İNTEGRATİF TIP DERGİSİ TURKISH JOURNAL OF INTEGRATIVE MEDICINE TIBBİ SÜLÜKLER VE TIBBİ SÜLÜK SALYASININ ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 İNTEGRATİF TIP DERGİSİ TURKISH JOURNAL OF INTEGRATIVE MEDICINE DERLEME / REVIEW Emel Sert 1, Ayşegül Arar Sakarya 2, Şeyma Betül Yüksel 3, Abdullah Sert 4, Sema Tüfekçi 1 1 Sağlık Bakanlığı, Sağlık Hizmetleri Müdürlüğü, Geleneksel Ve Tamamlayıcı Tıp Daire Başkanlığı, Ankara 2 Dr.med.dent. 3 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği, Ankara 4 Sağlık Bakanlığı, Dış İlişkiler Genel Müdürlüğü TIBBİ SÜLÜKLER VE TIBBİ SÜLÜK SALYASININ ÖZELLİKLERİ Özet Sülükler insanlık tarihi kadar eski çağlardan bu yana birçok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Hatta İbn-i Sina nın 18.yy a kadar birçok Avrupa ülkesinde okutulan Kanun-Fit-tıb adlı eserinde sülükler hakkında geniş bilgilere yer verilmiştir. Tıbbi sülüklerin bilinen 15 e yakın türü bulunmakta olup, Türkiye de yaygın olarak H.Medicinalis ve H.Verbana nın yaşadığı bilinmektedir. Son yıllarda dünyada en önemli tıbbi sülük ihraç eden ülkelerden birisi Türkiye dir. Tıbbi sülüklerin kan emme esnasında 100 ün üstünde biyoaktif madde salgıladıkları bilinmektedir. Bu biyoaktif salgıların; ağrı kesici(analjezik),ateş düşürücü (anti piretik), antibakteriyel ve bakteriostatik, antienflamatuar, vazodilatatör,kan basıncını düşürücü,antikoagülan,hasarlı organ ve dokuların vasküler permeabilitesini artırıcı,kapiller ve venöz sirkülasyon bozukluklarını giderici,ödem çözücü özelliklerinin yanısıra hipoksiyi düzenleme,immün sistem direncini artırıcı özellikleri de başlıca bilinen etkileridir. Anahtar kelimeler: Sülük, salya, hirudin PROPERTIES OF MEDICINAL LEECHES AND MEDICAL LEECH SALIVA Abstract Leeches are used in the treatment of many diseases since ancient times as the history of mankind. Even Ibn Sina gave extensive information about leeches in his book, the Canon of Medicine that taught until 18th century in many European countries (1). There are nearly 15 known species of medicinal leech which is widely known as h.medicinalis and h.verbana. They are living in Turkey. In recent years one of the most important countries in the world to export the medicinal leech is Turkey. It is known that over 100 bioactive substances from the medicinal leeches excrete during sucking blood. These bioactive secretion has an effect such as pain relievers (analgesics), antipyretic (antipyretic), antibacterial and bacteriostatic, anti-inflammatory, vasodilator, lowering blood pressure, anticoagulation, damaged organs and vascular permeability-enhancing tissues, capillary and venous circulation disorders, relieving hypoxia regulation as well as the swelling solvent properties, increasing immune system resistance. Turk J Integr Med. 2015;3(2): Keywords: Medicinal leech, secretion, hirudin Tıbbi sülükler ve tıbbi sülük salyasının özellikleri. Yazışma Adresi: Sağlık Bakanlığı, Sağlık Hizmetleri Müdürlüğü, Geleneksel Ve Tamamlayıcı Tıp Daire Başkanlığı, Ankara - Türkiye Kabul Tarihi: 16 Eylül 2015

