The Diagnostic Value of Serotonin and Catecholamine Metabolites in Pulmonary Hypertension Secondary to COPD. Özet. Abstract

Transkript

1 ISSN Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır Araştırmalar / Original Articles Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığına Sekonder Pulmoner Hipertansiyonda Serotonin ve Katekolamin Metabolitlerinin Tanısal Değeri The Diagnostic Value of Serotonin and Catecholamine Metabolites in Pulmonary Hypertension Secondary to COPD Gamze Kırkıl 1, Mehmet Hamdi Muz 1, Levent Kılıç 1, Dilara Kaman 2, Cemil Çolak 3 1 Fırat Üniversitesi, Göğüs Hastalıkları AD, Elazığ 2 Fırat Üniversitesi, Biyokimya AD, Elazığ 3 Fırat Üniversitesi, İstatistik AD, Elazığ Geliş Tarihi: 12 Mayıs 2008 Kabul Tarihi: 12 Haziran 2008 Özet Amaç: Çalışmamızda, idrar serotonin metaboliti (5-HİAA), katekolamin metabolitleri [vanilmandelik asit (VMA), homovanilik asitin (HVA)] ölçümünün kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) sekonder pulmoner hipertansiyonun (PH) tespitinde faydalı olup olmayacağını araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Yirmibeş KOAH+PH, 23 PH siz KOAH, 15 sağlıklı olgu çalışmaya alındı. Olguların idrar 5-HİAA, VMA ve HVA seviyeleri ölçüldü, KOAH lı olguların solunum fonksiyon testleri (SFT), arter kan gazı analizleri (AKG), ekokardiyografik tetkikleri değerlendirildi. Bulgular: Arteryel oksijen basıncı (PaO 2 ), arteryel oksijen saturasyonu (SaO 2 ) PH+KOAH grubunda PH si olmayan gruba göre anlamlı derecede düşük idi (sırasıyla, p=0.001, p=0.007). İdrar 5-HİAA, VMA ve HVA seviyeleri PH+KOAH grubunda, hem kontrol hem de PH si olmayan KOAH grubuna göre yüksek olmasına rağmen, istatistiksel fark sadece PH+KOAH grubu ile kontrol grubunun VMA değerleri arasında gözlendi (p=0.001). Olguların 5-HİAA, VMA ve HVA seviyeleri ile SFT ve AKG parametreleri arasında herhangi bir ilişki gözlenmedi. Yorum: PH+KOAH lı hastalarda idrar serotonin ve katekolamin metabolitleri yükselebilir. Ancak, PH tespitinde bu metabolitlerin ölçümünün alternatif bir tanı metodu olarak kabul edilmesi mümkün değildir. Anahtar sözcükler: hipoksi, KOAH, katekolamin, pulmoner hipertansiyon, serotonin Abstract Aim: Purpose of this study was to investigate the diagnostic value of serotonin metabolite [5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA)], catecholamine metabolites [vanillylmandelic acid (VMA), homovanillic acid (HVA)] in the urine for determining pulmonary hypertension secondary to COPD. Material and Methods: The study comprised 25 patients with COPD+PH, 23 COPD patients without PH and 15 healty volunteers. Urine levels of 5-HIAA, VMA, HVA of all participants were investigated. Pulmonary function tests, arterial blood gas analysis and echocardiography were performed to COPD patients. Results: Arterial oxygen tension (PaO 2 ), arterial oxygen saturation (SaO 2 ) levels were significantly lower in COPD+PH group than COPD patients without PH (respectively p=0.001, p=0.007). Despite urine levels of VMA, HVA, and 5- HIAA were higher in COPD+PH patients than both COPD group without PH and controls, statistical significance was only observed in VMA levels between COPD+PH group and control group (p=0.001). No correlation was found between VMA, HVA, and 5-HIAA levels and parameters of pulmonary functions, arterial blood gas analysis. Conclusion: urine metabolites of serotonin and cathecolamines might increase in patients with COPD+PH. However accepting them as an alternative diagnostic tool for determining PH is not possible according to these results. Keywords: cathecolamine, COPD, hypoxia, pulmonary hypertension, serotonin İletişim adresi: Gamze Kırkıl, Fırat Üniversitesi, Göğüs Hastalıkları AD, Elazığ Tel.: ; Faks: ; gamkirkil@yahoo.com 2009 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1

2 Giriş Pulmoner hipertansiyon (PH); pulmoner vasküler rezistansta artış ile karakterize olup, sağ ventrikülden kanın ejeksiyonunu engeller ve sağ ventrikül yetmezliğine yol açar. Primer PH (PPH), altta yatan sebebin bulunamadığı nadir ve ölümcül durumu ifade eden klinik bir terimdir. En yaygın olarak PH, kollajen vasküler hastalık, portal hipertansiyon, HIV virüs enfeksiyonları, respiratuar hastalıklar (özellikle KOAH) veya kronik tromboembolik akciğer hastalığı gibi birçok hastalık ile ilişkili olarak ortaya çıkar. [1,2] Yakın zamanda yapılan çalışmalar, pulmoner vasküler remodeling oluşumunda serotoninin [5-hidroksitriptamin (5- HT)] majör rolünü vurgulamıştır. [3-5] Serotonin bir nörotransmitter olup, potent bir pulmoner vazokonstriktör ve pulmoner arter düz kas hücre mitojenidir (PASMC). [6] 5-HT vasküler düz kas hücrelerinde lokalize 5-HT 2 reseptörleri aracılığıyla pulmoner arter basıncında artışı indükler. [7] 5-HT, barsakların enterokromafin hücreleri tarafından üretilir ve kana salınır. Dolaşımdaki 5-HT nin yaklaşık %98 i trombositlerin yoğun granüllerinde depolanır. Kalan %2 kadarı ise serbest 5-HT olarak adlandırılıp akciğerler tarafından alınıp hızla 5-hidroksiindolasetik asite (5-HİAA) metabolize olur. Bu ana metabolit daha sonra idrar ile atılır. [8] Erişkinlerde artmış adrenerjik aktivitenin primer ve sekonder PH nin patogenezinde rol oynadığına dair kanıtlar artmaktadır. [9] Erişkinlerde uzun süre hipoksiye maruziyet, dolaşımdaki norepinefrin düzeylerini artırır. [10] Kültüre edilmiş pulmoner arteryal düz kas hücrelerinde hipoksinin, düz kas hücre kontraksiyonunda artışa yol açan a1-adrenoseptörleri aktive ettiği gösterilmiştir. [11] Hipoksi, a1-adrenoseptörlerin upregülasyonuna ek olarak, erişkin ratların pulmoner damarlarında b-adrenoseptörlerde down-regülasyona yol açar, bu da dengenin vazokonstriksiyon ve düz kas proliferasyonu yönünde artışına yol açar. [12] Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), PH ve kor pulmonale nin en sık nedenidir. [13] KOAH lı hastalarda PH nin patogenezine yol açan majör etkenin akciğer parankiminde morfolojik değişiklikler ve inflamasyon ile ilişkili kronik hipoksemi olduğu düşünülmektedir. [14,15] Bu çalışmanın amacı, KOAH lı hastalarda PH nin belirlenmesinde serotonin ve katekolaminlerin idrar metabolitlerinin tanısal değerinin olup olmadığını araştırmaktır. Eğer hipotez kanıtlanırsa, KOAH lı hastalarda PH nin belirlenebilmesi için non-invaziv bir metod olarak bu parametrelerin kullanılması mümkün olacaktır. Gereç ve Yöntem Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Komitesi