GMP Good Manufacturing Practice

Transkript

1 GMP Good Manufacturing Practice 1 Doç.Dr. Müge Kılıçarslan

2 İlaçlar, 2 Bir veya birkaç etken maddenin saf halde ya da bazı yardımcı maddeler kullanarak hastanın kullanımı için uygun ve de yararlı hale getirilebilmesi amacıyla değişik metodlarla hazırlanmış karışımlardır.

3 GMP Felsefesi 3 İlacın hazırlanması için sadece bir metod belirlemek yeterli değildir. Önemli olan; -- Metodun her seferinde aynı etkinlikte uygulanması ve -- Her seferinde aynı kalitede ürün elde edilebilmesidir ki bu konuyla GMP ilgilenmektedir.

4 4 GMP; ilaçların n Etkinlik (Efficacy) n Emniyet (Safety) n Kalite (Quality) açısından her seferinde aynı şekilde üretilmesi için oluşturulmuş kurallar dizisidir.

5 Endüstriyel boyutta ilaç üretim tesisleri 5 A) Sadece hammadde üreten tesisler B) Doğrudan doğruya hammaddeyi ilaç haline dönüştüren fabrikalar C) Bunların her ikisini bir arada bulunduran hem hammadde hem de bitmiş ürünü kendisi üretebilen tesisler

6 GMP oluşumuna sebep olan bazı olaylar 6 *1901,Difteri tedavisinde çocukların tetanozdan ölümü, *1937, sülfanilamid elixiri ile 107 kişinin ölümü, * 1941, insulin de potens farklılıkları

7 GMP oluşumuna sebep olan bazı olaylar * 1955 de 250 çocuk felci vakası * 1960 ların başında Thalidomide ve doğum defektleri * 1972 de Parenteral ürünün sterilizasyon sorunundan 5 ölüm 7

8 Good Manufacturing Practice (GMP) 8 İyi İmalat (Üretim) Uygulamaları ; İlaçların devamlı olarak aynı şekilde üretilmesini ve kalite standartlarına göre kontrol edilmesini sağlayan bir sistemdir. Bu sistem bitmiş ürün testleri sırasında artık önüne geçilemeyecek farmasötik üretim risklerini elimine etmek üzere oluşturulmuştur.

9 GMP 9 Give me More Paper????

10 10 GMP: Good Manufacturing Practice GLP: Good Laboratory Practice GCP: Good Clinical Practice GSP: Good Storage Practice

11 11 GMP ile ilaçta üç vazgeçilmezin sağlanması esas alınmıştır: Emniyetli Etkin Kaliteli (Safety) (Efficacy) (Quality) ürün elde etmek.

12 12 Emniyetli olma (Safety) Emniyet Rehberinde: 1) Karsinojenite 2) Genotoksisite 3) Toksikokinetiks ve farmakokinetiks 4) Toksisite testleri 5) Reproduktif toksikoloji 6) Biyoteknolojik ürünler 7) Farmakolojik çalışmalar 8) Immunotoksikoloji çalışmaları 9) Safety/efficacy multidisipliner topik

13 13 Etkin olma (Efficacy) Efficacy Rehberinde, 1) Klinik güvenlik 2) Klinik çalışma raporları 3) Doz-cevap çalışmaları 4) Etnik faktörler 5) İyi klinik uygulamaları 6) Klinik sınıflama ile klinik değerlendirme için rehber

14 14 Kaliteli olma (Quality) Kalite rehberinde, 1) Stabilite 2) Analitik Validasyon 3) Impuriteler 4) Farmakopeler 5) Biyoteknolojik ürünlerin kalitesi 6) Spesifikasyonlar 7) İyi imalat uygulamaları 8) Farmasötik gelişim

15 GMP ile İlgili Bazı Kuruluş ve Yapılanmalar 15 PIC WHO cgmp FDA ICH EMEA

16 GMP ile İlgili Bazı Kuruluş ve Yapılanmalar 16 WHO: World Health Organization FDA: Food and Drug Administration EMA: European Medicine Agency PIC: Pharmaceutical Inspection Convention ICH: International Conference on Harmonization

17 WHO 17

18 WHO 18

19 FDA 19

20 FDA 20

21 FDA 21

22 EMA 22

23 EMA 23

24 ICH 24

25 PIC ve PIC/s 25

26 26

27 Eudralex 27

28 GMP Rehberleri 28

29 29

30 30

31 31 EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines

32 32

33 33

34 34

35 EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines. 35

36 36 Avustralya Therapeutic Goods Administration (Terapötik Ürünler Dairesi) Avustralya daki terapötik ürünlerden sorumlu otoritedir yılında Therapeutic Goods Act yasası ile kurulmuştur.

37 Avustralya 37

38 Avustralya 38 Şu an Avustralya da geçerli olan GMP rehberi PIC/S tarafından yayımlanan Guide to Good Manufacturing Practices for Medicinal Products, PE 009-8, 15 January 2009 dur. Bu rehberin tarihinden beri yasal yaptırımı vardır. Kabul edilen bu rehber Australian Code of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (2002) ve Australian Code of Good Manufacturing Practice for Sunscreen Products (1994) yasaları yerine geçmiştir.

39 Herbal Drug 39

40 Medical Devices 40

41 -GMP ve Dünyada uygulamalar 41

42 Ödev 42

43 43

44 WHO-GMP 44 1.Bölüm: Quality Management in the Drug Industry: Philosophy and Essential Elements (İlaç Endüstrisinde Kalite Yönetimi: felsefesi ve ana unsurları) 2. Bölüm: Good Practices in Production and Quality Control (Üretim ve Kalite Kontrolde İyi Uygulamalar) 3. Bölüm: Supporting and Supplementary Guideliness (Destek ve ek rehberler)

45 WHO-GMP 1.Bölüm Kalite güvencesi 2. GMP, Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları 3. Kalite kontrol 4. Sanitasyon ve Hijyen 5. Validasyon 6. Şikayetler 7. Ürünün geri çekilmesi

46 WHO-GMP 1.Bölüm Fason imalat ve analizler 9. Kendi kendini teftiş ve kalite denetimi 10. Personel 11. Bina, tesisler 12. Ekipman 13. Materyaller 14. Dokümantasyon

47 WHO-GMP 47 2.Bölüm 15. Üretimde iyi uygulamalar 16. Kalite kontrolde iyi uygulamalar 3.Bölüm 17. Steril farmasötik ürünler.

48 FDA-GMP 48

49 FDA-GMP 49 Code of Federal Regulation 21 CFR Part 210 ve 211 de GMP kuralları yer almaktadır. Centre for Drug Evaluation and Research den (CDER) FDA-GMP ye ulaşılabilir.

50 FDA-GMP 50

51 FDA-GMP 51

52 FDA-GMP 52 Part 210- GMP in Manufacturing,Processing, Packing, or Holding of Drugs: General. İlaçların üretimi, ambalajlanması ve dağıtımında güncel iyi imalat uygulamaları Genel

53 FDA-GMP 53 Bölüm 211- Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals Bitmiş ürün halindeki farmasötik ürünler için güncel GMP

54 FDA-GMP Bölüm : Güncel iyi imalat uygulamalarına yönelik düzenlemelerin durumu 210.2: İyi imalat uygulamalarında güncel düzenlemelerin uygulanabilirliği 210.3: Tanımlamalar

55 FDA-GMP Bölüm A- Genel Hükümler Kapsam Tanımlar B- Organizasyon ve Personel Kalite Kontrol bölümünün sorumlulukları Personel kalifikasyonu Personel sorumlulukları Danışmanlar

56 FDA-GMP Bölüm C- Binalar ve Tesisler Dizayn ve belirleyici nitelikler Aydınlatma Havalandırma Su tesisatı Lağım ve atık Yıkama ve tuvalet tesisleri Sanitasyon Bakım

