ĠLERĠ EVRE OVER KANSERĠNDE PROGNOSTĠK BĠOBELĠRTEÇ ARAġTIRILMASI

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABĠLĠM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Füsun VAROL ĠLERĠ EVRE OVER KANSERĠNDE PROGNOSTĠK BĠOBELĠRTEÇ ARAġTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Sinan ATEġ EDİRNE

2 TEġEKKÜR Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi ndeki ihtisas sürem içinde, bilgi ve becerilerimin gelişmesine desteğinden her zaman güven ve gurur duyduğum değerli hocam Prof. Dr. Füsun VAROL a, yine yetişmemde emeği geçen bilgi ve tecrübelerini hoşgörü ve sabırla bize aktaran hocalarım Prof. Dr. M. Ali YÜCE ye, Prof. Dr. Cenk SIN a ve Prof. Dr. Petek BALKANLI KAPLAN a, Prof.Dr.Koray Elter e, laboratuar çalışmalarında bana destek olan Doç.Dr.Hakan Erbaş a, tüm çalışma arkadaşlarıma ve istatistik analizlerimde desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Necdet SÜT e, bugünlere gelmemi sağlayan aileme ve eşime teşekkür ederim.

3 ĠÇĠNDEKĠLER GĠRĠġ VE AMAÇ... 1 GENEL BĠLGĠLER... 3 GĠRĠġ... 3 ĠNSĠDANS VE EPĠDEMĠYOLOJĠ... 3 OVER KANSERĠ RĠSK FAKTÖRLERĠ... 4 OVER KANSERĠ SEMPTOM VE BULGULARI... 5 TARAMA... 6 YILIM... 7 CERRAHĠ EVRELEMENĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ... 7 HĠSTOPATOLOJĠK SINIFLAMA... 7 TEDAVĠ... 9 SĠTOREDÜKSĠYON PROGNOZ CA ĠNFLAMASYON TGF-β CRP GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIġMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KNAKLAR EKLER 1

4 KISALTMALAR AFP : Alfa-fetoprotein BRCA-1 : Breast cancer 1 BRCA-2 : Breast cancer 2 CA-125 : Cancer Antigen-125 COX-2 : Cyclooxygenease -2 CRP : C-Reaktif protein EOC : Epithelial ovarian cancer FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics HE- 4 : Human Epididymis Protein 4 IL-1 : İnterleukin-1 IL-6 : İnterleukin-6 PFS : Hastalıksız Sağ kalım PTEN : Phosphatase and Tension Homolog Re-L/T : Re-Laparotomi TGF-β : Transforming growth factor beta Th-1 : T helper - 1 Th-2 : T helper - 2 TIEG-1 : TGF Beta-inducible-early-response gene TNF-α : Tumour Necrosis Factor- α WHO : Dünya Sağlık Örgütü β- HCG : Human Chorionic Gonadotrropin Beta 2

5 GĠRĠġ VE AMAÇ Over kanseri kadın kanserleri arasında 5, jinekolojik kanserler arasında 2. sıradadır ve mortalitesi en yüksek olan jinekolojik kanserdir (1). Erken evrede semptomları spesifik olmadığından, vakaların büyük çoğunluğunu tanı anında ileri evre olarak saptanır. Over kanseri için hala etkin bir tarama yöntemi bulunmamaktadır. Yapılan bir çok çalışma inflamasyonun over kanseri riskini arttırdığını desteklemektedir. Over kanseri patogenezi sırasında ortaya çıkan olaylar hücre bağışıklık sistemi ve enerji metabolizmasını etkileyerek bir çok klinik semptomun ortaya çıkmasına neden olmakta ve hastanın yaşam kalitesini ve prognozunu etkilemektedir. Transforming growth factor beta(tgf-β)ailesi hücre proliferasyonu, farklılaşması, motilitesi, adezyonu, ölümü gibi bir çok süreçte yer alan ekstrasellüler büyüme faktörlerinin büyük bir grubudur. TGF β hem tümör supressör, hem de onkogen gibi davranabilmektedir. Tümöral dokularda onkojenik özellikler sergileyerek kontrolsüz proliferasyon, metaplazi, displazi ve aplazi gelişmesi invazyon ve metastaz gibi olayların gelişmesine aracılık etmektedir. C-reaktif protein (CRP) doku hasarı ve inflamasyona yanıt olarak karaciğer tarafından üretilir ve kronik sistemik inflamasyon için bir belirteç olarak kullanılabilen akut faz proteinlerinden biridir. Vücudun kansere cevabı inflamasyonla paralel olduğundan, hastada yükselen CRP hastalığın progresyonunu veya tekrarladığını gösterebilir. İleri evre over kanserlerinde hastaların takibi ve tedavilerinin planlanması kanser antijen (CA-125) ile yapılmaktadır. 1

6 İnflamasyonun over kanseri prognozunda etkili olmasından yola çıkarak inflamasyon yolunda yeralan TGF-β ve CRP nin serumda yüksek saptanmasının CA-125 gibi hastalığın takibinde ve prognozunda kullanılabileceği hipotezi ile bu çalışmaya başladık. Yaptığımız çalışmada Şubat 2006 ile Temmuz 2010 tarihleri arasında, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilimdalı Polikliniği ne over kanseri tanısı ile refere edilip opere edilen ve Şubat 2006 ile Temmuz 2012 arasında uzun takipli li evre 3, evre 4 saptanan olgular takibe alındı. 2

7 Ortalama Yıllık Vaka GENEL BĠLGĠLER GĠRĠġ Over kanseri kadın kanserleri arasında 5., jinekolojik kanserler arasında 2. sıradadır ve mortalitesi en yüksek olan jinekolojik kanserdir (1). Tanıda olguların %70 i ileri evrededir. Hastaların çoğuna cerrahi evreleme ve kemoterapi uygulanması gerekmektedir. ĠNSĠDANS VE EPĠDEMĠYOLOJĠ Malign(habis) epitelial over tümörleri özellikle 50 yaş üzerinde görülür.ortalama görülme yaşı 59, en sık görülme yaşı yaş arasıdır. İnsidans yaş aralığında 16/ iken, 50 yaş üzerinde 35/100000, 75 yaş üzerinde ise 54/ e ulaşır. Bir kadının yaşamı boyunca over kanserine yakalanma riski % 1,4 tür. Ülkeler arasında homojen bir dağılım yoktur. Kuzey Avrupa ve Amerika devletlerinde daha sık görülmektedir (Şekil 1). ġekil 1. Over kanserinde tanı anında yaģa bağlı insidans hızı(2) 3

8 yılları arasında over kanseri insidansı hafif düşüş gösterse de mortalite oranlarında değişiklik olmamıştır. Prognozu belirleyen temel faktör tanı sırasındaki hastalığın yaygınlık derecesidir (2). OVER KANSERĠ RĠSK FAKTÖRLERĠ Nulliparite Uzun süreli tekrarlayan ovulasyona bağlı olup çocuğu olmayan kadınlarda bu risk 2 kat daha fazla artmıştır (3). Erken MenarĢ ve Geç Menopoz Over kanserini arttıran riskler olarak kabul edilmiştir. Emzirme amenoreyi ve amenore süresini uzatarak etkili olmaktadır (4). Beyaz Irktan Kadınlar En yüksek oranda over kanseri sıklığına sahiptir (5). Tüp Ligasyonu ve Histerektomi Her biri over kanseri gelişme riskini önemli derecede azaltır (6). Diet Yağ açısından düşük lif, karoten, vitaminden zengin diyet riski azaltır. Herediter Meme ve Over Kanseri Genetik kökeni olan over kanserlerinin %90 dan fazlası (Breast cancer 1) BRCA1 veya (Breast cancer 2) BRCA2 genlerindeki mutasyon nedeni ile oluşur. Bu nedenle birinci ve ikinci derece akrabalarından ikisinde over yada premenopozal dönemde (50 yaş öncesi) meme kanseri mevcut ise genetik danışma almalıdır (7) (Şekil 2). 4

