GONADOTOKSİK KEMOTERAPİ ALMIŞ VE KÜR SAĞLANMIŞ ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSER HASTALARINDA PUBERTE, SEKONDER SEKS KARAKTERLERİ VE İNHİBİN B İLİŞKİSİ

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GONADOTOKSİK KEMOTERAPİ ALMIŞ VE KÜR SAĞLANMIŞ ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSER HASTALARINDA PUBERTE, SEKONDER SEKS KARAKTERLERİ VE İNHİBİN B İLİŞKİSİ Dr. Gülsüm KADIOĞLU ŞİMŞEK ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Emel ÜNAL ANKARA 2011

2

3 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgilerini ve emeklerini esirgemeyen değerli hocalarıma, Tez çalışmam sırasında bilgi, emek ve tecrübeleriyle her zaman yanımda olan çok değerli danışman hocam Sayın Prof. Dr. Emel Ünal a Tez çalışmam sırasında yol gösteren, bilgi ve deneyimlerini içtenlikle paylaşan değerli hocam Sayın Prof. Dr. Gönül ÖÇAL a Tez çalışmam için gerekli olan sağlıklı çocukların bilgilerinin toplanmasında emeklerini esirgemeyen Sayın Prof. Dr. Emine SUSKAN ve Acil Servis ekibine, Tez çalışmam için gerekli olan kan örneklerinin laboratuar ortamında çalışılmasını sağlayan Sayın Prof. Dr. Aydan İKİNCİOĞULLARI ve Biyolog Deniz GÜLOĞLU na, Sayın Uz. Dr. Sema BÜYÜKFIRAT ve laboratuvar ekibine, Tez çalışmamın sonuçlarının yorumlanmasında kullandığım istatistiksel verilerin oluşmasında emekleri geçen Sayın Dr. Zeynep BIYIKLI ya, Uzmanlık eğitimim boyunca birçok anıyı paylaştığım uzman, asistan, hemşire arkadaşlarıma ve sağlık personeline, en zorlu süreçlerde bana destek olan sevgili dostlarım Dr.Simge KAYA, Dr.Esra PEKPAK, Dr. Nilüfer GALİP ÇELİK ve Dr.Çağlar ÖDEK e Aysun a, Hayatımın her anında yanımda hissettiğim kardeşlerim Füsun ve Anlayışı, desteği ve sevgisi ile hep arkamda olan eşim Murat ŞİMŞEK e Bugünlere gelmemi sağlayan, herşeyimi borçlu olduğum canım anneme ve babama, Sonsuz TEŞEKKÜRLER Dr. Gülsüm KADIOĞLU ŞİMŞEK ii

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No: KABUL VE ONAY...i ÖNSÖZ...ii İÇİNDEKİLER... iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ...v TABLOLAR DİZİNİ... vii ŞEKİLLER DİZİNİ...ix 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİ EPİDEMİYOLOJİSİ ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE SAĞKALIM ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE TEDAVİYE BAĞLI GEÇ YAN ETKİLER ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDE GONADOTOKSİK TEDAVİLER Radyoterapi Kemoterapi PUBERTE FİZYOLOJİSİ Pubertedeki fiziksel değişiklikler Pubetrede over gelişimi Pubertede testiküler gelişim Pubertede büyüme Pubertal değişikliklerin genetik ve endokrin alt yapısı Hipotalamik GnRH Hipofiz gonodotropinleri iii

5 Seks steroidleri Aktivin ve inhibin Anti müllerian hormon Adrenarş GONADOTOKSİSİTE DEĞERLENDİRİLMESİ, TAKİBİ, TEDAVİSİ Fertilitenin korunması HASTALAR VE YÖNTEM Erkek hastalarda testis fonksiyonlarının değerlendirilmesi Kız hastalarda over fonsiyonlarının değerlendirilmesi İstatistiksel analizler BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR iv

6 SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ABVD : Doksorubisin, Bleomisin, Vinkristin, Dakarbazin ALL : Akut lenfoblastik lösemi AML : Akut myeloblastik lösemi COPP : Siklofosfamid, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizolon MOPP : Mekloretamin,Vinkristin, Prokarbazin, Prednizolon OPPA : Vinkristin, Prokarbazin, Prednizolon, Adriamisin HL : Hodgkin lenfoma HDL/ NHL : Hodgkin dışı lenfoma IARC : Uluslararası Kanser Araştırma Kuruluşu POG : Çocuk Onkoloji Grubu TPHD : Türk Pediatrik Hematoloji Derneği TPOG : Türk Pediatrik Onkoloji Grubu WHO : Dünya Sağlık Örgütü GnRH : Gonadotropin relasing hormon FSH : Folikül stimüle edici hormon LH : Luteinizan hormon HCG : Human koryonik gonadotropin AMH : Anti mülleriyan hormon SHBG : Seks hormon bağlayıcı globulin T : Testesteron OS : Osteosarkom v

7 RMS : RAbdomyosarkom MSS : Merkezi sinir sistemi LCH : Langerhans hücreli histiyositoz Gy : Gray, Radyoterapide absorbe edilen radyasyon birimi (1 Gy, 1 kg dokuda absorblanan 1 joule'lük enerji miktarıdır ) Boy SDS : Boy standart deviasyon skoru VKİ : Vücut kitle indeksi vi

8 TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Tablo 2.1. Türkiye de 1-14 yaş grubu çocuklarda ölüm nedenleri, Tablo 2.2. Türkiyede çocuklarda kanser sıklığı...5 Tablo 2.3. TPOG/TPHD pediatrik kanser kayıtları, Tablo 2.4. Antineoplastik ilçların sınıflandırılması...9 Tablo 2.5. Gonadotoksisiteye yol açan tedavi ajanları ve kullanıldıkları malign hastalıklar...11 Tablo 2.6. Tablo 2.7. Tablo 2.8. Tablo 4.1. Tablo 4.2. Tanner-Marshall Pubertal evreleme sistemi, Erkek...13 Tanner-Marshall Pubertal evreleme sistemi, Kız...13 Gonadotoksik etkileri gösterilmiş ilaçlar...24 Hasta ve kontrol grubunun, sayı, cinsiyet ve yaş dağılımlarının karşılaştırılması...36 Hastaların tanı yaşı, tedavi süresi ve tedavi sonrası izlem süreleri açısından karşılaştırılması...36 Tablo 4.3. Hastaların yaş, cinsiyet, malign hastalık tipi, tanı yaşı, tedavi süresi ve tedavi sonrası izlem süresi verileri...37 Tablo 4.4. Hodgkin lenfoma kemoterapi protokolleri.41 Tablo 4.5. Tablo 4.6. Tablo 4.7. Hastaların almış oldukları kemoterapi ve radyoterapi özellikleri...42 Hastaların antropometrik değerlendirme verileri...43 Kontrol grubunun antropometrik değerlendirme verileri.44 Tablo 4.18 Sekonder seks karakterlerinin erkek hasta ve kontrol grubu arasında karşılaştırılması...45 Tablo 4.9. Hastaların sekonder seks karakterleri ve puberte evreleri...46 Tablo Hasta ve kontrol grubu FSH, LH, İnhibin B ortalama değerlerinin karşılaştırılması...47 vii

9 Tablo Erkek hasta ve kontrol grubu FSH, LH, İnhibin B ortalama değerlerinin karşılaştırılması...47 Tablo Hasta grubunun FSH,LH,İnhibin B,Testosteron ve Östradiol düzeyleri...48 Tablo Kontrol grubunun FSH,LH,İnhibin B,Testosteron ve Östradiol düzeyleri...49 Tablo Kız hasta ve kontrol grubu FSH, LH, İnhibin B ortalama değerlerinin karşılaştırılması...49 Tablo Hasta ve kontrol grubu testosteron ve östradiol ortalama değerleri...50 viii