57 FDA-GMP Bölüm D- Donanım (gereçler) Ekipman (techizat) dizaynı, büyüklüğü ve lokalizasyonu Ekipman planlaması Ekipman temizliği ve bakım Otomatik, mekanik ve elektronik ekipman Filtreler

58 58 FDA-GMP Bölüm 211 E- Komponentleri ve Drug productların ambalaj ve kapaklarının kontrolü Genel gereklilikler Test edilmemiş komponentlerin bitmiş dozaj formlarının ve kapakların depolanması ve alındı kağıtlarının hazırlanması Komponentlerin bitmiş dozaj formlarının ambalajlarının ve kapakların test edilerek onaylanması veya reddedilmesi

59 FDA-GMP Bölüm Onaylanan komponentlerin bitmiş dozaj formlarının ambalajlarının ve kapakların kullanımı Onaylanan komponentlerin bitmiş dozaj formlarının ambalajlarının ve kapakların tekrar test edilmesi Geri çevrilen komponentler, bitmiş dozaj formlarının ambalajları ve kapakları Bitmiş dozaj formlarının ambalajları ve kapaklar

60 FDA-GMP Bölüm F- Üretim ve Yöntem Kontrolleri Yazılı prosedürler ve sapmalar Komponentlerin yüklenmesi Verimin hesaplanması Ekipman tanımlama İşlem içi materyallerden ve bitmiş üründen numune alma Üretimde zamanlama Mikrobiyolojik kontaminasyon Yeniden üretim (reprocessing)

61 FDA-GMP Bölüm G- Ambalajlama ve Etiket Kontrolü Materyallerin denenmesi ve kullanıcı kriterleri Etiketlerin basılması Ambalajlama ve etiketleme çalışmaları OTC (over-the-counter) (reçetesiz kullanılabilen) insan ilaçlarının güvenlikli ambalajları Bitmiş ürün denetimi Son kullanma tarihinin belirlenmesi

62 FDA-GMP Bölüm H- Holding (edinme) ve Dağıtım Depolama prosedürleri Dağıtım Prosedürleri I- Laboratuar Kontrolleri Genel gereklilikler Test etme ve dağıtıma verme Stabilite testleri Özel test gereklilikleri Ters numuneler Laboratuvar hayvanları Penisilin kontaminasyonu

63 FDA-GMP Bölüm 211 J- Kayıtlar ve Raporlar Genel gereklilikler Ekipman temizliği ve kayıtları Komponent, ilaç ambalajı, kapak ve etiketleme kayıtları Master üretim ve kontrol kayıtları Batch üretim ve kontrol kayıtları Üretim kayıt kritikleri Laboratuar kayıtları Dağıtım kayıtları Şikayet dosyaları 63

64 FDA-GMP Bölüm K- Geri çevrilen ve kurtarılan ilaçlar Geri çevrilen İlaçlar İlaçların kurtarılması L- Validasyon M-Kontaminasyon

65 Kanada-GMP 65

66 Kanada-GMP Bina (C ): 2. Ekipman (C ): 3. Personel (C ): 4. Sanitasyon (C ): 5. Hammaddelerin test edilmesi (C /010): 6. Üretim kontrolü (C /C ) 7. Kalite kontrol departmanı (C /C / C ):

67 Kanada-GMP Ambalaj materyallerinin test edilmesi (C /C ) 9. Bitmiş ürün testleri (C /C ): 10. Kayıtlar (C C.02.24): 11. Numuneler (C /C ) 12. Stabilite (C /028) 13. Steril ürünler (C ) 14. Ekler :

68 Japonya-GMP 68 Japonya da hazırlanmış olan GMP rehberi doğu ve batı kültürleri arasındaki farklılıkları yansıtmaktadır. Japon GMP si genel olarak FDA-GMP ye göre daha çok pratik uygulamalara yönelik olarak hazırlanmıştır. Burada dokümantasyon yanı sıra pratik ağırlıklı kararlar da ön plana çıkmaktadır.

69 EEC-GMP /EMA-GMP 69

70 EEC-GMP /EMA-GMP 70 Ø 13 Haziran 1991 de Directive 91/356/EEC for Human Products Ø 23 Temmuz 1991 de Directive 91/412/EEC for Veterinary Products hazırlanmıştır. Ø 8 Ekim 2003 de Investigational Medicinal Products dahil edilmiştir.

71 71

72 72 docs/pics_guid.pdf

73 73

74 EEC-GMP /EMA-GMP 74 Türkiye de 1 Kasım 1982 de İspençiyari ve Tıbbi Müstahzar İmalathaneleri Yönetmeliği yayınlandığından beri ciddi şekilde uygulanmaktadır. 1 Ocak 1995 tarihinden itibaren de kesin uygulamaya konulmuştur.

75 EEC-GMP /EMA-GMP 75

76 EEC-GMP /EMA-GMP 76 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Bölüm 2: Personel Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Bölüm 4: Dokümantasyon Bölüm 5: Üretim Bölüm 6: Kalite Kontrol Bölüm 7: Kontratlı İmalat ve Analiz Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Bölüm 9: Kendi kendini denetleme

77 EEC-GMP /EMA-GMP 77 Bölüm 1: Kalite Yönetimi 1- Kalite güvencesi 2- Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları 3- Kalite kontrol

78 EEC-GMP /EMA-GMP 78 Bölüm 2: Personel Genel hususlar Kilit personel Eğitim Kişisel hijyen

79 EEC-GMP /EMA-GMP 79 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 1- Genel hususlar 2- Üretim alanı 3- Depo alanları 4- Kalite kontrol alanı 5- Yardımcı alanlar 6- Ekipman

80 EEC-GMP /EMA-GMP 80 Bölüm 4: Dokümantasyon 1- Genel hususlar Spesifikasyonlar İmalat formülleri, proses ve ambalajlama talimatları Prosedürler Kayıtlar 2- Gerekli dokümanlar 3- Başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinin spesifikasyonları 4- Ara ürün ve bulk ürünlerin spesifikasyonları 5- Bitmiş ürün spesifikasyonları

81 EEC-GMP /EMA-GMP 81 Bölüm 4: Dokümantasyon 6- İmalat formülü ve proses talimatları 7- Ambalaj talimatları 8- Seri ambalajlama kayıtları 9- Yöntemler ve kayıtlar 10- Örnekleme 11- Test etme 12- Diğer hususlar

82 EEC-GMP /EMA-GMP 82 Bölüm 5. Üretim 1- Genel hususlar 2- Üretim sırasında çapraz bulaşmanın önemi 3- Validasyon 4- Sonuçlar ve verilen kararlar 5- Başlangıç maddeleri

83 EEC-GMP /EMA-GMP 83 Bölüm 5. Üretim 6- Proses işlemleri: Ara ürün ve bulk ürünler 7- Ambalaj malzemeleri 8- Ambalajlama işlemleri 9- Bitmiş ürünler 10- Reddedilen, geri kazanılan ve iade materyaller

84 EEC-GMP /EMA-GMP 84 Bölüm 6.Kalite Kontrol 1- Genel husular 2- Dokümantasyon 3- Örnekleme 4- Test etme * İyi kalite kontrol Laboratuarı Uygulamaları

85 EEC-GMP /EMA-GMP 85 Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Türkiye de ayrıca Farmasötik ve Tıbbi Müstahzar, Madde, Malzeme ve Terkipler ile Bitkisel Preparatların Geri Çekilmesi ve Toplatılması Hakkında Yönetmelik yer almaktadır. Resmi gazetedeki yayın tarihi: , Sayı:

86 86 Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme

87 EKLER 87 Ek 1: Steril farmasötik ürünlerin imalatı Ek 2: İnsanda kullanım için (beşeri) biyolojik farmasötik ürünlerin imalatı Ek 3: Radyofarmasötiklerin imalatı Ek 4: İmmunolojik tıbbi veteriner ürünlerin dışındaki tıbbi veteriner ürünlerin imalatı Ek 5: İmmunolojik tıbbi veteriner ürünlerin imalatı Ek 6: Farmasötik gazların üretimi Ek 7: Bitkisel farmasötik ürünlerin imalatı

