Bölüm 27 STANDART TIBBİ TEDAVİ F. Breathnach, M. Geary İ. İ. Müderris, G. Öner

Transkript

1 Bölüm 27 STANDART TIBBİ TEDAVİ F. Breathnach, M. Geary İ. İ. Müderris, G. Öner GİRİŞ Doğum sonu kanamanın yıllardır en çok göze çarpan nedeni doğumu takiben uterusun kasılmasının ve toplanmasının başarısızlığı olarak bilinmektedir. Etkin tıbbi müdahaleye rağmen atoni hala anne yaşamını tehdit eden bir durumdur. Günümüzün gelişen dünyasında uterotonik ajanlara erişimin kolaylaşması, doğum hizmetindeki en değerli gelişmelerden birisidir. 19. yy atoni tedavisinde birçok çeşit ajan tampon etkisini geliştirmek amacıyla uterusa yerleştirilerek kullanılmıştır. Mükemmel olmasa da geçmişte dörde bölünmüş bir limon veya suyla şişirilmiş geniş bir boğa mesanesi bu amaçla belli başarıyla kullanılmıştır. Sirke veya FeCl 4 kullanıldığı da rapor edilmiştir 1,2. Tarihsel olarak ilk uterotonik ajanlar ergot alkoloidleridir. Bunu oksitosin ve son olarak da prostaglandinler takip eder. Ergot, çavdarda gelişen Claviceps purpurea mantarının alkaloid içeren ürünüdür. Yüzyıllarca uterotonik özelliklerinin olmasıyla bilindi ve 1808 de doğum sancısını arttırıcı ajan olarak kullanıldığı zamanlarda John Stearns tarafından çocuk doğum tozu olarak adlandırıldı yy sonlarına doğru doğum sancısında ergot kullanımına eşlik eden potansiyel tehlikelerin kabulü, yani hiperstimulasyona ve ölü doğuma sebep olması, nedeniyle ergot kullanımı azaldı. Ne zamanki 1870 de İngiltere deki anne ölümleri 20 doğumda bire yaklaştı, ergotun odak noktası doğum sonu kanamayı engelleyici ve tedavi edici olarak ayrıldı 4. Aktif alkaloidi ergottan saflaştırma girişimleri, Barber ve Dale 1906 da ergotoksini izole ettiği zamana (20. yy) kadar başarılı değildi 2. İlk başta saf bir madde olduğu düşünüldü. Ancak kısa süre 4 farklı alkaloidden oluştuğu açığa çıkarıldı te Moir ve Dudley ergometrini saflaştırıp çocuk doğum tozunun etkin maddesini olduğunu gösterdiler 5, 6. Ancak 1935 te Moir ve Dudley e ergometrini ergotun haklı olarak çocuk doğum tozu şeklinde uzun süredir yerleşmiş olan şöhretine borçlu olduğu, aktif sulu özütünden izole ettiler 5, 6. Moir 1936 daki ergotun klinik kullanım raporu ifadesinde 6 : ergometrinin esas kullanımı doğum sonu kanamanın tedavisi ve engellenmesidir. Burada ergometrinin etkisi en iyi haliyle görülmektedir. Eğer plasentanın ayrılmasından sonra uterus gevşerse, ergometrin 1 mg ağızdan veya 0,5 mg injeksiyonla uygulanır. Bu sayede organ hızlı bir şekilde ve güçlü olarak kasılır ve bu şiddetle önerilir. Bu amaç için standart boyuttaki ampulün üçte biri enjekte edilir veya kesin dozu isteyenler için 0,125 mg içeren özel ampuller üretilmiştir. Etki bir dakikadan az sürede belirir. Oksitosin hipofiz arka bölümünden salınan polipeptit hormondur da Sir Henry Dale 7 tarafından keşfedildi ve 1954 te du Vigneaud 8 tarafından sentezlendi. Oksitosin ürününün geliştirilmesi, sentezlenen ilk polipeptit hormondur ve bu başarı du Vigneaud a Nobel ödülü kazandırmıştır. Uterotoniklerin üçüncü grubu sürekli genişleyen prostaglandin ailesini kapsamaktadır. Prostaglandinler seminal veziküllerin özütünün veya insan semen özütünün bulunurlar te İsveçli fizyolojist Ulf von Euler tarafından uterusta kasılma ve kan basıncında azalma yapıcı etkileri de gösterilmiştir 9. Prostaglandin terimi von Euler in aktif materyalin sadece prostat bezinden geldiği inancından gelişti. Eikosanoid ailesi 20-karbonlu yağ asitlerinden, çok çeşitli dokulardan üretilebilir. Sayısız fizyolojik ve patolojik sürece aracılık kabiliyetinin olduğu ise daha sonradan bulunmuştur. Prostaglandinler myometriumda güçlü tetani oluşturucu etkiye sahiptirler. Doğum sonu kanamayla sonuçlanan atoni tedavisinde oksitosin ve ergometrin birlikte, standart tedavi olarak kullanılmaktadır (Bkz. Bölüm 12). Bu bölümde atoninin üstesinden gelmek için mevcut standart farmakolojik ajanların etkinliğine, güvenlik profiline, uygulama kolaylığına, maliyetine ve kısıtlı 239

2 kaynak düzenlemelerinde uygulanabilirliğine dayalı ajanların detaylı olarak bir noktada toplanmasıyla yapılan kritik değerlendirmesine adanmıştır. UTERUS ATONİSİ Myometriumun güçlü, etkili kasılmaları doğum sonrası kan kaybının durdurulması için mutlaka gereklidir. Uterus damarlarında meydana gelen bası, plasenta yatağındaki 800 ml/dakika kan akımını durdurur. Doğum sonu kanama anında yumuşak, bataklık gibi bir uterusun fark edilmesi, operatörü atoniye karşı uyaracaktır. Atoninin doğum sonu kanama yaptığı o kadar iyi bilinir ki, aşırı doğum sonu kanamayla karşılaşıldığında uterusa masaj yapmak evrensel refleks haline gelmiştir. Bu durumun hemen tanınması ve uterotonik tedavinin yerleşmiş olması kanama vakalarının büyük bir kısmını etkili bir şekilde sonlandırmaktadır. Uterusta bir kez etkili kasılma elde edilince inatçı kanama, unutulmuş plasenta kalıntıları, genital bölge travması veya bir kanama diyatezini araştırmaya yönlendirmelidir (Bkz. Bölüm 9 ve 25). Akıllı risk değerlendirmesi, artmış atoni riskli kadınların belirlenmesinde çok önemlidir. Dolayısıyla gerekli önlemleri alıp, transfüzyon, anestezi girişimleri gibi hazırlıklar yapılmalıdır. Tablo 1 de atoni ile ilişkili tespit edilmiş risk faktörleri sıralanmıştır. Multiparitenin şimdiye kadar önemli bir risk faktörü olduğuna inanılmış olsa da, son çalışmalarda atoni ile ilişkili olmadığı meydana çıkmıştır Önceki doğum sonu kanama öyküsü olanların olmayanlara göre kanama riski 2 4 kat artmıştır 12,13. Bu risk faktörlerine karşı uygun malzeme ve doğru doğum sonu kanama yönetimi ile mücadele edilebilir. Risk altındaki kadınlar için proflaktik yöntemler sıralanmıştır. Doğumun üçüncü evresinin aktif yönetimi, doğum sırasında damar yolu açmak ve grubu uygun kan bulabilme bunların en önemlileridir. Buna rağmen atoni hiçbir belirlenmiş risk faktörü yokken de oluşabilmektedir. Doğum sonu bakım veren her merkezde doğum sonu kanamayı yönetmede belirli protokollere ihtiyaç duyulmaktadır. OKSİTOSİN Zamanında, uygun uterotonik tedavi ile atoni gelişen kadınların büyük çoğunluğunda cerrahi yaklaşımdan kaçınılmıştır. Uterus kasılmalarının uyarılması ilk Tablo 1: Atoni için risk faktörleri Uterusun aşırı gerilmesine bağlı faktörler Çoğul gebelikler Polihidramnios Makrozomi Doğuma bağlı faktörler Doğum indüksiyonu Uzamış doğum Hızlı doğum Oksitosin Plasentanın elle çıkarılması Uterusu gevşetici ilaçların kullanılması Derin anestezi (özellikle halojenli gazlar kullanıldıysa) Magnezyum sülfat İçsel nedenler Doğum sonu kanama öyküsü Doğum öncesi kanama (ablasyo veya previa) Şişmanlık Yaş > 35 olarak iki elle uterus masajı ve ergometrin içeren ya da içermeyen oksitosin enjeksiyonu (kas ya da ven içine) ile başarılmaktadır. Oksitosin uterus üst kısmını ritmik olarak kasar. Kısa yarılanma ömründen (ortalama 3 dakika) dolayı uterusun kasılı halde kalabilmesi için sürekli olarak ven içine yoldan verilmesi