İmmunsupresif İlaçların Farmakokinetiği ve Akılcı Kullanımı. Prof. Dr. Fazıl Tuncay Aki Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "İmmunsupresif İlaçların Farmakokinetiği ve Akılcı Kullanımı. Prof. Dr. Fazıl Tuncay Aki Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı"

Nazar Sezen
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 İmmunsupresif İlaçların Farmakokinetiği ve Akılcı Kullanımı Prof. Dr. Fazıl Tuncay Aki Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

2 Böbrek Transplantasyonu

3 Hasta ve Graft Sağkalımları (%) 3 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl 10 yıl Kadavra Graft Hasta Canlı Graft Hasta USRDS 2010

4 CNI nefrotoksisite 100 Percentage affected Arteriolar hyalinosis Striped fibrosis Tubular calcification Years after transplantation 8 10 Nankivell BJ et al. Transplantation 2004;78:

5 315 renal transplant Böbrek Kaybı Nedenleri Polyoma virus nephropathy, %7 Medikal/Cerrahi %11 AAR, %50 Uyumsuz Hasta %47 Uyumlu Hasta %53 Glomerulonefritis %18 Olası AAR, %9 Karışık rejeksiyon, %5 Sellares J et al. Am J Transplant 2012;12:

6 Farmakoloji: Canlı organizma ile ilaç arasındaki tüm etkileşmeleri ve ilaçların yapısını inceleyen bilim dalı. Farmakodinami: İlaçların canlılardaki etki ve etki mekanizmalarını araştırır Etki Yan etki Farmakokinetik: İlaçların emilim, dağılım, dönüşüm ve itrahını inceler. Absorption (Emilim) Distrubution (Dağılım) Metabolism (Dönüşüm) Elimination (İtrah) Farmakogenetik: kişilerin genetik yapılarında var olan varyasyonlar nedeni ile ilaçlara karşı verdikleri yanıtlardaki değişiklikleri inceler. İlaçların metabolize edilmesinde rol alan veya mekanizmanın işlemesinde etkin olan genetik yapılardaki farklılıklar bazı kişilerde ilacın yararlılığını ve/veya zararlı etkilerini etkileyebilmektedir. Tanımlar

7 Area Under the concentration vs time curve (AUC) Biyoyararlanım (AUC po/auc iv) x 100 Cort AUC/t Cmax tmax C0/Cmin t1/2 Genel Prensipler

8 Terapötik İlaç İzleme - TDM Doz etkinlik ilişkisi Uyumsuz doz vs kan düzeyi Yüksek bireylerarası ve birey içi biyoyararlanım farkları Yüksek komplikasyon riski Dar terapötik pencere En önemli engel ilaç verilmeden önce doz ayarlaması yapılamaması Terapötik Toksik

Sitokrom p450 Endojen ve ekzojen maddeleri oksidatif metabolizma 50 den fazla izoenzim üyesi vardır CYP 3A ilaçların %50 sinden fazlasını metabolize eder CYP3A4 ve CYP3A5 CsA, Tac, Sir ve Ever

9 Sitokrom p450 Endojen ve ekzojen maddeleri oksidatif metabolizma 50 den fazla izoenzim üyesi vardır CYP 3A ilaçların %50 sinden fazlasını metabolize eder CYP3A4 ve CYP3A5 CsA, Tac, Sir ve Ever metabolizmasında rol alır. CYP3A5 ekspresyonu Tac absorpsiyonunu azaltır Barsak, karaciğer ve böbrekte eksprese olur. Genelde CYP3A4 daha etkin iken böbrekte CYP3A5 aktivitesi daha fazladır. Barsak ve karaciğerdeki CYP3A aktivitesinde gözlenen kişiler arası farklar parmakokinetik farkların ortaya çıkmanasına neden olur. Böbrekte CYP3A5 ekspresyonun düşük olan kişilerde nefrotoksisite riski daha fazla

10 Permeability glycoprotein (P-gp) ABCB1 (adenosine triphosphate binding cassette membrane transporters subfamily B MDR- 1) Endojen madde veya ilaçları hücre içi veya zarından ekstrasellüler bölgeye pompalar. CsA, Tac, I/R ile ekspresyonu artar P-gp ekspresyonu artmaz ise böbrekte CNI toksisitesi artar (Örn: Sirolimus böbrekte ABCB1 inhibe eder ve intrarenal CsA artar. Kadınlarda karaciğerde erkeklerin 1/3 ü

11 CYP-450 İnhibisyon Klaritromisin Klotrimazol Danazol Deksametazon Diltiazem Eritromisin Flukonazol Greyfurt suyu İtrakanazol Ketokanazol Mikonazol Kinidin Ranitidin Troleandomisin Verapamil İndüksiyon Karbamazepin Glukokortikoidler Fenobarbitol Fenitoin Rifabutin Rifampin trigltazone

13 Antimetabolit Biyoyararlanım %15 AZA, %40 6-MP T1/2: 10 dak-2 sa 3 saatte kanda belirlenemez düzeye iner. 6-TGN eritrositlerde uzun süre durur KC de metabolize olur. İdrarda %1 6-MP Farmakodinamik en iyi belirteçler trombosit ve lokosit sayısıdır TDM: TPMT veya 6-TGN Azathioprine