2 GİRİŞ: Sülüğün Genel Özellikleri Sülükler, tatlı su amfibi olan genellikle siyah, kahve renkli, zeytin yeşili veya kırmızı renkli üzerlerinde kuşak ve benekler bulunan harikulade hayvanlardır. En küçük sülük 1 cm uzunluğunda olmakla beraber çoğu türler 2,5 cm uzunluğundadır. İnsan ve hayvan sağlığı ile alakalı sülükler 20 cm ye kadar ulaşabilirler. Çapları ise mm civarındadır. Hatta amazonlarda yaşayan bazı türler 45 cm ye kadar ulaşmaktadır den fazla türü bulunmakta olup, bunların 720 civarında olanı Hirudinea cinsinden olduğu tespit edilmiştir(2). Hirudo Medicinalis tıbbi uygulamalarda en sık kullanılan sülük cinsidir. Sülüklerin çoğu ektoparazit olup kan emerek beslenen canlılardır. Sülüğün insanı tiksindiren bir canlı olarak değil, hastalıkların tedavisinde yardımcı bir şifa kaynağı olarak görülmesi gerekir. Sülüğün ağzında üçgen yıldız şekline benzer iz bırakan üç adet çene ve bu çenelerin her birinin üzerinde ise yaklaşık 100 minik diş vardır. Ayrıca kuyruk kısmında sülüğün yapışmasını ve sağlam durmasını sağlayan bir emme organı daha vardır(3). Baş bölgesinde ışığa hassas beş çift görme organı vardır. Sivrisineklere benzer bir şekilde 3 adet çenenin üzerinde bulunan keskin dişleriyle ağrısız bir şekilde cildi ensize ederek emmeye başlarlar ve salyasındaki çeşitli etkenleri (lokal anestezik, histamin benzeri vazodilatatörler, pıhtılaşmayı engelleyici maddeler, yayılma faktörleri, vb.) bu bölgeye salarlar. İşitme organları bulunmamaktadır. Sülükler bölgenin kanlanmasına bağlı olarak birkaç dakikadan birkaç saate kadar ortalama 2-15 ml kadar kan emebilirler. Emme neticesinde kendi ağırlıklarının 10 katına kadar ulaşabilirler. Emdikleri kan ile bir yıla kadar yeniden beslenmeden yaşayabilirler. Sülüklerin vücutları 34 segmentten meydana gelir nolu segmentlerde cilitellum yerleşmiştir. Bu kısma clitellar bölge denir, bu bölgede bir erkek ve bir dişi üreme deliği vardır. Sülükler sürünme,yüzme ve dalgalanma olmak üzere üç tip hareket yaparlar. Sülükler kanı emerken, kanın şekilli elemanlarını midede depolar; serumunu ise dışarı atarlar. Sindirim sistemlerinde emdiği kanın sindirilmesinde etkili olan Aeriomonas Hydrophila adlı bakteri ile birlikte sembiyon bir yaşam sürerler. Sülük Salyası ve Özellikleri Tıbbi sülükler zannedildiği gibi kirli kanı emerek tedavi yapmazlar. Tedavi edici özellik kanın alınmasında değil, kan emilirken vücuda verilen salgıdadır. Sülük salyasında şu ana kadar tespit edilen başlıca biyoaktif maddeler şunlardır (4,5,6). Hirudin: Hirudin, 9000 molekül ağırlığında bir polipeptiddir. Trombin ile enzim inhibe edici kompleks oluşturarak fibrinojenin fibrine dönüşümünü engeller. Heparinin aksine hirudin aktivitesi için Antitrombin III gerekmez ve koagülasyon esnasında salgılanan Trombosit 13

3 faktör-4 (heparini nötralize eder) tarafından da inaktive edilmez. Pıhtılaşma faktörlerinin biyosentezi ile etkilenmez. Lipoprotein lipaz gibi kandaki diğer enzim sistemlerini etkilemez (7). Hirudin 65 aminoasitten oluşan antikoagülan bir madde olmasından ötürü piyasada bilinen pek çok farmasötik kan sulandırıcılardan çok daha yüksek etkiye sahiptir. Özellikle ameliyathanelerde trombüs gelişimini engellemek için Heparin yerine kullanımı tercih edilmektedir (8,9). Hirudin ilk kez 1884 yılında adı konmaksızın tariflenmiş iken; 1976 yılında ise bilinen ismiyle hirudin olarak yapısı açıklanarak kesin tanımı yapılmıştır. Koagülasyonun son evresinde