Obezite ve Kardiyak Aritmiler

Transkript

1 Dr. Ergun SEYFELİ, Dr. Ferit AKGÜL, Dr. Fatih YALÇIN Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Antakya, Türkiye ÖZET Obezite hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerin önemli bir halk sağlığı problemidir. Ayrıca obezite kardivasküler morbidite ve mortalitenin major risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Ani kardiyak ölüm ve aritmiler obez bireylerde artmış kardiyak mortalite ve morbitidenin nedenini izah edebilir. Obez olmayan popülasyona göre obez bireylerde açıklanamayan ani ölüm oranı kat, ventriküler ekstra sistol atım sıklığı ise 30 kat daha fazla olduğu rapor edilmiştir. Obez bireylerdeki yüzeysel elektrokardiyografik değişikliklerin bazısı masum olmasına rağmen bazıları ani kardiyak ölüm ve aritmileri tahmin ettirir nitelikte olabilir. Bu derlemede obezite ile ilişkili elektrokardiyografik değişiklikler ile ani ölüm ve kardiyak aritmilerden bahsedilecektir. ANAHTAR KELİMELER Obesite, aritmi, ani kardiyak ölüm Obesity and Cardiac Arrhythmias ABSTRACT Obesity is an important public health problem in the developing and developed countries. In addition, obesity is a major risk factor of cardiovascular morbidity and mortality. Sudden cardiac death and arrhythmias may explain the cause of the increased cardiac morbidity and mortality in obese subjects. It has been reported that unexplained sudden death ratio was times higher; ventricular extra systole was 30 times higher in obese subjects than in non-obese population. The some of the surface electrocardiographic changes are innocent, however, the some of them may predict of sudden cardiac death and arrhythmias in obese subjects. This review demonstrated the association between obesity and electrocardiographic changes, sudden death and arrhythmias in obesity. KEYWORDS Obesity, arrhythmias, sudden cardiac death İLETİŞİM ADRESİ Dr. Fatih YALÇIN Mustafa Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Antakya, TÜRKİYE

2 15 Giriş Günümüzde obezite, kardivasküler morbidite ve mortalite riskini arttıran major kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir (1). Dünya Sağlık Örgütünün tanımına göre obezite beden kitle indeksinin (BKİ) 30 kg/m 2 ve üstü olarak kabul edilmektedir (2). Yine bu tanımlaya göre BKİ kg/m 2 arası normal kilolu, kg/m 2 arası aşırı kilolu olması ve 40 kg/m 2 ve üstü ise morbit obezite olarak sınıflandırılmaktadır (Tablo 1). Obezite sadece gelişmiş ülkelerin değil gelişmekte olan ülkelerinde önemli bir halk sağlığı problemi haline gelmiştir. ABD de erişkinlerde obezite prevelansı %32.2 iken ülkemizde yapılan TEKHARF çalışmasında 1990 lı yıllarda obezite prevelansı %18.6 iken bu oran 2000 li yıllarda %21.9 olarak rapor edilmiş ve rölatif artış oranı %17.7 olarak saptanmıştır (3,4). Yine ülkemizde yapılan bir başka çalışmada ise obezite prevelansı %22.3 olarak rapor edilmiştir (5). Erkekler kadınlara göre daha şanslı görünmekte olup prevelans kadınlarda %29.9, erkeklerde ise %12.9 olarak tespit edilmiştir. Obezitenin sıklığı cinsiyet dışında yaş, coğrafi bölge, sosyo-ekonomik durum, eğitim ve beslenme alışkanlıkları ile de değişim göstermektedir (5). Günümüzde obezite ile kardivasküler hastalıklar ve onun morbidite ve mortalitesi arasında yakın ilişki olduğu iyi bilinmektedir. Bu ilişkinin etiyopatogenezinde ise aritmiler ve ani ölüm önemli yer tutmaktadır. Bu derlemede obezite ile ilişkili elektrokardiyografik değişiklikler ile obez bireylerdeki ani ölüm ve aritmilerden bahsedeceğiz. Obezite ve Elektrokardiyografik Değişiklikler Obezite yüzeyel elektrokardiyografide (EKG) bazı değişiklere neden olmaktadır. Tablo 2 de obezite ile ilişkili EKG değişikleri gösterilmiştir. Tablo 2 de de görüldüğü gibi obez bireylerde meydana gelen EKG değişiklerinin bir kısmı normal veya masum olarak kabul edilmekle birlikte bazıları ise kardiyak morfolojik değişiklerin ve eşlik eden ko-morbid hastalıkların bir yansıması olarak da karşımıza çıkabilir. Kalp Hızı Obez bireylerde kalp hızı genellikle normal sınırlar içinde olmasına rağmen sinüzal bradikardi %5 civarında, sinüzal taşikardi ise %0.5 olarak rapor edilmiştir (6-8). Her ne kadar birçok çalışmada obez bireylerde kalp hızında ha- TABLO 1 Dünya sağlık örgütünün BKİ ne göre obezite sınıflaması Sınıflama BKİ Hastalık Riski* (kg/m 2 ) Bel Çevresi <102 cm (erkek) >102 cm (erkek) <88 cm (kadın) >88 cm (kadın) Zayıf <18.5 Normal kilolu Aşırı kilolu (pre-obezite) Artmış Yüksek Obez (Tip I) Yüksek Çok Yüksek Obez (Tip II) Çok Yüksek Çok Yüksek Morbid Obez (Tip III) >40 Aşırı Yüksek Aşırı Yüksek *Normal kilo ve bel çevresine göre tip 2 diyabet, hipertansiyon ve KV hastalık riski From Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res. 1998; Suppl 2:51S 209S.

