T.C GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FİZYOTERAPİ VE REHABİLİTASYON ANA BİLİM DALI

Transkript

1 T.C GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FİZYOTERAPİ VE REHABİLİTASYON ANA BİLİM DALI HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI İNSPİRATUAR KAS EĞİTİMİNİN NEFES DARLIĞI, FONKSİYONEL EGZERSİZ KAPASİTESİ VE YAŞAM KALİTESİ ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI YÜKSEK LİSANS TEZİ Gülşah BARĞI Tez Danışmanı Yrd. Doç. Dr. Meral BOŞNAK GÜÇLÜ ANKARA EYLÜL 2013

2 T.C GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FİZYOTERAPİ VE REHABİLİTASYON ANA BİLİM DALI HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI İNSPİRATUAR KAS EĞİTİMİNİN NEFES DARLIĞI, FONKSİYONEL EGZERSİZ KAPASİTESİ VE YAŞAM KALİTESİ ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI YÜKSEK LİSANS TEZİ Gülşah BARĞI Tez Danışmanı Yrd. Doç. Dr. Meral BOŞNAK GÜÇLÜ ANKARA EYLÜL 2013

3

4 İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay İçindekiler Şekiller, Resimler, Grafikler Tablolar Semboller, Kısaltmalar i ii v vi x 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER Hematolojik Maliniteler Tanımlanması Sınıflandırılması Lösemiler Akut Lenfoblastik Lösemi Kronik Lenfositik Lösemi Akut Myeloid Lösemi Myeloproliferatif Neoplazmlar/ Myelodisplastik Sendromlar Lenfomalar Hodgkin Dışı Lenfoma Hodgkin Lenfoma (Hodgkin Hastalığı) Multipl Miyelom Hematopoetik Kök Hücre Nakli Tanımı 12 ii

5 Amacı Donörden Kaynağına Göre Nakil Tipleri Allojenik HKHN Kök Hücrenin Alınma Yerine Göre Nakiller Nakil Aşamaları Hazırlama Rejimi Tipleri Hematopoetik-KHN Sırasında İnfeksiyon Profilaksileri Hematopoetik-KHN'nin GvHH Dışı Erken Dönem Komplikasyonları Graft versus Host Hastalığı Geç Yan Etkiler Allojenik HKHN ve Rehabilitasyon Gerekçeleri Allojenik HKHN Alıcılarında Akciğer Fonksiyon Anormallikleri Allojenik HKHN Alıcılarında Egzersiz İntoleransı Allojenik HKHN Alıcılarında Dispne Allojenik HKHN Alıcılarında Solunum Kas Zayıflığı Allojenik HKHN Alıcılarında Yaşam Kalitesi Hematolojik Malinitelerde Egzersiz Dirençli Egzersiz Eğitimi Aerobik Egzersiz Eğitimi Dirençli ve Aerobik Egzersiz Eğitimi Kombinasyonu GEREÇ ve YÖNTEM Bireyler 40 iii

6 3.2. Yöntem Olguların Değerlendirilmesi Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performans Ölçeği Karnofsky Performans Ölçeği Solunum Fonksiyon Testi Solunum Kas Kuvveti Fonksiyonel Egzersiz Kapasitesi Nefes Darlığı Algılaması Yaşam Kalitesi İnspiratuar Kas Eğitim Programı İstatistiksel Analiz BULGULAR Bireyler ve Değerlendirme Sonuçları TARTIŞMA SONUÇ ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER TEŞEKKÜR ÖZGEÇMİŞ 123 iv

7 Şekiller, Resimler, Grafikler Şekil 4.1. Tedavi ve kontrol grubu hastalarının dağılımı v

8 Tablolar Tablo 2.1: 2008 WHO myeloid malinite sınıflaması 5 Tablo 2.2: 2008 WHO hematopoetik ve lenfoid doku tümörlerinin 6 sınıflaması Tablo 2.3: Hematopoetik kök hücre nakli için uygun bozukluklar 13 Tablo 2.4: Hasta ve donör özellikleri, hematopoetik kök hücre 15 kaynağı ve nakil sonrası olaylara göre kronik GvHH için risk faktörleri Tablo 2.5: Periferik kan, kemik iliği ve kordon kanı kök hücre 17 kaynaklarının yararları ve kısıtlamaları Tablo 4.1: Tedavi ve kontrol gruplarının cinsiyet dağılımının 52 karşılaştırılması Tablo 4.2: Tedavi ve kontrol gruplarının demografik özelliklerinin 52 karşılaştırılması Tablo 4.3: Tedavi ve kontrol gruplarının beden kitle indeksi tiplerinin 53 karşılaştırılması Tablo 4.4: Tedavi ve kontrol gruplarının medeni hallerinin 53 karşılaştırılması Tablo 4.5: Tedavi ve kontrol gruplarının nakil yaşlarının 53 karşılaştırılması Tablo 4.6: Tedavi ve kontrol gruplarının kan gruplarının 54 karşılaştırılması Tablo 4.7: Tedavi ve kontrol gruplarının tanı dağılımlarının 54 karşılaştırılması Tablo 4.8: Tedavi ve kontrol gruplarının hastalık sürelerinin 55 karşılaştırılması Tablo 4.9: Tedavi ve kontrol gruplarının ECOG ve Karnofsky 55 Performans ölçekleri puanlarının karşılaştırılması Tablo 4.10: Tedavi ve kontrol gruplarının donör tiplerinin 55 karşılaştırılması vi

9 Tablo 4.11: Tedavi ve kontrol gruplarının kök hücre kaynağının karşılaştırılması Tablo 4.12: Tedavi ve kontrol gruplarının donör cinsiyetlerinin karşılaştırılması Tablo 4.13: Tedavi ve kontrol gruplarının donör kan gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.14: Tedavi ve kontrol gruplarının donör aferez hücre sayılarının karşılaştırılması Tablo 4.15: Tedavi ve kontrol gruplarının donör yaşlarının karşılaştırılması Tablo 4.16: Tedavi ve kontrol gruplarının uygulanan hazırlama rejim tipi oranlarının karşılaştırılması Tablo 4.17: Tedavi ve kontrol gruplarının TBI uygulama oranlarının karşılaştırılması Tablo 4.18: Tedavi ve kontrol gruplarının hazırlama rejimi ilaç kullanımlarının karşılaştırılması Tablo 4.19: Tedavi ve kontrol gruplarının akut ve kronik GvHH görülme oranlarının karşılaştırılması Tablo 4.20: Tedavi ve kontrol gruplarının tanı ile nakil arasındaki süre, nakil ile taburculuk arasındaki süre ve infüze edilen hücre sayısı yönünden karşılaştırılması Tablo 4.21: Tedavi ve kontrol gruplarının nötropeni ve ateşli gün sayılarının karşılaştırılması Tablo 4.22: Tedavi ve kontrol gruplarının nakil öncesi uygulanan kemoterapi sayılarının karşılaştırılması Tablo 4.23: Tedavi ve kontrol gruplarının nakil öncesi uygulanan radyoterapi sayılarının karşılaştırılması Tablo 4.24: Tedavi ve kontrol gruplarının sigara öykülerinin karşılaştırılması Tablo 4.25: Tedavi ve kontrol gruplarının sigara maruziyetinin karşılaştırılması vii

10 Tablo 4.26: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi görülen belirti ve bulgu oranlarının karşılaştırılması Tablo 4.27: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi aktivite sırasındaki nefes darlığının karşılaştırılması Tablo 4.28: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi kan değerlerinin karşılaştırılması Tablo 4.29: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi solunum fonksiyon testi sonuçlarının karşılaştırılması Tablo 4.30: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi solunum kas kuvveti değerlerinin karşılaştırılması Tablo 4.31: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi 6DYT öncesi ve sonrasında ölçülen parametrelerdeki değişimin karşılaştırılması Tablo 4.32: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi 6DYT sonuçlarının karşılaştırılması Tablo 4.33: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi MMRC dispne ölçeği puanlarının karşılaştırılması Tablo 4.34: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi EORTC yaşam kalitesi ölçeği sonuçlarının karşılaştırılması Tablo 4.35: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi ve sonrası MİP, MEP, %MİP ve %MEP değerlerinin karşılaştırılması Tablo 4.36: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi ve sonrası solunum fonksiyon testi değerlerinin karşılaştırılması Tablo 4.37: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi ve sonrası uygulanan 6DYT fark değerlerinin viii

11 karşılaştırılması Tablo 4.38: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi sonrası 6DYT mesafesi ve %6DYT değerlerinin karşılaştırılması Tablo 4.39: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi ve sonrası aktivite dispnelerinin karşılaştırılması Tablo 4.40: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi ve sonrası MMRC dispne ölçeği puanlarının karşılaştırılması Tablo 4.41: Tedavi ve kontrol gruplarının inspiratuar kas eğitimi öncesi ve sonrası EORTC yaşam kalitesi ölçeği değerlerinin karşılaştırılması ix

12 Semboller, Kısaltmalar ALL AML ANIH ATG ATS BAL BKİ BO BOOPS CMV DAH DLI ECOG EORTC QLQ-C30 ERS G-CSF GM-CSF GvHH Akut Lenfoblastik Lösemi Akut Myeloid Lösemi Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü Antitimosit Globülin Amerikan Toraks Derneği Bronkoalveolar Lavaj Beden Kitle İndeksi Bronşiolitis Obliterans Organize Pnömonili BO Sitomegalovirüs Diffüz Alveolar Hemoraji Donör Lenfosit İnfüzyonu Eastern Cooperative Oncology Group Avrupa Kanser Araştırması Ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketi-C30 Avrupa Solunum Derneği Granülosit Koloni-Uyarıcı Faktör Granülosit-Makrofaj Koloni-Uyarıcı Faktör Graft Versus Host Hastalığı x

13 GVL GVT HKHN HLA HÜS İMT İPS KLL MDS MHC MMRC MPN NK PCP PTLD RAEB RARS-T DLBLC SOS Graft-Versus-Lösemi Graft-Versus-Tümör Hematopoetik Kök Hücre Nakli İnsan Lökosit Antijeni Hemolitik Üremik Sendrom İnspiratuar Kas Eğitimi İdiyopatik Pnömoni Sendromu Kronik Lenfositik Lösemi Myelodisplastik Sendromlar Majör Histokompatibilite Kompleksi Modifiye Medical Research Council Myeloproliferatif Neoplazmlar Doğal Öldürücü Hücre Pnömosistis Jiroveci Pnömonisi Nakil Sonrası Lenfoproliferatif Bozukluklar Aşırı Blastlı Dirençli Anemi Trombositoz Ve Halka Sideroblastlı Dirençli Anemi Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu xi

14 TBI TMA TTP WHO Tüm Beden Işınlaması Trombotik Mikroanjiopati Trombotik Trombositopenik Purpura Dünya Sağlık Örgütü κ, λ Hafif Zincir Proteinleri cmh 2 O L mmhg m dk Kg/m 2 kg FEV 1 FVC FEV₁/FVC PEF Santimetre Su Litre Milimetre Civa Metre Dakika Kilogram/Metrekare Kilogram Birinci Saniyedeki Zorlu Ekspiratuar Volüm Zorlu Ekspiratuar Volüm Birinci Saniyedeki Zorlu Ekspiratuar Hacmin Zorlu Vital Kapasiteye Oranı Tepe Ekspiratuar Akım Hızı FEF 25-75% Zorlu Ekspirasyon Ortası Akım Hızı VC RV Vital Kapasite Rezidüel Volüm xii

15 TLC RV/TLC sraw DCOSB DLCO DLCOadj DCOSB P(A-a)O 2 MEP MİP 6DYT SpO 2 MMRC SPSS x SS x±ss Total Akciğer Kapasitesi Total Akciğer Kapasitesinin Rezidüel Volüme Oranı Spesifik Havayolu Direnci Tek Nefes Karbon Monoksit Difüzyon Kapasitesi Pulmoner Difüzyon Kapasitesi Hemoglobin İçin Düzeltilmiş DLCO Tek Nefes Karbon Monoksit Difüzyon Kapasitesi Alveolar Arteriyel Gradiyent Maksimal Ekspiratuar Basınç Maksimal İnspiratuar Basınç Altı Dakika Yürüme Testi Pulse Oksimetre ile Ölçülen Oksijen Saturasyonu Modifiye Medical Research Council İstatistiksel Analiz Programı Aritmetik Ortalama Standart Sapma Ortalama±Standart Sapma % Yüzde p İstatistiksel Yanılma Olasılığı xiii

16 n CI Birey Sayısı Güven Aralığı Ki Kare Testi Değeri U Mann Whitney U Testi xiv

17 1. GİRİŞ Hematolojik maliniteler kan, kemik iliği ve lenf nodlarını etkileyen neoplazmlar olup myeloid ve lenfoid kan hücrelerinden birisinde ortaya çıkabilmektedirler. Myeloid hücre defektleri akut ve kronik miyeloid lösemiyi, myelodisplastik sendromları veya myeloproliferatif hastalıkları; lenfoid hücre defektleri lenfomaları, lenfositik lösemileri veya plazma hücre hastalıklarını oluşturabilmektedir. 1 İlk başarılı allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) 1960 ların sonunda gerçekleştirilmiştir. O tarihten bu yana giderek artan sıklıkta malign veya malign olmayan hematolojik hastalıklar, solid tümörler, metabolik ve genetik hastalıklar kök hücre nakli ile tedavi edilmektedir. 2 Amerika Birleşik Devletleri nin 2012 verilerine göre yeni tanı konulan malinitelerin yaklaşık %8-9 u hematolojik olup, kansere bağlı ölümlerin %9 undan hematolojik maliniteler sorumlu bulunmuştur. 3 Hematolojik malinitelerin standart tedavisi kemoterapi, radyoterapi, otolog veya allojeneik HKHN ni içermektedir. 1 Tüm bu tedaviler vücuttaki birçok doku, organ ve sistemde çeşitli toksik etkilere neden olmaktadır. Etkilenen organ ve sistemler arasında bağışıklık sistemi, kardiyovasküler, pulmoner, gastrointestinal, nöroendokrin ve kas iskelet sistemi, karaciğer, böbrekler ve deri yer almaktadır. 4 Pulmoner komplikasyonlar, HKHN alıcılarının %40-60 ında görülmekte olup, nakil sonrası morbidite ve mortalitenin önemli nedenlerindendir. 5 Pulmoner fonksiyonlarda bozulma HKHN sonrası gözlenen geç yan etkilerdendir. HKHN sonrası görülen restriktif tip akciğer fonksiyon bozukluklarının, geç dönem enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. 6 Nakil sonrası görülen obstrüktif bronşiolit akut veya kronik graft versus host hastalığı (GvHH) ile 1

18 ilişkili olmakla birlikte dispne, öksürük, siyanoz ve pulmoner hiperinflasyonla karakterizedir. 7 Hematopoetik kök hücre nakli, hazırlama rejimlerinde kullanılan ilaçlar ve yan etkileri hastaların günlük yaşam aktivitelerinde kısıtlanmaya hatta kimilerinde yatağa bağımlı olmalarına sebep olmaktadır. Bu durum iskelet ve solunum kas kuvvetinin ve eklem hareketlerinin azalmasına sebep olmaktadır. Bunlara ek olarak vital kapasite ve diyafragmanın hareketlerinde azalma ve havayollarında sekresyon tutulumu görülebilmektedir. 8 Kök hücre naklinin yaşam kalitesi üzerine birçok olumsuz (organ toksisiteleri, kuvvet ve güçte azalma, günlük yaşam aktiviteleri ve iş hayatında kısıtlanma vs) ve olumlu etkileri (ikinci bir yaşama şansı, yaşam kalitesinin iyileştirilmesi için fırsat, maneviyat ve anlamda artış, yaşam süresinin artması) olduğu bildirilmiştir. 9 Mevcut sınırlı sayıdaki çalışmada nakil adayı hastaların %42'sinde inspiratuar, %89'unda ekspiratuar kas zayıflığı ve %58'inde fonksiyonel egzersiz kapasitesinde azalma olduğu gösterilmiştir. 10 Nakil sonrasında takip edilen hastaların %52'sinde inspiratuar, %88'inde ekspiratuar kas zayıflığı olduğu gösterilmiştir. Birbirinin devamı olan bu iki çalışmanın sonuçları, nakil sonrası solunum kas zayıflığı görülme oranının daha da arttığını göstermektedir. 11 Solunum kas zayıflığının azalmış egzersiz kapasitesi ile ilişkili olduğu da çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. 8,12,13 Literatürde allojeneik HKHN alıcılarında dirençli ve aerobik egzersiz eğitiminin etkilerini araştıran çalışmalar vardır; fakat inspiratuar kas eğitiminin nefes darlığı, solunum kas kuvveti, solunum fonksiyonları, fonksiyonel egzersiz kapasitesi ve yaşam kalitesi üzerine etkilerini araştıran çalışma yoktur. 2