88 EEC-GMP /EMA-GMP 88 Ek 8: Başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinden örnek alınması Ek 9: Sıvılar, kremler ve pomatların imalatı Ek 10: İnhalasyon yoluyla kullanılan basınçlı ve ölçümlenmiş dozda aerosol preparatlarının imalatı Ek 11: Bilgisayarlı sistemler Ek 12: Farmasötik ürünlerin imalatında iyonizasyon radyasyonunun kullanımı Ek 13: Araştırılan (Investigational) farmasötik ürünlerin imalatı

89 EEC-GMP /EMEA-GMP 89 Ek 14: İnsan kanı ya da plazmasından elde edilen ürünlerin imalatı Ek 15: Kalifikasyon ve validasyon (Haziran 2001) Ek 16: Batch release ve kalifiye eleman ile sertifikasyon (Haziran 2001) Ek 17: Parametrik serbest bırakma (Haziran 2001) Ek 18: Aktif farmasötik ingredientler için iyi imalat uygulamaları (Haziran 2001) Ek 19: Yeni ek 19 için öneriler üzerine müzakere

90 Kozmetik GMP 90 COLIPA (Avrupa Kozmetik Üreticileri Derneği) Kozmetik İyi İmalat Uygulamaları Health Science Authority nin (HSA) Kasım 2002 de Guidance Notes on GMP Guidelines for Manufacturers of Cosmetic Product Malaysia Cosmetic GMP Guidelines

91 91 Good Laboratory Practice GLP

92 GLP- AMAÇ 92 İnsan sağlığı veya çevre bakımından veri sağlanmasına yönelik çalışmaların yapılacağı ve/veya özelliklerinin belirlenmesi gereken maddelerin inceleneceği laboratuar çalışmalarının planlanması, yürütülmesi, izlenmesi, kaydı ve raporlanması ile ilgili esasları belirlemektir

93 GLP 93 Kasım 1979 da FDA GLP regülasyonlarını (düzenlemelerini) yayınladı ve yasal olarak geçerlilik kazandı. Code of Federal Regulations (CFR) bölüm 58 de Good Laboratory Practice for nonclinical Laboratory Studies olarak klinik olmayan güvenirlik çalışmaları için kullanılmaya başlandı. Daha sonra da 1984 ve 1987 de bazı değişiklikler yapıldı.

94 GLP 94 Türkiye de 21 Aralık 1995 de Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzu nu yayınlamış ve WHO ve Avrupa topluluğu, Uluslar arası Harmonizasyon Konferansı ve ülkemiz koşullarını göz önünde tutarak hazırlanan söz konusu klavuzların zorunlu olarak uygulanmasına geçilmiştir.

95 GLP 95

96 GLP - İçerik Amaç ve kapsam 2. Tanımlar 3. Test biriminin organizasyonu ve personel Yönetim sorumlulukları Çalışma yöneticisinin sorumlulukları Personelin sorumlulukları 4. Kalite güvencesi programı Programın yürütülmesi Kalite güvencesi personelinin sorumlulukları

97 GLP - İçerik Tesisler Test birimi Test sistemi tesisleri Test ve referans maddelerinin kullanımı ile ilgili olanlar Arşiv birimleri 6. Atık imha edilmesi 7. Cihazlar, materyal ve reaktifler Cihazlar ve materyal Reaktifler

98 GLP - İçerik Test sistemleri Fiziksel ve kimyasal test sistemleri Biyolojik test sistemleri 9. Test ve Referans maddeleri Test ve referans maddelerinin teslim alınması, işlem görmesi,örnekleme ve saklanması Test ve referans maddelerinin karakterizasyonu

99 GLP - İçerik Standart Çalışma Yöntemleri (Standart operating procedures SOP) Genel gereklilikler Uygulama 11. Çalışma Çalışmanın planlanması ve yürütülmesi Çalışma planının içeriği Çalışmanın yürütülmesi

100 GLP - İçerik Sonuç raporu Genel hususlar Sonuç raporunun içeriği 13.Kayıtlar ve materyalin saklanması ve alıkonması Arşivler Alıkonma 14.Deney hayvanları ve yapılacak çalışmalar 15.Denetim

101 PIC/s GMP-Türkiye 101

102 PIC/s GMP-Türkiye 102

103 Rehberde yer alan bazı tanımlar 1: 103 Başlangıç maddesi: Bir farmasötik ürünün üretimde kullanılan ambalaj malzemeleri dışındaki tüm maddelerdir. Ambalajlama: Dolum ve etiketleme de dahil olmak üzere bir bulk ürünün bitmiş ürün haline gelebilmek için geçirdiği tüm işlemlerdir. Ara ürün (yarı mamül): Bulk ürün olmadan evvel bir dizi üretim basamaklarından geçmesi gereken kısmen işlem görmüş materyal. Bulk Ürün: Tüm üretim aşamalarından geçmiş, ancak son ambalajı yapılmamış herhangi bir üründür. Bitmiş ürün: Son ambalajı da dahil olmak üzere tüm üretim aşamalarından geçmiş olan farmasötik üründür.

104 Rehberde yer alan bazı tanımlar 2: 104 Çapraz bulaşma (Cross contamination):bir başlangıç maddesi veya bir ürünün bir başka materyal veya ürün ile bulaşmasıdır. Hava kilidi (air-lock):temizlik derecesi bakımından birbirinden farklı iki veya daha çok oda (bölüm) arasında yer alan ve odalar arasında geçiş yapılırken odalar arasındaki hava akımını kontrol etmek amacına hizmet eden kapalı, iki veya daha çok kapısı bulunan odadır. Hava kilidi kişiler veya mallar için tasarımlanır. Karantina: Başlangıç maddelerinin ve ambalaj malzemelerinin, ara ürün, bulk ve bitmiş ürünlerin uygunluk veya red kararı alınana kadar fiziksel ve diğer etkin vasıtalarla ayrı tutulmaları durumudur.

105 105 Rehberde yer alan bazı tanımlar 3: Seri: Bir veya bir dizi işlemden geçtikten sonra homojen olması beklenen, miktarı belirlenmiş başlangıç maddesi, ambalaj malzemesi veya işlem görmüş üründür. Temiz alan: Partiküler ve mikrobiyal bulaşma açısından belirli bir şekilde kontrol altında tutulan, alan içerisinde bulaştırıcıların oluşumunu, dışarıdan girişlerini ve alan içerisinde birikimlerini azaltacak şekilde inşa edilen ve kullanılan alanlardır. Validasyon: Herhangi bir prosedür, proses, ekipman, materyal, sistem veya faaliyetin beklenen sonuçları verdiğinin GMP prensiplerine göre kanıtlanması işlemidir.

106 GMP Rehberinin bölümleri 106 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Bölüm 2: Personel Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Bölüm 4: Dokümantasyon Bölüm 5: Üretim Bölüm 6: Kalite Kontrol Bölüm 7: Kontratlı (fason) İmalat ve Analiz Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Bölüm 9: Kendi kendini denetleme

107 Bölüm 1: Kalite Yönetimi 107 ü Kalite güvencesi ü Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları ü Kalite kontrol alt başlıklarından oluşmaktadır. Temmuz 2003, Kasım 2003 ve Haziran 2004 de ürün kalitesi ile ilgili bazı eklemeler yapılmıştır. Ocak 2013 son versiyonudur.