fibrinojen, trombin vasıtasıyla fibrine dönüştürülür. Hirudin salgısı ise trombini inhibe edecek biçimde bağlanarak; fibrinojenin fibrine dönüşmesine mani olur.trombinin işlevini engelleyen en güçlü inhibitör Hirudindir. Antitrombinin tersine, hirudin sadece Trombinin aktivitesini inhibe ederek fibrinojen üzerinde etki gösterir. Diğer serum proteinlerinin biyolojik aktivitesini etkilemez. Bundan dolayı hirudin pıhtı oluşmasını engeller ve oluşmuş olan pıhtı üzerinde de trombolitik (pıhtıyı eritici) etki gösterir (10). Bu etkilerinden faydalanabilmek için; doğal kaynak olarak canlı sülüklerden gereksinim duyulduğu kadar yeterince hirudin sağlanamadığından recombinanat biyoteknoloji kullanılarak, kimyasal olarak hirudinin daha ucuz yollardan elde edilmesi sağlanmıştır. Değişik firmalar tarafından ticari olarak üretilerek antikoagülan tedavide kullanılmak amacıyla hazır hirudin preparatlar piyasada mevcuttur. Örnek: Bivaluridin (Angiomax), Desuridin (Revasc/Iprivask), Lepuridin (Refludan), Thrombexx, Extrauma antikoagülan tedavide yaygın kullanılmaktadır. Hiyaluronidase (Spriding faktör): Etki mekanizması dokularda bulunan hiyaluronik asidi çözerek gerçekleşmektedir. Böylelikle sülüğün salyasında bulunan diğer maddelerin daha iyi geçişini sağlar. Antibiyotik etkilidir, dokularda dolaşım bozukluğuna bağlı lokal ödemlerin ve hipoksinin giderilmesinde oldukça etkilidir. Sülük salyasının viskositesini artırır. Ayrıca kozmetikte de sıkça kullanılır (11). Hirudin Antistasin (Hirustasin): Trypsin, alpha- chymotrypsin, antistasin- tipi serinproteinaz, granulocyte cathepsin G ve doku kallikrein inhibitörüdür. Doku kaliklereinini inhibe etmesinden ötürü selektif olarak kan basıncı kontrolünde etkilidir.aynı zamanda koagülasyonda da etkili olduğu tahmin edilmektedir. Ayrıca kemotripsin nötrofilik katepsin G ve tripsini de inhibe eder (12,13). Antimetastetik özelliği olduğunu düşünenler de vardır. Kanser hücreleri tarafından doğrudan uyarılan Faktör Xa yı inhibe ederek antimetastatik görev gördüğü düşününülmektedir (13,14). Destabilase: Sülük tedavisinin göz hastalıkları ile pankreas rahatsızlıklarında, diabette ve aterosklerozda etkili olduğunun mekanizmasını destabilase ile açıklamak mümkündür. Çünkü bu tip rahatsızlığı olan hastalarda oldukça çok miktarda bulunan endo-isopeptitlerin destabilase enzimi tarafından eritildiği tespit edilmiştir. Destabilasenin trombolitik etkisi vardır, aynı zamanda fibrinin eritilmesinde etkilidir. Çozülebilen çapraz bağlı fibrini depolarize ederek disagregasyon ve fibrinolizisle pıhtının çözünmesinde etkilidir. Bununla 14

4 beraber destabilasenin duyu nöronları üzerinde nöron stümüle edici etkisi olduğu da gözlemlenmiştir. Aynı etki Bdellin B için de geçerlidir. Calin: Sülük salyasında bulunan calinin doku geçirgenliğini artırıcı özelliği vardır(17). Kanın pıhtılaşmasını engeller. Von Willebrand faktörünün kollajene bağlanmasını inhibe eder, böylelikle kollajen-mediated platelet agregasyonunun önüne geçer. Kollajen doğal bir koagülasyon ajanıdır(18). Hementin: Sülük salyasında bulunan hementin fibrinolitik etkisiyle göze çarpar. Hementin fibrinojende bulunan peptit bağlarını parçalayarak bu etkisini gösterir(19). Hementin aynı zamanda antikoagülan