Eritrosit Enzim Eksiklikleri

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu Nisan 2001, stanbul, s Sürekli T p E itimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Komisyonu Eritrosit Enzim Eksiklikleri Uzm. Dr. Alp Özkan Eritrositlerin normal yaflamlar n devam ettirebilmek için enerjiye gereksinimleri vard r. Eritrositlerde mitokondri bulunmad ndan, eritrositler gerekli enerjiyi Embden Meyerhof yolu denilen anaerobik glikolizden elde ederler. Bu yoldaki enzimlerin eksikli inde (pirüvatkinaz, hekzokinaz, fosfofrüktokinaz, vb.) glikolizis bozularak, eritrositlerin enerji gereksinimi sa lanamaz. Bu durum hemolize yol açar. Eritrositlerin yaflamlar n sürdürmeleri için enerji gereksinimlerini karfl lamalar na ek olarak, hemoglobin ve hücredeki proteinleri oksidan etkilerden korumalar gerekir. Eritrositler oksidan etkenlerle karfl laflt klar nda redükte glutatyon (GSH), glutatyon peroksidaz enzimi arac l ile okside glutatyon (GS-SG) haline geçerek hücreyi oksidatif etkenlerden korur. GS-SG nin yeniden GSH haline dönebilmesi için gerekli olan NADPH, eritrositlerde pentoz O2 O2 laçlar (di er etmenler) SOD OH Membran lipidlerinin peroxidasyonu Damariçi Hemoliz H202 NADP GSH G6PD GSSGR GSHPX Hb denaturasyonu Heinz cisimcikleri Membrana yap flma Damard fl Hemoliz NADPH GSSG H2O fiekil 1. G6PD eksikli inde hemolizin mekanizmas 143

2 Alp Özkan monofosfat yolunda glukoz-6-fosfat n, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi arac l ile 6-fosfo-glukuronik aside dönmesi s ras nda sa lan r. G6PD enzim eksikli inde, NADPH yap lamayaca ve GS-SG, yeniden GSH haline dönemeyece inden, hücre oksidan etkenlerle karfl laflt nda hemoglobin okside olup Heinz cisimcikleri halinde çöker ve membrana yap flarak hemolize yol açar (fiekil 1). Eritrositlerde nükleotid metabolizmas ve bu yolda yer alan enzimler de bulunmaktad r. Olgun eritrositlerdeki RNA degredasyonu ve pirimidin nükleotidlerinin hidrolizi gerçekleflmezse, bu nükleotidler eritrositlerde birikerek glikolitik enzimlerin fonksiyonlar n bozarlar. Pirimidin 5 nükleotidaz, pirimidin nükleotidlerinin hidrolizinde yer alan önemli bir enzimdir ve eksikli i hemolize neden olur. G6PD ENZ M EKS KL Eritrosit enzim eksiklikleri içinde G6PD enzim eksikli i dünyada en s k görülenidir. Dünyada de iflik rk ve etnik gruplarda bugüne kadar bu eritrosit enziminin 387 tane mutant tipi bildirilmifltir. En s k görülen genetik varyantlar: Tip A + - Normal varyant, zencilerde görülür. Tip B + - Normal varyant. Tip A - - laca ba l hemolitik anemi ile yak n iliflkili varyant. Tip B - - Akdeniz varyant, ülkemizde de görülen favizmi de içeren tip. Tip Canton - Güneydo u Asya da görülür. G6PD enziminin genetik lokusu X kromozomunda yer al r (bant Xq28); bu nedenle kal tsal geçifl sekse ba l resesiftir. Homozigot erkeklerde enzim aktivitesi %1-20 aras nda de iflmektedir. G6PD enziminin normal koflullarda ancak %1 i kullan lmaktad r. Oksidan madde ile karfl lafl ld nda enzimin kullan m artar. Bu nedenle enzim düzeyi çok düflük olan vakalarda bile normal koflullarda hemoliz olmaz. Hastal n bir di er özelli ide s tman n endemik oldu u bölgelerde G6PD eksikli inin s tmaya karfl koruyucu bir etkisi olmas ve genin kal c l n sa lamas d r. Enzimin eksik oldu u hücrelerde GSSG yüksektir, bu madde protein sentezini ve dolay s yla parazitin ço almas n inhibe eder. Klinik Özellikler Hastal k farkl klinik tablolarla kendini gösterebilir. 1. Hiçbir klinik bulgu olmaks z n enzim eksikli i bulunabilir. 2. laçlar n yol açt hemoliz a. Daha çok Amerikan zencilerinde ve Akdeniz tipinde 144