108 108 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Kalite, bir müstahzarın ya da üretilen bir malın formülü, imalatı,spesifikasyonları ve kontrolü ile GMP standartlarına uygunluğudur. Mesul müdür Üretim sorumlusu Kalite kontrol sorumlusu Kalite güvencesi sorumlusu

109 109 Bölüm 1: Kalite Yönetimi - Kalite güvencesi 4 Bir ürünün tek tek veya toplu olarak kalitesini etkileyen tüm unsurları kapsayan geniş çerçeveli bir kavramdır 4 Farmasötik ürünlerin amaçlanan kullanımları için gereken kalitede olduklarını güvence altına almak hedefi ile yapılan organize düzenlemelerin bütününe kalite güvencesi denir.

110 110 Kalite güvencesi sisteminin garanti altına aldığı noktalar (I): ü Farmasötik ürünler, GMP ve GLP dikkate alınarak tasarımlanmalı ve geliştirilmelidir. ü Üretim ve kontrol işlemleri açıkça spesifiye edilmeli ve GMP ye adapte edilmelidir. ü Yönetim sorumlulukları açıkça belirtilmelidir. ü Doğru başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinin üretilmeleri, temini ve kullanımlarına ilişkin düzenlemeler yapılmalıdır.

111 Kalite güvencesi sisteminin garanti altına aldığı noktalar (II): 111 ü Yarı mamuller üzerinde tüm gerekli kontroller ve diğer inproses kontroller ile validasyonlar yapılmalıdır. ü Bitmiş ürün, belirlenmiş prosedürlere göre doğru biçimde işlem görmeli ve kontrol edilmelidir. ü Farmasötik ürünler, yetkili şahıs herbir üretim serisinin ruhsatına esas bilgilere, üretim kontrol ve farmasötik ürünün serbest bırakılışına ilişkin yasa ve kurallara uygun olarak üretildiğini ve kontrol edildiğini gösteren onay vermedikçe yani seriyi serbest bırakmadıkça,satılamaz veya temin edilemez.

112 112 Kalite güvencesi sisteminin garanti altına aldığı noktalar (III): ü Farmasötik ürünlerin raf ömürleri boyunca kalitelerinin devam ettirilmesi amacıyla uygun koşullarda saklanması,dağıtılması ve müteakiben işlem görmesini mümkün olduğunca garanti altına alacak yeterli düzenlemeler mevcut olmalıdır. ü Kalite güvencesi sisteminin etkinliğini ve uygulanabilirliğini değerlendirecek bir kendi kendini denetleme ve/veya kalite teftiş yönetimi mevcut olmalıdır.

113 113 Bölüm 1: Kalite Yönetimi ü Kalite güvencesi ü Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları ü Kalite kontrol

114 114 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları İyi imalat uygulaması, farmasötik ürünlerin kalite standartlarına ve amaçlanan kullanım şekline göre ve ruhsatına esas bilgilerin veya ürün spesifikasyonunun gerekli görüldüğü şekilde üretilmesini ve kontrol edilmesini güvence altına alır ve kalite güvencesinin bir alt parçasıdır.

115 115 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları Ø Tüm üretim prosesleri açıkça belirlenmeli, deneyimlerin ışığı altında sistematik olarak yeniden gözden geçirilmelidir Ø Üretim proseslerinin kritik basamakları ve proseslerde yapılan anlamlı değişiklikler valide edilmelidir. Ø GMP için gerekli tüm olanaklar sağlanmalıdır. Bu olanaklar; * Uygun, kalifiye ve eğitimli personel, * Uygun tesisler ve alan,

116 116 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları * Uygun ekipman ve hizmetler, * Doğru materyal, kaplar ve etiketler, * Onaylanmış prosedürler ve talimatlar, * Uygun depolama ve taşıma. Ø Talimatlar ve prosedürler, talimat formu şeklinde açık bir dille ve eldeki olanaklara göre uygulanabilir şekilde olmalıdır. Ø Operatörler prosedürleri doğru bir şekilde yerine getirebilmek için eğitilmelidir. Ø Üretim sırasında, tüm işlemlerin prosedürlere ve talimatlara göre gerçekten yapıldığını ve ürünün istenen kalitede ve miktarda olduğunu gösterecek şekilde elle veya diğer kayıt cihazlarıyla kayıt tutulmalıdır.

117 117 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları Ø İncelenecek olan seri hakkında dağıtımı da dahil olmak üzere tüm geçmişine ait üretim kayıtları anlaşılabilir ve kolay erişilebilir formlar halinde saklanmalıdır. Ø Farmasötik ürünlerin dağıtımı, kalitelerini etkileyebilecek herhangi bir riski asgariye indirecek şekilde yapılmalıdır. Ø Herhangi bir seriyi satış veya dağıtım sonrası geri çekme imkanı veren bir sistem mevcut olmalıdır. Ø Pazarlanmış ürünlere ilişkin şikayetler incelenmeli, kalite hatalarının sebepleri araştırılmalı, hatalı ürünlere ilişkin uygun önlemler alınmalı ve durumun tekrarı önlenmelidir.

118 118 Bölüm 1: Kalite Yönetimi ü Kalite güvencesi ü Farmasötik ürünler için iyi imalat uygulamaları ü Kalite kontrol

119 119 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Kalite kontrol GMP nin bir parçası olup gerekli ve ilgili testlerin gerçekten yapılmasını; materyalin kullanımdan, ürünlerin ise satış ve dağıtımdan önce kalitelerinin yeterli olduğuna karar verilmesini sağlayan v örnekleme, v spesifikasyon, v test etme ve organizasyon, v dökümantasyon ve serbest bırakma prosedürleri ile ilgilidir.

120 120 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Kalite kontrolün temel gereklilikleri (I) 1)Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bulk ve bitmiş ürünlerin örneklenmesi, incelenmesi, test edilmesi ve GMP amacıyla çevre şartlarının izlenmesi için yeterli tesisler, eğitilmiş personel ve onaylanmış prosedürler mevcut olmalıdır. 2) Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bulk ve bitmiş ürünlerden örnek alma işlemleri, kalite kontrol tarafından onaylanmış personelle ve yöntemlerle yapılmalıdır.

121 121 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Kalite kontrolün temel gereklilikleri (II) 3) Test metodları valide edilmelidir. 4) Gerekli tüm örnekleme, inceleme ve test prosedürlerinin gerçekte yapıldığını gösteren kayıtlar, el ve/veya kayıt cihazları ile tutulmalıdır. Herhangi bir sapma tümüyle kaydedilmeli ve araştırılmalıdır. 5) Bitmiş ürünler, ruhsatnamede belirtilen kalitatif ve kantitatif bileşime uygun etkin maddeler içermeli, istenilen saflıkta olmalı ve doğru şekilde etiketlenmiş uygun kaplar içinde saklanmalıdır.

122 122 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Kalite kontrolün temel gereklilikleri (III) 6) Hammadde, yarı mamul, bulk ve bitmiş ürünlerin test ve inceleme sonuçlarını içeren kayıtlar spesifikasyonları ile usulüne uygun olarak karşılaştırılmalıdır. Ürün değerlendirmesi ilgili üretim dökümanlarının gözden geçirilmesi ve değerlendirilmesi ile belirlenmiş prosedürlerden sapmaların değerlendirilmesini kapsar. 7) Hiçbir ürün serisi yetkili kişi tarafından ürünün ruhsatına esas bilgilere uygunluğu onaylanmadıkça satış veya dağıtım amacıyla serbest bırakılmamalıdır.

123 123 Bölüm 1: Kalite Yönetimi Kalite kontrolün temel gereklilikleri (IV) 8) Ürünün gerektiğinde tekrar incelenebilmesi için başlangıç maddeleri ve ürünlere ait yeterli miktarda referans örnekleri, istisnai boyutlarda ambalajlar içerisinde ambalajlanmamış ise, son ambalajları içinde saklanmalıdır.