19 Bu sebeple, bu çalışma 6 haftalık inspiratuar kas eğitiminin nefes darlığı, solunum kas kuvveti, solunum fonksiyonları, fonksiyonel egzersiz kapasitesi ve yaşam kalitesi üzerine etkilerini araştırmak için planlandı. Çalışmanın sonucunda elde edilecek bilgiler, inspiratuar kas eğitiminin etkilerinin belirlenmesini sağlayarak, klinik uygulamalar ve farklı yöntemlerin kullanıldığı ileri çalışmalar için yön gösterici olacaktır. 3

20 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Hematolojik Maliniteler Tanımlanması Hematolojik maliniteler kan, kemik iliği ve lenf nodlarını etkileyen neoplazmlar olup myeloid ve lenfoid kan hücrelerinden birisinde ortaya çıkabilmektedirler. 1 Myeloid hücreler kemik iliğinde gelişerek eritrosit, platelet, granülosit, mast hücresi ve makrofaj oluştururken; lenfoid hücreler B, T, NK (natural killer) ve plazma hücrelerini oluşturmaktadırlar. 20 Myeloid hücre defektleri akut ve kronik miyeloid lösemiyi, myelodisplastik sendromları veya myeloproliferatif hastalıkları; lenfoid hücre defektleri lenfomaları, lenfositik lösemileri veya plazma hücre hastalıklarını oluşturabilmektedir Sınıflandırılması Myeloid ve lenfoid hematolojik maliniteler 2008 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından sınıflandırılmıştır (Tablo ). 21,22 4

21 Tablo 2.1: 2008 WHO myeloid malinite sınıflaması 1. Akut myeloid lösemi ve ilgili bozukluklar 2. Myeloproliferatif neoplazmlar (MPN) a. Kronik myeloid lösemi, BCR-ABL1 pozitif b. Kronik nötrofilik lösemi c. Polisitemia vera d. Birincil miyelofibrozis e. Birincil trombositemi f. Başka bir şekilde tanımlanmamış kronik eozinofilik lösemi g. Mastositoz h. Sınıflandırılamayan myeloproliferatif neoplazmlar 3. Myelodisplastik sendromlar (MDS) a. Tek- kökenli displazili dirençli sitopeni i. Dirençli anemi ii. Dirençli nötropeni iii. Dirençli trombositopeni b. Halka sideroblastlı dirençli anemi c. Çok- kökenli displazili dirençli sitopeni d. Aşırı blastlı dirençli anemi (RAEB) e. İzole delesyonlu myelodisplastik sendrom (5q) f. Sınıflandırılamayan myelodisplastik sendrom 4. MDS/MPN a. Kronik miyelomonositik lösemi i. CMML-1 ii. CMML-2 b. Atipik kronik myeloid lösemi, BCR-ABL 1 negatif c. Jüvenil miyelomonositik lösemi d. Sınıflandırılamayan MDS/MPN i. Trombositoz ve halka sideroblastlı dirençli anemi (RARS-T) 5. Eozinofili ile ilişkili myeloid ve lenfoid neoplazmlar ve PDGFRA, PDGFRB, veya FGFR1 anormallikleri a. PDGFRA düzenlenmesi ile ilişkili myeloid ve lenfoid neoplazmlar b. PDGFRB düzenlenmesi ile ilişkili myeloid neoplazmlar c. FGFR1 anormallikleri ile ilişkili myeloid ve lenfoid neoplazmlar 5

22 Tablo 2.2: 2008 WHO hematopoetik ve lenfoid doku tümörlerinin sınıflaması 1. Matür B-hücreli neoplazmlar a. Kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma b. B-hücreli prolenfositik lösemi c. Splenik B-hücreli marjinal zon lenfoma d. Tüylü hücreli lösemi e. Sınıflandırılamayan splenik B-hücreli lenfoma / lösemi i. Splenik diffüz kırmızı pulpa küçük B-hücreli lenfoma ii. Tüylü hücreli lösemi varyantı f. Lenfoplazmasitik lenfoma i. Waldenström makroglobulinemisi g. Ağır zincir hastalıkları i. Alfa ağır zincir hastalığı ii. Gama ağır zincir hastalığı iii. Mu ağır zincir hastalığı h. Plazma hücreli miyelom i. Kemik soliter plazmasitoması j. Ekstraosseöz plazmasitoma k. Mukoza ilişkili lenfoid dokunun ekstranodal marjinal zon lenfoması (MALT lenfoma) l. Nodal marjinal zon lenfoma i. Pediatrik nodal marjinal zon lenfoma m. Folliküler lenfoma i. Pediatrik folliküler lenfoma n. Birincil kutanöz follikül merkez lenfoma o. Mantle hücreli lenfoma p. Diffüz büyük B-hücreli lenfoma (DLBLC), NOS i. T-hücreli / histiositik zengin büyük B-hücreli lenfoma ii. Santral sinir sisteminin birincil DLBCL si iii. Bacak tipi birincil kutanöz DLBCL iv. Yaşlılarda EBV pozitif DLBCL q. Kronik inflamasyon ile ilişkili DLBLC r. Lenfomatoid granülomatozis s. Birincil mediastinal (timik) büyük B-hücreli lenfoma t. İntravasküler büyük B-hücreli lenfoma 6

23 u. ALK pozitif büyük B-hücreli lenfoma v. Plazmablastik lenfoma w. HHV8 ilişkili çok merkezli Castleman hastalığı olarak ortaya çıkan büyük B-hücreli lenfoma x. Birincil efüzyon lenfoma y. Burkitt lenfoma z. Burkitt lenfoma ile diffüz büyük B-hücreli lenfoma arasındaki ara özelliklere sahip, sınıflandırılamayan, B-hücreli lenfoma aa. Klasik Hodgkin lenfoma ile diffüz büyük B-hücreli lenfoma arasındaki ara özelliklere sahip, sınıflandırılamayan, B-hücreli lenfoma 2. Matür T-hücreli ve NK-hücreli neoplazmlar a. T-hücreli prolenfositik lösemi b. T-hücreli büyük granüler lenfositik lösemi c. NK-hücrelerinin kronik lenfoproliferatif bozukluğu d. Agresif NK- hücreli lösemi e. Çocukluk çağı sistemik EBV pozitif T-hücreli lenfoproliferatif hastalık f. Hydroa vacciniforme benzeri lenfoma g. Erişkin T-hücreli lösemi / lenfoma h. Nazal tip ekstranodal NK / T hücreli lenfoma i. Enteropati ilişkili T-hücreli lenfoma j. Hepatosplenik T-hücreli lenfoma k. Subkutanöz pannikülit benzeri T-hücreli lenfoma l. Mycosis fungoides m. Sézary sendrom n. Birincil kutanöz CD30 pozitif T-hücreli lenfoproliferatif bozukluk i. Lenfomatoid papüloz ii. Birincil kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma o. Birincil kutanöz gama-delta T-hücreli lenfoma p. Birincil kutanöz CD4 pozitif küçük/orta T-hücreli lenfoma q. Periferik T-hücreli lenfoma, NOS r. Anjioimmünoblastik T-hücreli lenfoma s. Anaplastik büyük hücreli lenfoma, ALK pozitif t. Anaplastif büyük hücreli lenfoma, ALK negatif 3. Hodgkin lenfoma a. Nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma b. Klasik Hodgkin lenfoma c. Nodüler skleroz klasik Hodgkin lenfoma 7