3 Eritrosit Enzimleri Eksiklikleri b. laçlar n listesi Tablo 1 de görülmektedir. c. Akut kendini s n rlayan hemolitik anemi, hemoglobinüri, retikülosito zis. d. Periferik kanda Heinz cisimcikleri, parçalanm fl eritrositler, sferositler. e. Ataklar aras nda normal Hb düzeyi. 3. Favizm a. Akdeniz ve Canton tipinde bakla yenmesiyle hayat tehdit eden akut böbrek yetersizli ine yol açabilen hemoliz tablosu ile karakterizedir. Favizme neden olan fava fasulyelerindeki "glucoside divicine" adl ajand r. Bu ajan otooksidasyona giderek reaktif oksijen radikalleri oluflturur. Her fava al m G6PD eksikli i olan kiflide favizme yol açmaz. Bunun nedeni k smen farkl "Vicia Faba" türlerindeki farkl miktardaki "divicine"dir. b. Acil transfüzyon gerekebilir. c. Kuru, yafl, dondurulmufl bakla tanelerinin yenilmesi sonucu oluflabilece i gibi bakla bitkisi polenlerinin inhalasyonu ile de ortaya ç kabilir. Annenin yedi i bakla, anne sütü yoluyla yenido ana geçerek hemolize neden olabilir. 4. Yenido an Sar l a. Genellikle Akdeniz ve Canton varyantlar nda görülür. b. Orta derece sar l ktan kernikterusa kadar uzanan bir tablo görülebilir. 5. Kronik nonsferositik hemolitik anemi a. Nadir görülür, daha çok kuzey avrupada görülür. b. Retikülositoz, azalm fl eritrosit yaflam süresi, hafif sar l k, artm fl otohemoliz klini i oluflturur. c. Folik asit deste i yap l r. Baz hastalar splenektomiden yarar görebilir. Laboratuvar Klinik bulgulara ek olarak laboratuvar tetkiklerinde anemi saptan r. Normokrom normositer olan anemide yer yer sferositler de gözlenir. Retikülositoz, Heinz cisimcikleri, zaman zaman indirekt hiperbilirübinemi ve hemoliz an nda hemoglobinüri görülebilir. Kesin tan için enzimin yoklu unun gösterilmesi gerekir. Enzimin kalitatif olarak boya testleri ile (Brilant krezil mavisi dekolorizasyon testi, methemoglobin redüksiyon testi, ultraviole spot testi) varl n n gösterilememesi veya kantitatif olarak (spektrofotometrik ölçüm) dozaj n n yap lmas ile mümkündür. Hemolitik atak s ras nda en yafll eritrositler (düflük G6PD aktivitesine sahip) ilk olarak parçalan rlar. Bundan dolay dolafl mdaki eritrositlerde göreceli olarak yüksek G6PD aktivitesi vard r. Akut dönem s ras ndaki testler yanl fl olarak normal sonuç verebilir. Birkaç hafta sonra iyileflme döneminde testin tekrarlanmas önerilir. 145

4 Alp Özkan Tablo 1. G6PD enzim eksikli inde hemolize neden olan etkenler Klinik olarak belirgin hemoliz Klinik olarak hafif hemoliz Analjezik-antipiretik Acetanilid Acetylsalicylic acid Acepotphenetidin p-aminosalicylic acid S tma ilaçlar Primaquine Pentaquine Pamaquine Quinocide Quinacrine Quinine Chloroquine Pyrimethamine Plasmoquine Sülfonamidler Sulfanilamide N-Acetylsulfanilamide Sulfapyridine Sulfamethoxypyridazine Salicylazosulfapyridine Nitrofuranlar Nitrofurazone Nitrofurantoin Furaltadone Furazolidone Co-trimoxazole Sulfadiazine Sulfamerazine Sulgisoxazole Sulfathiazole Sulfacetamide Sulfonlar Thiazolsulfone Diaminodiphenylsulfone (dapsone) Sulfoxone sodium Di erleri Naftalin Phenylhydrazine Toluidine mavisi Nalidixic acid nfeksiyonlar Diabetik ketoasidoz Dimercaprol (BAL) Metilen mavisi Chloramphenicol Probenecid Quinidine Bakla K-Vitamini 146