gerekir 14. Standart dozu 500 ml kristaloit solüsyon içine 20 IU dir ve cevaba göre dozu artırabilir. Ven içine eklendikten sonra etkisi hemen başlar ve 30 dakika sonra plato derişimi gerçekleşmektedir. Diğer taraftan kas içine eklenmesi daha yavaş etki gösterirken, klinik etkisi daha uzun sonlanır (60 dakikaya kadar). Oksitosin metabolizması böbrek ve karaciğer yoluyladır. Eğer yüksek oranda sıvı ile birlikte verilirse vazopresinin % 5 antidiüretik etkisini belirir ve su zehirlenmesi görülür. Bu oranda su yüklenmesi baş ağrısı, kusma, uyku hali ve konvülziyon yapar. Ayrıca oksitosinin seyreltilmeden hızla ven içine verilmesiyle damar düz kasında gevşeme oluşturarak hipotansiyon yapar. Bundan dolayı en iyi verilme yolu kas içi veya seyreltilmiş olarak ven içidir. Oksitosin 25 o C de saklanabilmesine karşın buzdolabında daha uzun süre dayanır. Oksitosinin dezavantajı kısa ömürlü olmasıdır. Oksitosinin daha uzun etkili türevi karbetosin, ergometrine benzer ve yan etkileri olmaksızın 240

3 standart doz oksitosin tedavisine avantajları bildirilmiştir 15. Oksitosin infüzyonuyla bu analoğu karşılaştıran çalışmalar, doğum sonu kanamadan korumak için karbetosinin etkili bir ajan olduğunu göstermişlerdir 16,17. ERGOMETRİN Ergometrin myometriumdaki alfa adrenerjik reseptörleri uyarır ve sürekli uterotonik kasılma yaratır. Üst ve alt uterus segmentlerinin tetanik biçimde kasılmasını uyarmaktadır 14. 0,25 mg standart dozun kas içine enjeksiyonuyla 2 5 dakikada klinik etki başlar. Metabolizması karaciğer yoluyladır ve ortalama yarı ömrü 30 dakikadır. Fakat ergometrinin klinik etkisi ortalama 3 saat sürer. Ergometrin ve oksitosin birlikte verilmesiyle oksitosinin hızlı etkisiyle ergometrinin uzun süreli etkisi birleştirilir. Bulantı, kusma ve sersemlik sık yan etkileridir ve ven içine verildiğinde daha şiddetli etki göstermektedir. Alfa adrenerjik reseptörlerin uyarılmasıyla oluşan damar çeperini kasıcı etki hipertansiyon oluşturabilir. Ergometrinin kullanımının kontrindikasyonları hipertansiyon (preeklampsi dahil), kalp hastalığı ve el ve ayaklarda damar hastalığını içermektedir. Eğer ven içine verilirse 60 saniyede bir dikkatli bir şekilde kalp atımı ve kan basıncına bakılmalıdır. Hem ışık, hem de ısıdan etkilenir ve 8 o C nin altında saklanmalıdır. Syntometrin (5 ünite oksitosin ve 0,5 mg ergometrin) oksitosinin hızlı etkisi ve ergometrinin uzamış etkisinin bileşkesidir. Oksitosinin hafif damar çeperini gevşetici etkisi, ergometrinin damar çeperini kasıcı etkisiyle dengelenmektedir. Uterus atonisinde ilk seçenek oksitosin verilmesi veya kas içine ya da seyreltilmiş olarak ven içine ergometrin verilmesidir. Eğer 5 dakika sonra etkili olmazsa ven içine oksitosin infüzyonuyla tedaviye devam edilir. Oksitosine dirençli atoni kanamasında prostaglandinle tedavi seçeneği düşünülmelidir. KARBOPROST Karboprost (15 metil PGF 2α ) düz kası uyarır ve oksitosin veya ergometrine cevapsız doğum sonu atonide ikinci seçenek olarak tercih edilmektedir. PGF 2α analoğudur (dinoprost) ve ailenin benzer üyelerinden daha uzun etkilidir. Bu etki molekülün 15. pozisyonun oksidasyona dirençli olmasına bağlıdır. 