9 ġekil 2. BRCA 1 ve BRCA 2 Mutasyonunu tanımlayan diyagram (8) OVER KANSERĠ SEMPTOM VE BULGULARI Over kanseri semptomları sinsi başlangıçlı ve nonspesifiktir. Bu da vakaların büyük çoğunluğunun tanı anında ileri evre olmasını bir oranda açıklar. Patognomonik semptomları olmamasına rağmen persistan (>2 hafta) abdominal veya pelvik kitle, şişkinlik, barsak alışkanlığında değişiklik, üriner ve konstitüsyonel semptomlar ileri evre için peritoneal tutulumun tipik göstergesidir (9). Erken evre, cerrahi rezektabl over kanseri ise genellikle asemptomatiktir. Over kanserli hastaların başvuru semptomları Tablo 1 de gösterilmiştir. Bu semptomlar son derece nonspesifiktir. Bu nedenle bu tür şikayetleri süregelen tüm kadınlarda over kanseri de akla gelmelidir. Semptomları devam eden hastalar pelvik muayene, CA-125 ve transvaginal ultrasonografi ile değerlendirilmelidir (10). 5

10 Tablo 1. BaĢvuru semptomları Semptom Erken Evre (%) Geç Evre (%) Karın şişliği Abdominal ağrı Gastrointestinal şikayetler Vajinal kanama Dizüri Yorgunluk/Ateş Dispne/Bel ağrısı Asemptomatik Premenarşial ve postmenapozal dönemde tespit edilen solid-kistik tüm kitleler anormal kabul edilip malignite potansiyeli açısından dikkatlice araştırılmalıdır. Eğer hasta 30 yaşından genç ise germ hücreli tümörleri ekarte edebilmek için ( Alfa-fetoprotein ) AFP ve ( Huma koryonik gonadotropin) β- HCG incelemesi yapılmalıdır. Pelvik radyografi ile kalsifiye kitle şeklinde belirebilen matür teratom izlenebilir. Anormal vajinal kanaması olan hastalarda preoperatif endometrial örnekleme yapılmalıdır. Cerrahi girişim öncesinde akciğer grafisi de yapılmalıdır. TARAMA Over kanseri için etkin bir tarama programı mevcut değildir. Pelvik muayene ile asemptomatik kadından ancak birinde over kanseri tanısı konulabilmektedir. Ancak CA 125 i, pelvis ultrasonografisini ve pelvik muayeneyi kullanan çalışmalar kabul edilebilir düzeyde duyarlılık ve özgüllük yaratamamıştır. Ailede epitelyal over kanseri hikayesi olan hastalar genetik danışmanla konsülte edilmelidir. Non-epitelyal over kanserleri için herhangi bir tarama çalışması yoktur (11). CA-125 bu konuda en çok çalışılmış olan glikoprotein yapıda bir tümör belirtecidir. Normal seviyesi 0-35 U/ml dir. Epitelyal over kanserlerinin % 85 inde artmakta (özellikle seröz tiplerde), evre I hastaların sadece % 50 sinde, Evre II-IV over kanserlerinin % 90 ında yüksek düzeyde saptanmaktadır. Yapılan çalışmalar sonucunda efektif bir tarama metodu olmadığı sonucuna varılmıştır. 6

11 YILIM Epitelyal over kanseri genellikle overin germinal epitelindeki kistlerden ortaya çıkar. Çoğunlukla dökülme yoluyla yayılırlar. İmplantlar periton sıvısının normal dolaşımına göre batın içinde herhangi bir yere yayılırlar. İnfindubulopelvik ligamentleri izleyerek paraaortik bölgeye kadar lenf düğümlerine yayılabilirler. Büyüyen over kanseri doğrudan yayılımla komşu organlarda tümör oluşturabilir. Hematojen yayılım tipik değildir. CERRAHĠ EVRELEMENĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Eğer operasyon öncesi malignite şüphesi varsa laparotomi mutlaka orta hat insizyonla yapılmalıdır. Uygun evrelemede şunlar yapılmalıdır: 1. Tüm peritoneal yüzeylerin dikkatlice değerlendirilmesi, 2. Peritoneal kavitenin 4 ayrı bölgesinden diyafragma, sağ ve sol abdomen, pelvis bölgelerinden yıkama yapılması, 3. İnfrakolik omentektomi, 4. Pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonu, 5. Şüpheli lezyonların, kitlelerin ve yapışıklıkların biyopsisi ve/veya rezeksiyonu, 6. Sağ hemidiyafragmanın alt yüzü, safra kesesi aksı, Douglas, sağ ve sol parakolik alanlar, pelvik yan duvarları içeren normal peritoneal yüzeylerden rastgele biyopsilerin alınması, 7. Total abdominal histerektomi ve bilateral salpingoooferektomi, 8. Müsinöz tümörler için appendektomi. En sık kullanılan evreleme sistemi 1988 de modifiye edilen International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) evrelemesi sistemidir. Bu sistem esas olarak yukarıda bahsedilen cerrahi eksplorasyona ait bulgulara dayandırılmaktadır (12) (Tablo 2). HĠSTOPATOLOJĠK SINIFLAMA Over kanserleri ilk planda epitelyal ve non-epitelyal over kanserleri olarak 2 gruba ayrılır. Daha sık görülen epitelyal over tümörleri şu şekilde sınıflandırılmaktadır: 1. Seröz tümörler 2. Müsinöz tümörler 3. Endometrioid tümörler 4. Berrak hücreli tümörler 5. Brenner tümörleri 7

12 6. İndiferansiye karsinomlar 7. Mikst epitelyal tümörler Tablo 2. FIGO Evreleme sistemi (12) I Tümör overlere sınırlı. I a Tümör tek overe sınırlı; kapsül intakt; over yüzeyinde tümör yok; asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre yok. I b Tümör her iki overde sınırlı, kapsül intakt, asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre yok. I c Tümör tek veya her iki overi tutmuş ve şunlardan en az biri var; kapsül rüptüre, over yüzeyinde tümör var, asit sıvısı veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre var. II Tümör tek veya her iki overi tutmuş ve pelvis içine uzanım var. II a Uterus ve/veya tüpler üzerinde implantlar veya tümör uzanımı mevcut, asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücreler yok. II b Uterus ve tüpler dışındaki pelvik dokulara uzanım var, asit sıvısı veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre yok. II c IIA veya IIB ye ek olarak asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre var. III Tümör tek veya her iki overi tutumuş ek olarak pelvis dışındaki abdominal peritonda patolojik olarak ispatlanmış tümör mevcut veya lenf nodu metastazı var. III a Pelvis dışında peritonda mikroskopik peritoneal metastazlar var. III b Pelvis dışında peritonda en büyük çapı 2cm ve altında makroskopik metastazlar var. III c Pelvis dışında peritonda en büyük çapı 2cm den büyük makroskopik metastazlar var. IV Uzak metastaz var (Peritoneal metastazlar dışında). Karaciğer kapsül metastazı Evre III/T3, NOT Karaciğer parankim metastazı evre IV/M1, Sitolojisinde malign hücre görülmüş plevral efüzyon ise evre IV/M1 olarak sınıflandırılır 8