10 ŞEKİLLER ve GRAFİKLER DİZİNİ Sayfa No: Şekil 2.1. Tanner-Marshall Pubertal evreleme sistemi, meme gelişimi standartları...14 Şekil 2.2. Tanner-Marshall Pubertal evreleme sistemi, pubik kıllanma gelişimi standartları...14 Şekil 2.3. Prader Orşidometresi...15 Şekil 2.4. Pubertede görülen fiziksel değişikliklerin kronolojik ilişkileri...15 Şekil 2.5. Pubertal büyüme atağının endokrin altyapısı...18 Şekil 2.6. GnRH salınımının yönetimi...19 Şekil 2.7. Adrenal steroidogenez şeması...21 Grafik 4.1. Hastaların malign hastalık alt tipine göre dağılımı...38 Grafik 4.2. Hastaların özgeçmiş ve soygeçmiş özellikleri...39 Grafik 4.3. Sİklofosfamid tedavisi ve abdominal radyoterapi alan hastaların İnhibin B ortalama düzeyleri ix

11 1. GİRİŞ Çocukluk çağı kanserlerinde kullanılan kemoterapi ilaçları ve radyoterapi gonadlarda hasara yol açar ve pubertenin başlaması, zamanlaması ve temposunda değişikliklere neden olur. Bilinmektedir ki, puberte zamanlamasındaki değişiklikler; kısa boy, düşük kemik mineral dansitesi, tamamlanmamış seksüel gelişim-sekonder seks karakterleri, fertilite hızında azalma ve psikolojik olarak olumsuz etkilenmelere neden olur. Kemoterapi almış hastalarda, İnhibin B gonadal hasar ve infertilite için FSH ve LH gibi parametrelere göre üstünlüğü ve duyarlılığı kanıtlanmış bir belirteç olarak kullanılmaktadır. Ancak adölesan dönemde puberte ve sekonder seks karakterleri ile ilişkisini konu alan bir çalışma henüz yapılmamıştır. Bu araştırmanın amacı pubertal gelişim ve İnhibin B İlişkisini ortaya koymak, duyarlılığı kanıtlandığı takdirde İnhibin B nin, kanser tedavisinin puberte ve gonadlar üzerine olumsuz etkilerini öngörebileceğini ve böylece erken önlem alınması için bir belirteç olarak kullanılabileceğini göstermiş olmaktır. Çocuk ve erişkinler arasında, çocukluk çağı kanserlerinden hayatta kalanlar oranı giderek artmaktadır yaş arası her 450 kişiden 1 kişinin kanser yaşamış ve kür sağlanmış olduğu ileri sürülmektedir. Kür sağlanmış bu hastalar tümör ve tümor tedavisinin endokrin anormallikleri de içine alan uzun dönem komplikasyonları için adaydır. En sık görülen endokrin geç yan etkiler büyüme hormonu eksikliği ve hipotiroidizmdir, bunları gonadal disfonksiyonlar izler (1,2,3). Çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde kullanılan kemoterapötikler ciddi gonadal disfonksiyon ve infertiliteye sebep olabilir. Alkilleyici ajanları içeren kemoterapi protokollerinin erişkinde ve prepubertal çocuklarada ciddi ve geri dönüşü olmayan gonadal hasar yaptığı bilinmektedir. Kümülatif dozda uygulanan, güçlü gonadotoksik kemoterapi rejimleri ve radyoterapi erkeklerde testiküler germinal epitele zarar verir ve değişken derecelerde 1

12 azospermiye neden olur; kadınlarda da oositlerin azalmasına, doğurganlığın erken sonlanmasına ve prematur menopoza sebep olur. Yine gonadotoksik etki sonucu pubertenin geç ortaya çıkması, duraklaması (>18 ay) veya hiç olamamasına yol açabilir. Bu pubertal değişikliklerin etkisi ile seksüel gelişim ve sekonder seks karakterlenin fizyolojik hedeflerine ulaşamaması, kısa boy, kemik mineral dansitesinde düşüklük ve çeşitli psikolojik-sosyal olumsuz sonuçlar ortaya çıkar. Kanser tedavisindeki ilerlemeler ile sağkalımlar artmış, bu da kullanılan ilaçların uzun dönem yan etkilerinin önemini artırmıştır (4,5,6,7). Çocukluk çağı kanserleri sonrası uzun dönem izlenen hastalarda gonadal fonksiyonu değerlendirebilmek amaçlı çeşitli parametreleri karşılaştıran birden fazla ve çok merkezli çalışmada İnhibin B düzeyinin diğer FSH,LH, AMH gibi parametrelere göre daha duyarlı olduğu saptanmıştır.yine benzer bir çalışmada kemoterapi sonrası sperm konsantrasyonunun ve ovaryan rezervin diğer hormonal parametreler ile karşılaştırıldığında İnhibin B düzeyi ile daha güvenilir bir korelasyon gösterdiği anlaşılmıştır. İnhibin B erkeklerde testiste sertoli hücrelerinde; kadınlarda overde antral folikülde üretilmekte ve FSH salınımını negatif feed back mekanizmasi ile kontrol etmekte olan dimerik yapıda bir hormondur. Kemoterapi sonrası geç endokrin yan etkilerden biri olan gonadal disfonksiyonun takibinde duyarlılığı kanıtlanmış bir belirteç olarak kullanılmaktadır. Puberte ile aktifleşen seks hormonları ve bu hormonlara bağımlı organların maturasyonu ile sekonder seks karakterleri gelişimi başlar. Kadınlarda genital traktus, meme dokusu, kıl ve yağ dokusu, kemik dokusu ve santral sinir sistemi, erkeklerde bunlara ek olarak ses değişimi sekonder seks karakterleri değişikliklerinin gerçekleştiği organlardır. Hızlı boy artışı, cinsiyete uygun erişkin tipi görünüm, kadınlarda menarş ve erkeklerde ejakülasyon ile puberte tamamlanmış olur. (7,8,9,10) Geliştirilen tedavi yöntemleri ve sağkalımların artmasi ile, kür sağlanmış kanserli çocuklarda normal pubertal gelişim ile fizyolojik ve psikolojik getirileri önem kazanmıştır. 2

13 Gonadal toksisitenin erişkin dönemden önce öngörülmesi ile de gerekli önlemlerin alınması için zaman ve fırsat kazanılmış olacaktır. Bu çalışmada: Çocukluk çağında kemoterapi ve-veya radyoterapi almış olan hastalarda pubertal durumun ve sekonder seks karakterlerinin (boy uzaması, meme dokusu, erişkin tipi kıllanma, testis volumu vs) değerlendirilmesi, Pubertal ilerleme ile tanı yaşı, kemoterapötik ajan ve radyoterapi, tedavi süresi ve tedavi sonrası geçen süre ilişkisinin araştırılması, Aynı hasta grubunun puberte durumu ve sekonder seks karakterleri ile FSH, LH, Testosteron/E2, İnhibin B parametrelerinin ilişkisinin belirlenmesi ve duyarlılıklarının karşılaştırılması, Tüm değerlendirmelerin sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. 3

14 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Çocukluk çağı kanserleri epidemiyolojisi Çocuklarda kanser görülme sıklığı 15 yaş altında milyonda arasındadır. Her yıl ülkemizde 150,000 civarında erişkin kanser vakası beklenirken, 0-14 yaş grubunda yeni kanser vakası görülmesi beklenmektedir. (1) 0-5 yaş arası kanser görülme sıklığı 6-15 yaş arası döneme göre iki kat fazladır (1). Tüm kanserlerin %0.5 i 15 yaşından küçük çocuklarda görülmektedir. (1) Bununla birlikte, tedavi başarısının yüksekliği ve çocukların önündeki beklenen yaşam süresinin uzun olması; erken ve etkin tedavi, yaşam kalitesinin artırılması, psikososyal destek konularındaki yaklaşımı daha önemli hale getirmektedir. Gelişmiş ülkelerde çocuklarda en yaygın ikinci ölüm nedeni olan kanser, ülkemizde ilk 4 sıra içinde yer almaktadır. Tablo 1 de ülkemizde çocuk ölüm nedenlerinin sıklığa göre sıralaması görülmektedir. Tablo 2.1. Türkiye de 1-14 yaş grubu çocuklarda ölüm nedenleri, 2002 (Sağlık Bakanlığı) Ölüm nedeni Rölatif sıklık (%) İnfeksiyöz hastalıklar 25.1 Kalp hastalıkları 20.8 Kazalar 13.9 Kanser 7.2 Serebrovasküler hastalıklar 4.3 Diğerleri