24 d. Lenfosit-zengin klasik Hodgkin lenfoma e. Karışık sellüler klasik Hodgkin lenfoma f. Lenfosit-tüketilmiş klasik Hodgkin lenfoma 4. Histiyositik ve dendritik hücre neoplazmları a. Histiyositik sarkom b. Langerhans hücreli histiyositoz c. Langerhans hücreli sarkom d. İnterdigitating dendritik hücreli sarkom e. Folliküler dendritik hücreli sarkom f. Fibroblastik retiküler hücreli tümör g. Orta dendritik hücreli tümör h. Dissemine juvenil ksantogranülom 5. Nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluklar (PTLD) a. Erken lezyonlar i. Plazmasitik hiperplazi ii. İnfeksiyöz mononükleoz benzeri PTLD b. Polimorfik PLD c. Monomorfik PTLD (B ve T/NK-hücre tipleri) d. Klasik Hodgkin lenfoma tip PTLD Lösemiler Lösemi, beyaz kan hücrelerinin (lökosit) kanseri olup kemik iliğinde kontrolsüz olarak olgunlaşmamış (blastik) hücre üretimi ile sonuçlanmaktadır. Lösemi akut veya kronik olarak ya da hücre tipine göre sınıflandırılabilmektedir. Akut lösemi olgunlaşmamış hücreler içerirken, kronik lösemi görece olarak farklılaşmış, olgunlaşmış lökositler içermektedir. Akut ve kronik lösemilerdeki kontrolsüz çoğalan ya da apoptozisi azalmış lökositler kemik iliğini işgal ederek eritrosit, lökosit ve trombosit üretimini engellemektedir. Lösemili hücreler karaciğer, akciğerler, kalp ve beyin gibi ilik dışı organları da istila ederek bu organlarda fonksiyon bozukluğuna neden olmaktadırlar. 4 8

25 Akut Lenfoblastik Lösemi Akut lenfoblastik lösemi (ALL), daha sık çocukluk çağında görülen bir hastalık olup 15 yaşın altındaki çocuklarda en sık görülen malinitedir. 24 Erişkin ve çocuklarda görülen akut lenfoblastik löseminin başlangıcındaki altta yatan genel mekanizmalar benzerdir. 25 Akut lenfoblastik löseminin standart tedavisi kombine kemoterapi, santral sinir sistemi profilaksisi ve HKHN içerebilmektedir Kronik Lenfositik Lösemi Kronik lenfositik lösemi (KLL), klonal çoğalma ile kanda, kemik iliğinde, lenf nodlarında ve dalakta neoplastik B lenfositlerinin birikmesiyle karakterize nedeni bilinmeyen bir hastalıktır. 27 Ortalama tanı yaşı 65 tir. En önemli klinik bulgusu dolaşımdaki lenfosit sayısının artması ve lenfadenopati görülmesidir. 28 Tedavisi kemoterapi, ilaç tedavisi, fototerapi, HKHN ile immünolojik tedavi yöntemlerini içermektedir Akut Myeloid Lösemi Akut myeloid lösemi (AML), myeloid farklılaşmanın erken aşamalarında kemik iliği hücrelerinin olgunlaşma ve farklılaşmasının durmasıyla karakterizedir. 29 Dolayısıyla, akut myeloid lösemide kemik iliği ve kanda olgunlaşmamış myeloid hücre sayısında artış olmaktadır. 30 Akut myeloid löseminin klinik belirti ve bulguları, sitopeniyle sonuçlanan kemik iliğinin lösemik infiltrasyonuyla doğrudan ilişkilidir. Karaciğer (hepatomegali), dalak (splenomegali), deri (lösemi kutis), lenf nodları (lenfadonepati), kemik (kemik ağrısı), diş eti ve santral sinir sistemi gibi birçok doku da tutulabilmektedir. Hiperürisemi ve hipokalsemi gibi metabolik anormallikler (tümör lizis sendromu) de oluşabilmektedir. 30 Tedavi seçenekleri arasında kombine kemoterapi, HKHN ve hematopoetik büyüme faktörlerinin kullanımı bulunmaktadır. 31 9

26 Myeloproliferatif Neoplazmlar / Myelodisplastik Sendromlar Myeloproliferatif neoplazmalar ve myelodisplastik sendromlar hem anormal kan hücre sayısıyla kemik iliği hipersellüleritesi ile hem de AML ye dönüşüm yeteneği ile karakterize hematolojik bozukluklardır. 32 Akut lösemilerin aksine daha uzamış bir seyir izlemekle beraber hematopoetik kök hücrelerin birden fazla serisinde anormallikler görülmektedir. 33 Myelodisplazide, AML de olduğu gibi, hastalıkta rol oynayan kromozal anormallikler myeloid kök hücre seviyesindeki malign dönüşüm ile sonuçlanabilir. 34 Ayrıca myelodisplazideki kemik iliği yetmezliği hematopoetik aktivitenin eksikliğinden ziyade inefektif hematopoez (kan hücrelerinin kemik iliğini terk etmeden ölümü) ile sonuçlanmaktadır. 35 Myelodisplazide belirgin bir şekilde artan programlı hücre ölümü (apoptozis) kan hücre öncülerinin sonuçsuz bir döngüsüne neden olarak olgun kan hücresi üretimini bozmaktadır. 36 Tedavisi kemoterapi, immünoterapi, hematopoetik hormon ile sitokinler ve HKHN'ni içermektedir Lenfomalar Lenfomalar lenfositlerin malign kanserleridir. Lenfositlerin normal olarak geliştiği diğer organ ve lenf bezlerinin büyümesiyle sonuçlanır. Bu kanserler, vücut boyunca yerleşmiş ve özellikle bakteri gibi yabancı cisimleri lenf sıvısından filtrelemeye yarayan küçük damarlar içeren lenfatik sistemden köken alırlar. Lenfomalar hodgkin ve hodgkin dışı şeklinde iki ayrı gruba ayrılmaktadır Hodgkin Dışı Lenfoma Hodgkin dışı lenfoma, B ve T lenfositlerin malign çoğalması ile karakterize heterojen bir hastalık grubudur. 24 Hodgkin dışı lenfomalar lenf sistemi içerisinde vücudun hemen hemen bütün bölgelerine yayılabilmektedir. Radyoterapi, kemoterapi ve HKHN tedavi seçenekleri 10

27 arasında bulunmaktadır. Genellikle tedaviye cevap verir, tedaviyle pek çok hastanın yaşam süresi ve kalitesi artmaktadır Hodgkin Lenfoma (Hodgkin Hastalığı) Hodgkin lenfoma, malign Reed-Sternberg hücrelerin içinde bulunduğu normal inflamatuar hücrelerin de katıldığı neoplastik bir süreçtir. 38 Hodgkin lenfoma, hematolojik malinitelerin tanısı ve tedavisi için birçok açıdan model oluşturan lenfoma tipidir. 24 Hodgkin lenfoma bir lenf nodu grubundan diğerine lenfatik yayılımla ilerlemektedir. 38 Lenfomanın bu tipinde anormal multiform lenfositler ve diğer hücreler lenf nodlarında çoğalmaktadır. 4,23 Hodgkin hastalığı tedavisi radyoterapi, kombine kemoterapi ve HKHN'ni içermektedir. 38 Bu sayede hastalığın tedavisinde başarı oranı yükselmektedir Multipl Miyelom Multipl miyelom (plazma hücre miyelomu), malign plazma hücrelerinin kemik iliğinde birikerek monoklonal immünoglobin (genellikle IgG veya IgA) üretmesiyle karakterize bir hastalıktır. 39 Multipl miyelom hücreleri genellikle anormal hafif zincir proteinlerini (κ veya λ), osteoklast üretimini uyarırken osteoblast üretimini baskılayan sitokinleri ve yeni kan damarı oluşumunu sağlayan anjiogenez faktörlerini üretmektedirler. Bu yüzden multipl miyelom süreci hiperviskoziteye yol açabilen aşırı bir M proteini seviyesine ve uç organ hasarına (böbrek, kemik, kemik iliği) yol açmaktadır. Kemik iliği invazyonu anemi ile tekrarlayan enfeksiyonlara katkıda bulunan immünolojik değişikliklere yol açar. 40 Multipl miyelomun yaygın komplikasyonları tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar, anemi, osteolitik kemik lezyonları ve böbrek yetmezliğidir. Çoklu ilaç içeren kemoterapi ve HKHN tedavi seçenekleri arasındadır