124 124 GMP Rehberinin bölümleri Bölüm 1: Kalite Yönetimi Bölüm 2: Personel Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Bölüm 4: Dokümantasyon Bölüm 5: Üretim Bölüm 6: Kalite Kontrol Bölüm 7: Kontratlı (fason) İmalat ve Analiz Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Bölüm 9: Kendi kendini denetleme

125 125 Bölüm 2: Personel Personel kendisiyle ilgili GMP prensipleri hakkında bilgi sahibi olmalı ve ihtiyaçlarına yönelik olarak, hijyenik açıklamalar da dahil olmak üzere başlangıçta ve devamlı olarak eğitim almalıdır. Bu bölümde Genel hususlar, Kilit personel, Eğitim, Kişisel hijyen konuları alt başlıklar halinde ele alınmaktadır.

126 126 Bölüm 2: Personel Kilit personel: ü Üretim sorumlusu ü Kalite kontrol sorumlusu ü Eğer bunlardan en az biri ürünün serbest bırakılmasından sorumlu değilse bu amaçla atanmış yetkili kişi veya kişilerden oluşur.

127 Bölüm 2: Personel 127 Üretim sorumlusunun sorumlulukları -- Gereken kalitenin sağlanabilmesi için ürünlerin uygun dokümantasyona göre üretilmesini ve depolanmasını güvence altına almak -- Üretim işlemlerine ilişkin talimatları onaylamak ve bu talimatlara kesinlikle uyulmasını güvence altına almak - - Üretim kayıtlarını değerlendirmek ve bu kayıtları kalite kontrol müdürlüğüne yollanmadan önce yetkili kişi tarafından incelenmesini ve imzalanmasını güvence altına almak -

128 Bölüm 2: Personel 128 Bölüm 2: Personel -- Üretim Bölümünün, sorumlusunun tesislerinin sorumlulukları ve ekipmanlarının bakımını kontrol etmek -- Uygun validasyonların yapılmasını güvence altına almak -- Bölüm personelinin gerekli başlangıç ve devamlı eğitiminin yapılmasını, ihtiyaçlara göre adapte edilmesini güvence altına almak.

129 129 Bölüm 2: Personel Kalite kontrol sorumlularının sorumlulukları: -- Başlangıç maddesi, ambalaj malzemesi, ara ürünler,bulk ve bitmiş ürünleri kabul etmek veya red etmek -- Seri kayıtlarını değerlendirmek -- Gerekli tüm testlerin yapılmasını güvence altına almak -- Spesifikasyonları, örnek alma talimatlarını, test metodlarını ve diğer kalite kontrol prosedürlerini onaylamak

130 130 Bölüm 2: Personel Kalite kontrol sorumlularının sorumlulukları: -- Kontratlı analiz yapanları onaylamak ve izlemek -- Bölümünün, tesislerinin ve ekipmanlarının bakımını kontrol etmek, -- Uygun validasyonların yapılmasını güvence altına almak. -- Bölüm personelinin gerekli başlangıç ve devamlı eğitiminin yapılmasını ihtiyaçlara göre adapte edilmesini güvence altına almak

131 131 Bölüm 2: Personel Üretim ve kalite kontrol sorumlularının ortak görevleri 1: ü Yazılı prosedür ve diğer dökümanların ve bunların ilavelerinin yürürlüğe konulması veya yürürlüktekilerin değiştirilmesi ü İmalat ortamının kontrolü ve izlenmesi ü Üretim yeri hijyeni ü Proses validasyonu ü Eğitim

132 132 Bölüm 2: Personel Üretim ve kalite kontrol sorumlularının ortak görevleri 2: ü Materyal ve malzeme satıcılarının onaylanması ve izlenmesi ü Kontratlı üreticilerin onaylanması ve izlenmesi ü Materyal ve ürünlerin saklama koşullarının belirlenmesi ve izlenmesi ü Kayıtların saklanması ü GMP gerekliliklerine uyumluluğun izlenmesi ü Ürün kalitesini etkileyebilecek faktörlerin izlenmesi amacıyla denetleme, araştırma ve örnekleme yapılması

133 Bölüm 2: Personel 133 Eğitim 1)- Üretim alanlarına ve kalite kontrol laboratuvarlarına giren personel, - Tüm teknik personel, - Faaliyetleri üretim kalitesine etki eden diğer personel, imalatçı tarafından eğitilmelidir. 2) - GMP ile ilgili temel teorik ve pratik eğitim, - İşe yeni alınan personele görevine yönelik eğitim verilir ve eğitim imalat ve kalite kontrol sorumlusu tarafından onaylanmalıdır. - Eğitim kayıtları saklanmalıdır.

134 134 Bölüm 2: Personel Eğitim 3) Bulaşmanın zararlı olduğu alanlarda çalışan personele özel eğitim verilmelidir. 4) Ziyaretçiler ve eğitimsiz personel tercihen üretim ve kalite kontrol alanlarına alınmamalıdır. 5) Kalite güvencesi kavramı ve bunun anlaşılmasını, uygulanmasını ve geliştirilmesini kolaylaştıracak tüm önlemler eğitim oturumlarında tartışılmalıdır.

135 135 Bölüm 2: Personel Kişisel Hijyen ü Detaylı hijyen programları oluşturulmalıdır ü Bu programlar sağlık,hijyen uygulamaları ve personelin giyimini kapsamalıdır. ü Tüm personel işe alındıktan hemen sonra tıbbi muayeneden geçirilmelidir. Ürün kalitesine etki edebilecek durumlardan imalatçının haberi olmalıdır. ü Bulaşıcı hastalığı veya vücudun açık kısımlarında açık yarası olan personelin farmasötik ürünlerin imalatı ile uğraşmasını önleyen uygulanabilir tedbirler alınmalıdır.

136 136 Bölüm 2: Personel Kişisel Hijyen ü İmalat alanlarına giren herkes yürütülecek işleme uygun koruyucu kıyafet giymelidir ü Üretim ve depo alanlarında -yeme içme, -sakız çiğneme, -sigara içme, -yiyecek içecek, sigara benzeri materyal ve kişisel ilaç bulundurulması yasaklanmalıdır ü Ürün veya ürünle doğrudan temas eden ekipmana operatörün ellerinin doğrudan teması önlenmelidir. ü Personele el yıkama tesislerinin kullanımı konusunda talimat verilmelidir.

137 137 Bölüm 2: Personel Kişisel Hijyen

138 138 Bölüm 2: Personel Kişisel Hijyen

139 139 Bölüm 2: Personel Kişisel Hijyen

140 140 GMP Rehberinin bölümleri Bölüm 1: Kalite Yönetimi Bölüm 2: Personel Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Bölüm 4: Dokümantasyon Bölüm 5: Üretim Bölüm 6: Kalite Kontrol Bölüm 7: Kontratlı (fason) İmalat ve Analiz Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Bölüm 9: Kendi kendini denetleme

141 141

142 142 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Tesis ve ekipmanın yerleşim planı ve tasarımı, hata riskini en aza indirmeyi, çapraz bulaşmayı, toz,kir birikimini ve genel anlamıyla ürün kalitesini olumsuz etkileyecek faktörleri önlemek amacıyla temizlik ve bakım işlemlerinin etkin bir biçimde yapılmasına imkan verecek şekilde olmalıdır.

143 143 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman -- Genel hususlar, -- Üretim alanı, -- Depo alanları, -- Kalite kontrol alanları, -- Yardımcı alanlar, -- Ekipman Alt başlıkları ile incelenmiştir.

144 144 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Genel Hususlar-1 Tesisler, materyal ve ürüne olabilecek bulaşma riskinin en aza indirilebileceği bir çevrede yerleştirilmelidir. Tesislerde tamir ve bakım işlemleri belirlenmiş prosedürlere göre dikkatle ve ürüne zarar vermeyecek şekilde düzenlenmelidir. Aydınlanma, sıcaklık, rutubet ve havalandırma uygun olmalı ve doğrudan veya dolaylı olarak imalat ve saklama sırasında ürünü olumsuz yönde etkilememeli veya ekipmanın doğru bir şekilde işleyişini bozmamalıdır.