14 Siklosporin A - CyA

15 Siklosporin A - CyA Kimyasal formül: C62H111N11O12 Lipofilik ajan Absorpsiyon inkomplete ve değişken Biyoeşdeğerliliği farklı 2 formül Yağda çözünmüş ve mikroemulsiyon Biyoyararlanım %30 vs %70 Mikroemulsiyon C0 %22 daha fazla Kanda Eritrosit %41-58 Lökosit %4-9 Lenfosit %5-12 Plazma %33-47 (%90 plazma proteinlerine bağlanır, öncelikle lipoprotein) Metabolizma: 30 metabolit, inaktif Atılım %94 safra, %6 idrar, %0.1 değişmeden Yarılanma ömrü (Ort: 8 saat)

16 CsA - TDM AUC - C0 r 2 : 0.53 AUC C2 r 2 : 0.93

17 Takrolimus FK506 Kimyasal formül: C44H69NO12 H2O Lipofilik ajan Hızlı abssorbe olur Tmax 0.5 h Biyoyararlanım %5-67 (%29) Kanda >%90 eritrositlerde bulunur %99 plazma proteinlerine bağlanır (alb ve a-1-acid glycoprotein) Karaciğerden metabolize olur 9 metabolit T1/2 19 saat, %94 safra ile atilır. %1 den az ana madde TDM: AUC C0 r 2 :

ve tamamına yakını abzorbe olur (Biyoyaralanım %95)

18 MMF C23H31NO7 MPA nın 2- morpholinoethyl ester MPA-Na C17H19O6Na MMF mideden MPA-Na barsaktan emilir Hızlı ve tamamına yakını abzorbe olur (Biyoyaralanım %95) Aktif MPA karaciğerde inaktif MPAG dönüşür MPA türevleri

19 MPA türevleri Enterohepatik döngü nedeni ile 6-8 saat sonra 2. tepe noktaya ulaşır Tmax: MMF 1 saat, MPA-Na 2 saat Emilen ilacın MPA %99 u plazmada bulunur, serum alb bağlanır Erken postoperatif dönemde ilaç AUC %20-50 daha düşüktür. Üremik durum absorpsiyonu azaltır Böbrekten atılım %93, safra ile %6 MPAG %87 böbrekten atılır, MPA %3. T1/2 16 saat Plasma MPA concentration (µg/ml) mg MPS 1000 mg MMF Time (hour)

20 Sirolimus Sirolimus C51H79NO13, macrocyclic lactone Lipofilik ajan Tmax saat Biyoyararlanım %14-%17, tablet formlarda daha yüksek Kanda Eritrosit %95 Granülosit %1 Lenfosit %1 Plazma %3 (%92 serum proteinlerine bağlanır, %97 alb, lipoproteinlere ve a-2- acid-glycoprotein) Metabolizma: karaciğerde, 7 metaboliti immnsupresif aktivitenin <%10 Atılım %91 safra, %3 idrar, %0.1 değişmeden Yarılanma ömrü 62 saat TDM: AUC C0 r 2 : 0.95

21 Everolimus Sirolimusun hidrofilik OHetil derivatifi Tmax:1-2 saat Plazma proteinlerine bağlanır (%74) T1/2: 18 saat Metabolizma: karaciğerde, 6 metaboliti immunsupresif aktivitenin <%10

The Challenge of Achieving Target Drug Concentrations in

Ekberg, Henrik; Mamelok, Richard; Pearson, Thomas; Vincenti,

87(9):1360-1366, May 15, 2009. DOI: 10.1097/TP.

Percent of patients above, within and below target range at

22 The Challenge of Achieving Target Drug Concentrations in Clinical Trials: Experience From the Symphony Study. Ekberg, Henrik; Mamelok, Richard; Pearson, Thomas; Vincenti, Flavio; Tedesco-Silva, Helio; Daloze, Pierre Transplantation. 87(9): , May 15, DOI: /TP.0b013e3181a23cb2 FIGURE 4. Percent of patients above, within and below target range at weeks 1, 2, 4, and 8, and months 6 and 12. (a) Standard-dose cyclosporine; (b) Low-dose cyclosporine; (c) Low-dose tacrolimus; (d) Low-dose sirolimus.

23 Farmakokinetiği Etkileyen Durumlar Böbrek Yetmezliği CNI ve m-tori farmakokinetiği etkilenmez. MMF ve EC-MPA Akut: Proteine bağlanma azalır, serbest MPA artar Kronik: Serbest MPA düzeyi artar Hepatik Yetmezlik CNI ve m-tori atılımı azalır. MMF ve EC-MPA Hiperbilirubinemi ve hipoalbuminemi serbest MPA düzeyini arttırır. Glukuronidasyon azalır.