15 Çocukluk çağı kanserlerinin, yaş gruplarına göre Türkiyedeki yıllık insidansı tablo 2.2 de ve Türk Pediatrik Onkoloji Grubu (TPOG) ve Türk Pediatrik Hematoloji Derneği (TPHD) 2005 yılı ulusal çocukluk çağı kanser kayıtlarına göre malign hastalık dağılımı Tablo 2.3 de verilmiştir. Tablo 2.2.Türkiyede çocuklarda kanser sıklığı (Sağlık bakanlığı, 1999) Yaş Sayı İnsidans (Yüzbinde) Toplam Tablo 2.3. TPOG/TPHD pediatrik kanser kayıtları, 2005 Tümör tipi Sayı % Lösemi Lenfoma MSS tümörleri/intrakranial/intraspinal Sempatik sistem Retinoblastom Böbrek tümörleri Karaciğer Malign kemik tümörleri Yumuşak doku sarkomları Germ hücreli/trofoblastk/diğer gonadal Karsinoma/Diğer malign epitelyal Diğer/non-spesifie malign LCH Toplam

16 2.2. Çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım Erken tanı ve tedavi değişiklikleri ile son 30 yılda çocukluk çağı kanserlerinden sağkalımlar hızla artmaktadır. Günümüzde her 450 adölesan ve genç erişkinden birinin çocukluk çağında kanser yaşamış olduğu tahmin edilmektedir. Çocukluk çağı kanserlerinde 5 yıllık sağkalım oranı günümüzde %75 olarak saptanmıştır (1) Çocukluk çağı kanserlerinde tedaviye bağlı geç yan etkiler Son 30 yılda gelişen tanı, tedavi ve destekleyici bakımdaki ilerlemeler ile 1960 larda %25 olan çocukluk çağı kanser sağkalım oranı günümüzde %75 e ulaşmıştır. Sağkalım oran ve süresi uzadıkça tedavi sonucu gelişen yan etkilerin görülme sıklığı artmakta ve tedavinin geç etkileri giderek önem kazanmaktadır. Geç etkiler tedavi bitiminden aylar veya yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Tedavide kullanılan kemoterapötik ajanlar kadar radyoterapi de, çeşitli sistem ve dokuları etkileyerek farklı yan etkiler oluşturabilmektedir. Hastanın yaşına, kanser tipine, takip süresine, genetik predispozan faktörlere ve kullanılan tedavi protokollerine göre geç yan etkiler ortaya çıkabilmektedir (2). Kanserden sağkalan hastaların üçte birinde primer tanıdan ortalama otuz yıl içinde ciddi ve hayatı tehdit edici bir etki görülmektedir. Erken ölüm oranı sağlıklı erişkinlere göre kanserden sağkalanlarda 8,4 kat daha fazla bulunmuştur. Bu hastalarda erken ölümlerin en sık sebebinin kardiyak ve pulmoner organ fonksiyon bozuklukları olduğu saptanmıştır (3) ve 1362 kür sağlanmış hastanın izlendiği iki büyük kohort çalışmada, morbidite prevelansları benzer bulunmuştur: Her dört hastadan üçünde bir veya daha fazla geç yan etki görülmüş ve bu etkilerin %40 nın hayatı tehdit edici etkiler olduğu saptanmıştır (2,3). Geç yan etkiler organ disfonksiyonları, ikincil kanser gelişimi ve kötü psikososyal etkilenme olarak gruplanabilir. 6

17 Organ fonksiyon bozuklukları içerisinde santral sinir sistemi, duyu organları, immün sistem, GİS, kardiyovasküler sistem, respiratuar sistem, üriner sistem, endokrin sistem, nöroendokrin sistem, kas iskelet sistemi ve reprodüktif sistem yer almaktadır Çocukluk çağı kanserlerinde kullanılan gonadotoksik tedaviler Çocuklarda kanser tedavisi cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi seçeneklerinden bir ya da birkaçının kombinasyonu ile yapılmaktadır. Kronik sağlık sorunlarına yol açma oranları radyoterapi için %55, kemoterapi için ise %15 saptanmıştır (3). Radyoterapi ve kemoterapi kombine tedavilerde bu riskler katlanarak artmaktadır Radyoterapi Bir dokunun radyosensitivitesi mitotik aktivitesine ve diferansiasyon derecesine bağlıdır. Az diferansiye ve hızlı bölünen hücreler radyoterapiye diferansiye olmuş ve yavaş büyüyen dokulara göre daha duyarlıdır. Buna göre deri ve kemik iliği gibi hızlı bölünen ve çok aktif dokular radyoterapiye iyi duyarlı, beyin ve kemik gibi matür ve aktivitesi yavaş dokular radyoterapiye daha az duyarlıdır (4). Radyoterapiye duyarlılıkları değişken olmasına rağmen tüm dokularda radyasyon hasarı görülmektedir. Yavaş bölünen hücrelerde de hızlı bölünen hücrelerde olduğu gibi, bölünmek için uyarı aldıklarında, radyasyon, kromozomal hasara, mitotik gecikmeye ve DNA sentezinde inhibisyona neden olur. Radyasyon tüm organ sistemlerinde hasara sebep olur ancak bu hasarın ortaya çıkması yavaş prolifere olan sistemlerde zaman gerektirir (4). Herhangibir doku için radyoterapinin biyolojik efektif doz hesaplaması lineer kuadratik model adı verilen bir formül ile yapılır (4). Bu 7

18 formülün değişkenleri fraksiyone doz sayısı, fraksiyone doz miktarı ve hedef dokunun yapısal özellikleridir. Lineer model kemik iliği, cilt gibi hızlı değişen dokularda uygulanan tek vuruş (single-hit) modeli, kuadratik model ise sinir sistemi gibi yavaş değişen dokularda uygulanan çoklu vuruş (multi-hit) modeli olarak tanımlanır. Çoklu vuruş modelinde ölümcül olmayan hasarların kümülatif etkisi ve/veya hücrelerin kendi kendini tamir mekanizmalarının progresif bozulması sonucu hücre kayıpları olmaya başlar. Radyasyon total dozunun aynı sürede daha küçük parçalar halinde verilmesi ile tümör kontrolü değişmeden geç etkilerin ortaya çıkma riski azaldığı savunulmaktadır (4). Yeni radyoterapi teknikleri ile, stereotactic radiosurgery tümöre odaklı radyoterapi, daha iyi tümör kontrolü ve daha az yan etki amaçlanmaktadır. Ancak günümüzde çocuklarda henüz yeterli deneyim kazanılmamıştır Kemoterapi Kemoterapi özellikle çoğalan hücrelere karşı, tercihen seçici ölüm sağlayan sentetik veya doğal, biyolojik ya da hormonal ajanlarla yapılan tedavi şeklinde tanımlanabilir. İlaçların antineoplastik etki gösterebilmeleri için, ya hücre bölünmesini durdurmaları ya da apoptozu indükleyerek hücre ölümüne yol açmaları gerekir. Antineoplastik ilaçlar hücre döngüsüne spesifik olanlar ve olmayanlar olarak sınıflanmaktadır. Hücre döngüsüne spesifik olan ilaçlar bu döngünün belirli evrelerinde araya girerek sitotoksik etkiyi sağlar (5). Hücre döngüsü 5 evreden oluşmaktadır. G0 evresi: Hücre bölünmesi sonrası dinlenme evresidir. G1 evresi: Mitojenlerin ve büyüme faktörlerinin sonucu hücre bölünme için gerekli olan RNA ve proteinleri üretmeye başlar.bu evreden S evresine geçiş kanser hücreleri için kontrol 8