13 Over tümörleri ayrıca derecelendirme (sınıf) ile daha ileri alt sınıflara ayrılabilirler. Histolojik değerlendirme prognoz ile doğru orantılı olduğundan önemlidir. Bu derecelendirme sistemi non-epitelyal tümörlere uygulanmaz. 1. Grade x: Belirlenemeyen derece, 2. Grade 1: İyi diferansiye (Solid komponent <%5), 3. Grade 2: Orta diferansiye (Solid komponent %6-50), 4. Grade 3: Az diferansiye (Solid komponent >%50). Nonepitelyal over tümörleri de şu şekilde sınıflandırılmaktadır (12): 1. Granülosa hücreli tümörler, 2. Germ hücreli tümörler, 3. Sarkomlar, 4. Lenfomalar. Bir grup epitelyal over tümörü histolojik ve biyolojik olarak düşük malign potansiyellidir. Borderline tümörler adı verilen bu grup, tüm epitelyal over kanserlerinin yaklaşık %15 ini ve evre I de tanı alan vakaların %74 ünü oluşturur (14). Genç hastalarda daha fazla görülürler. Evre I borderline tümörlerde 10 yıllık yaşam süresi ortalama %95 tir. Bununla birlikte, bazı hastalarda tedaviden 20 yıl sonra bile semptomatik tümör nüksleri ve ölüm görülebilir. Dolayısıyla bu hastalar, tüm epitelyal over kanserlerinde olduğu gibi çok yakından izlenmelidir (15). TEDAVĠ Tedavinin esasını cerrahi ve kemoterapi oluşturur. Erken evrede amaç evreleme yapmak, ileri evrede ise tümör yükünü azaltmaktır (Tablo 3). Tablo 3. Over kanserlerinde cerrahi tedaviler (7) Cerrahi Evreleme-Restaging Cerrahi Evreleme ve Sitoredüktif Cerrahi (Debulking) Konservatif Cerrahi (Fertilite koruyucu) Re-Laparotomi(Re-L/T) Sekonder Sitoredüksiyon Tersiyer Sitoredüksiyon Interval Debulking Palyatif cerrahiler Erken Evre Hastalıkta YaklaĢım Erken evre (FIGO I ve II) olarak düşünülen over kanserlerinde cerrahi evreleme ile hastalığın overlere veya pelvise sınırlı olup olmadığı belirlenmektedir. Cerrahi evrelemede 9

14 insizyon ortahat açılır ve üst batınada bakılılır. Bu nedenle tümör tek overe sınırlı bile olsa mutlaka cerrahi evreleme yapılmalı ve olası okült metastazlar saptanmalıdır. Cerrahi evreleme sonrası hastadaki rezidü tümör durumu hakkında yeterli bilgi edinilmelidir. Evre Ia ve Ib, Sınıf I-II hariç tüm hastalara standart adjuvan tedavi olarak 3-6 siklus taxol ve carboplatin kemoterapisi verilir (11). Ġleri Evre Hastalıkta YaklaĢım Over kanseri şüphesi olan hastalarda tanı, evreleme, palyasyon ve sitoredüksiyon amacıyla primer cerrahi yapılmalıdır. Tümör dokusu hakkında histolojik ve molekülerbiolojik bilgiye sahip olmak, majör prognostik faktör olan FIGO evrelemesinin yapılması adjuvan tedaviyi belirlemek için önemlidir. Primer cerrahinin palyatif etkisi vardır (Şekil 3). ġekil 3. Ġleri evre over kanseri için tedavi algoritmi (9) SĠTOREDÜKSĠYON Kansere küratif cerrahi yaklaşımında ideal olanı, tümörün etrafındaki normal dokudan geniş miktarda alınmasıyla birlikte en-blok olarak çıkarılmasıdır. Tanı esnasında metastaz 10

15 nedeniyle bu şekilde çıkarılması çoğu hastada mümkün olmaz. İleri evre hastalarda amaç maksimum tümör dokusu çıkarmaktır. Yapılan cerrahi daha sonra verilecek olan kemoterapinin etkisini arttırır. Bu amaçla yapılan cerrahiye sitoredüktif cerrahi veya debulking denir. Sitoredüksiyonun Amaçları: 1. Böylece gastorintestinal sistem üzerindeki baskı ve obstrüksiyon kalkar ve daha iyi bir beslenme sağlanabilir. 2. Tümör perfüzyonun iyileştirilmesi: Büyük kitleli tümörlerin santral alanları hipoperfüze olup kemoterapötik ajanlara suboptimal oranda maruz kalabilir ve bu tümörler kemoterapiye relatif direnç gösterebilirler (19). Vaskülarizasyonu az olan tümörün rezeke edilmesi adjuvan tedaviye yanıtı arttırabilir. 3. Hastanın immünolojik yanıtı artar. Rezidüel Hastalığın Terminolojisi Prognostik olarak sağkalım için geride kalan tümör miktarı çıkarılmış olan tümör miktarından daha önemlidir (16). Bugün hala optimal sitoredüksiyonu sağlamak için gereken rezidüel tümör miktarı hakkında fikir birliğine varılamamıştır. Optimal sitoredüksiyon tanımlaması için 5mm ile 3cm arasında değişik ölçüler önerilmiş olup Gynecologic Oncology Group over kanserlerinde yaşam süresinin rezidü kitlenin çapı 0.5cm den 2cm e yaklaştıkça belirgin olarak düştüğünü göstermiştir. Bu nedenle sitoredüksiyonda amaç rezidü kitleleri 2cm altına indirmektir. Uluslararası seviyede optimal sitoredüksiyon, 1cm rezidüel hastalık olarak kabul edilmiştir (17,18). Rezidü tümör hacmi ile sağkalım arasındaki ilişki Tablo 4 te verilmiştir (19). Tablo 4. Rezidüel tümör hacmine göre sağkalım süreleri (19) Tanımlama Optimal Suboptimal Hacker 1.5 cm 18 ay 6 ay Vogl 2 cm 40 ay 16 ay Delgado 2 cm 45 ay 16 ay Conte 2 cm 40 ay 16 ay Nejit 1 cm 40 ay 21 ay Piver 1 cm 48 ay 21 ay ORTALAMA 39 ay 17 ay Panicci ve ark. (20) yaptıkları bir çalışmada optimal debulking yapılan ileri evre over kanserli hastalarda sistematik lenfadenektomi ile yaşam süresinde kazanç sağlanmazken, hastalıksız sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğunu saptamışlardır. 11

16 PROGNOZ Epitelyal over kanserlerinde yeni sitotoksik tedavilere rağmen son 2 dekatta sağ kalımlar anlamlı ölçüde değişmemiştir. Kötü prognoz çoğu hastanın ileri evrelerde başvurması ve prognostik faktörlerin yeterince dikkate alınmamasına bağlıdır. Bu nedenle erken tanı önemlidir. Over kanserlerinde prognoz araştıran çalışmalarda hasta yaşı, performans durumu, tümör evre ve sınıfı ve rezidüel hastalık gibi klinik ve patolojik parametreler araştırılmıştır lı yıllarda ise yeni prognostik faktör arayışları başlamıştır (örneğin gravida, laktat dehidrogenaz, serum albumin gibi) ve sonraki yıllarda prognoz erken ve geç evrelere ayrılarak değerlendirilmiştir. Erken Evre Over Kanserlerinde Prognostik Faktörler 1. Evre ve alt evre grupları (FIGO evrelerine göre sağkalım oranları Tablo 5 te verilmiştir), 2. Kapsül rüptürü, 3. Çevre dokulara dens yapışıklık, 4. Asit, 5. Malign periton sitolojisi, 6. Histolojik tip, 7. Histolojik sınıf, 8. Biyolojik belirteçler, 9. Aneuploidi, 10. S fazı fraksiyonu, 11. Anormal onkogen ekspresyonu. Tablo 5. Over kanserlerinde evrelere göre 5 yıllık yaģam süreleri (21) Evre Ortalama yaģam süresi(ay) 5 yıllık yaģam süresi (ay) I a ±0.9 I b ±3.4 I c ±2.0 II a ±4.3 II b ±3.6 II c ±4.5 III a ±2.8 III b ±2.6 III c ±1.4 IV ±0.9 12