5 Eritrosit Enzimleri Eksiklikleri Tedavi Genellikle tedavi gerekmez. Hemolitik krize yolaçabilecek etmenlerden sak n lmal d r. Hemolizi bafllatan etmenlerin anne sütü ile de geçebilece i unutulmamal d r. Favizmde bazen kan transfüzyonunu gerektirecek düzeyde hemolizle karfl lafl labilir. Kronik fleklinde folik asit deste i ve baz vakalarda splenektomi fayda sa layabilir. P RÜVAT K NAZ EKS KL Pirüvat Kinaz (PK) eksikli i G6PD eksikli inden sonra en s k karfl lafl lan eritrosit enzimopatisidir. Enzimin çok say da mutant tipi vard r. Mutant enzimler normal aktivitenin %5-20 sini gösterirler. Hastal k otosomal resesif geçer. Klinik Özellikler 1. Kronik hafif veya fliddetli hemolitik anemi. Genellikle Hb 4-10g/dl aras ndad r. 2. Genellikle yenido an döneminde sar l kla kendini gösterir. 3. Orta büyüklükte bir splenomegali efllik eder. 4. Geç dönemde safra tafllar görülebilir. 5. S kl kla parvovirus B19 enfeksiyonlar n n neden oldu u eritroblastopenik krizler. Laboratuvar Non-sferositik hemolitik anemi bulgular : makrositoz, anisositoz, polikromatofili Anemiye retikülositoz efllik eder. Otohemoliz artm flt r, fakat eritrositlerin ozmotik direnci normaldir. Tan enzimin miktar n n spektrofotometrik yöntemle kantitatif olarak ölçümü ile konur. Burada iki noktaya dikkat etmek gerekir. Lökositler eritrositlerden 200 kat daha fazla PK aktivitesine sahiptirler. Çal fl lacak örnek çok dikkatli bir flekilde lökositlerden ar nd r lm fl olmal d r. Akut dönemde retikülositoz PK eksikli ini maskeleyebilir. Retikülositoz kaybolduktan sonra enzim tayini en sa l kl s d r. Tedavi Folik asit deste i yap l r (1-5 mg/gün). Anemi derin ise kan transfüzyonu gerekebilir. Transfüzyon gereksinimi s klafl yorsa splenektomi k smi bir yarar sa layabilir. Splenektomi sonras retikülosit art fl dikkat çeker. P R M D N 5 NÜKLEOT DAZ EKS KL Pirimidin 5 Nükleotidaz (P5N) eksikli i kal t msal hemolitik anemiler içinde eritrosit enzim anormallikleri aras nda 3. s kl kta yer al r. lk kez 1974 y l n- 147

6 Alp Özkan da tan mlanm flt r. Otozomal resesif geçer. Orta derecede (7-10 g/dl) normokrom normositik bir anemi ile karakterizedir. Retikülositoz, hiperbilirübinemi, anisositoz, baz vakalarda safra tafl görülebilir. Eritrositlerde bazofilik noktalanma önemli bir bulgudur. EDTA l kanda 4 saat sonra noktalanma kaybolur, fakat heparinli kanda 24 saat süresince görülebilir. Folik asit deste- i, nadiren transfüzyon, baz vakalarda splenektomi tedavi içinde yer al r. Tablo 2. En s k karfl lafl lan eritrosit enzim eksikliklerinde görülen klinik ve laboratuvar bulgular Hastal k Klinik Laboratuvar Tedavi G6PD eksikli i (X-resesif) Oksidan madde al n m n izleyen akut intermittan atak, sar l k Favizm Yenido an sar l Anemi, retikülositoz ndirekt hiperbilüribinemi Hbüri, hemosiderinüri Heinz cisimcikleri G6PD enzim aktivitesi Oksidan maddeden kaç n lmas Gerekirse transfüzyon Splenektomi Pürivat kinaz eksikli i Otozomal resesif Kr., hafif veya fliddetli hemolitik anemi Splenomegali Artm fl egzersiz kapasitesi Safra tafllar, bacak ülserleri Yenido an sar l Anemi, retikülositoz, ndirekt hiperbilüribinemi T rt kl eritrositler PK aktivitesi normalin %5-20 Eritrosit 2, 3 DPG Folik asit deste i Gerekirse transfüzyon Splenektomi Pirimidin 5 Nükleotidaz eksikli i Otozomal resesif Kr. hemolitik anemi Sar l k Safra tafllar Yenido an sar l Anemi, retikülositoz, ndirekt hiperbilüribinemi Eritr. bazofilik noktalanma P5 N enzim aktivitesi Folik asit deste i Gerekirse transfüzyon Splenektomi KAYNAKLAR 1. Lankowsky P. Hemolytic anemia. In: Manuel of Pediatric Hematology and Oncology. Lankowsky P, ed. San Diego, Churchill Livingstone, 2000; Miller D. Hemolytic anemias: metabolic defects. In: Blood Diseases of Infancy and Childhood. Miller D, ed. Philadelphia, Mosby,1995; Luzatto L. G6PD deficiency and hemolytic anemia. In: Hematology and Infancy and Childhood. Nathan D, Oski F, eds. Philadelphia, WB Saunders, 1993; Duru F. Hemolitik Anemiler. Katk Pediatri Dergisi 1995; Y ld z. Enzimopatiler. Çocuk Sa l ve Hastal klar nda. Onat T, ed. Eksen yay nlar, 1996;