19 noktasıdır.bu geçiş sırasındaki duraklama hücreyi apoptoza götürür. S evresi: DNA sentez evresidir. Birçok kemoterapi ilacı bu evrede sitotoksik etki gösterir. G2 evresi: Hücrenin DNA replikasyonunun ve kromozom segregasyonunun kontrol edildiği evredir. Hatalı olan hücreler apoptoza gider. M evresi: Bölünmenin gerçekleştiği mitoz evresidir (5). Tablo 2.4. Antineoplastik ilçların sınıflandırılması Sınıflama 1. Alkilleyiciler 2.Antimetabolitler 3.Antibiyotikler 4.Bitki deriveleri Azotlu Hardallar: Mekloretamin, Siklofosfamid,İfosfamid,Klorambusil, Melfalan Alkil Sulfonadlar: Busulfan Nitrozoüreler: Karmustin, Lomustin,Semustin, Streptozosin Triazen-Hidrazen türevleri: Dakarbazin, Prokarbazin Etileniminler: Tiotepa,Aziridin Folik asit: Amethopterin (Metotreksat) Pürin: 6-Merkaptopürin, 6-Thioguanin, Pirimidin: 5-Fluoraurasil, Sitarabin, Floksuridin Antrasiklinler:Daunorubisin, Doksorubisin, İdarubisin, Epirubisin Bleomisin, Daktinomisin, Mitomisin Vinkristin, Vinblastin Etoposid, Taksanlar 5.Hormonlar 6.Enzimler 7.Diğer L- Asparajinaz Hidroksiüre, Prokarbazin, Karboplatin, Sisplatin, Kanser hücreleri ile normal hücrelerin, hücre döngüleri benzer olup aradaki fark neoplastik hücrelerde proliferasyonu engelleyen ve apoptozu indükleyen mekanizmaların çalışmamasıdır. Benzer hücre kinetiği, 9

20 kemoterapiden kemik iliği, saç, mukoza, üreme sistemlerinin de etkilenmesine sebep olmaktadır. Sitotoksik ilaçlar hücre ölümüne veya DNA replikasyonu, protein sentezi, transkripsiyon, mikrotübül fonksiyonları gibi işlevlerin bozulmasına neden olmaktadır (5). Örneğin endokrin hücrelerde, hormon sentezini transkripsiyonel, translasyonel ve post-translasyonel aşamalarda durdurabilmektedir. Hormon salınımını reseptör veya taşıyıcılar üzerinden inhibe edebilmekte, sinyal trandüksiyon yollarını etkileyerek hormon aktivitesini ortadan kaldırabilmektedir. Kemoterapi ilaçlarının farmakolojik özelliklerinin yanı sıra uygulama sırasında ilacın hazırlanması, korunması, stabilitesi, uygulama süre ve şekli etkinliği ve toksisitesi üzerinde rol oynamaktadır (3). Terapötik dozlarda kemik iliği, mukozal epitel gibi aktif olarak bölünen hücreler de antikanser ilaçların sitotoksik etkilerine karşı hassastırlar. Bunun yanı sıra ilaçların işlendiği, atıldığı ya da etki mekanizmasından dolayı özellikle etki gösterdiği organa göre kalıcı ya da geçici toksisiteler gözlenebilir. Tüm kemoterapi ilaçlarının ardından görülen ortak toksisiteler myelosupresyon, bulantı, kusma, alopesi, orointestinal mukozit, hepatik fonksiyon bozukluğu, alerjik ya da kutanöz reaksiyonlar, ilaç ekstravazasyonuna bağlı lokal ülserler olarak sıralanabilir. Belli ilaçlarla belli organlarda görülen toksisiteler ünik toksisite adını alır. Bu toksisite bulguları çoğunlukla tekrarlayan uygulamalardan sonra ortaya çıkar ve antrasiklin kardiyotoksisitesinde olduğu gibi geridönüşümsüz olabilir (5). Antikanser ilaçların toksisitesi ilaç uygulamalarındaki doz ve tekrarlama süresini kısaltmaktadır. Çocukluk çağında kemoterapi vücut yüzey alanı ya da vücut ağırlığına göre hesaplanırken, doz aralığı akut toksisitelerin süresine göre ayarlanır. Kombinasyon kemoterapisi, kanser tedavisinde birden fazla ilacın bir arada kullanılması ile ilaç direncinin gelişmesini engellediği gibi, hücre döngüsünün farklı farklı evrelerinde etki göstererek daha fazla tümör 10

21 hücresinin ölmesini sağlar. Bu sepeple aynı etki mekanizması ile çalışan ilaçlar bir arada kullanılmamakta ve ilaç seçerken toksisite şiddeti, sıklığı ve zamanlaması göz önünde bulundurulmaktadır. Alkilleyici ajanlar, DNA ya kovalent olarak alkil grubu bağlanması DNA yapısı bozulan hücrenin apopitoza gitmesini sağlayarak etki gösterir. Akut yan etkilerinin yanında gonadal atrofi, pulmoner fibrozis, renal toksisite, karsinojenik, mutajenik ve teratojenik etki gibi uzun dönemli kalıcı yan etkiler görülebilir (5). Tablo 2.5. Gonadotoksik tedavi ajanları ve kullanıldıkları malign hastalıklar KEMOTERAPİ Siklofosfamid İfosfamid Melfalan Busulfan Dakarbazin Karmustin Lomustin Sitarabin Vinblastin Vinkristin Prokarbazin Sisplatin HASTALIK Lösemi, Lenfomalar, diğer tümörler Yumuşak doku tümörleri, Sarkomlar, Wilm s tm. Kök hücre transplantasyonu Kök hücre transplantasyonu, Kronik myeloid lösemi Yumuşak doku tümörleri Hodgkin Hastalığı, Beyin tümörleri Lösemiler Hodgkin hastalığı Çok sayıda malign hastalık Hodgkin hastalığı Çok sayıda malign hastalık 2.5. Puberte fizyolojisi: Puberte, genetik, beslenme, çevre ve sosyoekonomik faktörlerin etkilediği kompleks biyolojik bir süreçtir. Endokrin değişikliklerle ardışık olarak fiziksel ve psikolojik değişiklikler ortaya çıkar.bu değişiklikler birinci dekadın 11

22 sonlarına doğru başlar ancak intrauterin dönemde ve yaşamın ilk yılında da bu sistemin aktif olduğunun bilinmesi önemlidir (6). Yaşamın birinci yılından sonra tekrar aktive oluncaya kadar gonodrotropin sekresyonu azalır. Kızlarda puberte yaşı eski yüzyıllara göre daha erken başlamaktadır. Geçtiğimiz yılda Amerika ve Avrupa da menarş yaşının her on yılda 2-3 ay geriye gittiği görülmüştür (7). Nütrisyonel durum ve puberte ilişkisi daha çok besin alımı kısıtlı bölgelerde ortaya çıkar. Kronik hastalıklar ve malnütrisyon gecikmiş pubertenin sık sebeplerindendir. Ağır fiziksel aktivite özellikle zayıf yapılı kızlarda puberte gecikmesine yol açabilir (8). Obezite erken menarş ve hızlı fiziksel gelişim ile ilişkilidir ancak ağır obezite de gecikmiş puberteye neden olabilir. Pubertenin erken olması ile vücut gelişimi erken ve hızlı tamamlanır, bu sebeple anne babaya göre beklenen boya ulaşılamayabilir. İntrauterin ya da sütçocuğu döneminde erken kilo alımının menarş yaşına ve pubertenin başlama yaşına etkisi olduğu yönünde pek çok çalışma vardır. Bunlar sonucunda infant beslenmesinin puberteyi ve erişkin dönemdeki boyu etkilediği ortaya çıkmıştır (9,10,11). Erkeklerde pubertenin başlama ve sonlanma yaşı kızlara göre daha az araştırma konusu olmaktadır. Yıllar içinde erkeklerde puberte başlama yaşında çok az bir değişiklik olmuştur (12,13). Genetik faktörler de puberte başlama yaşına etki eder. Afrikalı Amerikalılarda menarş yaşı 12,2 iken beyaz ırkta 12,9 dur (14) Pubertedeki fiziksel değişiklikler Pubertedeki fiziksel değişiklikler Tanner-Marshall evrelemesi ile tanımlanmıştır (15,16) (Tablo 2.6, Tablo 2.7, Şekil 2.1, Şekil 2.2). 12

