TRDc (kalp h z na göre düzeltilmifl TRD); QT aral / RR QT-p/ RR olarak hesapland (Tanabe ve ark. 2001). U dalgas ölçüme dahil edilmedi. T dalgas sonlan m noktas n n net olmad durumlarda, T dalgas n n inen kolunun izoelektirik hatt kesti i yer T dalgas n n sonu olarak kabul edildi. Dispersiyon de erlerinin hesaplanmas için, her aral n 12 derivasyon içersindeki en uzun ve en k sa de erleri ölçüldü. En uzun de er en küçük de erden ç kar larak ilgili intervalin dispersiyon (d) de erleri (QTd, JTd, QTc-d, JTc-d, TRD, TRDc) hesapland. Ayr ca tüm derivasyonlarda p dalga süreleri ölçüldü. P dalga süresi X10 büyütmeli lens kullan larak yap ld. P dalga bafllang c izoelektrik hat ile p dalgas n n kesiflti i nokta olarak al nd. Bitifli ise izoelektrik hat ile p dalgas n n son noktas n n kesiflimi olarak al nd. P dalga dispersiyonu (PDD) en uzun p dalgas ile en k sa p dalgas aras ndaki fark kabul edildi (Dilaveris ve ark. 1998) (fiekil 1). fiekil 1: Elektrokardiyografide Atriyal ve Ventriküler Repolarizasyon Parametrelerinin Ölçümünün fiematize Edilmesi. P dalga dispersiyonu: En uzun P aral - en k sa P aral, QT aral dispersiyonu: En uzun QT aral - en k sa QT aral, JT aral dispersiyonu: En uzun JT aral - en k sa JT aral, Transmural repolarizasyon dispersiyonu: QT aral - QT zirve aral (Dilaveris 1998). Ekokardiyografik inceleme Tüm deneklerde ve kontrol grubunda GE Vingmed System Five marka ekokardiyografi cihaz (GE Vingmed ultrasound A/S, Norveç) ile 2.5 MHz transdüser kullan larak M-mode, 2-boyutlu ve Doppler ekokardiyografi ölçümleri yap ld. Tüm ölçümler denekler istirahatta iken sol lateral dekübitüs pozisyonunda ve ekspriyum sonunda yap ld. Ekokardiyografik görüntüleme 11

4 PEKDEM R VE ARK. esnas nda eflzamanl EKG kaydedildi ve üç ölçümün ortalamas al nd. nterventriküler septum ve sol ventrikül arka duvar çap diyastol sonunda, parasternal uzun aks görünümde, Amerikan Ekokardiyografi Birli i nin önerilerine göre ölçüldü (Sahn ve ark. 1978). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu apikal dört boflluk görünümde modifiye Simpson yöntemi kullan larak hesapland. Pulsed-wave Doppler incelemesi apikal dört boflluk görüntülerinde örnek hacmin mitral yaprakç klar n ucuna konmas ile yap ld. Pik erken dolufl h z (E), pik atriyal kas lma h z (A), izovolümetrik relaksasyon zaman (IRZ), E nin deselerasyon zaman (EDZ) ve E/A oran ölçüldü (fiekil 2). fiekil 2: Sol Ventrikül Diyastolik Fonksiyonu Parametreleri. E dalgas : Sol ventrikül erken diyastolik oluflu, A dalgas : Sol ventrikül geç diyastolik dolufl, IRZ: zovolumetrik relaksasyon zaman, EDZ: E dalgas deselarasyon zaman (Otto 2000). Metilfenidat dozu sabit doz olarak tedavinin bafllang c nda 10 mg olarak verildi (sabah 5mg, ö len 5 mg). Çocuklar n ve ergenlerin gözlemi ve de erlendirilmesi ile doz haftada 5-10 mg artt r ld. Metilfenidat tedavisi alan tüm deneklerin EKG ve ECO tetkikleri sabah metilfenidat dozunu ald ktan yaklafl k 2-3 saat sonra, saat aras nda çekildi. statistiksel Analiz statistik analiz için SPSS (SPSS Inc, version 10.0, Chicago, Illinois, ABD) paket program kullan ld. De iflken de erler standart sapma, kategorik de erler yüzde olarak ifade edildi. DEHB grubu ve kontrol grubu bazal karakteristikleri student t testi ile karfl laflt r