28 2.2. Hematopoetik Kök Hücre Nakli Tanımı Hematopoetik kök hücre nakli; bir dizi iyi ve habis hematolojik hastalık ve kemik iliği yetmezlik sendromları için iyileştirici bir tedavi şekli 14 olup, hastanın (otolog) veya bir donörün kemik iliğinden veya periferik kanından kök hücrelerin toplanıp saklanması ve intravenöz infüzyonla hastaya nakledilme sürecidir Amacı Nakil çeşitli maliniteleri tedavi etmek ve yüksek dozlardaki kemoterapi ve/veya radyoterapiyi takiben hematopoetiği yeniden oluşturmak için kök hücrelerin hastaya infüze edilmesi prensibine dayanmaktadır. 41 Allojeneik nakil, özünde hasarlı hematopoetiği ve immün sistemi olan hastalara (alıcılar) normal bir hematopoetik ve immün sistem sağlayan bir yöntemdir. 42 Bu hasar; hastalıklara (lösemi, aplastik anemi, immün yetmezlik, doğuştan gelen metabolizma veya hemoglobin sentez bozuklukları vs) ya da radyasyon kazası, yüksek doz kemoterapi ve radyoterapi gibi nedenlere bağlı olabilmektedir (Tablo 2.3). Kemoterapi ve radyoterapinin yüksek dozları geri dönüşümsüz ilik baskılanmasına yol açmaktadır. Otolog kök hücre naklinde maliniteyi yok etmeye yönelik yüksek doz kemoterapi ve radyoterapi öncesi kök hücreler toplanır, dondurularak saklanır. Daha sonra yüksek doz kemoterapi sonrasında kök hücreler yeniden hastaya verilerek kemik iliği işlevleri korunmuş/yeniden sağlanmış olur. Otolog kök hücre nakli sayesinde geriye dönüşümsüz ilik baskılanması probleminin üstesinden gelebilme olanağı sağlanmakta ve tedaviye cevap oranları artmaktadır

29 Tablo 2.3: Hematopoetik kök hücre nakli için uygun bozukluklar Edinilmiş Bozukluklar Malign hastalıklar: Kalıtsal Bozukluklar 1.Hemoglobinopatiler 1. Akut lenfoblastik lösemi Talasemi major 2.Akut myeloid lösemi 3.Kronik myeloid lösemi 4.Kronik lenfositik lösemi 5.MDS/MPS 6.Plazma hücre bozuklukları: Multipl miyelom 7.Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfoma 8.Solid tümörler: Meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, testis tümörleri, over tümörleri, nöroblastoma 9.Şiddetli aplastik anemi Orak hücreli anemi 2.Doğuştan gelen metabolizma bozuklukları Gaucher hastalığı Osteopetrozis 3.İmmün yetmezlik sendromları Şiddetli kombine immün yetmezlik Wiskott-Aldrich sendromu 4.Doğuştan şiddetli aplastik anemi: Fanconi anemisi Donörden Kaynağına Göre Nakil Tipleri Otolog HKHN Allojeneik HKHN Sinjenik HKHN Günümüzde otolog, allojeneik ve sinjeneik olmak üzere üç çeşit HKHN'den söz edilmektedir. 43 Otolog nakil hastanın kendisinden alınan kök hücrelerle, allojeneik nakil hastanın majör doku uygunluk kompleksine (HLA) uyumlu bir kardeşten, HLA uyumlu olmayan aile üyelerinden veya hastayla akrabalığı bulunmayan bir donörden akraba dışı alınan kök hücrelerle, sinjeneik nakil ise hastanın tek yumurta ikizlerinden alınan kök hücrelerle yapılmaktadır

30 Allojeneik HKHN Allojeneik HKHN, nakille ilişkili daha yüksek mortalite ve morbiditeyle birlikte seyretmektedir. 44 Histokompatibilite antijeni (HLA: Human Leukocyte Antigen, İnsan lökosit antijeni) uyumunun tam olması durumunda alıcı ile vericinin dokuları tam eşleşerek nakilden sonra GvHH gelişme riski en aza indirilebilir. Tam eşleşmeme durumunda immün komplikasyonlar meydana gelerek allojeneik HKHN için problemlere neden olabilmektedir. 45 Konakçı HLA antijenlerine karşı vericiden alınan T hücreleri akut ve/veya kronik GvHH na neden olmaktadır. Verici HLA antijenlerine karşı konakçı T hücrelerinin cevabı sonucunda kök hücrelerin (graft) reddedilme (rejeksiyon) riski oluşmaktadır. 45 Kronik GvHH allojeneik HKHN'nin yaşamsal tehdit oluşturan bir komplikasyonu olup, allojeneik HKHN'ni takip eden ilk iki yıldaki hastalık yinelemesi dışındaki ölüm nedenlerinin en önde gelenidir. 46 Kronik GvHH insidansı; HLA-uyumlu kardeş dışında donörlerden nakillerin artması, 47 daha yaşlı hastalara nakil yapılması, kök hücre kaynağı olarak periferik kan hücrelerinin kullanılması 48 allojeneik kök hücre nakli sonrası tekrarlayan malinitelerin tedavisinde donör lenfositlerinin infüzyonu (DLI) gibi birçok faktöre bağlı olarak artmaktadır (Tablo 2.4). 46 Kronik GvHH birçok organ ve sistemde ortaya çıkabilir; deri, gözler, ağız, karaciğer, özofagus, bağırsaklar, akciğerler, kas-iskelet sistemi, sinir, vajina, immün sistem vs. Kronik GvHH nın tedavisi yüksek doz kortikosteroidler başta olmak üzere birçok farklı ajanın kullanımını içerebilmektedir

31 Tablo 2.4: Hasta ve donör özellikleri, hematopoetik kök hücre kaynağı ve nakil sonrası olaylara göre kronik GvHH için risk faktörleri Hasta Donör ve Graft Özellikleri Nakil Durumu Sürekli Gözlenen 1.İleri yaş 1. Erkek hastaya kadın donör Akut GvHH 2.Kronik myeloid (gebelik sayısı) lösemi/aplastik anemi 2. Uyumlu olmayan/ İlişkisiz 3. Periferik kan kök hücre kaynağı 4. DLI 5. T hücre dolu graft Tartışmalı/Sınırlı 1.Sitomegalovirüs 1. Donör ve hasta arasındaki 1. Akut GvHH profilaksi rejimi Değerlendirme (CMV) seropozitif etnik farklılıklar içindeki kortikosteroidler 2. CMV reaktivasyonu 2. Göbek kordon kanı ile daha 2. Yüksek CD34+ sayısı 3. Splenektomi düşük insidans (Periferik kan kök hücre kaynağı) 3. Akut GvHH profilaksisi içinde metotreksat eksikliği (Periferik kan kök hücre kaynağı) Hematopoetik HKHN'nin başarılı olmasını etkileyen önemli unsurlardan birisi alıcı ile verici arasındaki HLA uyumudur. 49 Majör histokompatibilite kompleks (HLA) allelleri nakledilen dokuların kabul edilmesi için gerekli olan doku uyumunu belirlerler. 50 Bu etki uyumsuz HKHN alıcılarındaki akut ve kronik GvHH artışına yol açar. Donör ile alıcı arasındaki HLA uyumsuzluğu HKHN sonrası graft başarısızlığı riskini arttırır. 45 Hematopoetik kök hücre nakillerinde immün sistem diğer organizmaya aktarıldığı için alıcıya immünolojik özellikler açısından tamamen uygun bir verici bulunması gerekir. Bu uyuma kardeşler arası nakillerde rastlanabilmektedir. 51 Akraba dışı kök hücre nakillerindeki en 15