23 Tablo 2.6. Tanner-Marshall pubertal evreleme sistemi, Erkek Erkeklerde Pubertal Gelişme EVRE Genital gelişme Pubik kıllanma gelişimi 1 Testislerin boyu 2.5cm den Pubik kıllanma yok kısadır 2 Testislerin boyu 2.5 cm in Penis tabanında düz ya da hafif üzerindedir kıvrımlı, hafif pigmente kıllanma 3 Penis boy ve genişliğinde Pubis üzerinde belirgin derecede büyüme olur,testisler biraz daha koyu, kaba kıvrımlı seyrek büyür kıllanma 4 Penis ve testisler büyür, scrotum derisi koyulaşır Uyluğun iç yüzüne yayılmamış kıllanma 5 Erişkin büyüklük ve şekline Erişkin tipi kıllanma.kıllar uyluğun ulaşır iç yüzüne doğru yayılırlar Tablo 2.7. Tanner-Marshall pubertal evreleme sistemi, Kız Kızlarda Pubertal Gelişme, Tanner evrelemesi EVRE Meme gelişimi Pubik kıllanma gelişimi 1 Sadece papillada yükseklik var Pubik kıllanma yok 2 Areolada genişleme ile birlikte meme tomurcuğu belirir Labialar üzerinde düz ya da hafif kıvrımlı, hafif pigmente kıllanma 3 Areolada evre 2 ye göre daha fazla büyüme olur Pubis üzerinde belirgin koyu, kaba kıvrımlı seyrek kıllanma 4 Areola ve papilla meme düzeyi Uyluğun iç yüzüne yayılmamış üzerinde ikinci bir tepecik kıllanma oluşturtur 5 Erişkin meme, sadece papilla meme düzeyinde çıkıntı yapar Erişkin tipi kıllanma.kıllar uyluğun iç yüzüne doğru yayılırlar 13

24 Kızlarda meme gelişimi pubertenin ilk bulgusudur. Meme gelişimi overden salına östrojen ile kontrol edilir. Birkaç ay boyunca tek taraflı olabilir, bunun sebebi bilinmemektedir. Bunu takip eden pubik ve aksiler kıllanma ise adrenal bezden salınan androjenler ile ilişkilidir. Genellikle meme gelişimi evreleri ile pubik kıllanma evreleri korele seyreder. İki fenomenin de ayrı endokrin organlar tarafından kontrol edilmesi nedeni ile evrelendirilmeleri de ayrı ayrı yapılmaktadır. Boy uzama hızının pik yapması meme gelişimi evre 2 olduktan 6-9 ay sonra gerçekleşmektedir (Şekil 2.4) (15,16). Şekil 2.1. Tanner-Marshall Pubertal evreleme sistemi, meme gelişimi standartları Şekil 2.2. Tanner-Marshall Pubertal evreleme sistemi, pubik kıllanma gelişimi standartları 14

25 Erkeklerde pubertenin ilk bulgusu testis volümünün 4mL nin üzerine çıkmasıdır, Prader orşidometresi (Şekil 2.3) ile fizik muayenede tesbit edilebilir. Volüm artışına Sertoli hücrelerinin büyümesinin Leydig hücrelerine göre daha fazla katkısı vardır. Penis büyümesi ve pubik kıllanma birbirleri ile korele gider, ikisi de androjen sekresyonu ile kontrol edilir. Boy artışında hızlanma erkeklerde kızlara göre daha geç gerçekleşir, genellikle testis volümü 10-12mL ye ulaşınca ortaya çıkar. Ses değişikliği testisler 8mL ye ulaşınca başlar, 12mL ye ulaşınca belirgin duruma gelir (Şekil 2.4) (15,16). Şekil 2.3. Prader Orşidometresi Şekil 2.4. Pubertede görülen fiziksel değişikliklerin kronolojik ilişkileri 15

26 Pubertede over elişimi Oogonia embriyonun kaudal kısmında bulunan yolk-sak ın duvarındaki primordial germ hücrelerden gelişir. Fetal yaşamın altıncı ayında bu hücrelerin genital kabartıya migrasyonu sonrasında mitoz ile 6-7 milyon oogonia oluşur. Bu aynı zamanda ileride sahip olunacak maksimum primordial folikül sayısıdır. Daha sonra mayoz bölünme başlar, oogonianın primer oosite dönüşeceğine işaret eden profaz evresinde nükleus ve kromozom oluşur ancak mayoz bölünme tamamlanmaz. Apopitoz sonucunda da doğumda 2-4 milyon, menarş yaşında ise sadece primordial folikül kalır (17). İlk ovulasyon ile birlikte, mayozun birinci metafazı primer oositi fallop tüplerine atılacak olan sekonder oosite dönüştürür.sperm penetrasyonuna kadar ovum tekrar şekil değiştirmez. Over ve uterus boyutlarının standartları tanımlanmıştır. Çocukluk çağında uterus kraniokaudal yerleşimlidir. Erişkinde biraz daha fleksiyon yapar. Myometriyum pubertenin erken dönemlerinde genişler, uterusun korpus bölümü erişkin korpus/serviks oranına ulaşıncaya kadar genişler. Servikal kanal menarştan hemen önce erişkin boyutlarına ulaşır (18,19) Pubertede testiküler gelişim: Prepubertal testis baskın olarak sertoli hücrelerinden oluşur iken, erişkin testislerinde seminifer tüplerdeki germ hücreler çoğunluktadır. Seminifer tübüller puberte boyunca genişler ve kan ile bağlantı noktalarda sıkı ve kapatıcı bir şekil alır. Leydig hücreleri prepubertal dönemde az sayıdadır, interstisyel alanda daha çok mezenkimal doku vardır. Puberte ile birlikte leydig hücreleri görünür hale gelir (20). Spermatogenez yaşlarında histolojik olarak gösterilebilir, ortalama 13.3 yaşında erken sabah idrar örneklerinde spermler görülebilir. Ejekülasyon ortalama 13,5 yaşında testis volümü, pubik kıllanma ve ya fallus 16

27 büyümesi evrelerinden bağımsız olarak gerçekleşir. Spermler erişkin morfolojisi, motilitesi ve konsantrasyonuna kemik yaşı 17 yi etçikten sonra ulaşırlar ancak immatür formdaki spermler ile de fertilizasyon gerçekleşebilir (21,22) Pubertede büyüme Pubertal büyüme atağı yenidoğan döneminden sonraki en hızlı büyüme dönemidir. Erkeklerde büyüme atağı kızlardan yaklaşık iki yıl sonra olur. Erkeklerde büyüme hızının pik yaptığı yaş 13,5 yaş, kızlarda 11,5 yaştır, erkeklerde genital evre 3-4 ve testiküler volümün 10-12mL olmasına denk gelir, kızlarda ise telarşın evre 2-3 olduğu döneme denk gelir (23). Erkekler erişkin dönemde kızlardan ortalama 12,5 cm daha uzun olurlar. Kızlarda menarştan sonra boy kazancı ancak %2-3 kadar olmaktadır, menarş sırasında kemik yaşı genellikle 13yaştır ve puberte kronolojik yaştan çok kemik yaşı ile ilişkilidir. Menarştan sonra erişkin döneme kadar ortalama olarak 5-7.5cm boy kazanılır, bu değer en yüksek 11cm olmaktadır (24). Pubertal büyüme atağı birtakım endokrin etkiler ile ortaya çıkar. Seks steroidleri büyüme kıkırdağı üzerine direk etkilidir, indirek etki ile de GH sekresyonunu artırır. Pubertede seks steroidlerinin artması ile GH sekresyonlarının amplitüdleri artar (frekansı artmaz), bunun sonucunda da IGF-1 üretimi artar. (25) Over kaynaklı ve ya testiküler testosterondan aromatizasyon ile oluşan östrojen puberte sırasındakı GH cevabından sorumludur. (26) Tiroid hormonları da pubertal büyümede rol oynar (Şekil 2.5). 17