ld, Metilfenidat tedavi öncesi, sonras ve kontrol grubu EKG ve ekokardiyografi de erleri tek yönlü ANOVA testi ile karfl laflt - r ld. Gruplar aras farkl l belirlemek için Bonferroni test ile Post-hoc analiz uyguland. Tüm analizlerde p<0.05 anlaml olarak kabul edildi. BULGULAR Çal flmaya al nan 38 DEHB ve 29 kontrol grubunun yafl ortalamalar (10.4±2.0 ve 11.7±2.2, p=ad) ve cinsiyet oranlar [k z 7 (%18.4), erkek 31 (%81.6) ve k z 6 (%20.7) erkek 23(%79.3) p=ad] fleklindeydi. Hastalar n tedavi öncesi ölçülen bazal QT aral -, JT aral, QT dispersiyonu, JT dispersiyonu, QTc aral, JTc aral, QTc dispersiyonu, JTc dispersiyonu, TRD ve TRDc parametreleri ve kalp h z benzerdi. Ancak 12 haftal k metilfenidat tedavisi sonunda ölçülen ventriküler repolarizasyon parametrelerinde anlaml art fl n oldu- u saptand. Hasta bazal, metilfenidat tedavisi sonras ve kontrol grubu PDS ve PDD de erleri aras nda istatiksel olarak fark yoktu (Tablo 1). DEHB ve kontrol grubunun tedavi öncesi ölçülen bazal SV diyastol ve sistol sonu çaplar, SV interventriküler septum kal nl, SV posterior duvar kal nl, SA çap istatistiksel olarak benzerdi. Ayn flekilde Doppler ile ölçülen E, A, E/A, EDZ, IRZ parametreleri de istatistiksel olarak farks zd. On iki haftal k metilfenidat tedavisi sonunda ölçülen ekokardiyografi parametrelerinden hiçbiri anlaml derecede de iflmemiflti; kontrol grubundan ve bazal de erlerden istatistiksel olarak farks zd (Tablo 2). 12 haftal k metilfenidat kullan m sonucunda, istatistiksel olarak anlaml olmasa da, sistolik ve diyastolik kan bas nc nda ve kalp h z nda tedavi öncesine ve kontrol grubuna göre art fl oldu u saptand. Sistolik kan bas nc : metilfenidat öncesi 105±17 12

5 Metilfenidat kullan m n n kardiyovasküler etkileri Tablo 1: Metilfenidat Tedavi Öncesi ve Sonras Hasta Grubu ve Kontrol Grubundaki Olgular n Atriyal ve Ventriküler Depolarizasyon Parametreleri. Kalp h z (sn) PDS (msn) PDD (msn) QT aral (ms) QTc aral (ms) JT aral (ms) JTc aral (ms) QT-d (ms) QT c-d (ms) JT-d (ms) JTc-d (ms) TRD (ms) TRDc (ms) Kontrol Grubu (n=29) 0.79 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 12 DEHB Grubu (n=38) Parametreler (Ort.±S.S.) Tedavi öncesi Tedavi sonras 0.81 ± 0.16 AD 78 ± 14 AD 28 ± 14 AD 336 ± 24 AD 381 ± 27 AD 266 ± 22 AD 294 ± 17 AD 41 ± 19 AD AD 47 ± 28 AD 50 ± 26 AD 79 ± 18 AD 27 ± 16 AD 0,84 ± 0.12 AD 82 ± 18 AD 29 ± 12 AD 348 ± 29 a, b 398 ± 34 a, b 283 ± 36 a, b 312 ± 29 a, b 53 ± 21 a, b 59 ± 32 a, b 62 ± 21 a, b 63 ± 24 a, b 89 ± 34 a, b 35 ± 17 a, b AD Kontrol grubu ya da Tedavi Öncesi grubu ile karfl laflt r ld nda Anlaml De il a Kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda istatistiksel olarak anlaml düzeyde yüksek de erler (p < 0.01). b Tedavi Öncesi grubu ile karfl laflt r ld nda istatistiksel olarak anlaml düzeyde yüksek de erler (p < 0.01). PDS: En uzun p dalga süresi, PDD: P dalga dispersiyonu, QTc aral : Kalp h z na göre düzeltilmifl QT aral, JTc aral : Kalp h z na göre düzeltilmifl JT aral, QT-d: QT aral dispersiyonu, QT c-d: Kalp h z na göre düzeltilmifl QT aral dispersiyonu, JT-d: JT aral dispensiyonu, JTc-d: Kalp h z na göre düzeltilmifl JT aral dispersiyonu, TRD: Transmural repolarizasyon dispersiyonu, TRDc: Kalp h z na göre düzeltilmifl transmural repolarizasyon dispersiyonu. Tablo 2: Kontrol ve Hasta Grubunun (Metilfenidat Tedavisi Öncesi ve Sonras ) Ekokardiyografik Parametreleri. Kontrol Grubu (n=29) DEHB Grubu (n=38) Parametreler (Ort.