32 büyük engeller graft reddi, şiddetli akut GvHH, sık enfeksiyon geçirme ve nakille ilişkili mortalitede artışa giden uzamış immün düzelme olabilmektedir. 52 Uygun verici yaş aralığı arası olmakla birlikte genç vericilerin nakil açısından daha çok avantajları vardır. 53 Bayan vericilerin gebelik öyküsü sebebiyle alıcılarda nakil sonrasında daha fazla yan etkiler oluşturduğu görülmüştür. Dolayısıyla erkek vericiler tercih edilmelidir. 53 Vericinin kilo artışıyla CD34+ hücre miktarında artış doğru orantılı olduğundan kilolu vericiler tercih edilmelidir. Hücreler hemen nakledilmeyecekse dondurulması tercih edilir. Alıcı ile verici arasında kan grubu uyumu ise şart değildir Kök Hücrenin Alınma Yerine Göre Nakiller Kemik iliği Periferik kan Göbek kordon kanı Kök hücre nakillerinde üç farklı kaynaktan kök hücre toplanmaktadır; kemik iliği, granülosit koloni uyarıcı faktör ile mobilize edilmiş periferik kan ve dondurularak saklanan göbek kordon kanı. 42 Vericiden ilik, kemik iliği aspirasyon iğnesi kullanılarak iliak kristanın çeşitli bölgelerinden birden çok aspirasyon işlemi ile toplanır. Bir yetişkinden ml arası kemik iliği toplanıp daha sonra toplanan bu ilik hücre ayırıcı ile işleme alınır ve eritrositlerinden olabildiğince arındırılır. Mononükleer hücrelerin hazırlanması potansiyel kan grubu uyumsuzluğu probleminin üstesinden gelirken aynı zamanda sıvı nitrojen içinde donabilen küçük hacimli bir ürün sağlanmış olur; ürün saklanabilir (aylaryıllar) veya hemen alıcıya da verilebilir. 42 Avrupa Kan ve İlik Nakil Grubunun yayınladığı rapora göre 2006 yılında yapılan nakillerde kök hücre kaynağı olarak otolog nakillerde %98 periferik kan, %2 kemik iliği; allojeneik nakillerde %71 periferik kan, %24 kemik iliği ve %5 kordon kanı 16

33 kullanılmıştır. 56 Kök hücre kaynaklarının nakil açısından birtakım yararları ve kısıtlamaları söz konusudur (Tablo 2.5). 56 Tablo 2.5: Periferik kan, kemik iliği ve kordon kanı kök hücre kaynaklarının yararları ve kısıtlamaları Yararları Kısıtlamaları Periferik kan Kan kaybı olmadan veya verici için genel anesteziye gerek duyulmadan kolay toplama Fazla sayıda CD34+ hücreler ve T hücrelerinin toplanabilmesi Hızlı yerleşim (engrafman) ve hücresel immün düzelme Graft işlemleri için yeterli hücre DLI (verici lenfosit infüzyonu) imkânı Verici için G-CSF yan etkileri (kas, kemik ağrısı) Daha yüksek kronik GvHH insidansı Kemik iliği Verici için G-CSF yan etkileri yoktur Olasılıkla daha az kronik GvHH Verici için genel anestezi ve hastaneye yatırılma gerekliliği Kordon kanı Kolay toplama Hızlı yararlanma HLA eşleşmesi kriterlerinin daha esnek olması Daha hafif GvHH (tek ünite kordon kanı) Sınırlı sayıda CD34+ hücre DLI imkanı yoktur Daha yavaş engrafman ve daha uzun hastanede yatış süresi Nakil Aşamaları Mobilizasyon Kemik iliği biyopsisi veya lökoferez ile toplama Hazırlama rejimi Destekleyici tıbbi bakım ve tedavi Nakil işleminin ilk aşaması periferik kök hücre toplanacak ise mobilizasyondur. Nakil için yeterli CD34+ hücre toplamak için CD34+ hücrelerinin kemik iliğinden periferik kana mobilize edilmesi 17

34 gerekmektedir. Bu aşamada hastaya kök hücrelerin kemik iliğinden salınmasını uyarmak amacıyla granülosit koloni-uyarıcı faktör (G-CSF) veya granülosit-makrofaj koloni-uyarıcı faktör (GM-CSF) verilir. 41 Kök hücrelerin mobilizasyonu için tek başına G-CSF kullanılması yeterli hücre sayısının elde edilmesine olanak tanımaktadır. 57 Sonraki aşama (kaynak kemik iliği ise ilk aşama), kök hücrelerin kemik iliğinden veya lökoferez ile toplanmasıdır. Otolog kök hücre nakli adaylarında kök hücre toplanması pek çok toksik kurtarma kemoterapilerine maruz kalan hastalarda kemik iliği hasarından dolayı mümkün olmayabilir. Bu sebeple kök hücre toplanması kalıcı kemik iliği hasarı meydana gelmeden önce hastalığın erken bir safhasında yapıldığında çok daha verimli olmaktadır. 58 Bir sonraki aşama nakil öncesi hazırlama rejimi aşamasıdır. Bu aşamada hastalara yüksek doz kemoterapi ajanı ve/veya radyoterapi uygulamalarını içeren uygun hazırlama rejimleri verilir. Hematolojik kök hücre nakli öncesinde kemoterapi, radyoterapi ve biyolojik tedavi birleşimlerinin antineoplastik veya immünsüpresif ajanlarla kullanımına hazırlama rejimi adı verilmektedir. 55 Hazırlama rejimi; kemik iliğinde alan yaratmak, graftin tutması için immünosupresyon sağlamak ve kemik iliğindeki primer hastalığın ortadan kaldırılması amaçlarıyla uygulanır. Hazırlama rejimi sonrasında hem alıcı kemik iliğinde yeterli alan oluşturulabilir hem de konak immün sistemi engrafmana müsaade ederse başarılı bir engrafman gerçekleşmiş olur. Nakil sonrası immünosupresyon siklosporin takrolimus, mikofenolat mofetil gibi immünsupresif ilaçlarla sağlanır. Kök hücrelerin infüzyonu sonrası, nötrofil ve plateletler belirli eşik değerlere ulaşır ve bunu koruyabilirse (engrafman) ve graft içindeki T hücreleri konak immün sistemi baskılayabilirse kalıcı ve başarılı bir kök hücre işlevi sağlanmış olur. Hazırlama rejiminin ana hedefi hastalıklı hematopoetik sistemin yerini yeni organın almasıyla hastalık eradikasyonuyla uzun dönemde hastalık kontrolünü başarmaktır

35 Hazırlama Rejimi Tipleri Myeloablatif Non-myeloablatif Hazırlama rejimleri doz yoğunluğuna göre myeloablatif ve non-myeloablatif rejimler olarak sınıflandırılır. Myeloablatif rejimde malign hastalığa ait hücreleri mümkün olduğunca yok etmek ve konak immün sistemini (özellikle T lenfositleri) ortadan kaldırmak için tüm beden ışınlaması (TBI) ve kemoterapi uygulanır. 59 Bu rejime klasik bir örnek siklofosfamid 120 mg/kg ve Gy TBI dır. Yüksek doz TBI ve kemoterapi uygulaması organ hasarları ve GvHH na neden olan sitokin akınına sebep olur. GvHH nı önlemek için nakil sonrası dönemde immünsupresif ilaçlar kullanılması gerekir. Ciddi toksisiteleri sebebiyle myeloablatif rejimler daha genç ve organ fonksiyonları yerinde hastalarda tercih edilir. 59 Non-myeloablatif rejimler genellikle 2 Gy TBI kullanılan veya yoğunluğu azaltılmış rejimlerdir. Non-myeloablatif rejim; kemik iliği ve tümörün tamamen ortadan kaldırılmasından daha çok, allojeneik graft içerisindeki hücrelerin tümörü ortadan kaldırması prensibine dayanır (graft versus tümör etkisi). Non-myeloablatif rejim myeloablatif rejime göre; karaciğer, böbrekler ve akciğerlerde daha az toksik etki yapar, daha az enfeksiyona sebep olur, daha az trombosit ve eritrosit transfüzyonu gerektirir ve daha düşük nakil ilişkili mortalite oranına sahiptir. Myeloablatif rejimlere göre daha az toksik etkileri olduğundan yaşlı ve yoğun sitotoksik tedavilerin kontraendike olduğu komorbiditeleri olan hastalar için daha uygundur. 60 Son aşamada ise kök hücreler destekleyici tıbbi bakımla birlikte hastaya verilir. 41 Nakilden hemen önce kemoterapi, kök hücre infüzyonu, damar içi ilaçlar, elektrolit takviyeleri, beslenme desteği ve kan ürünleri uygulamaları için bir santral venöz kateter yerleştirilir. Nakilden sonraki dönemde hastalara GvHH nı ve graft reddini önlemek için sıklıkla 19