0,25 mg tek doz kas içine veya myometriuma enjeksiyon ile kullanılmaktadır. Kullanımın başka bir yolu ise sezaryen sırasında doğrudan görerek veya normal doğumun ardından transvajinal ya da transabdominal olarak uygulamaktır. Bu yolla hızlı etki elde edilir 18,19. Myometriuma enjeksiyonda 5 dakikadan kısa sürede etki başlarken, kas içine enjeksiyonlarda plazma zirve derişimine 15 dakikada ulaşılır. Bigrigg ve arkadaşlarının tanımlamasına göre 20 gauge spina iğne kullanıp, piston geri çekilerek kontrol edildiğinde, damar ya da uterus boşluğuna enjeksiyondan kaçınmak mümkündür 20. Birçok vaka serisinde hastaların çoğunda tek doz yeterli olmasına rağmen, en fazla 2 mg (8 doz) olacak şekilde dozlar 15 dakikada bir tekrarlanabilmektedir. Bilinen etkisi yüksektir. Bigrigg ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 14 hastadan 13 ünde atoni kanaması başarıyla durmuştur 20. Standart oksitosiklere dirençli doğum sonu kanaması olan 237 hastanın değerlendirildiği çok merkezli gözlemsel çalışmada etkisi % 88 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada kadınların çoğunda sadece tek doz yeterliydi. Hem bronşlarda, hem de damarlarda kasılma yarattığından karboprost bulantı, kusma, ishal, ateş ve bronkospazma yol açar. Kardiyak ve akciğer hastalığı olanlarda kontrindikedir. Karboprostun fiyatı, kaynakları kısıtlı yerler için bir uygunsuz durumdur. Ayrıca hem ışık, hem de ısıya duyarlıdır ve 4 o C de buzdolabında saklanmalıdır. MİZOPROSTOL Mizoprostol prostaglandin E 1 in sentetik analoğudur ve myometriumdaki EP 2/EP 3 prostanoid reseptörlerine seçici olarak bağlanıp, uterusta kasılmayı uyarır. Karaciğerde yıkılır. Ağız, dilaltı, vajina, rektum veya uterusa yerleştirilerek kullanılır. Ağız veya dilaltı yolla karşılaştırıldığında, rektumdan kullanımı uzun sürede etki gösterip, ilaç plazma zirve seviyesi daha düşüktür ve daha az yan etki profiliyle ilişkilidir. Doğumun 3. evresinde kanamadan korunmak için çok merkezli, uluslararası bir çalışma yapılmış ve bu tedavinin parenteral oksitosin kullanımından daha az etkili olduğu gösterilmiştir 21. Mizoprostol kullanan % 15 hastada ek doz uterotonikler gerekirken, bu oran oksitosin grubunda % 11 dir. Bunun sebebi etki göstermesinin uzun zaman alması (20 30 dakikada 241

4 serum zirve seviyesine erişirken oksitosin de bu süre 3 dakikada) olabilir. Buna rağmen serum zirve seviyesini koruması için daha uzun aralık gerektiren bir ajan olduğundan, uzayan kanamalarda daha uygundur. Bu nedenle proflaksiden çok tedavi edici etkisi vardır. Oksitosin ve ergometrine cevapsız doğum sonu kanama tedavisi için rektal mizoprostol kullanımı ilk kez O Brien ve arkadaşları tarafından 14 hastalık tanımlayıcı bir çalışmada gösterilmiştir 22. Uterus kasılmalarının uyarılması tüm kadınlarda ilaç verildikten 3 dakika içerisinde olmuştur. Fakat bu çalışmada kontrol grubu yoktur. Tek kör, rastgele gruplanmış bir çalışmada rektumdan 800 μg mizoprostol uygulanması, kas içine Syntometrin ile birlikte ven içine oksitosin uygulanmasıyla karşılaştırılmıştır. Kanamayı 20 dakikada kesme başarısı mizoprostol kullanılan 32 hastanın 30 unda (% 93) elde edilirken, diğer grupta bu oran 21/32 dir (% 66) 23. Cochrane derlemesindeyse birincil doğum sonu kanama tedavisinde ilk seçenek olarak rektumdan uygulanan 800 μg mizoprostol olarak önerilmiştir 24. Yüksek doz mizoprostol uygulaması için rastgele gruplanmış, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Adı geçen alternatif uterotoniklere göre mizoprostolün belirgin düşük maliyeti, ısıya ve ışığa karşı dirençli olması, steril iğne ve şırınga ihtiyacı olmaması ve tüm dünyada rahatlıkla kullanılabilmesi önemli avantajlıdır. Ayrıca çok uzun raf ömrü de vardır. Mizoprostolün