17 Ġleri Evre Over Kanserlerinde Prognostik Faktörler 1. Rezidü tümör hacmi, 2. Evre ve alt evre, 3. Histolojik tip, 4. Grade, 5. Yaş, 6. Performans durumu, 7. Ploidi, DNA indeksi, S-fazı fraksiyonu, 8. Pre-operatif ve post-operatif CA-125, 9. Hormon reseptörleri, 10. Onkogen aktivasyonları (her-2/neu). Tanımlanmış olan prognostik faktörlere rağmen hastalığın erken dönemlerinin asemptomatik seyretmesi, nüks zamanının önceden belirlenememesi gibi sebeplerden dolayı, son yıllarda prognostik potansiyeli olan biobelirteçlerde sayısal artış görülmüştür. Şu an için over kanserinin tedavi takibinde kullanılan en önemli belirteç CA-125 tir. CA-125 CA-125 glikoprotein yapıda olup, over kanserinde monoklonal antikor yöntemi ile tespit edilmiştir (22). CA-125 tüm insanlarda ve mezotelyal hücrelerde plevra, perikardium, peritoneum ve mülleryan epitelyal derivelerde; tubal, endometriyal ve endoservikal hücrelerde bulunmaktadır (22). Erken evre over kanserlerinin ortalama %50 sinde, ileri evre tümörlerin %90 ında yüksek saptanır. Musinoz tümörlerde non- musinoz tümörlere göre daha düşük CA-125 seviyeleri saptanır (22). Normal değeri 0-35 U/ml olan bu belirteç ovaryan malignite dışındaki diğer durumlarda da yükselebilir. Yüksek CA-125 seviyeleri bazen endometriozis, pelvik inflamatuar hastalık gibi jinekolojik; hepatit, pankreatit ve renal yetmezlik gibi non jinekolojik durumlarda ve akciğer, meme ve gastrointestinal kanserler gibi non jinekolojik kanserlerde yükselebilir. Post menopozal dönemdeki kitlelerin benign malign ayırımı ve kemoterapiye cevabın takibinde önemlidir. CA-125 ve takip CA-125 ve ( Human Epididymis protein 4) HE4 ovaryan tümörlerin izleminde ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde kullanılır (23). CA-125 seviyelerindeki değişim olguların %87-94 ünde regresyon, stabilite ve hastalığın progresyonu ile birliktedir. Serum CA-125 seviyelerindeki artış rekürrens olgularının %56-94 ünde, rekürrensin klinik bulgularının ortaya çıkmasından 3-5 ay once ortaya çıkarak rekürrensin erken tanısına olanak 13

18 sağlar (24). CA-125 değişimlerinin yapılan değerlendirilmesinde bunların kemoterapiye cevabı ve sağkalım ile ilişkisi bulunmuştur (25). ĠNFLAMASYON Bir çok çalışma inflamasyonun epitelial over kanseri (EOC) riskini arttırdığını desteklemektedir (26). Klinik olarak tümör kanser hücreleri içerir, aynı zamanda matriks bileşenleri, stroma hücreleri ve inflamasyon hücrelerini de içermektedir. EOC de periton ve stromal hücreler ile iletişimler sonucu ortaya çıkan sitokinler kanser hücrelerinin büyümesi ve yayılmasına yol açar. Bir tümörün klinik olarak belirgin olabilmesi için birçok koruyucu mekanizmayı aşması gerekir.bu etkiler apoptozisin engellenmesi, anjiyogenezin uyarılması, stromal invazyon gibi olayların gerçekleşmesidir. Farklı etyopatogenetik yollardan gelişen tümörlerde farklı özelikler görülmektedir. K-Ras, BRAF ve (Phosphatase and Tension Homolog) PTEN mutasyonlarında daha sık düşük sınıfli tümörler gözlenir; p53 mutasyonlarında ise daha çok yüksek sınıfli tümörler gözlenir. İnflamasyonun rolünde çalışmaların çoğu (İnterleukin-6 ) IL-6 üzerine odaklanmıştır. Over kanser hücreleri ve ilişkili makrofajlar IL-6 üretebilir. (İnterleukin-1 ) IL-1, IL-6 ve TNF- α (Tumor Necrosis Factor- α ) gibi proinflamatuar sitokinler, EOC larda yüksek bulunmuştur. Diğer metabolik değişikliklerden biri de hepatik CRP sentezidir. IL-6, CRP üretiminin en kuvvetli uyaranlarından biridir. Yüksek saptanmış serum IL-6 düzeylerinin over kanserinde kötü prognoz ve düşük sağkalım ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (27). Yüksek serum CRP düzeyleri EOC hastalarda kötü prognoz ile ilişkilidir ve olumsuz olan terapötik yanıtı da etkileyebilir (27). Epitelial over kanserli hastalarda ( T helper 1 ) Th1 yanıtı daha iyi prognoz, (T helper 2 ) Th 2 yanıtı ise kötü prognoz ile ilişkilidir. Aspirin, steroidal olmayan antienflamatuvar ilacın veya asetaminofen kullanımının EOC riskini azalttığı bulunmuştur (28). Hastanın ana bağışıklık sistemi ve enerji metabolizmasını etkileyen olaylar bazı klinik semptomlara neden olur: - Anoreksi - Bulantı - Kilo kaybı (yağsız kütle ve yağ dokusunun azalması ile birlikte) - Glikoz, lipid değişiklikleri ile enerji metabolizmasının artış ve protein metabolizması - Immünodepresyon - Anemi 14

19 - Yorgunluk Yüksek saptanan serum IL-6 konsantrasyonunun hastalarda oluşan asit ve kemoterapiye verilen cevap ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (29). İleri evre over kanserlerinde (Cyclooxygenease -2) COX-2 yüksek bulunmuştur ve kemoterapiye yanıt ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (29). Bu sebepten dolayı over kanseri tedavisinde yeni stratejilerin ortaya çıkarılması an meselesidir (30). Over kanserinde sitokinlere karşı hedeflenen yaklaşımlarla inflamasyonun önlenmesi ve bunun yaşam ve yaşam kalitesi üzerinde önemli bir etkisi olabilir. TGF-β TGF-β ailesi hücre proliferasyonu, farklılaşması, motilitesi, adezyonu, ölümü gibi bir çok süreçte yer alan ekstrasellüler büyüme faktörlerinin büyük bir grubudur. TGF-β aktivitesini serin/treonin kinaz üzerinden gösterir. TGF-β sinyal yolundaki hasarlar insanlarda birçok kanser türü ile ilişkili bulunmuştur. TGF β hem tümör supressör, hem de onkogen gibi davranabilmektedir. Epitelyal hücrelerin bölünmesini baskılayarak tümör supresif etki gösterirken, diğer yandan tümöral dokularda onkojenik özellikler sergileyerek kontrolsüz proliferasyon, metaplazi, displazi ve aplazi gelişmesi invazyon ve metastaz gibi olayların gelişmesine de aracılık etmektedir (31,32) (Şekil 4). ġekil 4. Normal ve premalign durumlarda TGF-β nin hücre proliferasyonu üzerindeki etkisi (33) TGF β Fonksiyonları Antiproliferatif etkisi: TGF Beta antiproliferatif etkilidir ve hücre siklusunun G1 fazında durmasını sağlamaktadır (34). 15