28 Şekil 2.5. Pubertal büyüme atağının endokrin altyapısı Östrojen yüksek konsantrasyonlarda ise büyümeyi durdurur. Uzun kemiklerin epifizlerinin kapanmasında majör rol oynar (27) Pubertal değişikliklerin endokrin altyapısı Hipotalamik GnRH Pulsatil hipotalamik GnRH sekresyonunun aktivasyonu ile puberte başlar. GnRH içeren nöronların ateşleme hızlarını birleştirmesi ve portal sisteme bir anda çok miktarda GnRH çıkması ile puberteyi başlatan sekresyon gerçekleşmiş olur (28). Puberte bu sistemin aktifleşmesinden yaklaşık iki yıl sonra görülür hale gelir. Aktivasyon ile 90 dakikada bir GnRH salınımı olur. Bu salınım frekansı ve amplitüdleri etkisi ile hipofiz gonad aksı aktive olur ve pubertal değişiklikler ortaya çıkmaya başlar. Pulsasyonların frekansındaki değişiklikler menstrüel siklus sırasında da ortaya çıkar, frekans azalması ile FSH sekresyonu dominant hale gelir, artması ile ise LH sekresyonu baskın olur. Çocukluk döneminde ise FSH baskındır (29). 18

29 GnRH 10 aminoasitten oluşan bir peptiddir, 69 aminoasitlik bir prohormon prekürsöre sahiptir. GnRH geni 8p21-11,2 de lokalizedir (30). GnRH pulse jeneratörü, pubertenin ve reprodüktif sistemin SSS kontrolunu yapar, biyojenik amin nörotransmitterler, peptiderjik nöromodülatörler, nöroeksitatör aminoasitler ve nöral yolaklar tarafından yönetilir. Epinefrin ve norepinefrin GnRH salınımını artırırken, dopamin, serotonin ve opioidler salınımı azaltır (29,30). Şekil 2.6. GnRH salınımının yönetimi GnRH, LH ve FSH ın üretimini ve salınımını gonadotroplara hücre yüzey resptörü ile bağlanarak artırır. Epizodik stimülasyon gonadotropin sekresyonunu artırır iken, devamlı salınım LH ve FSH salınımını azaltır ve Hipofizdeki GnRH reseptörlerinin downregülasyonuna neden olur (31,32). Bu fenomen santral puberte prekoksun tedavisinde kullanılmaktadır. Östrojen GnRH reseptörlerini artırır, androjenler ise azaltır. 19

30 Hipofiz gonadotropinleri FSH ve LH iki subüniteden oluşan likoproteinlerdir. α subüniti tüm hipofizer gonadotropinlerde aynıdır, β subünitleri farklı özelliklerinden sorumludur. β subüniti 115 aminoasitten, 2 karbohidrat zincirinden oluşur. Plasentadan üretilen hcg (Human koryonik gonadotropin) LH ile yapısal olarak aynıdır, fazladan 32 aa ve karbohidrat zinciri bulundurur. LH β subunitinin geni 19q13,32, hcg geni ile çok yakındır, FSH geni ise 11p13 te yerleşmiştir (33). Serum gonadotropin konsantrasyonları puberte boyunca değişiklik gösterir. GnRH stimulasyonu,seks steroidleri ve gonadal peptidler gonadotropin sekresyonunu etkileyebilir. Seks steroidleri gonadotropin salınımını hipotalamus ve hipofiz seviyelerinde negatif feedback ile inhibe eder. Hem over hem testislerden salınan İnhibin ve sadece overden salınan Follistatin FSH salınımını hipofizier aşamada direk olarak inhibe eder. Progesteron LH salınım sıklığını yavaşlatır (33,34). Kızlarda FSH, overlerden östrojen yapımını uyarır ve pübertede daha sonra korpus luteumun oluşmasını ve desteklenmesini sağlar. Erkeklerde LH, Leydig hücrelerinden testosteron (T) oluşumunu uyarır; daha sonra pübertede FSH seminifer tübüllerin gelişmesini ve desteklenmesini uyarır (33). Östradiol düşük konsantrasyonlarda gonadotropin sekresyonunu azaltır ancak yüksek değerlerde pozitif feedback yapar. Kadınlarda menstrüel siklusun ortasında östradiol pg/ml nin üzerine çıkar ve 48 saat bu düzeyde kalır ise hipofizden LH salınımına tetikler ve yaklaşık 12 saat sonra ovulasyon gerçekleşir (33,34). Östradiol ayrıca hipofiz bezinin GnRH ya duyarlılığını artırır. Peripubertal dönemde, fiziksel değişikliklerden önce, gonadotropin sekresyonu ilk olarak gece artar. Bunu takip eden seks steroidleri de gecenin geç saatleri ve sabahın erken saatlerinde yükselir. Puberte progresyonu ile birlikte değişiklikler gün içerisinde de gözlenmeye başlar (34). 20

31 Seks steroidleri Leydig hücrelerinde kolesterolün prekürsör olduğu bir seri enzimatik aktivite sonucu testosteron sentezlenir. LH ın leydig hücre reseptörlerine bağlanması ile sentez uyarılır. 24 saatten kısa aralıklarda gelen LH uyarıları downregülasyona yol açar.testosteron dolaşıma salındığı zaman bir kısmı seks hormon bağlayıcı globuline bağlanır, kalan serbest testosteron ise aktivitesinden sorumludur. Hedef hücrelerde testosteron bağlayıcı proteininden ayrılır, hücre içine diffüze olur ve 5α-redüktaz tip 2 veya aromataz enzimleri ile dihidrotestosteron veya östradiole dönüşür. (35,36)Testosteron veya dihidrotestosteron X kromozomunda (Xq11-q12) kodlanan androjen reseptörüne bağlanır. Testosteron veya dihidrotestosteron reseptör kompleksi genomik DNA daki steroid-cevaplayıcı bölgeyi hedef alır, transkripsiyon ve translasyonu başlatır (37). Şekil 2.7. Adrenal steroidogenez şeması 21

32 Testosteronun etkileri dihidrotestosteron ile farklılıklar göstermektedir. Dihidrotestosteronu olmayan fetüs yeterince virilize olamamaktadır. Androjen reseptörleri dihidrotestosterona testosterondan çok daha yüksek bir afinite ile bağlanmaktadır. Testosteron LH salınımını suprese eder, Wolf kanalının devamlılığını ve erkek vücut yapısını sağlar. Dihidrotestosteron ise eksternal genitalyanın virilizasyonunu sağlar, puberte ile beraber fallus ve prostatın gelişimi, androjen bağımlı saç kaybı, sakalların çıkması gibi sekonder seks karakterlerinin ortaya çıkmasından sorumludur. Testosteron ayrıca kas yapısının gelişlimi, karaciğer enzim aktivitesinin stimülasyonu ve hemoglobin sentezinin artmasına neden olur. Androjenler epifiz plağında kemik matürasyonunun tamamlanması için mutlaka östrojene dönüştürülmelidir (38). FSH da sertoli hücrelerindeki hücre yüzey reseptörlerine bağlanır, seminifer tübül kitlesinin artmasını sağlar ve sperm gelişimini destekler (38). Östrojen, overde folikül hücrelerinde sentezlenir, testosteron sentez basamaklarına son olarak aromatizasyon da eklenir ve östrojen elde edilir. LH over hücrelerindeki membran reseptörüne bağlanır ve steroidogenezi başlatır. Ovulasyon sonrasında LH majör etkilerini teka kısmı üzerinde gösterir. FSH da glomerüloza hücreleri üzerindeki kendi hücre yüzey reseptörlerine bağlanır ve testosteronun östrojene dönüşmesini uyarır. İnsanlardaki esas aktif östrojen östradioldur. Östrojen de dolaşımda seks hormon bağlayıcı globuline bağlı olarak bulunur ve hedef hücre düzeyinde bağlayıcı proteininden ayrılır. Meme ve uterus gelişimi, yağ dokusunun dağılımı, kemik mineralizasyonundan sorumludur Aktivin ve İnhibin Heterodimerik bir glikoproteindir, transforming growth faktör β ailesindendir. Erkeklerde sertoli hücrelerinden, kadınlarda ovaryan granüloza hücrelerinden ve plasentadan üretilir. İnhibin, hipofiz bezinden FSH 22

