Akut Myeloid Lösemide Prognostik Faktörler ve Tedavi

Transkript

1 1945 ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI Akut Myeloid Lösemide Prognostik Faktörler ve Tedavi Dr. Mehmet ERTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı

2 AML Tanısı

3 Akut Myeloid Lösemide SİTOGENETİK

4

5 t (8; 21)

6 inv (16)

7 5q delesyonu

8 monosomi 7

9 Sitogenetik Özelliklerine Göre AML Risk Grupları İyi Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16) Orta Risk Normal karyotip trisomi 8 t(1;22) MLL, t (9;11) MLL, t (11;19) Kötü Risk monosomi 7 monosomi 5 del (5q) t(9;22) abn (3q) abn (12q) MLL, t(11q23) kompleks ( 3)

10 Riske Özgü Tedavi

11 Birinci indüksiyon tedavisi sonrası kemik iliğinde blast < % 15 olması prognoz açısından çok önemli

12

13 Akut myeloid lösemide indüksiyon tedavisinden sonra tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için kemik iliği aspirasyonu ne zaman yapılmalıdır?

14 İndüksiyon Sonrası Kİ İncelemesi Kemoterapi başlangıcından gün sonra VE TNS > 500/mm 3 VE PLT > /mm 3 En geç kemoterapi başlangıcından 35 gün sonra Kİ selülaritesi ve blast oranına göre yaklaşım

15 Ped AML de Sıklık: FLT/ITD: %12 FLT/ALM: % 7

16 Çocukluk çağı AML de FLT/ITD kötü prognoz göstergesidir

17 Hastalıksız Yaşam

18 Hastalıksız Yaşam Pediatrik AML de NPM1 mutasyonun olması FLT/ITD den bağımsız olarak iyi prognoz göstergesidir

19

20 Düşük Risk Pediatrik AML de WT1

21 Pediatrik AML de Sitogenetik Morrissette J; Clin Lab Med 31:659, 2011

22 AML Risk Grupları İyi Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16) NPM1 mut. CEBPA mut. Orta Risk Normal karyotip trisomi 8 t (1;22) MLL, t (9;11) MLL, t (11;19) Kötü Risk monosomi 7 monosomi 5 del (5q) t (9;22) MLL, t(11q23) kompleks ( 3) FLT3-ITD Post-indüksiyon blast > %15

23 AML da Gerekli Sitogenetik 1. t (15;17) 2. t (8;21) 3. inv (16) 4. monosomi 7 5. monosomi 5 6. del (5q) 7. t (9;22) 8. t (9;11) 9. t (11;19) 10.t (11q23) 11.t (1;22) 12.FLT3-ITD 13.NPM1 14.CEBPA

24 Akut Lösemide Genetik İnceleme 1. Konvansiyonel sitogenetik 2. FISH 3. PCR

25 Akut Lösemide Sitogenetik Konvansiyonel sitogenetik Kemik iliğinden 1-3 ml örnek Oda ısısında hızlı transfer ve ekim En az 20 metafaz elde edilmesi gerekli Klonal bozukluk kriterleri: Aynı yapısal anomali 2 metafaz Sayısal anomali 3 metafaz

26 Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemide TEDAVİ

27 Pediatrik AML de Yaşam Oranları NIH; SEER Data, 2011

28 Pediatrik AML Tedavi Protokolları BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) UK-MRC (Medical Research Council) USA-COG (Children Oncology Group) SJCRH (St. Jude Children Research Hosp)

29 Pediatrik AML Protokolları ve Sonuçları PROTOKOL Çalışma Yılı Hasta Sayısı Erken Ölüm TR 5-yıl EFS POG % 3.9 % 77 % 31 CCG % 4.0 % 77 % 34 MRC AML % 4.0 % 93 % 49 BFM % 7.4 % 82 % 50 CCG % 6.0 % 83 % 42 MRC AML % 4.0 % 92 % 56 BFM % 3.0 %88 % 49 COG AAML03P % 2.6 % 83 % 53 SJCRH AML % 1.0 % 94 % 63