20 Proapoptotik etkisi: Bazı hücre tiplerinde TGF β, henüz tam olarak aydınlatılmamış mekanizma ile apoptozu indüklemektedir. TGF β Smad yolunun etkisi ile (TGF β- inducible-early-response gene) TIEG-1 geni indüklenir. TIEG-1 apoptozu indükleyen ve proliferasyonu baskılayan bir transkripsiyon faktörüdür (35). Anti-inflamatuar etkisi: TGF β immun sistemin efektör T (Th1 ve Th2) ve sitostatik T hücrelerini baskılayarak, düzenleyici T-reg hücrelerini ise aktifleyerek immun ve inflamatuar cevabı baskılamaktadır (36). TGF β ve Kanser OluĢumu Kanser oluşumunda TGF β iki farklı şekilde etkilidir. Normal durumlarda hücreler sitostatik ve diferansiasyonu hızlandırıcı etkisini kullanırlar. Herhangi bir nedenin etkisi ile TGF β yolunda duraksama olursa hiperplazi gelişir. Hiperplazide hücre çoğalması kontrol altındadır. Premalign durumlarda TGF β nın proapoptotik etkisini kullanırlar TGF β onkojenik özellikler kazanır. Kanser hücreleri TGF β yı kendi avantajına kullanıp kontrolsüz bir şekilde çoğalıp invazyon ve metastaz oluştururlar (37). TGF β nın kanser oluşumundaki rolü göz önüne alınırsa büyüme faktörü ve sinyalizasyon yolu inhibe edilerek tedavi alternatifleri geliştirilebilir. C-reaktif protein C-reaktif protein doku hasarı ve inflamasyona yanıt olarak karaciğer tarafından üretilir ve kronik sistemik inflamasyon için bir belirteç olarak kullanılabilen bir akut faz proteinidir.vücudun kansere cevabı inflamasyonla paralel olduğundan, hastada yükselen CRP(C-reaktif protein) hastalığın progresyonunu veya tekrarladığını gösterebilir (38). Farklı kanserlerde CRP'nin ilk değerinin total mortaliteyle direkt ilişkisi gösterilmiştir. Sağkalımda CRP'nin belirleyiciliği multiple myeloma, lenfoma, kolorektal kanser, pankreatik kanser gibi malignitelerde de gösterilmiştir (39,42). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, klinik bulgu öncesi uzun dönemde (> 3-5 yıl) kanser hastalarında sağlıklı kontrollere göre dolaşımdaki CRP nin daha yüksek olduğu saptanmıştır (43). Over kanseri patogenezininde inflamatuar süreç ile yakından ilişkili olduğu düşünülmektedir (44). İnflamatuvar yanıtın DNA ya zarar vererek anjiogenezi ve hücre çoğalmasını uyardığı ve apoptozu inhibe ettiği düşünülmektedir. Serum CRP değerlerinin yüksek olarak saptanması kanser hastalarında yüksek bir metastatik potansiyeli yansıtabilir. Over kanserinde de yapılan ölçümlerde CRP 16

21 değerinin yüksek saptanması saptanan değerlerin FIGO evrelemesiyle ve 5 yıllık sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermiştir (44). 17

22 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışma için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu ndan etik kurul onayı (Ek- 1). Yaptığımız çalışmada Şubat 2006 ile Temmuz 2010 tarihleri arasında, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Polikliniği ne over kanseri tanısı ile refere edilip opere edilen ve Şubat 2006 ile Temmuz 2012 arasında uzun takipli 29 olgu takibe alındı ve bilgilendirilmiş gönüllü olur formu onayı alındı (Ek-2). Hastalar sağkalım ve nüks açısından maksimum 77 ay takip edildiler. FIGO ya göre evre III ve IV hastalar çalışmaya alındı. Her hasta için yaş,takip süresi,nüks,relaparotomi,toplam kemoterapi süresi Tablo 7 de belirtilmiştir. Takip sırasında hastaların yaklaşık % 68 i nüksetmiş (ortalama 15,4 ± 6,6 ay sürede ), yaklaşık % 17 si (ortalama 30,5 ± 9,5 ay sürede) exitus olmuştur. Klinik ve patolojik data olarak hastalığın evresi, tümörün sınıfı, asit ve tümör evrelemesi kullanıldı. Hastalığın tümör evrelemesi için FIGO, sınıfı için WHO(Dünya sağlık örgütü) nün önerdiği sınıflama sistemi kullanılmıştır (47). Hastaların yaklaşık % 51 seröz olarak saptandı. Bilgilendirilmiş onamı alınan hastaların preoperative ve postoperatif takiplerinde serumda TGF β-1 ve CRP düzeylerini (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) ELISA yöntemi ile saptamak amacı tüplere yaklaşık 4cc kanları alındı. Yine kontrol grubu olarak Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilimdalı Polikliniği ne başvurmuş normal postmenopozal 12 hastadan serum örnekleri alındı. Alınan kanlar rpm de 10 dakika santrifüje edildikten sonra -20 derecede saklandı. Her hastadan iki numune, kontrol hastalarından bir numune alındı. Bu hastaların kontrol değerlendirmeleri ilk yıl 3 ay ara ile, sonrasında hastalığın evresine göre belirlenen periyotlarla CA-125 düzeyleri, spekulum muayenesi, vaginal smear, transvaginal ultrasonografi, Bilgisayarlı Tomografi, akciğer grafisi, gereğinde Pozitron 18

23 Emisyon Tomografisi ile değerlendirildi. Her hastanın yaşı, nüks zamanı, ek kemoterapi ihtiyacı, toplam kemoterapi sayısı, preoperatif ve postoperatif dönemlerinde CA-125 düzeyleri kayıt altına alındı. Hastaların CA-125 değerleri serumda İMMULİTE 2000(Diagnostik products corporation, Los Angeles) ile değerlendirildi. Hastaların örneklerinin alındığı tarihlere kadar aldıkları kemoterapiler kaydedildi. Ameliyat tarihinden hastalığa bağlı ölüm tarihine kadar geçen süre genel sağkalım süresi, ameliyat tarihinden hastalığın rekürens gösterdiği tarihe kadar geçen süre PFS (hastalıksız sağkalım) olarak kabul edildi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Laboratuvarı nda ASSPRO kitleri ile TGF β-1 ve DRG kitleri ( International Featured as Spotlight Company of 2012 AACC,Los Angeles) ile CRP Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay yöntemi ile çalışıldı. TGF β çalışılırken serum dilusyon faktörü 1/4000, CRP çalışırken serum dilusyon faktörü 1/100 olarak yapıldı. Sonuçlar son olarak 450 nm absorbansta ile Biotek µ Quant cihazında çalışıldı. ĠSTATĠSTĠKSEL ANALĠZLER Çalışmamızda CA-125, TGF-β ve CRP için frekans, yüzde, aritmetik ortalama,medyan,standart sapma tanımlayıcı istatistikler kullanıldı. Çift değişkenli sayısal verilerin grafik gösterimi içinse Sayısal veri serilerinin zamana karşınasıl bir değişim gösterdiğini sergileyen zaman serisi plotu kullanıldı. Sayısal değerlerin hesaplanmasında Excel (Seri no: K66FVY7733B8WCK9KTG64BC7D8) programı kullanıldı. 19