33 salınımını baskılar. Aktivin inhibinin bir subünitidir, tamamen ters etkilidir, hipofizden FSH salınımını uyarır. İnhibin B pubertenin erken dönemlerinde kız ve erkeklerde artarak sabit bir düzeye ulaşır. Erkek infantlarda erişkinlere göre daha yüksek konsantrasyonalarda bulunmaktadır, bu da doğumdan 1-1,5 yaşlarına kadar testis aktivitesinin yüksek olması ile açıklanmaktadır. Gonadal yetmezlik nedeni ile İnhibinin olmaması pubertal ve erişkin hastalarda serum FSH düzeyinin LH a göre daha çok yükselmesine neden olur (39,40) Anti müllerian hormon (AMH) Bu da transforming growth faktör β ailesindendir ve fetal testisin sertoli hücrelerinden, fetal overin de granüloza hücrelerinden salınır. AMH erkek fetüs ve yenidoğanda yüksektir, daha sonra puberteye kadar azalır. Disgenetik testisi olan hastalarda AMH düşük bulunur, Sertoli hücreli tümörlerde veya kadınlarda granüloza hücreli tümörlerde düzeyi yüksek bulunur. Kızlarda yenidoğan döneminde AMH düşüktür Adrenarş Dihidroepiandrosteron ve androstenedion, zona retikülariste üretilir, gonadotropin ve seks steroidlerinden yaklaşık iki yıl önce sekresyonu artmaya başlar. 6-8 yaşta adrenarş başlar, geç pubertal döneme kadar devam eder. Boy uzamasından, apokrin terlemeden,pubik- aksiler kıllanmadan ve iskelet maturasyonundan sorumludur. Adrenarşın zamanlaması veya olmaması pubertenin başlamasını etkilemez (41,42) Gonadotoksisite, değerlendirilmesi, takibi, tedavisi Antineoplastik tedavinin akut ve kronik yan etkileri iyi bilinmesine karşın, gonadal fonksiyon bozuklukları uzun bir süre gözden kaçmıştır. Bunda gonadal hasar ile kısa sürede hayatı tehdit edici bir semptomun ortaya çıkmaması en büyük etkendir. 23

34 Gonadal toksisite için risk faktörleri lokal radyasyon, kemoterapinin tipi ve dozu, hastanın tedavi sırasındaki yaşı, pubertal durumu ve cinsiyeti olarak sıralanmaktadır. Erkek ve kadın gametogenezi ve gonadal endokrin fonksiyonları arasında çok belirgin ve önemli farklılıklar olduğu bilinmektedir. Fertilitenin etkilenme riski primer hastalığa ve daha çok da sonrasında verilen tedaviye bağlı oluşmaktadır. Total vücut ışınlaması, kök hücre transplantasyonu öncesi hazırlama kemoterapisi, lokalize pelvik yada testiküler radyoterapi ve ya Hodgkin lenfoma protokollerindeki alkilleyici ajanlarla tedavi alan hastalarda gonadal hasar riski %80 in üzerindedir (43). Radyoterapiye bağlı gonadal hasar, tedavi yaşına, ışınlanan bölgeye, total radyasyon dozuna ve fraksiyone doz sayısına göre değişkenlik göstermektedir (44,45,46). Kemoterapiye bağlı gonadal hasar ise, yaşa, cinsiyete, verilen ilaç tipi ve dozuna göre değişmektedir. Gonadal hasara yol açan ilaçlar; alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, İfosfamid, Klorambusil, Melfalan, Busulfan), Prokarbazin, Sisplatin, Karboplatin, Doksorubisin dir (47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55) (Şekil 2.8). Tablo 2.8. Gonadotoksik etkileri gösterilmiş ilaçlar Grup Alkilleyici ajanlar Antimetabolitler Vinka alkaloid. Diğerleri Gonadotoksisistesi kanıtlanmış olan kemoterapötikler Siklofosfamid, Klorambusil, Melfalan, Busulfan, Lomustin, Karmustin Sitarabin Vinkristin, Vinblastin Prokarbazin, Sisplatin, Karboplatin, Doksorubisin 24

35 Siklofosfamid için 200mg/kg ı aşan dozlarda germ hücre hasarı ortaya çıkmaya başlar, puberte sonrasında kemoterapiye duyarlılık ve germ hücre hasarı artar. (51) Erkeklerde spermatogenez leydig hücre fonksiyonlarına göre daha çok etkilenir. Diğer gonadotoksik ilaçlar ve radyoterapi olmadan siklofosfamidin 4gr/m2 ye kadar kullanılmasının gonadotoksisite açısından güvenli olduğu bilinmektedir, 9gr/m2 nin üzerinde kullanılan dozlarda ise gonadotoksik etkiler mutlaka ortaya çıkmaktadır. Azospermi ortaya çıkar, serum FSH ve LH yükselir, leydig hücre kompanzasyonu ile testosteron düzeyi genellikle normal kalır (56). İfosfamidin de yüksek dozlarda azospermi yaptığı bilinmektedir.ancak uzun dönem etkileri ile ilgili yapılmış çok çalışma yoktur. Yüksek doz ifosfamid tedavisi almış osteosarkom hastalarında oligospermi ve azospermi görülmüştür (74). Klorambusil için azospermi yapacak doz kümülatif olarak mg/m 2 olarak bildirilmiştir. Ovaryan yetmezlik için bildirilen kümülatif doz mg/m 2 dir (57). Melfalan, kadınlarda puberte ve genç erişkin dönemde 500 mg/m 2 yi aşan dozlarda ovaryan yetmezlik ortaya çıkmaya başlar (58) Busulfan, tek başına kullanıldığında, amenore oluşturacak doz mg dır. Amenore ortalama olarak ilacın verilmesinden itibaren 2-4 ayda ortaya çıkar (58). Prokarbazin, bir metilhidrazin türevidir. Kombine kemoterapi rejimleri içerisinde yar alması nedeni ile tek ajan olarak kullanıldığında ortaya çıkacak gonadal etki hakkında veri yoktur. Erkeklerde kalıcı testis fonksiyon bozukluğu yapar. Hodgkin lenfoma ve Hodgkin dışı lenfoma hastalarında yapılan çalışmalarda, aynı tedavi rejimine prokarbazin eklenmesi ile gonadal toksisite oranının erkeklerde 3 kat, kızlarda 5 kat arttığı bildirilmiştir (59). Sisplatin, erkeklerde 300mg ve 400 mg total doz gonadotoksisite açısından karşılaştırılmış ve total 300mg dozda gonadotoksisite gelişmezken, 25

36 490mg toplam doz olacak şekilde verildiğinde sperm sayısında ve testis volümünde düşüklük saptandığı bildirilmiştir. Kızlarda ise gr/m 2 dozda gonadotoksisiteye yol açabileceği bilinmektedir (60). Etoposid, kadınlarda 3-6 gr/m 2 dozda verildiğinde düşük oranda gonadotoksisiteye yol açtığı bildirilmiştir (61). Antimetabolitler, erkeklerde metotreksat için gr/m 2 dozlarda ulaştığında geçici oligospermi ve FSH yüksekliği ortaya çıktığı ancak bu etkinin gün içerisinde kaybolduğu bildirilmiştir (62). Adriamisin diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında steriliteyi artırmaktadır. Adriamisin farelerde uzun dönemde sperm hücresinde hasara yol açarak sperm sayısını azalttığı gösterilmiştir (61). Vinka alkaloidlerinden vinblastin kızlarda doz bağımlı amenoreye yol açar ve bu etkisi 78 mg/m 2 yi aştığında ortaya çıkar (62). Gonadotoksisitenin izlenmesinde puberte tamamlanana kadar 3-6 aylık aralar ile puberte evrelemesi yapılmalıdır. Testis boyutları pubertal evre ile çok korele gelişmeyeceği için pubertenin monitörizasyonu için kullanılması çok güvenli değildir.gonadal hasar riski taşıyan her hastaya mutlaka FSH, LH, Testosteron/Östradiol düzeyi bakılmalıdır. Pelvik radyoterapi alan hastalarda mutlaka USG ile uterus boyut ve yapısının değerlendirilmesi önerilmektedir (44,45). Gestasyonun 5. Ayından itibaren sabit sayıda primordial folikül bulunur ve yaşın ilerlemesi ile birlikte progresif bir kayıp gerçekleşir. Total vücut ışınlaması, abdominal veya pelvik radyoterapi overlerde ve uterusta hasara yol açar (47,63,64,65). İnsan oositinin radyasyon sensitivitesi için tahmin edilen medyan öldürücü doz 2Gy dır (63). 7 Gy ve üzeri dozlarda ciddi oranlarda over fonksiyon bozuklukları gözlenmektedir. Erken yaşlarda primordial folikül sayısı daha çok olduğu için daha yüksek dozlar tolere edilebilir. Hızlıca prematür ovaryan yetmezlik yapıp sterilite gelişmesine yol açan doz doğumda 20.3 Gy, 10 yaşında 18.4 Gy, 20 yaşında 16.5 Gy ve 30 26