145 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 145 Genel Hususlar-2 Tesisler haşere ve diğer hayvanların içeri girmesini en üst düzeyde engelleyecek şekilde tasarımlanmalı ve donatılmalıdır. Yetkili olmayan kişilerin tesislere girişini önleyecek tedbirler alınmalıdır ve üretim, depo, kalite kontrol alanları bu alanlarda çalışmayan personel tarafından geçiş yolu olarak kullanılmamalıdır.

146 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 146 Üretim Alanları Ø Çapraz bulaşmaya bağlı olarak ciddi zarar oluşma riskini en aza indirmek için yüksek derecede hassasiyet yaratan veya biyolojik preparatlar gibi özel farmasötik ürünlerin üretimine uygun sadece bunların üretimi için ayrılmış bağımsız, kendi içinde kapalı tesisler bulunmalıdır. Ø Farmasötik ürünlerin üretildiği tesislerde pestisitler ve herbisitler gibi teknik zehirlerin üretimine izin verilmemelidir.

147 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 147 Üretim Alanı Ø Tesislerin yerleşimi, tercihen üretimin yer alacağı birbiri ile ilişkili alanların işlem sırasına ve öngörülen temizlik düzeyine uygun bir mantıksal bağlantıyı sağlayacak biçimde olmalıdır.

148 148

149 149

150 150

151 Parenteral Üretim Alanları 151

152 Parenteral Üretim Alanları 152

153 Parenteral Üretim Alanları 153

154 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 154 Ø Hammadde, primer ambalaj malzemesi, ara ürün ve bulk ürünlerin doğrudan çevreye açık oldukları yerlerde iç yüzeyler, (duvarlar, yerler ve tavanlar) -düzgün, -çatlak ve açık birleşme yeri ihtiva etmeyen -ortama partikül madde vermeyen -etkin ve kolay temizlenebilir -gerektiğinde dezenfekte edilebilir olmalıdır.

155 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 155 * Duvarlar köşesiz olmalıdır. * Laminar hava akışına engel olacak girinti ve çıkıntı olmamalı ya da mümkün olduğunca az olmalıdır.hava akımı bozulmamalı, UV strerilizasyonu ve aydınlatma için de girinti ve çıkıntı olması engelleyici bir unsur. * Tavan ve pencerelerde pervaz olmamalı * Aydınlatma ve havalandırma üniteleri zeminle aynı hizada olmalı.

156 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 156 * Fabrikalarda aydınlatma amacıyla pencere kullanılmaz. Üretim alanlarında separe edilen bölümlerde çalışanların takibi ve alan içine girmeden cihazın çalışmasını takip için iç mekanlarda pencere bulunmaktadır. * Pencereler hava sızdırmaz ve sabit olmalıdır. * Fabrikalarda; homojen aydınlatma gerekir ve özellikleri belirli bir havalandırma sistemi bulunmaktadır;bu nedenle de pencere bu amaçlar için kullanılmaz. * Pencereler ses ve her türlü gaz girişine karşı yalıtılmış olmalıdır.

157 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 157 *Tavan ve yan duvarlar aksi belirtilmedikçe buharlaşmayan, kimyasal maddelere dayanıklı yağlı boya ile boyanmalıdır. Özel medikal boyalar vardır; nem çekmez ya da vermez, adsorbsiyonu minimumdur, partikül vermez, buharlaşmaz. * Zemin kolay temizlenebilir olmalı (Yıkama ve silmeye uygun), klorlu ve peroksitli maddelerle temizliğe dayanıklı olmalı, mekanik olarak aşınmamalı ve kolayca çizilmemeli, kimyasal aşındırıcılara dayanıklı olmalı,

158 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 158 * Zemin duvar ve taban adsorban olmamalı, * Zeminler bir cins kaplama materyali olan epoksi ile kaplanır. Epoksi kimyasal olarak aktif değildir. Ya da zemin çelik kaplı olabilir (parenteral üretim alanlarında). * Kullanılan camın ortamdaki aşındırıcı buharla matlaşmayacak şekilde pleksiglass olması uygun olabilir. * UV sterilizasyonu yapılan alanlarda UV geçirmez soda-kireç camı kullanılır. UV doku için tahrip edici olduğundan özel kıyafetlerle bu alanlarda çalışılır.

159 159 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Duvarlar: -- Üretim alanları, koridor ve ambalajlama ünitelerinde,alçı sıva bitişli, iyi kalite beton kullanımıyla ve alçı kaplama ile yapılmalı ve de düzleştirilerek epoksi boyanmalıdır. -- Prefabrike yapılar ve duvarlar ambalajlama ünitelerinde kullanılabilir.

160 160 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Taban: -- Temizlik açısından uygun, kimyasal aşındırıcılara dayanıklı olmalıdır,bu amaçla; Çimento mozayiği üretim alanlarında kullanılabilir ancak etkin bir şekilde yapıştırılmış olmalı ve mikroorganizma üremesine engel olunmalıdır. Seramik ve vinil karolar, üretim alanları için tavsiye edilmez, kullanılırsa da ara derzleri iyi yapılmalıdır.

161 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 161 Yekpare (tek parça) vinil kaplama kolay temizlik sağlar. Ağır trafik olan alanlarda uygun değildir ancak üretim alanlarında özellikle de injeksiyonlukların olduğu alanlarda değerlendirilebilir. Bağlantı yeri ve aralıklar olmadığı için temizlenmesi kolay olup sanitasyona uygundur. Epoksi kaplama,dayanıklı ve kolay temizlenebilir bir alan olmasına karşın yapılmasında özellikle kaplama altındaki alanın düzgün yüzeyli olarak hazırlanması gerekir.

162 162 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Tavan: Asma tavan, ofis, laboratuvar, tuvalet ve kafeterya alanlarında kullanılabilir. Kırılgan olmayan, yanıcı ve parlayıcı olmayan, asbest içermeyen materyalden hazırlanmış olması gerekmektedir. Tavana monte edilen aydınlatma, havalandırma ve ısıtma sistemlerinin toz tutmayacak şekilde monte edilmesi gerekmektedir.

163 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Duvar Taban Tavan Depo Boyalı Beton Dağıtım alanı Epoksi Epoksi veya çimento mozayiği Katı üretim Epoksi Epoksi veya çimento mozayiği Sıvı üretim Epoksi Epoksi veya çimento mozayiği Epoksi Epoksi Epoksi Katı ambalajlama Boyalı Düzleştirilmiş beton, mozayik karo veya vinil Asma tavan 163

164 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Sıvı ambalajlama (nonsterile) Duvar Taban Tavan Epoksi Epoksi veya çimento mozayiği Laboratuvar Epoksi Mazoyik karo veya epoksi tabaka Epoksi Asma tavan 164

165 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 165 Fabrikalarda kullanılan ışık kaynakları(1) Flamanlı Işık Kaynakları: Belirli bir telin akkor hale gelip ışık yayması esası ile çalışır. Floresan Lambalar; Beyaz ve beyaza yakın ışık verir. Geniş bir alanı aydınlattığı için sık kullanılır. Halojen Lambalar; Bir cins akkor lambadır. Çoğunlukla ekonomik değildir. Ortamda halojen madde olduğundan ısı fazla yayılmaz. Küçük bir alandan daha fazla ışık şiddeti elde etmemizi sağlar.

166 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 166 Fabrikalarda kullanılan ışık kaynakları (2) Monokromatik Aydınlatma; Belirli bir dalga boyunda ışık verir. Işığın çoğunu geri yansıtması istenir. Sarımsı kırmızı bir ışık verir. Işıkta maviye yaklaştıkça ışık şiddeti artar ve madde tarafından daha fazla absorblanma olabilir; bu nedenle ilaçların bozulmaması için tercih edilir.