24 BULGULAR Yaşları (ortanca=52 ortalama=52,6±8,8) arasında değişen, FIGO ya göre evre III (Tümör tek veya her iki overi tutumuş ek olarak pelvis dışındaki abdominal peritonda patolojik olarak ispatlanmış tümör mevcut veya lenf nodu metastazı var) ve evre IV (Uzak metastaz var -Peritoneal metastazlar dışında) olduğu tespit edilen 29 over kanseri ve kontrol olarak alınan postmenopozal 12 kişi çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak alınan olguların yaşları (ortanca= 53,5 ortalama= 54,3±8,1) arasında değişmekteydi ve hepsi postmenopozaldi. Çalışmaya alınan hastaların 23 ü (%79) evre 3, 6 hasta evre 4 olarak değerlendirildi. Bu hastaların hepsine cerrahi tedavi uygulandı. Bütün over kanseri hastalarında standart cerrahi tedavide sitoredüksiyon cerrahisi olarak total abdominal histerektomi, bilateral salpingoooferektomi ve omentektomi uygulandı ve rezidü tümörün minumuma inmesi amaçlandı. Hastaların opere oldukları tarihte ek medikal problemleri saptanmadı. Rezidü tümör büyüklüğü her hasta için 0, >2cm ve <2 cm olarak alındı. 9 hastada (% 31) rezidü tümör 0, 15(%51) hastada rezidü tümör <2 cm, 5 (%18) hastada rezidü tm > 2 cm olarak saptandı. Hastaların operasyon sırasında saptanan asit miktarları değerlendirildiğinde 15 hastada (%51) asit saptanmadı. 4 (%13) hastada <500 cc asit, 10 (36) hastada >500 cc asit saptandı. Hastaların tümör sınıf incelenmesinde 3 hasta (%10) sınıf 1, 7 hasta (%24) sınıf 2, 19 hasta (%65) sınıf 3 saptandı. Operasyon sırasında omentum tutulumu değerlendirildiğinde 21 (%72) hastada omentum tutulumu pozitif saptandı. Hastalar diafragma altı tutulum açısından değerlendirildiğinde 14 hastada (%48) diafragma altı periton tutulumu saptandı. Çalışmaya dahil edilen 29 hastanın 20 sinde (%66) nüks saptandı. Çalışmaya alınan hastaların 20

25 23 ü (%79) evre 3, 6 hasta evre 4 olarak değerlendirildi. Evre 4 olarak değerlendirilen 6 hastanın hepsinde nüks saptandı. Her hasta postop 6 kür kemoterapi aldı. 29 hastanın 6 sına (%20) re- laparotomi uygulandı. Hepsi tümör açısından pozitif kabul edildi. 6 hasta (%20) takipler sırasında exitus oldu. Sağ kalım primer cerrahi tedaviden hastanın ölümüne kadar geçen süre olarak hesaplandı. Primer cerrahiden nüks veya metastaz gelişimine kadar geçen süre PFS (hastalıksız sağkalım) olarak belirlendi. Sağkalım ve PFS süresi ay olarak belirtildi. Sağkalım ölen 6 hastada ortalama 30,5±9,5ay (13-40 ay), PFS ortalama 16,2±6,6 ay (3-29 ay) idi (Tablo 6). Tablo 6. Hastaların klinik ve patolojik özellikleri DEĞĠġKEN Hasta Sayısı (n) Hasta Sayısı (%) YaĢ %51 >52 14 %49 Evre III 23 %80 IV 6 %20 Seröz 22 %75 Endometrioid 1 %3,5 tip Histolojik Tip Clear cell 1 %3,5 Ġndiferansiye 3 %10 Brenner 2 %7 Yok 15 %51 Asit < 500 cc 4 %14 > 500 cc 10 %35 Omentum olan 21 %72 tutulumu olmayan 8 %28 Diafragma altı olan 14 %49 tutulumu olmayan 15 %51 Nüks GeliĢen 20 %66 GeliĢmeyen 9 %34 Re-L/T Uygulanan 6 %20 Uygulanmayan 23 %80 Yok 9 %31 Rezidü Tümör <2 cm 15 %51 >2cm 5 %18 Status Ölen 6 %20 Hayatta kalan 23 %80 Biz çalışmamızın başında TGF-β ve CRP için bazal değerlere sahip değildik. TGF-β ve CRP değerlerinde önceki literatür bulgularına göre artmış olacağını düşünüyorduk. Bu beklentilerimiz önceki çalışmaların sonuçlarına dayanıyordu. Bu sebepten hastaların TGF-β ve CRP değerlerinin yorumlaması kontrol grubunun TGF-β ve CRP değerlerinin medianları 21

26 bulunarak irdelendi. TGF-β için kontrol median 0.06, CRP için kontrol median 2,106 saptandı. Her hasta için 2 örnek alındı ve TGF-β ve CRP için bir cut off değer planlamayı düşündük. Ancak her hasta nüks, metastaz açısından aynı dönemde olmadığından saptanan cut off değerin bize doğru sonuç vermeyeceğini düşündük. Çalışmamızın sonucunda bazı değerler 0,06 > olarak değerlendirildi. Bunun sebebi dilüsyon oranının uyumsuz olabileceği gibi hastanın klinik bulguları ile birlikte değerlendirildiğinde gerçek değerlerin ölçülemeyecek kadar yüksek olduğu olduğu kanaatine vardık. Bu değerleri de çalışmamıza dahil ettik. Her tümörün gen ekspresyonlarının farklı olması biyolojik davranışlarının da farklı olmasına neden olmaktadır. Bu yüzden hastaları kümülatif değil de tek tek ele alarak irdeledik (Tablo 7). Tablo 7. Hastaların takip özellikleri Adı Soyadı ve protocol no Yas Nüks Re-Laparotomi Takip Süresi Toplam Kemoterapi A.B A.T A.K A.V E.G E.A F.H F.Ö F.Z G.Ö G.Y H.K H.D K.Ç M.Y M.D N.I N.ġ N.M P.Y R.G R.Ö S.E S.Ġ , S.K ġ.ü ġ.ö T.E Y.K ,

27 HASTALARIN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ CA TGF-B ,5 28,0 28,5 29,0 29,5 30,0 30,5 vs CA ,5 28,0 28,5 29,0 29,5 30,0 30,5 vs TGF-B CRP 18,5 18,0 17,5 17,0 16,5 16,0 15,5 15,0 14,5 27,5 28,0 28,5 29,0 29,5 30,0 30,5 vs CRP Histopatoloji: seröz Evre: 3 C Sınıf: 3 Asit: >500 cc Omentum: + Diafragma: + Rezidü: >2 cm Nüks: 22. Ay Re-L/T: 29 ġekil 5. A.B (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik lenf nodu disseksiyonu + omentektomi + appendektomi uygulandı. Hastanın patolojisi seröz papiller karsinom, evre 3C sınıf 3 olarak değerlendirildi. Patoloji sonucunda omentum ve diapragma tutulumu saptandı. Hastada operasyon sırasında rezidü> 2 cm, asit> 500 cc olarak değerlendirildi. Postoperatif 6 kür kemoterapi aldı. Takipleri sırasında 22. ayda nüks gelişti. Hastaya 29. ayda re-laparotomi uygulandı. Relaparotomide malign olarak görülen metastatik odaklar çıkarıldı ve sonucu tümör açısından pozitif geldi. Hastadan bu takipleri sırasında post nüks dönem ve kemoterapiye başlanmadığı 28 ve 30. aylarda serum örneği alındı. Değerler grafikte gösterildi. Hastanın değerleri incelendiğinde CA-125, TGF-B, CRP de artma eğilimi olduğu görüldü. Beklediğimiz 23