yan etkileri esas olarak sindirim sisteminedir ve dozla ilişkilidir. Sıklıkla rapor edilen yan etkileri titreme ve ateştir. Yan etkiler rektumdan uygulamada daha az bildirilmiştir. DİĞER PROSTOGLANDİNLER Dinoprost (prostaglandin F 2α ) 0,5 1,0 mg dozunda myometriuma enjeksiyonla uygulandığından başarılı sonuçlar bildirilmiştir 25. Dinoprostun 20 mg ı 500 ml serum fizyolojikle karıştırıldıktan sonra Foley sonda aracılığıyla 10 dakika boyunca 3 4 ml/dakika, daha sonra 1 ml/dakika hızıyla uterus içine verilmiştir. Bu yolla 18 hastadan biri hariç tümünde kanama durdurulmuş ve hiçbir yan etki bildirilmemiş. Daha önceden de tartışıldığı gibi bu ajan karboprosttan daha kısa etki göstermektedir. İlaç ekonomik nedenlerden ötürü ABD pazarından geri çekilmiştir. Tablo 2: Tıbbi uterotonik tedavi İlaç Doz Uyarılar Oksitosin Ergometrin Karboprost (15-metil- PGF 2α ) Dinoprost (PGF 2α ) Kas ya da ven içine 10 IU verildikten sonra 500 ml kristaloit içine 20 IU konarak infüzyon başlanır (ör: 250 ml/ saat). Kas ya da ven içine 0,25 mg Kas içine ya da myometriuma 0,25 mg. 15 dakika arayla tekrarlanabilir. En fazla 2 mg verilebilir. Myometriuma 0,5 1 mg veya 500 ml izotonik içine 20 mg koyup Foley sonda aracılığıyla uterus içine verilir. Ven içine hızla uygulanırsa hipotansiyon ve yüksek dozlarda kullanılırsa su zehirlenmesi olur. Hipertansiyonda kullanılmaz. Bulantı, kusma, baş dönmesi yapabilir. Bronşlarda kasılma yaptığından astım, hipertansiyon ve kalp-akciğer hastalığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Bronşlarda kasılma, bulantı, kusma ve ishal olabilir. Dinoproston Rektumdan 2 mg (2 saat arayla) Hipotansiyon Gemeprost Uterusa 1 2 mg veya rektumdan 1 mg verilir. Sindirim sistemi rahatsızlıkları Mizoprostol Uterus içine ya da rektumdan Sindirim sistemi rahatsızlıkları, titreme, μg ateş Traneksamik asit Ven içine 8 saat arayla 1 g verilir. Tromboz riskini artırabilir. rfviia Ven içine μg/kg. Ateş ve hipertansiyon 242

5 Prostaglandin E 2 (dinoproston) damar genişletici etkisine rağmen gebe uterusunda düz kasların kasılmasına sebep olarak bir uterotonik etkisi yaratır. Asıl endikasyonu serviksin olgunlaştırılması olsa da uterus içine dinoproston uygulanması atoni tedavisinde kullanılmaktadır 26. Damar genişletici etkisinden dolayı hipotansiyonu ve hipovolemisi olan hastalarda kullanımı uygun değildir. Karboprost kullanımının kontrindike olduğu kalp-akciğer hastalarında kullanılabilir. Prostaglandin E 1 analoğu olan gemeprost doğrudan olarak uterus boşluğuna veya arka fornikse yerleştirilir Etki mekanizması prostaglandin F 2α gibidir. Geriye dönük 14 hastanın incelendiği bir çalışmada rektumdan kullanımı bildirilmiştir. Bu seride oksitosin ve ergometrine cevap vermemiş kanamalı tüm olgularda, rektumdan 1 mg uygulanmasının annede herhangi bir sekel bırakmaksızın kanamayı durdurduğu görülmüştür 30. HEMOSTATİKLER: TRANEKSAMİK ASİT VE AKTİVE REKOMBİNANT FAKTÖR VII Plazminojenin ve plazminin fibrine bağlanmasını önleyen antifibrinolitik ajan traneksamik asit, özellikle pıhtılaşmanın bozulduğu doğum sonu kanamaların kontrolünde etkindir. Buna rağmen literatürde doğum sonu kanamanın kontrolünde bu ajanın kullanıldığı sadece bir tane vaka sunumu bulunmaktadır. Uterus alt segmentinden ısrarla kanayan bir hastada traneksamik asitle başarı elde edilmiştir 31. İlaç toplam 3 g olacak şekilde, 4 saatte bir 1 g ven içine kullanılmıştır. Rekombinant aktive faktör VII (rfviia) doğum sonu kanama için kullanımı vaka sunumlarında bildirilmiştir 32,33. Bu ajanın etki mekanizması trombin oluşumunu artırıp, fibrin plağını erkenden yıkıma dirençli hale getirmektir. Bildirilmiş olgular histerektomi ve pelvisteki damarların bağlanmasını da içeren koruyucu tedavilere yanıt alınamamış hastalardan oluşmaktadır ve dakikalar içerisinde kanamayı durdurmada faydalıdır. Ven içine μg/kg kullanılmaktadır. Bu ajan, daha geniş olarak Bölüm 26 da ele alınmıştır. SONUÇLAR Birleşik Krallık ta arasını inceleyen rapor kanamaya bağlı anne ölümlerinin % 71 nin yetersiz bakıma bağlı olduğunu ortaya koymuştur 34. Buna göre doğumun olduğu her yerde standart bakım olmalı ve burada çalışan herkes bu standartları bilmelidir (Bkz. Bölüm 22). Doğum sonu kanamanın yönetiminde tam bir protokolde uterusta yeterli kasılma elde edene kadar hamleler basamak basamak uygulanmalıdır. Atoni yönetimindeki başarı ekipteki herkesin farmakolojik ilaçların kullanımı, yeterli dozu, veriliş yolu ve güvenlik profilini bilmeleriyle sağlanır (Tablo 2). Bu protokollerin uygulanmasıyla doğum sonu kanamayla ilişkili ciddi hastalık sıklığında azalma başarısı gösterilmiştir 35. Doğum sonu kanamanın başarılı bir şekilde durdurulmasıyla ilgili olarak ikinci ya da üçüncü kuşak ilaçların kullanılması önerilmektedir. Bu durum özellikle uterotoniklerin bir arada kullanılıp sinerjistik etki yaratmasıyla öne çıkmaktadır. İdeal uterotonik ajanın ne olduğuyla ilgili olarak tüm dünyada sorulan soru, bunun her yerde uygulanabilir olması gerektiği gerçeğine dayandırılmalıdır. Bu durum özellikle gelişmekte olan ülkelerde mizoprostol gibi düşük maliyetli ilaçlar hakkındaki çalışma ihtiyacını göstermektedir. Standart oksitosik ilaçların maliyetleri ve rafta saklanma koşullarının zorluğu nedeniyle düşük ekonomik olanakları olan yerlerde kullanımı kısıtlanmaktadır. Bazı maddeler için güvenilirlik ve eş etkinlik gibi değişkenler yeterli olurken, mizoprostol gibi maddelerde mevcut uterotoniklere üstünlük aranmaktadır. Kaynaklar 1. Davis DD. The Principles and Practice of Obstetric Medicine. London: Rebman, 1896: De Costa C. St Anthony s fire and living ligatures: a short history of ergometrine. Lancet 2002;359: Thoms H. John Stearns and pulvis parturiens. Am J Obstet Gynecol 1931;22: Edgar JC. The Practice of Obstetrics. Philadelphia: Blakiston, 1913: Dudley HW, Moir C. The substance responsible for the traditional clinical effect of ergot. Br Med J 1935;1: Moir C. Clinical experiences with the new alkaloid, ergometrine. Br Med J 1936;ii: Dale HH. The action of extracts of the pituitary body. Biochem J 1909;4: duvigneaud V, Ressler C, Swan JM, et 243

6 al. The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. J Am Chem Soc 1954;75: von Euler H, Adler E, Hellstrom H, et al. On the specific vasodilating and plain muscle stimulating substance from accessory genital glands in man and certain animals (prostaglandin and vesiglandin). J Physiol (London) 1937;88: Stones RW, Paterson CM, Saunders NJ. Risk factors for major obstetric haemorrhage. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1993;48: Tsu VD. Postpartum haemorrhage in Zimbabwe: a risk factor analysis. Br J Obstet Gynaecol 1993;100: Waterstone M, Bewley S, Wolfe C. Incidence and predictors of severe obstetric morbidity: case-control study. Br Med J 2001;322: Hall MH, Halliwell R, Carr-Hill R. Concomitant and repeated happenings of complications of the third stage of labour. Br J Obstet Gynaecol 1985;92: Dollery C, ed. Therapeutic Drugs, 2nd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, Hunter DJ, Schulz P, Wassenaar W. Effect of carbetocin, a long-acting oxytocin analog on the postpartum uterus. Clin Pharmacol Ther 1992;52: Boucher M, Nimrod CA, Tawagi GF, et al. Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following vaginal delivery: a double-blind randomized trial. J Obstet Gynaecol Can 2004;26: Dansereau J, Joshi AK, Helewa ME, et al. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after caesarean section. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Jacobs M, Arias F. Intramyometrial PGF2in treatment of severe postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol 1980;55: Oleen MA, Mariano JP. Controlling refractory postpartum hemorrhage with hemabate sterile solution. Am J Obstet Gynecol 1990;162: Bigrigg A, Chui D, Chissell S, et al. Use of intramyometrial 15-methyl prostaglandin F2to control atonic postpartum haemorrhage following vaginal delivery and failure of conventional therapy. Br J Obstet Gynaecol 1991;98: Gulmezoglu AM, Villar J, Ngoc NT, et al. WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. Lancet 2001;358: O Brien P, El-Refaey H, Geary M, et al. Rectally administered misoprostol for the treatment of postpartum haemorrhage unresponsive to oxytocin and ergometrine: a descriptive study. Obstet Gynecol 1998;92: Lokugamage AU, Sullivan KR, Niculescu I, et al. A randomized study comparing rectally administered misoprostol versus syntometrine combined with an oxytocin infusion for the cessation of primary postpartum haemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80: Mousa HA, Alfirevic Z. Treatment for primary postpartum haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;1 CD Kupferminc MJ, Gull I, Bar-Am A, et al. Intrauterine irrigation with prostaglandin F2for management of severe postpartum haemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77: Peyser MR, Kupferminc MJ. Management of severe postpartum hemorrhage by intrauterine irrigation with prostaglandin E2. Am J Obstet Gynecol 1990;162: Barrington JW, Roberts A. The use of gemeprost pessaries to arrest postpartum haemorrhage. Br J Obstet Gynaecol 1993;100: El-Lakany N, Harlow RA. The use of gemeprost pessaries to arrest postpartum haemorrhage. Br J Obstet Gynaecol 1994;101: Bates A, Johansen K. The use of gemeprost pessaries to arrest postpartum haemorrhage. Br J Obstet Gynaecol 1994;101: Craig S, Chau H, Cho H. Treatment of severe postpartum haemorrhage by rectally administered gemeprost pessaries. J Perinat Med 1999; 27: Alok K, Hagen P, Webb JB. Tranexamic acid in the management of postpartum haemorrhage. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Segal S, Shemesh IY, Blumenthal R, et al. Treatment of obstetric hemorrhage with recombinant activated factor VII (rfviia). Arch Gynecol Obstet 2003;268: Bouwmeester FW, Jonkhoff AR, Verheijen RH, et al. Successful treatment of life-threatening postpartum hemorrhage with recombinant activated factor VII. Obstet Gynecol 2003;101: Why Mothers Die. Report on Confidential Enquiry into Maternal Deaths in the United Kingdom London: RCOG Press, Rizvi F, Mackey R, Geary M, et al. Successful reduction of massive postpartum haemorrhage by use of guidelines and staff education. Br J Obstet Gynaecol 2004;111;