24 İmmunosupresif etkileşimler Steroidler CYP3A4 enzimini indükler. Erken postopertif dönemde yüksek doz steroid kullanımı immunsupresif ilaçların düzeyini etkiler. Steroid kesilmesi CNI düzeyini yükseltir. Sirolimus ile CsA aynı anda alındığında sirolimus kan düzeyi yükselir. Bu nedenle bu ilaçların 4 saat ara ile alınması önerilir. Benzer etki Tac ve Evrl ile gösterilememiştir. MMF ve EC-MPA Takrolimus ile birlikte kullanıldığında kan MPA düzeyi CsA ye göre daha yüksektir. CsA MPAG nin enterohepatik döngüye girmesini engeller. Bu nedenle özellikle CNI ler arasında değişimde veya mtori geçişlerde MPA dozlarının ayarlanması gerekebilir. Sirolimus birlikte kullanıldığında kanda MPA düzeyini arttırır. CNI değişikliklerinde iki ilaç arasında 24 saat olmalıdır.

25 Proton Pompa İnhibitörleri ve Anti-ülser Tedaviler Proton pompa inhibitörleri, magnesium ve aluminum hydroxide antacidler, H2 reseptör blokörleri CYP3A4 ü inhibe ederek CNI ve mtori kan düzeyini arttırır Mide ph sını etkileyen bu tedaviler MMF absorpsiyonunu ektkilerken, EC-MPA barsakta çözündüğü için etkilenmez.

26 Yaş, Cinsiyet, Irk Beş yaş altı çocuklarda genelde atılım daha hızlıdır. Bu nedenle çocuk hastalarda daha yüksek ve sık doz aralıklarında immunsupresif tedavi vermek gerekebilir Yaşlılarda immunolojik yanıt düşük, yan etki riski daha yüksektir. Bu konuda kanıta dayalı bilgi bulunmamakla birlikte daha düşük doz kullanılabilir. Kadınlarda gebelik, menapoz, OC ve adet dönemleri FK etkileyebilir. Ancak klinik önemi gösterilememiştir. CNI ve mtori biyoyararlanımı AA ve LA da beyaz ırka göre daha düşüktür.

27 Plasentadan Geçiş, Laktasyon Tüm immunsuresif ilaçlar plasentaya ve anne sütüne geçer. CsA, Tac ve Srl için risk kategorisi C AZA, MMF ve EC-MPA için risk kategorisi D Ever? Srl gebelikten 12 hf önce kesilmelidir MPA ile birlikte gebelikler mutlaka rapor edilmelidir İmmunsupresif ilaç kullanan annelerin emzirmemesi önerilir.

28 Beslenme Yemekle alındığında CDI ve mtori absorpsiyonu azalır. Cmax düşer, T max uzar. MMF ve EC-MPA alanlarda AUC değişmemesine karşılık Cmax düşer, Tmax uzar Hastalara genellikle yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra immunsupresif ilaçlarını su veya portakal suyu ile kullanmaları önerilir. İleri derecede malnütrisyon ve hipoalbumunemi ilaş kan düzeyinde oynamalara neden olabilir.

29 İlaç dozlarında değişiklik yapıldıktan veya ilaç düzeyini etkileyecek bir durum ortaya çıktıktan 5-7 gün veya 5 doz ilaç kullanımından sonra kan düzeyi tekrar konrol edilmelidir

30 AKILCI İLAÇ KULLANIMI Akılcı İlaç Kullanımı tanımı ilk defa 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır. Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleridir.

31 Akılcı İlaç Kullanımı Hasta uyumu graft sağ kalımını etkiler Hasta günlük egzersiz yapmalı, ateş, tansiyon, kilo gibi temel sağlık parametrelerini düzenli takip etmelidir Hastalar kullandıkları ilaçlar ve yan etkileri hakkında sözel ve yazılı olarak bilgilendirilmelidir. Hasta ilaçları ile ilgili sıklıkla sorgulanmalıdır Hasta nakil hekimine danışmadan ilaç kullanmamalı ve ilaçlarında herhangi bir değişiklik yapmamalıdır. Jenerik ilaç değişikliği yapılacak ise mutlaka nakil doktorunun kontrolünde yapılmalıdır.

32 Akılcı İlaç Kullanımı Hasta ilaçlarını mutlaka saatinde almalıdır. Diyetine özen göstermeli, immunsupresif ilaçlar ile birlikte yiyebileceği besinleri ve kullanabileceği ilaçları iyi bilmelidir. İmmunsupresif ilaçların kan düzeyini çok arttıracak veya düşürecek besin ve ilaçlardan uzak durulmalıdır. Beklenmedik bir sonuç gözlendiğinde mutlaka nakil doktoru ile temasa geçmelidir. İlaçlara bağlı yan etkiler Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirilmelidir.

Benzer belgeler

Takrolimus konsantrasyonunda oluşan dalgalanmalar antikor gelişiminde etkili mi?

Takrolimus konsantrasyonunda oluşan dalgalanmalar antikor gelişiminde etkili mi? Gülşah Kaya Aksoy Elif Çomak Atilla Gemici Mustafa Koyun Bülent Aydınlı Halide Akbaş Fahri Uçar Sema Akman Takrolimus (FK506)