±S.S.) Tedavi öncesi Tedavi sonras Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (%) 72.2 ± ± 4.7 AD 72.3 ± 2.1 AD nterventrikül septum diastol sonu çap (cm) 0.75 ± 0.1 0,71 ± 0.1 AD 0.8 ± 0.2 AD Sol ventrikül arka duvar diastol sonu çap (cm) 0.8 ± ± 0.1 AD 0.8 ± 0.1 AD EA oran 1.5 ± ± 0.3 AD 1.6 ± 0.2 AD E dalgas deselerasyon zaman (msn) 90.5 ± ± 15.8 AD 93.7 ± 1.2 AD zovolemik relaksasyon zaman (msn) 96.5 ± ± 32.0 AD 99.0 ± 24.1 AD AD Kontrol grubu ya da Tedavi Öncesi grubu ile karfl laflt r ld nda Anlaml De il 13

6 PEKDEM R VE ARK. mmhg, metilfenidat sonras 112±23 mmhg, kontrol grubunda da102±19 mmhg idi (p=0.632). Diyastolik kan bas nc metilfenidat öncesi 65±12 mmhg, metilfenidat sonras 72±16 mmhg, kontrol grubunda 63±17 mmhg idi (p=0.093). Kalp h z metilfenidat öncesi 79±16 dakika/at m, metilfenidat sonras 84±12 dakika/at m, kontrol grubunda da 81±16 dakika/at m (p=0.123) olarak bulundu. TARTIfiMA QT ve JT aral primer olarak ventriküler repolarizasyonu temsil eden bir parametredir. Yüzeysel EKG'deki QT aral miyokardiyal depolarizasyon (QRS) ve miyokardiyal repolarizasyonun (JT) toplam süresine eflittir. Bu de erlerden birisinin veya ikisinin uzamas QT aral n n uzamas na neden olur. QT ve JT aral kalp h - z, otonomik tonus, katekolamin seviyesi, yafl, cinsiyet, serum elektrolitleri ve baz ilaçlarla etkilenebilmektedir (Simonson ve ark. 1962, Ahnve 1985, Vhtatsalo ve Rautaharju 1992, Karjalainen ve ark. 1992). Deneysel ve klinik çal flmalarda heterojenöz ventriküler repolarizasyonun ventriküler aritmileri tetikleyebilece i gösterilmifltir (Han ve Moe 1964, Gaugh ve ark. 1985, Abildskov ve Lux 1991, Surawicz ve ark. 1991). Ventriküler repolarizasyon ile iliflkili önemli bir di er parametre ise QT ve JT dispersiyonudur ve standart 12 derivasyonlu EKG'deki maksimum QT en uzun ve en k sa QT aral aras ndaki farka eflittir. Ventriküler repolarizasyonun homojenli inin ve dolay s ile kardiyak elektriksel stabilitenin bir göstergesidir. QT, JT ve TRD dispersiyonu ne kadar fazla ise ventriküler repolarizasyonun homojenitesi o kadar azd r ve dolay s ile kardiyak elektriksel dengesizlik o kadar fazla demektir. Ventrikül repolarizasyon dispersiyonunun artmas ventriküler aritmiler için ciddi bir risk faktörü oldu u bilinmektedir. Metilfenidat, amfetamin ve kokain gibi psikostimülan ilaçlar n kardiyovasküler etkileri noradrenerjik etkileri nedeniyle oluflmaktad r. Volkow ve arkadafllar (2003) 14 sa l kl gönüllüye metilfenidat verilmesini takiben sistolik ve diyastolik kan bas nc art fl, kalp h z art fl na paralel beyin striatumunda dopamin, perifer kanda ise epinefrin konsantrasyonunun artt n bulmufllard r. Bu kardiyovasküler etkileri, artm fl santral dopaminerjik ve artm fl periferal epinefrin etkisine ba lam fllard r. Bilindi i gibi sempatik sistem aktivasyonunda, kalp kontraktilitesi ve h z nda art fl, ayr ca periferik vazokonstriksiyon ile kan bas nc nda art fl oluflmaktad r. Ayr ca sempatik stimülasyon ve katekolaminlerin özellikle hipertansiyona neden olarak kronik dönemde sol ventrikül hipertrofisi, diyastolik disfonksiyon