28 sonuçlarla grafikler uyum gösterdi. Hastaya daha sonra ek kemoterapi başlandı. Hasta tanı anından itibaren postoperatif 43. ayında takip edilmektedir (şekil 5) CA TGF-B ,5 50,0 50,5 51,0 51,5 52,0 52,5 53,0 53,5 49,5 50,0 50,5 51,0 51,5 52,0 52,5 53,0 53,5 vs CA-125 vs TGF-B CRP 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 49,5 50,0 50,5 51,0 51,5 52,0 52,5 53,0 53,5 vs CRP Histopatoloji: az diferansiye Evre: 3 C Sınıf: 3 Asit: < 500 cc Omentum: + Diafragma: - Rezidü: 0 Nüks: 28,40. Ay Re-L/T : 41. Ay ġekil 6. A.T (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA-125: 505 saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik lenf nodu disseksiyonu + omentektomi + paraaortik lenf nodu örneklemesi uygulandı. Patoloji sonucu az diferansiye karsinom evre 3C, sınıf 3 olarak değerlendirildi. Hastada operasyon sırasında rezidü 0 olarak değerlendirildi. Omentum tutulumu mevcuttu, fakat diafragma tutulumu saptanmadı. Adjuvan 6 kür kemoterapi uygulandı. Postoperatif 28. ayda nüks gelişen hastaya re-laparotomi uygulandı. Metastatik odak olarak stumftaki lezyon çıkarıldı, patolojisi primer tümör ile aynı bulundu. Hastaya tekrar kemoterapi ve radyoterapi uygulandı. Hastanın postoperatif (kemoterapi sonrası 1. Ay) 50 ve 53. ay serum örnekleri değerlendirildi. Değerler grafikte gösterildi. Hastaya 40. ayda CA-125 yüksekliği nedeniyle kemoterapi başlanmış 49. ayda kemoterapi sonlandı. Hastanın değerlerini incelediğimizde CA-125, TGF-B, CRP de artış eğilimi olduğu saptandı. Bu 24

29 değerler hastanın tümörünün nüks edebileceği öngörüsünü düşündürdü. Üç grafiğin eğilimin aynı olması inflamasyonun nükste etkili olabileceğini düşündürdü. Bu değerler tümör inflamasyon ilişkisi açısından beklediğimiz sonuçlardı. Toplam 47 kür kemoterapi uygulanan hasta 77 aydır takip ediliyor (şekil 6). CA TGF B vs CA vs TGF-B CRP 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 Histopatoloji: seröz Evre: 3 C Sınıf: 3 Asit: >500 cc Omentum: + Diafragma: + Rezidü: <2 cm Nüks: 15. Ay 1,0 0,8 vs CRP ġekil 7. A.K (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA olarak saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi+pelvik lenf nodu disseksiyonu+omentektomi+paraaortik lenf nodu örneklemesi + sigmoid rezeksiyon uç uca anostomoz uygulandı. Patoloji sonucu seröz papiller karsinom evre 3C, rezidü <2cm, asit > 500 cc, Grade:3 olarak saptandı. Diafragma altı ve omentum tutulumu mevcuttu. Adjuvan 6 kür kemoterapi verildi. Hastada postop 15. ayda nüks saptandı. Ek kemoterapi uygulandı. Hastanın postoperatif 21. ay (kemoterapi sonrası 1 ay ) ve 50. ay (kemoterapi sırasında) serumu değerlendirildi. Baktığımız biyobelirteçlerdeki trendin düşme eğiliminde olması 25

30 kemoterapinin antiinflamatuar etkisini düşündürmektedir. Bu grafikte üç verinin birlikte hareket etmesi kemoterapi altındaki hastada beklediğimiz bir sonuçtu. Toplam 26 kür kemoterapi uygulandı. Hasta 51 ayda takip ediliyor (şekil 7). 9,6 30 9,4 9, CA-125 9,0 TGF-B ,8 5 8,6 0 8, vs CA vs TGF-B CRP 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 Histopatoloji: seröz Evre: 3 C Sınıf: 2 Asit: >500 cc Omentum: - Diafragma: - Rezidü: <2 cm Nüks: - 0, vs CRP ġekil 8. A.V (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik-paraaortik lenf nodu disseksiyonu + omentektomi uygulandı. Patoloji sonucu seröz kist adenokarsinom,evre 3, sınıf 2, rezidü <2cm, asit>500cc omentum tutulumu pozitif, diapragma tutulumu saptanmadı. Adjuvan 6 kür kemoterapi aldı. Hastada nüks saptanmadı. Hastanın 24 ve 33 ay serum örnekleri değerlendirildi. Baktığımız biyobelirteçlerden CA-125 in düşme eğilimi CRP ve TGF β nın paralel olarak yükselme eğiliminde olması tümör inflamasyon açısından atipik bir patern olmasına rağmen hasta 63. ayında takip edilmektedir. Bu patern hastanın serum örneği alındığı dönemde infeksiyon 26

31 geçirmekte olduğunu düşündürmektedir.bu durum her tümörün biyolojik davranışının farklı olmasından kaynaklanabilir (şekil 8) , ,0 CA TGF-B 0,5 0,0 0-0, vs CA vs TGF-B CRP Histopatoloji: Evre: Sınıf: 3 Asit: 0 Omentum: 0 Diafragma: 0 seröz 3 C Rezidü: 0 Nüks: 21. Ay vs CRP ġekil 9. E.G (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi uygulandı. Patoloji sonucu seröz adenokarsinom gelmesi üzerine re-laparotomi uygulandı. Pelvik-paraaortik lenf nodu disseksiyonu + omentektomi uygulandı. 6 kür adjuvan kemoterapi verildi. Evre 3C, Grade3, rezidü tümör 0, asit 0 olarak saptandı. Postoperatif 21 ayda nüks saptandı. Hastanın 8. ve 30. ay serum örnekleri değerlendirildi. Hastamızın örnek grafikleri incelendiğinde CRP ve CA-125 artış yönünde eğilim vardı. TGFβ aynı düzeyde izlenmişti. Bu bize çalıştığımız kitteki ölçümlerde dilüsyonel bir hata olduğu veya hastanın ikinci CA-125 değerinin oldukça yüksek olması TGF-β nında ikinci düzeyininin ölçülemeyecek kadar yüksek olduğunu düşündürdü. Hastanın kliniğe yansıyan semptomlarınında böyle bir öngörüye varmamıza etkisi oldu. Nitekim hasta 2. örnek alındıktan 1 ay sonra 31. ayda exitus oldu. Bu grafiklerde inflamasyon tümör arasında CA- 27

32 125 ve CRP ilgili beklediğimiz uyumu görsekte, TGF-β da aynı atipik görünüm olması bu sonucun teknik nedenlerden kaynaklandığını düşündürmektedir (şekil 9). 14 4,5 13 4,0 CA TGF-B 3,5 3,0 9 2, vs CA-125 2, vs TGF-B CRP 3,8 3,6 3,4 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 Histopatoloji: Endometrioid tip Evre: 3 B Sınıf: 1 Asit: 0 Omentum: - Diafragma: - Rezidü: - Nüks: - 2, vs CRP ġekil 10. E.A (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA olarak saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik-paraaortik lenf nodu disseksiyonu + omentektum biopsisi uygulandı. Patoloji sonucu endometrioid tip adenokarsinom evre 3B olarak saptandı. 6 kür adjuvan kemoterapi uygulandı. Rezidü tümör kalmadı. Batın içi asit saptanmadı. Diafragma ve omentum tutulumu saptanmadı. Sınıf 1 olarak değerlendirildi. Hastanın 12 ve 36. ay serum örneği grafikleri incelendiğinde CA-125 te düşüş eğilimi, TGF-β ve CRP de artış eğilimi izlendi. Bu patern bize inflamasyonun arttığını düşündürdü.tümör ve inflamasyon paterni olarak düşündüğümüzde bunun atipik bir patern sergilediği, artışın tümör dışı enfektif bir nedenden dolayı olabileceğini düşündürmektir. Öte yandan bu tümörün endometrioid tip adenokarsinom histopatolojisinde olması bu zamana kadar incelediğimiz 28