36 kalsinörin inhibitörü (siklosporin veya takrolimus) ve kısa süreli metotreksatı içeren immünsupresif tedavi verilmektedir. Diğer immünsupresif tedaviler de bazen kullanılmaktadır. Eğer GvHH gelişmemişse nakil sonrası immünsupresif tedavi genellikle 4-6 ay sonra kesilir. Allojeneik nakil sonrasında immün sistemin yeniden yapılanması immünsupresif ilaçlar ve graft versus host hastalığı sebebiyle otolog nakillere göre çok daha yavaştır, yaklaşık 1 yıl veya daha uzun sürebilmektedir Hematopoetik-KHN Sırasında İnfeksiyon Profilaksileri Çeşitli enfeksiyöz komplikasyonlar, HKHN alıcılarının hayatını tehdit eder. 55 Nakil sonrası ağır düzeyde kemik iliği baskılanması, immünsupresif ilaçların kullanımı ve GvHH enfeksiyon riskini arttırmaktadır. Nakil sonrası akut komplikasyonlardan kurtulanların %20-70 inde kronik GvHH ve enfeksiyonlar gelişebilmektedir. 61 İnfeksiyon riski ve infeksiyöz sendromlar nakil, allojeneik donör ve kök hücre graft tipine, kök hücre graft manipulasyonuna, hazırlama rejimlerine, immünsupresif rejimlere ve santral venöz kateter varlığına göre farklılık gösterir. 55 Nakil sonrası çeşitli zamanlarda farklı tipte infeksiyonlar görülebilmektedir. Erken (pre-engrafman) dönemde (ilk 2-4 hafta) nötropeni, kateter ve ilaç kullanımı gibi sebeplere bağlı olarak bakteriyel enfeksiyonlar (gram negatif ve pozitif bakteriler, klostiridiyum), mantar enfeksiyonları (candida) ve herpes virüsleri (herpes simpleks virüsü) görülebilmektedir. Engrafman sonrası erken dönemde (2 veya 3. ay) bakteriyel enfeksiyonlar (gram pozitif ve negatif bakteriler), mantar enfeksiyonları (aspergillus vs), herpes virüsleri (sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüs) ve diğer virüsler oluşabilmektedir. Geç engrafman sonrası dönemde kronik GvHH ve bozulmuş hücresel immünite gibi nedenlerle (2 veya 3. ay sonrası) bakteriyel enfeksiyonlar (kapsüllü bakteriler, Nocardia), mantar enfeksiyonları (aspergillus ve diğerleri) ve herpes virüsleri (sitomegalovirüs, varisella-zoster virüs, Epstein-Barr virüs) 20

37 görülebilmektedir. Ayrıca zamandan bağımsız olarak respiratuar virüsler oluşabilmektedir. 55,61 Tüm bu enfeksiyonlar ve infeksiyöz sendromların henüz bu enfeksiyonlar oluşmadan önlem alınarak yani profilaksi uygulaması ile önlenmesi temel prensiplerdendir. Nakil sonrası oluşabilecek enfeksiyonlara yönelik olarak uygulanan profilaksiler antipcp (PCP: Pnömosistis jiroveci pnömonisi), antiviral, antibakteriyel ve antifungal profilaktik tedavilerdir Hematopoetik-KHN'nin GvHH Dışı Erken Dönem Komplikasyonları Yüksek doz radyoterapi ve kemoterapi uygulamasını içeren hazırlama rejimleri alıcının tüm organ ve dokularını etkileyerek çeşitli erken ve geç dönem komplikasyonlara neden olur. 63 Hematopoetik kök hücre nakillerinin sık karşılaşılan erken dönem komplikasyonları arasında hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS), hemorajik sistit, engrafman sendromu, graft yetmezliği, nakle bağlı trombotik mikroanjiyopati, diffüz alveolar hemoraji, idiyopatik pnömoni sendromu ve infeksiyonlar gibi durumlar yer alır. Ayrıca bulantı, kusma, sıvı-elektrolit dengesizliği veya beslenme bozuklukları gibi komplikasyonlar da naklin erken dönemlerinde ortaya çıkabilmektedir. Kemoterapiye bağlı toksisiteler sindirim sistemini etkileyerek mukozit, bulantı, kusma, diyare gibi durumlara neden olabilmektedir. 64 Kapiller kaçış sendromu, SOS, engrafman sendromu, diffüz alveolar hemoraji, trombotik mikroanjiopati, idiopatik pnömoni sendromu ve çoklu organ fonksiyon bozukluğu sendromu endotel hasarından kaynaklanan iyi tanımlanmış vasküler kökenli erken komplikasyonlardandır. 63 Hepatik SOS eski adıyla hepatik veno-oklüzif hastalık toksik karaciğer hasarının bir formu olup hepatomegali, asit ve sarılık ile karakterize bir hastalıktır. Histolojik olarak karaciğerin sentrolobüler bölgesinde yaygın hasar vardır

38 Kapiller kaçış sendromu kapiller geçirgenlik artışı sonucu damar içinden damar dışı dokuya plazma kaçışına bağlı hipovolemik şok tablosuyla seyreden bir sendromdur. 66 Engrafman sendromu; otolog veya allojeneik HKHN sonrası hızlı engrafmanla beraber ortaya çıkan, enfeksiyon dışı ateş, ciltte döküntü, kapiller kaçış ve pulmoner infiltrasyon ile karakterize pulmoner yetmezlik veya çoklu organ yetmezliği nedeniyle ölümcül olabilen bir sendromdur. Engrafman sendromunda; yoğun hazırlama rejimi, doku hasarı ve nötrofil geri kazanımında pro-infilamatuar sitokinlerin salınımının rol oynadığı düşünülmektedir. 67 Diffüz alveolar hemoraji sendromu; hemoptizi, anemi ve diffüz alveolar konsolidasyon üçlemesinden oluşan klinik bir tablodur. Diffüz alveolar hemoraji sinüzoidal obstrüksiyon sendromuna benzeyen fakat akciğerleri etkileyen patogenez gösterir. 68 Klinikte akut pulmoner infiltrasyon, hipoksemi ve bronkoskopide progresif olarak kanlı BAL (bronkoalveolar lavaj) ile izlenir. 69 Trombotik mikroanjiopati (TMA), trombotik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) mikrovasküler bir hastalıktır. 70 trombositopenik ile karekterize Çoklu organ fonksiyon bozukluğu bazı ön olaylara kontrolsüz inflamatuar cevap sonucunda oluşabilir. 71 Bu sendrom travma veya ciddi enfeksiyonu olan hastalarda iyi tanımlanmıştır ancak son zamanlarda HKHN alıcılarında da kabul görmüştür. 72 Hemorajik sistit mesane epiteli üzerine hazırlama rejiminin doğrudan toksik etkisiyle veya idrar yolunu etkileyen viral enfeksiyonlar nedeniyle oluşabilir