ve kalp yetmezli i patogenezinde rol oynad iyi bilinmektedir. Kronik hipertansiyonu olan hastalarda kalpte ilk meydana gelen fonksiyonel de ifliklik diyastolik parametrelerde bozulmad r (Di Bello ve ark. 1999). Bunlardan IRZ de uzama ve orans zl k, EDZ nin uzamas, A dalgas n n büyüklü ünde göreceli art fl ve E/A oran n n 1 in alt na düflmesi en önemli bulgulardand r (fiekil 1) (Di Bello ve ark. 1999). Bu çal flmada 12 hafta süreyle metilfenidat alan deneklerde tedavi öncesinde ve kontrol grubu de erlerine göre ekokardiyografi parametrelerinde belirgin de iflim olmad görüldü. 12 hafta metilfenidat tedavisi alan deneklerin tedavi sonras ölçülen sistolik ve diyastolik kan bas nc yla kalp h z nda art fl olmas na karfl n bu art fl, istatistiksel olarak anlaml de ildi. Hiçbir denekte patolojik say labilecek kan bas nc ve kalp h z de erleri tespit edilmedi. Sol ventrikül fonksiyonlar n n bu nedenle korunmufl olmas muhtemeldir. Bunun di er bir nedeni de göreceli olarak k sa takip yap lm fl olmas gösterilebilir. Daha uzun dönem takip ile kan bas nc nda istatistiksel olarak anlaml art fllar ve ekokardiyografi parametrelerinde özellikle diyastolik disfonksiyon baflta olmak üzere, de iflim söz konusu olabilir. Bunun ortaya konmas için daha fazla say da hasta içeren ve daha uzun takip yap - lan randomize ve kontrollü çal flmalara ihtiyaç vard r. Artm fl sempatik aktivite RR aral klar n k saltarak, kalp h z de iflkenli ini azalt r ve muhtemelen ventriküler aritmileri tetikler (Shusterman ve 14

7 Metilfenidat kullan m n n kardiyovasküler etkileri ark. 1999). Çal flmam zda 12 haftal k metilfenidat alan deneklerde tedavi öncesi ve kontrol grubu de erlerine göre QT ve JT aral, QTd ve JTd, TRD, QTc ve JTc-d ile TRDc de erlerinin belirgin olarak uzam fl oldu unu gördük. Bu ventrikül repolarizasyon de erlerindeki uzama muhtemelen metilfenidat n periferik noradrenerjik etkisine ba l oluflan sempatomimetik aktivite nedeniyledir (Volkow ve ark. 2003). Ancak hiçbir olguda patolojik say lacak QTc aral na (normal de eri 0,440 msn) ulafl lmad gözlendi. Atriyal fibrilasyon klinikte en s k rastlan lan ve reentry kaynakl oldu u düflünülen bir aritmidir (Kannel ve Wolf 1992). Atriyal reentry oluflmas nda ileti sistemindeki heterojenite önemli rol oynar (Allessie ve ark. 1976). ntraatriyal iletideki bozukluk P dalga süresinde uzamaya yol açar (Kawano ve ark. 1988). Bunun yan nda günümüzde PDD de homojen ve bozuk atrial iletinin bir belirteci olarak kullan lmakta ve bundaki art fl, özellikle paroksismal AF için önemli bir gösterge olarak kabul edilmektedir (Kawano ve ark. 1988). Bu çal flmada metilfenidat tedavisi öncesi ve sonras DEHB grubundaki ve kontrol grubundaki deneklerde ölçülen PDD de erleri aras nda bir fark olmad gözlemlendi. Hipertrofik kardiyomiyopati (Shimizu ve ark. 2001), konjestif kalp yetmezli i (Barr ve ark. 1994), konjenital uzun QT sendromu (Shimizu 2002), hipertiroidizim (Ciulla ve ark. 2001) ve elektrolit dengesizli i (Choy ve ark. 1998) gibi bir çok kalp hastal ve durumlarda sempatik stimülasyon ve katekolaminlerin ventrikül repolarizasyonunu etkileyerek ventriküler taflikardiyi provake etti i çok iyi bilinmektedir. Bu tip ventriküler taflikardi, Torsade de pointes ad verilen ve QRS kompleksi polaritesinin