33 seröz papiller tipten farklı bir biyolojik davranış sergileyeceğini düşündürdü. Postoperatif 36. ayında takip ediliyor (şekil 10) , ,6 0,5 CA TGF-B 0,4 0,3 0,2 60 0, vs CA 125 0, vs TGF-B CRP 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0, vs CRP Histopatoloji: seröz Evre: 4 Sınıf: 2 Asit: <500 cc Omentum: + Diafragma: + Rezidü: <2 cm Nüks: 12. Ay Re-L/T: 13 ġekil 11. F.H (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + omentektomi + parsiyel sistektomi uygulandı. Patoloji sonucu seröz papiller karsinom evre 4 saptandı. Rezidü tümör < 2cm, asit< 500 cc saptandı. Diafragma ve omentum tutulumu izlendi. Sınıf 2 olarak değerlendirildi. Adjuvan kemoterapi uygulandı. Hasta da 12 ve 24 ayda nüks saptandı ve 13. ayda re- laparotomi uygulandı. Toplam 18 kür kemoterapi aldı. Hastanın 12 ve 31. ay serum örneği incelendi. Hastanın grafikleri değerlendirildiğinde TGF-β, CRP, CA-125 eğiliminin aynı yönde seyretmediği, tümöral hastalık açısından atipik patern izlediği fakat CA-125 yakından değerlendirildiğinde CA-125 in tümöral hastalığı gösterdiği izlenmektedir. Aynı zamanda hastanın nüksü sadece marker yüksekliği olarak değil klinik olarak da saptanmıştır. TGF- β daki değerler incelendiğinde değerlerin çok düşük olduğu hastalığa uygun görünüm sergilemediği 29

34 düşünülmüştür. Bunun nedeni olarak da hastanın 31. ayda kemoterapi altında olması ve kemoterapinin immunsupresif etkisi ile değerlerin düştüğü düşünülmektedir. 12. aydaki değer incelendiğinde hastanın operasyon öncesi olduğu TGF-β değerinin dilüsyonel faktörler nedeniyle veya her tümörün gen ekspresyonlarının farklı olması nedeniyle tümörün farklı bir biyolojik davranış sergilediği düşünülmektedir. Hasta 40. ayda exitus oldu (şekil 11) CA TGF-B vs CA vs TGF-B CRP 14,0 13,5 13,0 12,5 12,0 11,5 Histopatoloji: seröz Evre: 3 Sınıf: 3 Asit: >500 cc Omentum: + Diafragma: + Rezidü: <2 cm Nüks: - 11, vs CRP ġekil 12. F.Ö (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastda preoperatif CA saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik-paraaortik lenf nodu disseksiyonu + omentektomi uygulandı. Patoloji sonucu seröz papiller karsinom evre 3 olarak saptandı. Asit >500 cc, rezidü tümör < 2cm olarak saptandı. Grade 3 olarak değerlendirildi Omentum ve diafragma tutulumu saptandı. Adjuvan 6 kür kemoterapi aldı. Hastanın preop ve postop 8. ay serum örneği değerlendirildi. Hastanın grafikleri değerlendirildiğinde TGF-β, CRP, CA-125 eğiliminin aynı yönde seyretmediği tümöral hastalık açısından atipik patern izlediği görülmektedir. Sonuçlar yakından değerlendirildiğinde preoperatif dönemde CA-125 in 30

35 yüksek olması tümöral hastalığa işaret etmektedir. Hastanın TGF-β ve CRP değerleri incelendiğinde değerlerin her iki dönemde yüksek olduğu preoperatif dönemde tümöral hastalığın inflamasyonla ilişkili olduğu ve 8. ayda ise hastanın post kemoterapi olduğu gözüne alınarak immunsupresyon sırasındaki inflamasyonun başka infektif nedenlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Hasta postoperatif 27. ayda takip ediliyor (şekil 12) CA TGF-B ,5 18,0 18,5 19,0 19,5 20,0 20,5 21,0 21,5 vs CA ,5 18,0 18,5 19,0 19,5 20,0 20,5 21,0 21,5 vs TGF-B CRP 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 Histopatoloji: seröz Evre: 3 Sınıf: 2 Asit: >500 cc Omentum: - Diafragma: - Rezidü: <2 cm Nüks: - 2,0 17,5 18,0 18,5 19,0 19,5 20,0 20,5 21,0 21,5 vs CRP ġekil 13. F.Z (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA-125 değeri 1838 saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik-paraaortik lenf nodu örneklemesi + omentektomi uygulandı. Patoloji sonucu seröz karsinom, evre 3, sınıf 2 saptandı. Asit> 500cc, rezidü tümör < 2cm saptandı. Omentum ve diafragma tutulumu izlenmedi. Hastanın 18 ve 21. ay serum örneği incelendi. Adjuvan 6 kür kemoterapi aldı. Hastanın grafikleri değerlendirildiğinde TGF-β, CRP, CA-125 eğiliminin aynı yönde seyretmediği tümöral hastalık açısından atipik patern izlediği görülmektedir. Hastanın yapılan değerlendirilmesinde 31

36 CA-125 in grafik eğiminde düşüş olduğu gözlendi. Değerlerin normal sınırlarda olması CA- 125 açısından hastalığa işaret etmemektedir. Hastanın TGF-β ve CRP değerleri incelendiğinde ve hastanın kliniği ile korele olarak değerlendirildiğinde ortaya çıkan sonuç TGF-β ve CRP değerlerinin davranışının atipik olduğu, tümör kaynaklı bir infeksiyon değil de başka bir infektif odak olduğunu düşündürmektedir. Hasta 42. ayda takip ediliyor (şekil 13) CA TGF-B vs CA vs TGF-B CRP 6,8 6,6 6,4 6,2 6,0 5,8 5,6 5,4 5,2 Histopatoloji: seröz Evre: 3 Sınıf: 3 Asit: 0 Omentum: + Diafragma: + Rezidü: >2 cm Nüks: 25. Ay 5, vs CRP ġekil 14. G.Ö (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik-paraaortik lenf nodu disseksiyonu + omentektomi uygulandı. Patoloji sonucu seröz karsinom evre 3 olarak değerlendirildi. Rezidü tm > 2cm, asit 0 olarak saptandı. Grade 3 olarak değerlendirildi. Omentum ve diafragma tutulumu mevcuttu. Adjuvan 6 kür kemoterapi aldı. Hasta 25. ayda nüks etti. Hastanın 4 ve 28. ay serum örneği incelendi. Hastanın değerleri incelendiğinde 4. ay değerinin kemoterapinin 4. kürüne denk geldiği ve immun sistemin baskılanmış olacağından atipik görünüm nedeninin 32

37 tümör dışı başka bir infektif odak olacağı düşünülmektedir. Hastanın 28. aydaki değeri incelendiğinde CA-125 tümöral hastalığı göstermekte fakat TGF-β ve CRP deki düşüş eğiliminin atipik bir patern gösterdiği düşünülmektedir. Bu da TGF-β ve CRP nin farklı gen ekspresyonlarından kaynaklandığı düşünülmektedir. Hasta 32 aydır takip ediliyor (şekil 14) CA TGF-B vs CA vs TGF-B CRP Histopatoloji: seröz Evre: 3 Sınıf: 2 Asit: >500 cc Omentum: + Diafragma: + Rezidü: <2 cm Nüks: vs CRP ġekil 15. G.Y (Aya gore CRP,TGF-β,CA-125 karģılaģtırılması) Hastada preoperatif CA-125 değeri 1198 saptandı. Hastaya total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferoktomi + pelvik lenf nodu örneklemesi + omentektomi +kolon rezeksiyonu uygulandı. Patoloji sonucu seröz adenokarsinom, evre 3, sınıf 2 saptandı. Asit> 500cc, rezidü tümör < 2cm saptandı. Omentum ve diafragma tutulumu izlendi. Hastanın preoperatif ve postoperative 11. ay serum örneği incelendi. Adjuvan 9 kür kemoterapi aldı. Hastanın değerleri incelendiğinde CA-125, TGF-β, CRP değerlerinin 33