30 Pediatrik AML Protokolları ve Sonuçları PROTOKOL Çalışma Yılı 5-yıl EFS Antrasik (mg/m 2 ) Ara-C (gr/m 2 ) VP-16 (gr/m 2 ) POG % CCG % MRC AML % BFM % CCG % MRC AML % BFM % COG AAML03P % SJCRH AML %

31 Bu başarılı sonuçlar Türkiye ye uyarlanabilir mi

32 Tedaviye bağlı mortalite: % 11.5 (104/901)

33 Ciddi Enfeksiyon Sıklığını Arttıran Etkenler: Nötropeninin Ağırlığı ve Süresi Nötropeninin ağır ve uzun süreli olduğu hastalarda enfeksiyon riski daha fazla Bodey GP et al; Ann Intern Med 64:328, 1966

34 Pediatrik AML hastalarında bakteriyal enfeksiyon sıklığı ve enfeksiyona bağlı mortalite anti-bakteriyal PROFİLAKSİ ile azaltılabilir mi?

35 AML hastalarının nötropeni dönemlerinde anti-bakteriyal profilaksi önerilmemekte 1. FEN ve enfeksiyon sıklığını azaltabilse bile mortaliteyi azalttığının kanıtlanmaması 2. Anti-bakteriyal direnci arttırma riskin olması Clin Infect Dis 34:730, 2002

36 Anti-bakteriyal profilaksi enfeksiyona bağlı mortaliteyi çok anlamlı olmasa da azaltır (p=0.15)

37 AML de Anti-Bakteriyal Profilaksi Gerekli değil ama kullanılabilir Seçilecek ilaç: Ciprofloxacin Süresi: Kemoterapi sonrası (nötropeni başında) başlanıp nötropeniden çıkana kadar Dikkat edilmesi gereken konular: Kinolon dirençli bakteri sıklığında artış Kinolon kullanımına bağlı C. difficile gibi bakteriyal enfeksiyonların sıklığında artış Leibovici L et al; Cancer 107:1743, 2006 Segal BH et al, NCCN Guidelines; JNCCN 6:122, 2008

38 AML hastalarında invaziv mantar enfeksiyon sıklığı ve buna bağlı mortalite anti-fungal PROFİLAKSİ ile azaltılabilir mi?

39 Derecelendirilme A Güçlü kanıt B Orta derecede C Zayıf kanıt D Aksine orta kanıt E Aksine güçlü kanıt Kemoterapi Alan Hastalar İçin Öneriler

40 Tedaviye bağlı mortalite: %19 FEN ve enfeksiyon yaklaşımında değişiklik: 2 yıl içerisinde mortalitede % 7 azalma Tedaviye bağlı mortalite: %12 Blood 111:1044, 2008

41 Genel Yaşam 7 yıl içinde mortalitede % 4 azalma

42 Pediatrik AML Tedavi Protokolları BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Grubu UK-MRC (Medical Research Council) USA-COG (Children Oncology Group) SJCRH (St. Jude Children Research Hosp)

43 PEDİATRİK AKUT MYELOİD LÖSEMİ HASTALARINDA HKHT ENDİKASYONLARI GENEL PRENSİPLER

44 1. Endikasyon Derecesinin Tanımlanması S - Standart olarak önerilir Transplant ile yeterli deneyim elde edilmiş ve sonuçları non-transplant tedavi seçeneğinden daha iyi K - Kuvvetle önerilir Bu tür transplantların non-transplant tedavi seçeneğine göre üstünlüğü kesin olarak kanıtlanmamış olmakla birlikte riskleri ve yararları hasta ile ayrıntılı tartışıldıktan sonra bu tür transplantta deneyimli merkezlerde uygulanabilir D - Deneysel Bu tür transplant ile ilgili deneyim çok az olduğundan ancak etkisini diğer tedavi yöntemleri ile karşılaştırmaya dayalı tedavi protokolleri gereği veya özel hastalık grupları için etik komiteden izin alınarak ve hasta ile ayrıntılı tartışıldıktan sonra uygulanabilir Ö - Önerilmez Transplant sonuçları non-transplant tedavi seçeneğinden daha iyi olmadığından önerilmez EBMT; Bone Marrow Transplant 37:439, 2006