tarafından yazılı izin alındı. Çalışma popülasyonu Klinik olarak stabil, evre III, 48 KOAH hastası ile yaş ve cinsiyetleri benzer, sigara içmeyen 15 sağlıklı olgu çalışmaya dahil edildi. Bireyler şu şekilde sınıflandırıldı: 1) PH li 25 KOAH hastası; 2) PH siz 23 KOAH hastası; 3) 15 kontrol olgusu. KOAH tanısı GOLD kılavuzuna göre semptomlar, fizik muayene, laboratuvar bulguları ve solunum fonksiyon testi parametreleri göz önüne alınarak konuldu. [16] Sol kalp yetmezliği, idiyopatik pulmoner fibrozis, pulmoner vasküler hastalık veya diğer kronik pulmoner hastalığı olan bireyler, son 6 hafta içinde akut alevlenme geçiren hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya dahil edilen tüm KOAH hastaları inhale salmeterol/formoterol, inhale tiotropiyum bromid, oral teofilin, inhale flutikazon/budesonid içeren standart tedavi kullanıyorlardı. Solunum fonksiyon testleri spirometre cihazı (Superspiro, Micromedical Limited, Rochester, İngiltere) ile yapıldı. Maksimum ekspiratuar akım hacmi eğrisi elde edildi. Her hastaya üç kabul edilebilir ve en az iki tekrarlanabilir eğri çizdirildi ve analiz için FEV 1 in ve FVC nin en yüksek değerleri seçildi. Ekokardiografik (EKO) ölçümler Accuson Sequoıa 512 ultrason sistemli USA cihazla, 3.2 mhz yetişkin probe kullanılarak yapıldı. Pik triküspid velositeleri Doppler EKO ile değerlendirildi, pulmoner arter sistolik arter basınçları Bernoulli denklemi kullanılarak hesaplandı. [17] Pulmoner hipertansiyon tanısı; sistolik pulmoner arter basıncının >35 mmhg olması ile kondu. [18] KOAH lı tüm hastaların arteryal kan gazları ve hemoglobin oksijen satürasyon ölçümleri ABL 30 veya OSM3 hemoksimetre (Radiometer) ile değerlendirildi. 5-HİAA, VMA ve HVA ölçümleri 5 HİAA, VMA ve HVA nın idrar atılımlarının ölçümü için 24 saatlik idrar örnekleri toplanıp ve +4 C de saklandı. Ölçümler HPLC cihazı ile analitik kolon (Recipe, Almanya) ve 800 mv da elektrokimyasal dedektör (1049A electrochemical dedector) ile yapıldı. Örneklerin hazırlanması bir ticari kit kullanılarak (ClinRep, Munich, Almanya) kit prosedürüne uygun olarak yapıldı. 250 µl asidifiye idrar örnekleri 50 µl internal standart ve 4.7 ml dilüsyon solüsyonu ile dilüe edildi. 1 ml dilüe idrar örnekleri örnek hazırlama kolonlarına uygulanıp santrifüj edildi ve üst faz atıldı. Daha sonra hazırlama kolonları 1 ml amonyum solüsyonu ve borik asit ile iki kez yıkandı. Tekrar üst faz atıldı. 2 ml elüsyon buffer ı uygulanıp elüent toplandı. 20 ml elüent HPLC sisteme enjekte edildi. Bilinmeyen örneklerin hesaplanması pik alanları aracılığıyla internal standartlar kullanılarak hesaplandı. İstatistiksel analiz Sonuçlar; ortalama±standart sapma ve minimum-maksimum olarak verildi. Kolmogorov Smirnov Z testi kullanıldı. Varyans homojenliği Levene istatistiği ile test edildi. Gruplar arası VMA, HVA ve 5-HİAA düzeyleri tek yönlü ANOVA analizi; grup 1 ve 2 arasında FEV 1, FEV 1 /FVC, PaO 2, yaş, hastalık süresi, sigara alışkanlığı student s t-testi ile karşılaştırıldı. Çoklu grup karşılaştırması Tukey s testi ile yapıldı. 2 Kronik obstrüktif akciğer hastalığına sekonder pulmoner hipertansiyonda serotonin ve katekolamin metabolitlerinin tanısal değeri G. Kırkıl ve ark.