39 İdiopatik interstisyel pnömoni; bir tür akciğer harabiyeti, hazırlama rejiminin toksik etkileri, immünolojik hücre aracılığıyla yaralanma, inflamatuar sitokinler ve belki de gizli pulmoner enfeksiyonlar sonucunda ortaya çıkabilir. 74 Genellikle nakil sonrası 2-7. haftalar arasındaki erken dönemde ortaya çıkmaktadır. 74 Pulmoner komplikasyonlar HKHN alıcılarının %40-60 ını etkileyebilen ciddi morbidite ve mortaliteye yol açabilirler. 75 Pulmoner komplikasyonlar enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan durumları içerir. Bakterilere, mantar, CMV ve diğer virüslere bağlı olarak enfeksiyöz pulmoner komlikasyonlar oluşabilmektedir. Pulmoner ödem, diffüz alveolar hemoraj, idiopatik pnömoni sendromu, bronşiolitis obliterans, anormal solunum fonksiyon testi sonuçları ve GvHH ise enfeksiyöz olmayan pulmoner komplikasyonlar arasındadır. Bunlar nakilden 100 gün öncesi ve sonrasında oluşmasına bağlı olarak erken ve geç komplikasyonlar olarak sınıflandırılmakta olup allojeneik HKHN alıcılarında daha çok görülmektedirler. 5 Graft yetmezliği (başarısızlığı), allojeneik HKHN sonrası mortalite ve morbiditeye yol açabilen faktördür. 76 Graft yetmezliği birincil ve ikincil tip olarak ikiye ayrılabilir. Birincil graft yetmezliğinde hasta, pansitopeniyle sonuçlanan nötropeniden (Mutlak nötrofil sayısı, ANC< L) çıkamaz ve hastada acil olarak nakil tekrarlanması gerekir. İkincil graft yetmezliği ilk engrafman sonrasında donör hücrelerinin kaybı sebebiyle oluşur (kimerizm kaybı); ilik aplazisi ve pansitopeni gelişmesine karşın otolog iyileşme yaygındır. Graft yetmezliğinin hematopoetik kök hücre graftinin immünolojik reddi, uyumsuz HLA, ilaç toksisitesi, sepsis ve viral enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, tip 6 insan herpes virüsü, parvovirüs) gibi birçok sebebi vardır

40 Graft-versus-Host Hastalığı Allojeneik HKHN tedavisiyle ortaya çıkan graft-versus-lösemi (GVL) ve graft-versus-tümör (GVT) etkisiyle pek çok hematolojik malignite tedavi edilebilmektedir. 78 Allojeneik HKHN, hazırlama rejimi toksisitesi ve alloimmün reaksiyonlar sebebiyle hayatı tehdit eden erken ve geç dönem komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bu komplikasyonların en önemlisi birçok organı etkileyen GvHH'dır. GvHH dolaylı olarak immünsupresif ilaçların kullanımına bağlı veya doğrudan immün defekte sebep olmaktadır. 79 Graft versus host hastalığı, alıcının dokusunu yabancı olarak algılayan donör T lenfositleri aracılığıyla oluşan bir immün reaksiyondur. 5 GvHH, donör T hücrelerinin alıcı üzerinde genetik olarak belirlenmiş proteinleri tanımasıyla ortaya çıkmaktadır. Bu proteinlerin en önemlileri HLA antijenleridir. 80 Akut GvHH nın sıklığı HLA proteinlerinin donör ve alıcıdaki uyumsuzluğunun derecesiyle doğrudan ilişkilidir. Nakli takiben ilk 100 günde hastaların %25-75 inde akut GvHH gelişmektedir. Akut GvHH %81 oranında deri, %50 oranında karaciğer ve %54 oranında gastrointestinal sistemi etkilemektedir. 78 Cilt tutulumunda engrafmanla eş zamanlı oluşan makülopapüler döküntüler, ağır hastalarda blister ve ülserler; epidermis bazalinde apoptoz, diskeratoz, lenfositik ekzositoz ve dermal perivasküler lenfositik infiltrasyon gibi patolojik bulgular gözlenmektedir. 81 Gastrointestinal sistem etkileniminde sekretuvar ve günde iki litreden fazla olabilen diyare, iştahsızlık, kusma ve karın ağrısı görülmektedir. 82 Hepatik etkilenimde histolojik olarak portal alanlarda lenfositik tutulum, endotelit, perikolanjit ve safra yollarında hasar sayılabilmektedir. 83 GvHH nın şiddeti cilt, karaciğer ve gastrointestinal sistem tutulumunun derecesine göre derecelendirilir. Genel olarak I (hafif), II 24

41 (orta), III (ağır) ve IV (çok ağır) şeklinde derecelendirilir. Çok ağır GvHH en kötü prognoza sahip olup, beş yıllık sağ kalımı %5 olarak bildirilmiştir. 84 Akut GvHH nda pulmoner komplikasyonlar nadir olmakla birlikte lenfositik bronşiti akut GvHH nın pulmoner belirtisi olarak gören çalışmalar da vardır. 85 Akut GvHH nın ilerleyişi üç basamakta özetlenmiştir; Hazırlama rejimlerinin etkileri ve antijen sunucu hücrelerin aktive olması, 2. Donör T hücre aktivasyonu, çoğalması, farklılaşması ve göçü, 3. Hedef doku hasarı sonucu alıcı antijen ifadelenmesinin artması. Kronik GvHH nakil sonrasında gelişen, uzun süreli yaşamı ve yaşam kalitesini etkileyen önemli bir komplikasyondur. 87 Kronik GvHH nakilden 6 ay sonra hastaların %20-45 inde görülmekte olup akut GvHH gelişen hastaların yaklaşık %65 inde kronik GvHH gelişmektedir. 75 Akut ve kronik GvHH klinik olarak farklı semptom ve bulgular vermesine karşın, her iki hastalık da donör CD4+ T lenfositlerinin MHC (majör histokompatibilite kompleks) Sınıf II antijenlerini tanımasıyla başlamaktadır. Kronik GvHH nın otoimmün hastalık tipinde seyir göstererek çok sayıda organı tuttuğu bilinmektedir. 88 Bu bozukluk genellikle döküntülü çoklu organ otoimmün hastalığı, oral ve oftalmik sikka sendromu, karaciğerde hasar, malabsorbsiyon, poliserozit, immün yetmezlik ve fırsatçı enfeksiyonlar olarak tanımlanmaktadır. 75 Kronik GvHH nda pulmoner tutulum yaygın ve sinopulmoner enfeksiyonlardan kaynaklananlardan kapsüllü bakteriler, aspergillus ve P jirovecii, kronik aspirasyon, kronik bronşitli sinopulmoner sikka sendromu, progresif obstrüktif havayolu hastalığı, bronşiolitis obliterans ve geç başlangıçlı lenfoid interstisyel pnömoniye kadar çeşitlilik göstermektedir. 5 Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (ANIH) çalışma grubu, kronik GvHH için yeni bir küresel puanlama sistemi geliştirmiştir. Bu sistem 25

42 hem etkilenen organ veya bölge sayısına hem de etkilenen organın şiddetine göre puanlamayı içerir: 0 puan=semptom yok, 1 puan=hafif semptom, 2 puan=orta semptom, 3 puan=şiddetli semptomu belirtir. Hafif GvHH maksimum 1 puan ile bir veya iki organ (akciğer hariç) etkilenimini içerir. Orta GvHH 2 puanlı en az bir organ veya 1 puanlı (veya akciğer puanı 1) üç veya daha fazla organ etkilenimini içerir. Şiddetli GvHH herhangi bir organ içinde 3 puanı (akciğer puanı 2) gösterir Geç Yan Etkiler Hematopoetik kök hücre nakli yaşamı tehdit eden hematolojik, onkolojik, immünolojik ve herediter hastalığı olan hastaların yüksek oranda fayda gördüğü iyileştirici potansiyeli yüksek bir tedavi şeklidir. 5 Nakil stratejileri ve destekleyici bakımdaki gelişmeler nakil sonrası sağkalımı artmıştır. 90 Aynı zamanda hazırlama rejimleri, immünosupresyon, toksisite, enfeksiyonlar, GvHH ve yatağa bağımlılığı içeren inaktiveye bağlı olarak gelişen akut ve kronik komplikasyonlar için önemli riskler de söz konusudur. Nakil sonrası her organda geç yan etkiler gelişebilir. Allojeneik nakil sonrası geç yan etkileri malign olmayan organ veya doku fonksiyon bozukluğu, yaşam kalitesinde azalma, enfeksiyonla ilişkili gecikmiş veya anormal immün yeniden yapılanma ve ikincil kanserler oluşturmaktadır. 91 Nakil sonrası geç yan etkiler üçüncü aydan itibaren ortaya çıkabilmektedir. Nakilden 3 ay sonra oluşan geç komplikasyonlar zamanlamasına göre üç gruba ayrılmaktadır: 92 26