proteolitik bir enzimdir. En fazla büyük boy sülüklerin salyasında bulunur. Ürokinaz, trombin ve streptokinaz gibi maddeleri ihtiva eden ilaçlar tarafından eritilemeyen bol miktarda platelet içeren pıhtıları eritebilir. Decorsin: Sülük salyasında bulunan decorsin, oldukça güçlü bir platelet agregasyon inhibitörüdür. Bu etkisinin yanı sıra trombosit agregasyon inhibitörüdür, glikoprotein IIb-IIIa antagonistidir. Söz konusu protein laboratuar ortamında Macrobdella decoradan saflaştırılarak üretilebilmektedir(20). Eglins: Antienflamatuar hastalıkların tedavisinde etkilidir. Antienflamatuar, chymase, elastaz,subtilisin Alfa kemotripsin ve katepsin G nin etkilerini inhibe eder.şok ve Anfizem üzerindeki etkileri deneylerle gösterilmiştir (21). Antistasin (Factor Xa Inhibitor): Sülük salyasında bulunan antistatin oldukça güçlü protrombinaz inhibitörüdür, protrombini trombine çeviren Faktör Xa inhibitörü olarak ta bilinmektedir. LDTI : Sülük Kaynaklı Triptaz İnhibitörü olarak ta bilinmektedir. Allerjik reaksiyonlarda ve enflamasyonda etkili olduğu tahmin edilmektedir. Mast hücrelerindeki proteolitik enzimleri inhibe eder(22). Apyrase(Adenosin difosfataz): Sülük uygulamalarından sonra birkaç saat sürebilen sekonder hemorajiyi sağlar. Calin gibi kollajenaz ve prostaglandini antagonize eder. Böylelikle platelet agregasyonunu inhibe eder. Sülük salyasından izole edilen prostonoid ve apyrasa bileşenlerin ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunu engellediği gösterilmiştir (23). Acetycholine : Kas sinir uyarılarının iletimini aktive edici rolü vardır. Vazodilatör etkilidir. Sülük salyasında katekolaminlere benzer maddeler de vardır, bu maddeler de sinir hücrelerine etki eder. Sülük salyasının nötrofillerin fagositik aktivitelerini artırdığı da gösterilmiştir (24). Anesthetic: Sülükler ısırma esnasında anestezi tesiri sağlayan anesthetic madde salgılar. 15

5 Ghilanten: Protrombinaz inhibitörüdür. Bdellins: Antiplazmin ve antienflamatuar etkisi olan bdellins, proteinaz inhibitörüdür. Kanama zamanını uzatıcı etkisi vardır. Bu etkisini tripsin, plazmin ve akrosini inhibe ederek gerçekleştirir (25,26). Destabilase ve Bdellin B nin duyu nöronları üzerinde nöron uyarıcı etkisi olduğu gözlemlenmiştir (27). Sülük tedavisinin nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde etkili olduğunu bu bağlamda söylemek mümkündür. Dopamin, serotonin, acetycholine gibi sülük salyasında katekolaminlere benzer salgılar da mevcuttur. Bu maddeler de sinir hücrelerine etki eder ayrıca sülük salyası nötrofillerin fagositik etkilerini artırıcı etki de göstermektedir (24). PAF Antagonist: Sülük salyasında bulunan PAF Antagonist platelet aktive edici faktör olarak da bilinmektedir. Enflamasyonu azaltıcı etkisi vardır(28).etki mekanizması calin ve apyrase ye benzer.prostaglandin ve kollajenezi antagonize ederek platelet agregasyonunu inhibe eder (18). Orgalese : Lokal kan dolaşımı bozukluklarının düzeltilmesinde ve mikrokapiller yapının oluşmasında etkilidir. Bu etkisi ile geleneksel ve tamamlayıcı tıpta sıkça tercih edilmektedir. Carboxypeptidase A Inhibitors : Kan sirkülasyonunu artırıcı etkisi vardır. Histamine like substances : Sülüğün ısırdığı yerde oluşan lokal ödemi önler. Sülük uygulanan