3 Tablo 1 KOAH lı hastaların ve kontrol grubunun demografik verileri, KOAH lı hastaların solunum fonksiyon testi ve arter kan gazı parametreleri KOAH+PH (n=25) KOAH (n=23) Kontrol (n=15) p değeri Yaş (yıl) 69.20± ± ±4.0 >0.05 Cinsiyet, K/E 7/184/19 3/12 >0.05 Hastalık süresi (yıl) 7.76± ±7.39 >0.05 Sigara, paket-yıl 52.40± ±23.34 >0.05 FEV 1 (% predicted) 35.60± ±13.10 >0.05 FEV 1 /FVC (%) 59.20± ±8.53 >0.05 PaO 2 (mmhg) 41.37± ± PaCO 2 (mmhg) 46.17± ±10.12 >0.05 SaO 2 (%) 77.09± ± Korelasyonlar için Pearson s korelasyon analizi kullanıldı. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Sonuçlar Kontrol grubu ile iki KOAH grubu arasında yaş ve cinsiyet açısından fark yoktu. İki KOAH grubu arasında yaş, cinsiyet, hastalık süresi, sigara öyküsü, FEV 1 (% predicted), FEV 1 /FVC (%) ve PaCO 2 (mmhg) değerleri açısından istatistiksel olarak önemli bir farklılık bulunmadı. PaO 2 (mmhg) ve SaO 2 (%) düzeyleri PH li KOAH hastalarında PH siz KOAH hastalarından daha düşük olup, fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde saptandı (sırasıyla p=0.001, p=0.007). Bütün KOAH hastalarının ve kontrol grubunun demografik özellikleri, KOAH hastalarının solunum fonksiyon testi ve arteryal kan gazı değerleri Tablo 1 de sunulmuştur. VMA, HVA ve 5-HİAA nınn idrar düzeyleri PH siz KOAH hastaları ve kontrol grubuna göre PH li KOAH hastalarında daha yüksek bulundu ancak tek istatistiksel anlamlılık PH li KOAH hastaları ile kontrol grubu arasında VMA düzeylerinde saptandı (p=0.001). KOAH hastalarının ve kontrol grubunun VMA, HVA ve 5-HİAA düzeyleri Tablo 2 de sunulmuştur. Tablo 2 Rosenberg ve arkadaşları tarafından tanımlanan alerjik bronkopulmoner aspergilloz tanı kriterleri. KOAH+PH (n=25) KOAH (n=23) Kontrol (n=15) VMA (μg/24 sa) 4.79±2.64* 3.41± ±1.22 HVA (μg/24 sa) 3.30± ± ± HİAA (μg/24 sa) 4.14± ± ±1.94 *Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında p=0.001 VMA, HVA ve 5-HİAA düzeyleri ile pulmoner fonksiyonlar ve arter kan gazı analizleri arasında korelasyon tespit edilmedi (Tablo 3). Tartışma Bu çalışma, PH li KOAH hastalarında idrar VMA, HVA ve 5-HİAA düzeylerinin PH siz KOAH hastaları ve kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu göstermektedir. Fakat istatistiksel olarak önemli farklılık sadece PH li KOAH hastaları ile kontrol grubu arasında VMA düzeylerinde bulunmaktadır. Bunun nedeni özellikle KOAH+PH li hastalarda VMA, HVA ve 5-HİAA değerlerinin standart deviasyonlarının yüksek olması olabilir. PH nin oluşum mekanizması kişiden kişiye değişir ve birçok faktör etkilidir. Bazı olgularda, örneğin primer PH nin erken evrelerinde pulmoner arter basıncındaki artışın vazokonstriksiyona bağlı olduğu düşünülür. [19] Endotelyal disfonksiyon ve vazoaktif medyatörlerin salınımı, erişkin solunum sıkıntısı sendromu ile ilişkili PH nin sebebidir. [20] KOAH a sahip bireylerde PH nin nedeni, baskın olarak, hipoksemi ve mikrovaskülaritede yıkımın kombinasyonudur. [21] PH nin patogenezini açıklamak için altta yatan muhtemel mekanizmalardan biri de serotonin gibi vazokonstriktör medyatörlerin artmış düzeyleridir. Herve ve arkadaşları çalışmalarında primer PH li hastalarda plazma serotonin konsantrasyonlarının arttığını göstermiştir. [22] Ayrıca hipoksi, 5-hidroksitriptamin taşıyıcı (5-HTT) gen ekspresyonunun güçlü bir indükleyicisidir. [6] Çalışmamızda da hipoksemisi daha şiddetli olan KOAH+PH hastalarında 5-HİAA seviyelerinin daha yüksek olduğunu tespit ettik. Tablo 3 VMA, HVA, 5-HIAA değerleri ile solunum fonksiyon testi ve arter kan gazı parametreleri arasındaki ilişki FEV 1 (% predicted) FVC (% predicted) PaO 2 (mmhg) PaCO 2 (mmhg) SaO 2 (%) ph VMA (μg/24 sa) p= 0.06 p=0.25 p=0.59 p=0.53 p=0.34 p=0.56 r=-0.26 r=-0.16 r=-0.07 r=0.09 r=-0.13 r=-0.08 HVA (μg/24 sa) p=0.64 p=0.97 p=0.53 p=0.70 p=0.41 p=0.78 r=-0.68 r= r=-0.09 r=0.056 r=-0.12 r= HİAA (μg/24 sa) p=0.93 p=0.22 p=0.56 p=0.45 p=0.31 p=0.14 r=0.01 r=0.18 r=-0.08 r=0.11 r=-0.14 r=-0.21 The diagnostic value of serotonin and catecholamine metabolites in pulmonary hypertension secondary to COPD G. Kırkıl et al. 3