37 yaşında 14.3 Gy dır. (66) Prepubertal dönemde abdominal radyasyon öncesinde overlerin transpozisyonu yöntemi ile korunması uygulanmış ve olumlu sonuçlar vermiştir (67). Uterusun radyasyon alması ise spontan düşüklere veya bebeklerin düşük doğum ağırlıklı olmalarına sebep olabilmektedir (47,65). Gonadotoksik kemoterapi sonrası over disfonksiyonu ve prematür ovaryan yetmezlik görülür. Germ hücre ve primer folikül rezervi yüksek olan prepubertal kızların gonadotoksik etkiye daha dirençli oldukları bilinmektedir. Alkilleyici ajanlar özellikle siklofosfamid 20gr veya 500mg/kg dan yüksek dozlarda ve yine yüksek doz busulfan kalıcı olarak over fonksiyonlarını baskılamaktadır. Kombinasyon kemoterapileri erişkinlerde çocuk ve adölesanlara göre daha yüksek oranda toksik etki göstermektedirler. COPP tedavisi almış Hodgkin lenfoma hastalarında yapılan bir çalışmada hastaların %50 sinde prepubertal gonadotropin seviyelerinde yükselme ve ileri izlemde prematür menopoz geliştiği görülmüştür (50). Postpubertal kızlarda prematür ovaryen yetmezlik ve buna sekonder amenore ovaryan foliküllerin önemli oranda azaldığını göstermekte, aralıklı ovulasyon gerçekleşse bile gebelik şansı çok düşük olmaktadır. (68) Menstruasyonu devam eden kadınlarda ise fertilite potansiyelini tanıyabilmek daha komplike incelemeler gerektirir. Kanser tedavisi almış kadınlarda over volümlerinin daha küçük olduğu gösterilmiştir. Erken foliküler fazda bakılan FSH düzeyleri de yol göstericidir (70,71). Kemoterapinin uterus üzerine olumsuz bir etkisi gösterilememiştir. Yapılan çalışmalarda düşük riskinde artış olmadığı ve sağlıklı çocuklar dünyaya geldiği gözlenmiştir. Erkeklerde germinal epitel radyoterapiye çok duyarlıdır Gy kadar düşük dozlar bile spermatogonianın bölünme özelliğine ve hücre morfolojisine zarar verir ve oligospermi ortaya çıkar. Pubertal dönemde geçici veya kalıcı FSH yüksekliği, daha ileri dönemde azospermi ve testis 27

38 volümlerinde küçülme gözlenir. Kalıcı azospermi tek dozda 4Gy veya fraksiyone doz 1.2 Gy ile gelişebileceği rapor edilmiştir (44,45). Leydig hücreleri radyasyon hasarına karşı daha dirençlidir. Prepubertal dönemde 20Gy ve üzeri testislere alınan dozlarda leydig hücre disfonksiyonu görülürken, erişkinlerde 30Gy a kadar fonksiyonu korunabilmektedir (46). LH yükselmesi ile biyokimyasal kompanzasyon gerçekleşir ve testosteron normal düzeyde tutulmaya çalışılır, böylece spermetogenez önemli düzeyde azalmış olmasına rağmen pubertal gelişim genellikle bozulmaz. Kanser tedavisinde kullanılan pek çok ilaç testis üzerinde ağır ve sıklıkla süreklilik gösteren bir etkiye sahiptir. Kemoterapi daha çok germ hücrelere agresif davranmaktadır. Suçlanan ajanlar alkilleyiciler, prokarbazin, sisplatin, vinblastin, sitarabin olarak sıralanmaktadır. Çeşitli çalışmaların sonuçlarına göre, tedavi sırasında prepubertal ya da erken puberte evresinde olan hastalar gonadal hasardan daha az etkilenmektedirler. Prepubertal tedavi gören erkek çocuklarda testiküler fonksiyon bozukluğu kendini geç puberte evresinde göstermektedir (71). Prepubertal dönemde Hodgkin lenfoma nedeniyle COPP kemoterapisi alan hastaların yer aldığı bir çalışmada erkek hastaların %89 unda germ hücre hasarı ve spermatogenezin azaldığı gösterilmiştir (50). ABVD protokolu daha az gonadotoksik olarak bilinmektedir ancak kardiyotoksisite nedeni ile kullanımında sınırlamalar mevcuttur. (49) COPP ve ABVD protokollerinde yapılan alternatif modifikasyonlar ile gonadotoksisitenin azaltılması amaçlanmaktadır (72). Birden çok gonadotoksik ilacın birlikte kullanılması ile godatotoksisite görülme oranı katlanarak artar. Aynı doz siklofosfamid almış olan Hodgkin ve Non-Hodgkin hastaları karşılaştırıldığında, tedavi protokolunde prokarbazinin de yer aldığı Hodgkin lenfoma grubunda gonadotoksisitenin üç kat fazla görüldüğü saptanmıştır (73). 28

39 FSH yüksekliği germinal hasarı gösterir, İnhibin B düzeyi de adölesan ve erişkin dönemde kullanılmaya başlanan duyarlı yeni bir markerdir. Erkeklerde gonadal fonksiyon bozukluğu ile ilgili en önemli faktörün toplam kümülatif ilaç dozu ve tedavi süresi olduğu düşünülmektedir.eşit dozlarda gonadal hasar erkeklerde kadınlardan daha sıktır (72,73). Kanser tedavisi sonrası gelişen primer hipogonadizmi olan erkek hastalarda testosteron tedavisi ile ilgili araştırmalar devam etmektedir. Gonadotoksik tedavi almış genç erişkin erkeklerde yapılan bir çalışmada %14 hastada testosteron düzeyi normalin altında saptanmış.yine benzer bir çalışmada LH düzeyi yüksek bulunan hastalarda normal bulunanlara göre kemik mineral dansitesi puanları düşük saptanmıştır (75-76). Gonadotoksisitenin izlenmesinde, spermatogenezi görebilmek için semen analizi yapılabilir. İntrastoplazmik sperm enjeksiyonu tekniği ile zayıf sperm sayı ve kalitesi olası durumunda bile embriyo ve gebelik elde edilebilmektedir.yine FSH düzeyi ve testis boyutlarının küçük olması da gonadotoksisiteyi belirler (76-77). İnhibin B gonadotoksitenin güçlü bir belirtecidir.glikoprotein yapıdadır, erkeklerde sertoli hücrelerinden, kızlarda antral foliküllerden salgılanır. Erişkinlerde spermatogenez ve folikülogenez için hipofizden FSH salgılanmasını feedback yolu ile düzenler. Erkeklerde gonadotoksisiteyi tanımada FSH tan daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Çocuk ve adölesanlarda ise kullanımı için net veriler henüz yeterli değildir (78,79,80). Bir çalışmada, 25 prepubertal kanser hastasında (solid tümör ve lösemi) gonadotoksik tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında yapılan değerlendirmede kızlarda tedavi bitiminde bakılan İnhibin B düzeyi düşük bulunmuş, erkeklerde anlamlı olmayan hafif düşüklük elde edilmiştir (80). Bir çalışmada, 56 Hodgkin lenfomalı hasta kombinasyon kemoterapisinden ortalama 15 yıl sonra FSH, LH, seks steroidleri, AMH, Seks hormon bağlayıcı globulin, spermiyogram incelemeleri ile 29