bölgedeki kan sirkülasyonunu artırır. Kısaca vazodilatör etki sağlar denilebilir (5). Bu salgı sülük uygulamalarından sonra gelişen alerjik reaksiyonların etkenidir. Compliment Inhibitors : Etki mekanizması doğal kompleman inhibitörlerine benzer. Granulositik nötral proteazlar : Antienflamatuar etkisi vardır. Proteinaz inhibitörüdür (25,26). Subtilisin : Antienflamatuar etkisi vardır. Proteinaz inhibitörüdür (25,26). α kimotripsin inhibitörü : Antienflamatuar etkisi vardır. Proteinaz inhibitörüdür(25,26). SONUÇ : Çok eski çağlardan bu yana hastalıkların tedavisinde kullanılan tıbbi sülükler ile ilgili kayıtlar M.Ö yılından daha eskidir. Mısırlı firavunların mezarları sülük resimleri içermekte, Antik Yunan ve Roma metinlerinde sülükle tıbbi tedavi açıklamaları bulunmaktadır. 16

6 Türkiye tıbbi sülük bakımından dünyanın en önde gelen ihracat ülkelerinden biridir. Ülkemiz, halen doğal ortamından toplanarak sülük ihracatı yapan ve dünya tıbbi sülük ihtiyacının 2/3 sini karşılayan tek ülkedir. Önemli ölçüde tıbbi sülük ihracatımız olduğu halde tıbbi sülükle tedaviye yeterince önem verilmemesi, bu konudaki eksikliğimiz olarak öne çıkmaktadır. Tıbbi sülükler sanıldığının aksine yalnızca kirli kanı emerek tedavi yapmazlar. Tedavi edici özelliği kanın alınmasında değil kan emilirken vücuda verilen salgıda gizlidir. Sonuç olarak; tıbbi sülüklerin bulunması açısından çok şanslı olan yurdumuzun bu kıymetli kaynağının daha iyi değerlendirilmesi ve hirudoterapinin modern tıp uygulamalarında tedaviye destek olarak daha etkin bir şekilde kullanılmasının yaygınlaşması çok önemlidir. Yeni ve çok detaylı araştırmalar yapılarak sülüklerin salgılarından birçok hastalığın tedavisinde kullanılabilecek yeni aktif biyolojik maddeler elde edilebilmesi ve hirudin gibi bilinen çeşitli maddelerin de yerli üreticiler tarafından üretilerek tıbbın hizmetine sunulması gerekmektedir. Kaynaklar 1. Sînâ İ-i. El-Kânûn Fi't-Tıbb Birinci Kitap. Ankara: Atatürk Kültür Merkezi yayını: 371; Halton CM. Those Amazing Leeches. Minneapolis, Minnesota: Dillon Press, Inc.; p. 3. Yantis MA, O'Toole KN, Ring P. Leech therapy. Am J Nurs. 2009;109(4):36-42; quiz Baskova IP, Zavalova LL, Basanova AV, Moshkovskii SA, Zgoda VG. Protein profiling of the medicinal leech salivary gland secretion by proteomic analytical methods. Biochemistry Biokhimiia. 2004;69(7): Rigbi M, Orevi M, Eldor A. Platelet aggregation and coagulation inhibitors in leech saliva and their roles in leech therapy. Semin Thromb Hemost. 1996;22(3): Eldor A, Orevi M, Rigbi M. The role of the leech in medical therapeutics. Blood Rev. 1996;10(4): Wells MD, Ralph T, Manktelow RT, Boyd JE, Bowen V. The medical leech: an old treatment revisited. Microsurgery 1993; 14: Eldor A, Orevi M, Rigbi M. The role of the leech in medical therapeutics. Blood Rev. 1996;10(4): Fields WS. The history of leeching and hirudin. Haemostasis. 1991;21 Suppl 1: Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R. Refined structure of the hirudin-thrombin complex. Journal of molecular biology. 1991;221(2): Hovingh P, Linker A. Hyaluronidase activity in leeches (Hirudinea). Comparative biochemistry and physiology Part B, Biochemistry & molecular biology. 1999;124(3): Uson I, Sheldrick GM, de La Fortelle E, Bricogne G, Di Marco S, Priestle JP, et al. The 1.2 A crystal structure of hirustasin reveals the intrinsic flexibility of a family of highly disulphidebridged inhibitors. Structure. 1999;7(1):