167 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 167 Fabrikalarda kullanılan ışık kaynakları Işık miktarı lux veya foot candle olarak verilir. Personelin rahat ve verimli çalışması için foot-candle yeterlidir. Parenteral şişelerin kontrolü için 100 foot-candle a kadar yüksek güçte ışık kaynağı kulanılır. Işık kaynağının gücü belli periyotlarla ölçülerek kaydedilmeli ve takip edilmelidir.

168 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 168 Depo Alanları Üretimin başından sonuna kadar sürecek olan depolama aşamaları; * Madde-malzemenin girişi ve karantina uygulanması * Hammaddelerin depolanması * Ara ürünlerin depolanması * Bulk ürünün depolanması * Tüm işlemleri bitmiş ürünün depolanması * Sevk ambalajları yapılmış ve etiketlenmiş ürünün sevk edilişinde depolama

169 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 169 Depo Alanları

170 170 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları (GSP) * Yeterince büyük, * Mümkün olduğu kadar kuru ve serin kalması sağlanmış * Dışarıdan giriş kontrolü olan bir dağıtım bölgesi bulunan, * Emin bir şekilde kilitlenebilen kapısı ve ızgaralı pencereleri olan, * Çatı-tavan için özel tedbirleri alınmış ve buralardan içeri girişin önlendiği,

171 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 171 Depo Alanları * Haşereler gibi zararlı etkilerden korunmuş, * Gerektiği taktirde fiziksel seperasyon yapmaya müsait, * Fabrika kapasitesine uygun bir şekilde raf donanımı yapılmış bölgelerdir.

172 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 172 Depo Alanları ³ Çatı izolasyonu, ³ Kullanım alanında yeterince havalandırma, sıcaklık ve nem, ³ Her depoda; hammaddelerin, ambalaj materyallerinin ve diğer komponentlerin girişi için bir saha, özel depo odaları, rafların olduğu geniş alan, ofis ve sevk bölümü bulunmaktadır. ³ Bölümlerin genişliği fabrika kapasitesine göre değişebilmektedir.

173 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 173 Depo Alanları ³ Özel depolama şartları olan narkotikler, sıcaklığa duyarlı ilaçlar, tutuşabilen ve yanıcı maddeler için ayrı bölmelerin bulunması gerekir. ³ In-process depolama alanları ve geri çekilen ya da geri çevrilen ilaçların bulunacağı alanlar da depo alanları içine dahil edilmektedir. ³ Depolara girecek ve çıkacak malzemenin temizliğine dikkat edilmesi, ³ Karantina bölgelerinin özel işaretlerle ayrılması,

174 174 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları ³ Depolarda numune alma işleminin yapılacağı bir alanın da olması, ³ Rafların yeterli sayıda ve büyüklükte olması, ³ Dökümantasyonun iyi yapılması ve kontrol edilmesi, ³ First in first out (Önce giren Önce çıkar) kuralının mutlaka uygulanması gerekmektedir. ³ Depoya gelen ürün üzerine onu tanımlayan etiket bulunmalıdır.

175 175 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Başlangıçta maddelerin fabrikaya girişi ile birlikte düzenlenen belgelerinde bulunması gereken bilgiler 1) Maddelerin özellikleri ile ilgili kısa bilgi, uluslar arası kod referansları, farmakope monografisi, maddenin orijinal üreticisinin adı, 2) Numune alma, testler, işlemler için referanslar, 3) Uygunluk işlemleri için kalitatif, kantitatif veriler, 4) Depolama koşulları, 5) Depolamanın maksimum süresi.

176 176 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Bitmiş ürün için depoya gelmeden önce düzenlenen dökümanda ise; 1) İlacın ismi ve kod numarası, 2) Formül ve referanslar, 3) Farmasötik formu ve ambalajlama detayı, 4) Numune alma, test ve incelemeler için gerekli kurallar, 5) Depolama şartları, 6) Raf ömrü.

177 177 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları (ETİKET) SARI ETİKET Fabrikaya yeni giren, Karantinada bulunan, Numunesi alınarak incelemesi yapılmakta olan,ürünler için kullanılır. YEŞİL ETİKET İncelemesi yapılıp girişi kabul edilen ürün için kullanılır. KIRMIZI ETİKET Kabul edilmeyip geri gönderilecek olan ürünler için

178 178 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları

179 179 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları

180 180 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune; Bir seri veya bir grup başlangıç maddesi, veya mamülden seçkisiz olarak alınan ve mamulün bütün özelliklerini temsil edebilecek bir kısım madde veya mamuldür

181 181 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numunenin özellikleri (1) * Alınan numunenin popülasyonu temsil etme özelliği olmalıdır. * Alınan her numune için numune alma planı geliştirilmeli ve uygulanmalıdır. * Alınan numunenin alındığı ortamdaki özelliklerini aynen muhafaza etmesi sağlanmalıdır.

182 182 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numunenin özellikleri (2) * Numunenin bütün kontrollere yetecek miktarda olması gerekiyor. Çıkan aykırı sonuçların teyidi için yapılacak ek deneylere de yetecek miktarda numune olmalıdır. * Hammaddeler orijinal ambalaj içinde değilse çok dikkatli numune alınmalıdır. Ambalaj değişikliği çok önemli sorunlar yaratabilir. * Yüksek derecedeki toksik maddelerden farklı numune alma planı uygulanır.

183 183 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune Planı (1) - Numune alınacak ambalajların diğerlerinden nasıl ayrılacağı, - Seçilen parti büyüklüğüne göre ne kadar numune alınması gerektiği, - Ne tip bir malzeme ile numune alınacağı, - Numune alınan kabın muhafaza şekli,

184 184 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune planı (2) - Numune kabul etiketinde bulunması gerekenler, - Numune üzerinde hangi deneylerin yapılacağı, - Yapılacak deneyler için gerekli miktarların hangi malzeme ile ve ne kadarlık porsiyonlar halinde alınacağı, - Hangi deneylerin hangi metodlarla yapılacağı gibi konuları içerecek detaylı bir sistematiktir.

185 185 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune kabının etiketlenmesi; Etikette bulunması gerekenler; Madde adı ve numune numarası, İmalatçının ve satıcının adı, İmal ve son kullanma tarihi, Saklama şartları, Miktar; Numunenin alındığı tarih, İmalatçının seri ve lot numarası, Numuneyi alanın adı ve imzası

186 186 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları E3DO Etiketi 3 defa oku (RL3 read label 3) Etiketlerde en fazla dikkat edilmesi gereken şeydir

187 187 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune Sayıları(1) * Aynı seri başlangıç maddesinin kaç ayrı ambalajda olduğu tespit edildikten sonra, *Toksik veya yüksek derecede etkin maddeler için ambalajlar 5 kısma ayrılır, * Az toksik maddeler 10 arlık gruplara ayrılır.10 dan az ambalaj varsa bir ambalajdan numune alınır. * Çok büyük miktardaki maddeler için 20 şerlik gruplar halinde ayrılır.

188 188 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune Sayıları(2) * Numune alınacak bir serideki ambalajlar bir defada numune alınacak yere alınır; her gruba bir numara verilir. *Başlangıç maddelerinden en az üç numune alınmalı, biri saklanıp diğerleri, analiz laboratuvarlarına götürülecektir. * Çok pahalı maddelerden en az 5 g, diğerlerinden en az 10 g lık numuneler alınmalıdır. Yine de pahalı ise; istenen özelliklere göre miktar ayarlanabilir.

189 189 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Depo Alanları Numune Sayıları(3) *Büyük ambalajlardan alt, orta ve üst olmak üzere üç farklı bölgesinden numune alınmalı ve analizleri de ayrı ayrı yapılmalıdır. *Eczanelerden alınacak müstahzar numunesi bir seriden en az üçtür. * Fabrikalardan alınacak müstahzar örneklerinde değişik seri numaralı numunelerin alınması esastır.