45 2. Donör ve Uygunluk Derecesinin Tam uygun akraba Sınıflandırılması Değerlendirme Serolojik Moleküler Uygunluk Kardeş HLA A, HLA B HLA DR B1 6 / 6 Kardeş dışı HLA A, B, C HLA DR B1, DQ 1 Ag uyumsuz akraba HLA A, B, C HLA DR B1, DQ İyi uygun akraba dışı Kemik iliği / PKHT HLA A, B, C HLA DR B1, DQ 10 / 10 9 / 10 9 / 10 ; 10 / 10 Kordon kanı HLA A, HLA B HLA DR B1 5 / 6 ; 6 / 6 EBMT; Bone Marrow Transplant 37:439, 2006 Kemani et al; Biol Blood Marrow Transplant 14:1, 2008

46

47 AML de HKHT Endikasyonları - EBMT Kriterleri - Tam uygun akraba Allojeneik HKHT 1 Ag uyumsuz akraba İyi uyumlu akraba dışı Otolog TR1 (iyi risk) Ö Ö Ö Ö TR1 (orta risk) S K K S TR1 (kötü risk) S S S K TR2 S S S S >TR2 K D D Ö S Standart S D Deneysel K Kuvvetle Ö Önerilmez EBMT; Bone Marrow Transplant 45:219, 2010

48 ÖRNEK 3. Risk Gruplarının Tanımlanması AML de İyi Risk Tanımı Down sendromu t (15;17) t (8;21) inv 16 MRC İyi risk İyi risk MRC COG İyi risk İyi risk COG BFM İyi risk 15. Gün Kİ blast oranı BFM < %5 İyi risk > %5 Yüksek risk

49 Risk Gruplarının Tanımlanması AML BFM 2004 (2004-) İyi risk kriterleri t (15;17) Down sendromu t (8;21) VE 15. gün Kİ nde blast <%5 VE FLT3 (-) inv 16 VE 15. gün Kİ nde blast <%5 VE FLT3 (-) Yüksek risk kriterleri İyi risk kriterlerine sahip olmayan bütün hastalar

50 HKHT Endikasyonları AML BFM 2004 (2004-)

51 HKHT Endikasyonları AML BFM 2004 (2004-) Risk kriterleri HKHT İyi risk t (15;17), Down send. Ø t (8;21); inv gün Kİ blast <% 5 Ø 15. gün Kİ blast >% 5 + Yüksek risk Bütün hastalar + Tam uyumlu kardeş Tam uyumlu kardeş dışı akraba İyi uyumlu akraba dışı Yüksek risk 2. kür tedaviden sonra remisyonda + Ø 2. kür tedaviden sonra remisyonda değil + +

52 Risk Gruplarının Tanımlanması COG AAML0531 (2006-)

53 Risk Gruplarının Tanımlanması COG AAML0531 (2006-) İyi risk kriterleri Ek genetik bulgular ve birinci kür yanıtından bağımsız olarak t (15;17) t (8;21) Down sendromu inv 16 Standart risk kriterleri İyi ve yüksek risk kriteri bulunmayan bütün hastalar Yüksek risk kriterleri monosomy 5 monosomy 7 Birinci kür sonrasında kemik iliğinde >%15 blast olan standart risk hastalar

54 HKHT Endikasyonları COG AAML0531 (2006-)

55 AML de HKHT Endikasyonları Risk kriterleri MRC 15 MRC 12 COG AAML0531 BFM 2004 İyi risk t (15;17), Down send. Ø Ø Ø Ø t (8;21); inv gün Kİ blast <% 5 Ø Ø Ø Ø 15. gün Kİ blast >% 5 Ø Ø Ø + Standart risk 28. gün Kİ blast < %15 Ø gün Kİ blast > % Yüksek risk Bütün hastalar

56 HKHT Kemoterapinin Hangi Kısmında Uygulamalıdır? AML protokolları MRC MRC COG BFM AAML HKHT öncesi kür sayısı HKHT ne zaman uygulanmalı?

57 Risk grubunun belirlenmesi Yeni tanı AML Doku tiplendirme incelemeleri İyi risk Standart risk Yüksek risk Kemoterapi Tam uygun Akraba (+) Tam uygun Akraba (-) Tam uygun Akraba (+) Tam uygun Akraba (-) HKHT Kemoterapi HKHT Akraba dışı vericiden HKHT