her iki aksta fazik de ifliklikleri ile karakterize polimorfik taflikardilerdir. EKG'de QT aral nda uzama vard r. Klinik de eri ise; asemptomatik, kendi kendini s n rlayan aritmilerden ani ölüm ile sonuçlanabilen ventriküler aritmilere kadar de iflebilmektedir. Çal flmam zda metilfenidat n, patolojik say lacak düzeyde uzun QT aral oluflturmamas na karfl n ventrikül repolarizasyon de erlerinde uzama oluflturdu u saptand. Bu ventrikül repolarizasyon de erlerindeki art fl özellikle kardiyak problemi olan olgularda metilfenidat kullan m ve metilfenidat ile birlikte QT aral uzamas na yol açabilen ilaçlar n birlikte kullan m s ras nda oluflabilecek sinerjik yan etkiler aç s ndan hastalar n EKG ile takibinin büyük önem tafl d n göstermektedir. Bu çal flmada, DEHB grubundaki deneklere, tedavinin bafllang c nda sabit doz kullan lm flt r. Bu da çal flman n metilfenidat dozunun a rl a göre her bir çocuk için ayarlan p yeniden yap lmas n n ilac n doza ba l yan etkisinin olup olmamas n n de erlendirilmesinde daha uygun bir yöntem olaca düflüncesindeyiz. Bu çal flman n bulgular, DEHB nedeniyle metilfenidat kullanan hastalar n izleminde rutin elektrokardiyogram ile birlikte ventriküler repolarizasyon parametrelerinin de dikkatli de erlendirilmesinin, ç kabilecek kardiyolojik patolojilerin erken tan nmas na katk da bulunaca n göstermektedir. KAYNAKLAR Abildskov JA, Lux RL (1991) Distribution of rest deflection areas in relation to repolarization and arrhythmias. J Electrocardiol 24: Ahnve E (1985) Correction of the QT interval for hart rate: review of different formulas and use of Bazett's formula in myocardial infarction. Am Heart J 109: Allessie MA, Bonke FIM, Schopman FJG (1976) Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. The role of nonuniform recovery of excitability in the occurrence of unidirectional block as studied with multiple electrodes. Circ Res 39: American Psikiyatri Birli i (1996) Mental Bozukluklar n Tan sal ve Say msal Elkitab, Dördüncü Bask (DSM-IV), Amerikan Psikiyatri Birli i, Washington DC, 1994 ten çeviren E Köro lu, Hekimler Yay n Birli i, Ankara. Barr CS, Naas A, Freeman M ve ark. (1994) QT dispersion and sudden unexpected death in chronic heart failure. Lancet 343: Bazett HC (1920) An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart 7: Choy AMJ, Lang CC, Roden DM ve ark. (1998) Abnormalities of the QT interval in primary disorders of autonomic failure. Am Heart J 136:

8 PEKDEM R VE ARK. Ciulla MM, Paliotti R, Cortelazzi D ve ark. (2001) Effects of thyroid hormones on cardiac structure: a tissue characterization study in patients with thyroid disorders before and after treatment. Thyroid 11(7): Di Bello V, Pedrinelli R, Giorgi D (1999) Ultrasonic myocardial texture versus Doppler analysis in hypertensive heart. Hypertension 33: Dilaveris E, Giafalos EJ, Sideris SK ve ark. (1998) Simple electrocardiographic markers for the prediction of paroxysmal idiopathic atrial fibrillation. Am Heart J 135: Faraone SV, Biederman J, Friedman D (2000) Validity of DSM-IV subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder: A family study perspective. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 39(3): Faigel DO, Metz DC, Kochman ML (1995) Torsade de pointes complicating the treatment of bleeding esophageal varices: associations with neuroleptics, vasopressin, and electrolyte imbalance. Am J Gastroenterol 90: Gaugh WB, Mehra Z, Restivo M (1985) Reentrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period in the dog. Correlation of activation and refractory maps. Circ Res 57: Han J, Moe GK (1964) Nonuniform recovery of excitability in ventricular muscle. Circ Res 14: Hii JT, Wyse G, Gillis AM ve ark. (1992) Precordial QT interval dispersion as a marker of torsade de pointes. Circulation 86: Jensen PS, Hinshaw SP, Kraemer HC ve ark. (2001) ADHD comorbidity and treatment outcomes in the MTA. J Am Child Adolesc Psychiatry 40(2): Kannel WB, Wolf PA (1992) Epidemiology of atrial fibrillation. Atrial Fibrillation. Mechanisms and Management içinde, RH Falk, PJ Podrid (eds). Raven Press, New York, s: Kawano S, Hiraoka M, Sawanobori T (1988) Electrocardiographic features of p waves from patients with transient atrial fibrillation. Jpn Heart J 29: Miller KJ, Castellanos FX (1998) Attention deficit/hyperactivity disorders. Pediatrics Rev 11: Otto CM (2000) Textbook of Clinical Echocardiograpy. (Echocardiyographic Evaluation of Ventricular Diastolic Filling and Function). W.S. Saunders Campany, Philadelphia, s: Rapport MD, Moffitt C (2002) Attention deficit/hyperactivity disorder and methylphenidate. A review of height/weight, cardiovascular, and somatic complaint side effects. Clin Psychol Rev 22: Rautaharju PM, Zhou SH, Wong M ve ark. (1992) Sex differences in the evaluation of the electrocardiographic QT interval with age. Can J Cardiol 8: Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J ve ark. (1978) Recommendations regarding quantization in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 58: Shimizu M, Ino H, Okeie K ve ark. (2001) Increased QT dispersion does not reflect the increased regional variation of cardiac sympathetic nervous activity in hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 142: Shimizu W (2002) Effects of sympathetic stimulation on various repolarization indices in the congenital long QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 7: Shusterman V, Beigel A, Shah SI ve ark. (1999) Changes in autonomic activity and ventricular repolarization. J Electrocardiol 32: Simonson E, Cady LD, Woodbury M (1962) The normal QT interval. Am Heart J 63: Surawicz B, Kuo CS, Varro A (1991) Dispersion of refractoriness in experimental and clinical arrhythmias. Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias içinde, C Fisch, B Surawicz (eds) Elsevier Science Publishing, New York, s Tanabe Y, Inagaki M, Kurita T ve ark. (2001) Sympathetic stimulation produces a greater increase in both transmural and spatial dispersion of repolarization in LQT1 than LQT2 forms of congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 37: Vhtatsalo M, Karjalainen J (1992) QT interval at heart rate from 50 to 120 beats per minute during 24 hours electrocardiographic recordings in 100 healthy men: effect of atenolol. Circulation 86: Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ve ark. (2003) Cardiovascular effects of methylphenidate in humans are associated with increases of dopamine in brain and of epinephrine in plasma. Psychopharmacol 166(3):