190 190 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Kalite Kontrol Alanları - Üretim alanlarından ayrı olmalıdır. - Yürütülecek işlemlere uygun tasarımlanmalı, çapraz bulaşma riski olmamalı,örnek ve kayıtların saklanması için yeterli ve uygun deposu olmalı - Hassas cihazlar için titreşim, elektriksel etkileşim ve nemden etkilenmeyecekleri ayrı bölmelere yerleştirilmesi gerekir. - Biyolojik ve radyoaktif maddelerin kullanıldığı laboratuvarlarda özel gereklilikler vardır.

191 191 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Yardımcı Alanlar - Dinlenme odaları ve kantin diğer alanlardan ayrılmalıdır. - Kıyafet değiştirme, yıkanma ve tuvalet bölümleri kolay ulaşılabilir ve kullanıcı sayısına uygun olmalıdır.tuvaletler üretim alanları ve depolarla doğrudan bağlantılı olmamalıdır. - Akım atölyeleri üretim alanlarından mümkün olduğunca ayrılmış olmalıdır.

192 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 192 Yardımcı Alanlar

193 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 193 Yardımcı Alanlar

194 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 194 Yardımcı Alanlar

195 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 195

196 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman 196 Yardımcı Alanlar - Yedek parça ve aletlerin üretim alanlarında muhafaza edilmeleri durumunda bu parça ve aletler bu amaçla ayrılmış oda ya da dolaplarda bulunmalıdır. - Hayvan barınakları ayrı giriş ve ayrı havalandırma ile diğer alanlardan izole edilmiş olmalıdır.

197 197 Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Ekipman (1) Bakım ve onarım işlemleri üretim kalitesi için tehlike oluşturmamalıdır. İmalat ekipmanı kolay temizlenebilir şekilde tasarımlanmalıdır. Ekipman ayrıntılı olarak yazılmış prosedürlere göre temizlenmeli ve yanlızca temiz ve kuru olarak saklanmalıdır.

198 198 GMP Rehberinin bölümleri Bölüm 1: Kalite Yönetimi Bölüm 2: Personel Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Bölüm 4: Dokümantasyon Bölüm 5: Üretim Bölüm 6: Kalite Kontrol Bölüm 7: Kontratlı (fason) İmalat ve Analiz Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Bölüm 9: Kendi kendini denetleme

199 199 Bölüm 4: Dokümantasyon İyi bir dokümantasyon kalite güvencesi sisteminin temel parçasıdır. Açık bir dille hazırlanmış dokümantasyon, sözlü iletişimden doğacak hataları önler ve serilerin tekrar gözden geçirilmesine olanak verir. Okunaklı, hatasız ve yazılı halde dokümantasyon istenir.

200 200 Bölüm 4: Dokümantasyon Bu bölüm: ü Genel hususlar - Spesifikasyonlar - İmalat formülleri, proses ve ambalajlama talimatları - Prosedürler - Kayıtlar ü Gerekli dökümanlar ü Başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinin spesifikasyonları ü Ara ürün ve bulk ürünlerin spesifikasyonları ü Bitmiş ürün spesifikasyonları

201 201 Bölüm 4: Dokümantasyon ü İmalat formülü ve proses talimatları ü Ambalaj talimatları ü Seri (batch) proses kayıtları ü Seri ambalajlama kayıtları ü Yöntemler ve kayıtlar ü Örnekleme ü Test etme ü Diğer hususlar alt başlıklarından oluşmaktadır.

202 202 Bölüm 4: Dokümantasyon Spesifikasyonlar; imalat sırasında kullanılan veya elde edilen ürünlerin veya materyallerin uymak zorunda oldukları gereklilikleri ayrıntılı olarak tanımlar. İmalat formülleri, proses ve ambalajlama talimatları kullanılan tüm başlangıç maddelerini gösterir ve tüm proses ve ambalajlama işlemlerini belirler. Prosedürler; temizlik, giyinme, çevre kontrolü, örnekleme test etme ve ekipman işlemleri gibi belirli işlemlerin yürütülmesi için talimatları verir. Kayıtlar; bir ürün serisinin dağıtımı da dahil olmak üzere son ürünün kalitesini etkileyebilecek tüm diğer ilgili koşullar ve ürünün imalat geçmişi hakkında bilgi verir.

203 203 Bazı tanımlar: Bulk ürün: Tüm üretim aşamalarından geçmiş, ancak son ambalajı yapılmamış herhangi bir üründür. Ara ürün (yarı mamül): Bulk ürün olmadan evvel bir dizi üretim basamaklarından geçmesi gereken kısmen işlem görmüş materyal. Başlangıç maddesi: Bir farmasötik ürünün üretiminde kullanılan, ambalaj malzemeleri dışındaki tüm maddeler. Bitmiş ürün: Son ambalajı da dahil olmak üzere tüm üretim aşamalarından geçmiş olanfarmasötik üründür. Çapraz bulaşma: Bir başlangıç maddesi veya bir ürünün, bir başka materyal veya ürün ile bulaşmasıdır

204 204 Dökümantasyon bir başka yerden satın alınmış veya gönderilmiş ise veya yarı mamule ilişkin olarak elde edilen veriler bitmiş ürünün değerlendirilmesinde kullanılıyorsa yarı mamul veya bulk ürün spesifikasyonları mevcut olmalıdır.

205 205 GMP Rehberinin bölümleri Bölüm 1: Kalite Yönetimi Bölüm 2: Personel Bölüm 3: Tesisler ve Ekipman Bölüm 4: Dokümantasyon Bölüm 5: Üretim Bölüm 6: Kalite Kontrol Bölüm 7: Kontratlı (fason) İmalat ve Analiz Bölüm 8: Şikayetler ve Geri Çekme Bölüm 9: Kendi kendini denetleme

206 206 Bölüm 5: Üretim Genel Hususlar, Üretim sırasında çapraz bulaşmanın önlenmesi Validasyon Sonuçlar ve varılan kararlar Başlangıç maddeleri Proses işlemleri, ara ürün ve bulk ürünler Ambalaj malzemeleri Ambalajlama işlemleri Bitmiş ürünler Reddedilen, geri kazanılan ve İade Materyaller Gibi alt başlıklardan oluşmaktadır.

207 207 Bölüm 5: Üretim -- Üretim sırasında çapraz bulaşmanın önlenmesi Çapraz bulaşma, bir başlangıç maddesi veya bir ürünün bir başka materyal veya bir ürünle bulaşmasıdır. Çapraz bulaşma riski kontrol edilemeyen tozlardan, gazlardan buharlardan, spreylerden veya prosesteki maddeler veya ürünlerdeki organizmalardan, cihazlar üzerindeki atıklardan ve çalışanların giysilerinden ileri gelebilir.

208 208 Bölüm 5: Üretim En tehlikeli bulaşıcılar arasında yüksek derecede hassasiyet yaratan maddeler, canlı organizma içeren biyolojik preparatlar, bazı hormonlar, sitotoksikler ve yüksek aktiviteye sahip maddeler yer almaktadır. Enjeksiyon yoluyla verilen ilaçlar yüksek dozda ve/ veya uzun sürelerle uygulanan ilaçlar bulaşmanın en önemli olduğu ürünlerdir.

209 209 Bölüm 5: Üretim Çapraz bulaşmanın önüne geçebilmek için, a) Ayrılmış alanlarda üretim veya peşinden uygun temizlenmenin izlendiği kampanya üretim b) Uygun hava kilidi ve havanın dışa atılmasını sağlamak c) İşlem görmemiş ve yeterli işlem görmemiş havanın tekrar dolaşımı veya tekrar girmesinin sebep olduğu bulaşma riskinin en aza indirilmesi d) Koruyucu giysileri özel çapraz bulaşma riski olan ürünlerin işlem gördüğü alanların içinde bulundurarak