4 PH nin patogenezinin diğer bir mekanizması da pulmoner vaskülaritede a1-adrenoreseptörlerinin stimülasyonudur. [9] Normal pulmoner dolaşımda denge, vazodilatasyon ve proliferasyonun inhibisyonu yönünde, baskın olarak b-adrenerjik etki ile sürdürülür. Ancak alveolar hipoksemi sırasında denge, baskın olarak a-adrenerjik aktivite aracığıyla vazokonstriktör etki lehine kayar. [23] Dematteis ve arkadaşları, farelerin hipoksiye maruz bırakılması ile vazopressif katekolaminlerin arttığını göstermişlerdir. [24] Çalışmamızda hipoksemisi olan KOAH hastalarının idrar serotonin ve katekolaminlerin metabolitlerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğunu belirledik. Hipoksi sırasında serotonin ve katekolaminlerin düzeylerinin artması nedeniyle, idrarda da onların metabolitlerinin artması sürpriz değildir. Serotoninin PH deki rolü daha önceki çalışmalarda da gösterilmiştir. Bunlardan biri Breuer ve arkadaşlarının yaptığı çalışmadır. Breuer ve arkadaşları konjenital kalp yetmezliği nedeniyle soldan-sağa şantlı çocuklarda sekonder PH nin patofizyolojisinde 5-HT nin ve onun ana metaboliti 5- HİAA nın rolünü araştırmışlardır. Bu çalışmaya göre, total ve serbest 5-HT konsantrasyonlarının kontrol ve hasta bireyler arasında farklı olmadığı, fakat 5-HİAA nın idrar atılımı kontrol ve hastalarla karşılaştırıldığında önemli şekilde artmış olduğu gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada, soldan sağa şantlı çocuklarda türbülan kan akımının plateletlerden 5- HT nin salınımında artışa yol açmadığı belirtilmiştir. Ancak PH li hastalarda 5-HİAA nın idrar atılımının artışı, muhtemelen intrapulmoner nöroepitelyal hücrelerin artmış sayısı veya bu hücrelerde 5-HT nin yüksek metabolik oranı nedeniyle 5-HT nin dönüşümünde artışa işaret eder. [8] Eddahibi ve Adnot, kronik akciğer hastalığına sahip bireylerde 5-HTT ile pulmoner hipertansiyonun şiddeti arasında yakın bir ilişki bulunduğunu göstermişlerdir. [25] Bir başka çalışmada ise uzun dönem hipoksiye maruz bırakılan ratların pulmoner arter düz kas hücrelerinde 5-HTT mrna düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir. [6] Bizim çalışmamızda da, PH li KOAH hastalarında idrar 5-HİAA düzeylerinin PH siz KOAH grubu ve kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu tespit ettik. Uzun dönem hipoksinin sadece serotonin düzeylerinde değil, aynı zamanda dolaşımdaki norepinefrin düzeylerinde de artışa yol açtığı bilinmektedir. [10] Jiamning ve ark. aralıklı hipoksiye maruz bırakılan ratların pulmoner kan damarlarında a1-adrenoreseptörlerin 24 saatte %75, 4 hafta sonra da %126 arttığını kanıtlamışlardır. Ancak hipoksi sırasında, pulmoner damar duvarında platelet-aktive edici faktör aktivitesinin arttığı, bunun da plateletlerden depolanmış norepinefrinin salınımını stimüle ettiği ve pulmoner damarlarda artmış lokal konsantrasyonlara sebep olduğu gösterilmiştir. [26] Biz, hipoksik hastalarda 5-HİAA, HVA ve VMA idrar düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre arttığını, fakat sadece VMA daki artışın istatistiksel öneme sahip olduğunu gözlemledik. Fakat katekolamin metabolitlerinin düzeyleri hastalarda PaO 2 ile herhangi bir korelasyon göstermedi. Sonuç olarak, serotonin ve katekolaminlerin idrar metabolitleri KOAH gibi hipoksili hastalarda artabilir. Fakat bizim çalışmamızın sonuçlarına göre bu metabolitler, PH nin belirlenmesi için alternatif bir tanı aracı olarak kullanılamaz. Kaynaklar 1. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997;3 36: Rich S. Primary pulmonary hypertension: executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension. World Health Organization, Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension: International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;335: Brenot F, Hervé P, Petitpretz P. Primary pulmonary hypertension and the appetite suppressant fenfluramine. Br Heart J 1993;89: Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. Respir Res 2002;3:9. 6. Eddahibi S, Fabre V, Boni C, et al. Induction of serotonin transporter by hypoxia in pulmonary vascular smooth muscle cells: relationship with the mitogenic action of serotonin. Circ Res 1999;84: Breuer J, Meschig R, Breuer HWM, Arnold G. Effects of serotonin on the cardiopulmonary circulatory system with and without 5-HT2-receptor blockade by ketanserin. J Cardiovasc Pharmacol 1985;7: Breuer J, Georgaraki A, Sieverding L, et al. Increased turnover of serotonin in children with pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease. Pediatr Cardiol 1996;17: Salvi SS. a1-adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension. Chest 1999;115: Antezana AM, Kacimi R, LeTrong JL, et al. Adrenergic status of humans during prolonged exposure to the altitude of 6,542 m. J Appl Physiol 1994;76: Graham RM, Perez DM, Hwa J, Piascik MT. a1-adrenergic sub-types: molecular structure, function and signalling. Circ Res 1996;78: Jianming X, Quanfu X, Lirong W. Effect of hypoxia on the pulmonary b-and a1-adrenoreceptors in rats. Chin Med Sci J 1991;6: Wiedemann H, Matthay R. Cor pulmonale. In: Braunwald E, ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1997: Harris P, Heath D. The pulmonary vasculature in emphysema. In: Haris P, Heath D, eds. The Human Pulmonary Circulation. Edinburgh, Scotland: Churchill Livingstone; 1986: Wilkinson M, Langhorne C, Heath D, et al. A pathophysiological study of 10 cases of hypoxic cor pulmonale. Q J Med 1988;66: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD NHLBI/WHO Workshop report Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984;70: Fowler NO, Westcott RN, Scott RC. Normal pressure in the right heart and pulmonary artery. Am Heart J 1953;46: Shepherd JT, Wood EH. The role of vessel tone in pulmonary hypertension. Circulation 1959;19: Romand JA, Donald FA, Suter PM. Cardiopulmonary interactions in acute lung injury: clinical and prognostic importance of pulmonary hypertension. New Horiz 1994;2: MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;150: Herve P, Drouet L, Dosquet C, et al. Primary pulmonary hypertension in a patient with a familial platelet storage pool disease role of serotonin. Am J Med 1990;89: Porcelli RJ, Viau A, Demeny M, et al. Relation between hypoxic pulmonary 4 Kronik obstrüktif akciğer hastalığına sekonder pulmoner hipertansiyonda serotonin ve katekolamin metabolitlerinin tanısal değeri G. Kırkıl ve ark.

5 vasoconstriction, its humoral mediators, and a-b adrenergic receptors. Chest 1977;71:249S 251S. 24. Dematteis M, Julien C, Guillermet C, et al. Intermittent hypoxia induces early functional cardiovascular remodeling in mice. Am J Respir Crit Care Med 2007;25; [Epub ahead of print]. 25. Eddahibi S, Adnot S. Serotonin and pulmonary arterial hypertension. Rev Mal Respir 2006;23(Suppl 2):4S45-4S Cheng DY, WB Chen. Changes in distribution of platelet activating factor in the lung of rats with hypoxic pulmonary hypertension. Chin Med J 1996;109: The diagnostic value of serotonin and catecholamine metabolites in pulmonary hypertension secondary to COPD G. Kırkıl et al. 5