7 13. Sollner C, Mentele R, Eckerskorn C, Fritz H, Sommerhoff CP. Isolation and characterization of hirustasin, an antistasin-type serine-proteinase inhibitor from the medical leech Hirudo medicinalis. European journal of biochemistry / FEBS. 1994;219(3): Tuszynski GP, Gasic TB, Gasic GJ. Isolation and characterization of antistasin. An inhibitor of metastasis and coagulation. The Journal of biological chemistry. 1987;262(20): Gilyova O, Rogozhnikov G, Barer G, all e. Hirudotherapy from the depth of centuries.. Perm: West-Ural Branch of Russian Academy of Science Publishing House,; Baskova IP, Nikonov GI. Destabilase, the novel epsilon-(gamma-glu)-lys isopeptidase with thrombolytic activity. Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 1991;2(1): Rigbi M, editor The antihemostatic armamentarium of leech saliva and its therapeutic potential. Book of abstracts of the 3rd international conference on biotherapy; 1998; Jerusalem. 18. Munro R, Jones CP, Sawyer RT. Calin--a platelet adhesion inhibitor from the saliva of the medicinal leech. Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 1991;2(1): Malinconico SM, Katz JB, Budzynski AZ. Hementin: anticoagulant protease from the salivary gland of the leech Haementeria ghilianii. The Journal of laboratory and clinical medicine. 1984;103(1): Seymour JL, Henzel WJ, Nevins B, Stults JT, Lazarus RA. Decorsin. A potent glycoprotein IIb-IIIa antagonist and platelet aggregation inhibitor from the leech Macrobdella decora. The Journal of biological chemistry. 1990;265(17): Siebeck M, Hoffmann H, Weipert J, Fritz H. Effect of the elastase inhibitor eglin C in porcine endotoxin shock. Circulatory shock. 1992;36(3): Sommerhoff CP, Sollner C, Mentele R, Piechottka GP, Auerswald EA, Fritz H. A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis. Biological chemistry Hoppe-Seyler. 1994;375(10): Rigbi M, Orevi M, Eldor A. Platelet aggregation and coagulation inhibitors in leech saliva and their roles in leech therapy. Semin Thromb Hemost. 1996;22(3): Baskova IP, Nikonov GI, Mirkamalova Egea. The infl uence of the drug from medicinal leeches (Hirudo medicinalis) on phagocytosis and the complement system. Kaz Med J. 1988;69: Seemuller U, Dodt J, Fink Eea. Proteinase inhibitors of the leech Hirudo medicinalis (hirudins, bdellins, eglins). New York: Science Ltd, Elsevier; Seemuller U, Meier M, Ohlsson K, Muller HP, Fritz H. Isolation and characterisation of a low molecular weight inhibitor (of chymotrypsin and human granulocytic elastase and cathepsin G) from leeches. Hoppe-Seyler's Zeitschrift fur physiologische Chemie. 1977;358(9): Chalisova NI, Baskova IP, Zavalova LL, Pennijainen VA. The neurite-stimulating influence of components of medicinal leech salivary gland secretions in organotypic culture of spinal ganglia. Neurosci Behav Physiol. 2003;33(1): Orevi M, Rigbi M, Hy-Am E, Matzner Y, Eldor A. A potent inhibitor of platelet activating factor from the saliva of the leech Hirudo medicinalis. Prostaglandins. 1992;43(5):