3 16 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi TABLO 2 Obez bireylerdeki elektrokardiyografik değişiklikler Artmış kalp hızı PR intervalinde uzama QRS intervalinde uzama QRS voltajında artma veya azalma QTc intervalinde uzama QT dispersiyonunda artma Signal ortalamalı EKG de artma ST-T anormallikleri ST depresyonu Sol aks sapması T dalga düzleşmesi (özellikle inferolateral bölgede) Sol atrial anormallikler İnferior MI için yalancı pozitiflik fif bir yükselme olmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlı olarak bulunmamıştır (7.8). Bizim yaptığımız çalışmada obez ve kontrol grupları arasında ortalama kalp hızı açısından anlamlı bir fark (80 atım/dk karşın 77 atım/ dk) bulunamadı (9). İlave olarak obez bireylerde kilo kaybı sonrasında da kalp hızında istatistiksel olmayan çok küçük değişiklikler görülebilmektedir (10): Dolayısıyla artmış veya azalmış kalp hızına sahip obez bireylerde başka predispozan faktörler (Kalp yetmezliği, ilaçlar, metabolik durumlar -hiper veya hipotroidi- ve sleep apne sendromu, vs.) düşünülmelidir. P Dalga ve QT İnterval Değişikleri Obezitenin kardiyak morfolojide önemli değişikler yaptığı değişik çalışmalarda gösterilmiştir. Bunlardan en önemlisi sol atrial genişleme ile sol ventriküldeki geometrik değişikliklerdir (11-13). Buna ilaveten obeziteye eşlik eden artmış insülin direnci, nörohümoral ve otonomik değişiklikler ile diyastolik fonksiyon bozukluğu gibi faktörler eşlik etmektedir. Obezitenin neden olduğu bu yapısal ve fonksiyonel değişiklikler atrial ve ventriküler repolarizasyon anormalliklerine neden olabilmektedir. Bu anormalliklerin bir yansıması olarak P dalga süresi, PR mesafesi, QT intervali ve QTc dispersiyonunda değişiklikler meydana gelebilmektedir. Alpert ve ark. (14) 100 normotansif obez hastayı normal kilolu bireylerle karşılaştırdıklarında obez bireylerin %18 inde V 1 derivasyonunda P terminal force da uzama, %24 ünde ise P dalga süresini >110 ms olarak tespit ettiler. Yine bazı araştıcılar V 1 derivasyonundaki P terminal force un sol atrial morfolojik değişimin bir belirleyicisi olduğunu rapor ettiler (15). Benzer şekilde yakın zamanda rapor ettiğimiz bir çalışmada P dalga süresini ve P dalga dispersiyonunu obez bireylerde normal bireylere göre daha fazla artmış olarak tespit ettik (9). Obez bireylerin EKG sinde meydana gelen diğer önemli bir değişiklik ise QT intervalinde meydana gelmektedir. Her ne kadar aksi yayınlar olmasına rağmen pek çok çalışmada obez bireylerde QT intervalinde uzama ve QTc dispersiyonunda artma gösterilmiştir (9,16-18). Esposito ve ark. (17) bel/kalça oranı 0.85 olan obez bireylerde QTc interval ve QTc dispersiyonu normal kilolu ve bel/kalça oranı <0.85 olan bireylere göre daha uzun tespit ettiler. İlave olarak obez bireylerde kalp hızı değişkenliğinde (HRV) azalma ve noktürnal kan basıncı değişiminde körelme olduğunu gösterdiler. Bu çalışmalarda santral obeziteli bireyler daha fazla risk altında gibi görünmektedir. Çünkü yapılan çalışmalarda kardiyovasküler hastalıklar açısından bel/kalça oranının yüksekliği BKİ deki artıştan daha önemli bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (19,20). El Gamal ve ark. (18) 742 orta-ciddi derecedeki obez bireylerde yaptıkları çalışmada düzeltilmiş QT intervali ile BKİ arasında anlamı pozitif ilişki olduğunu bildirdiler. Benzer şekilde kendi yaptığımız çalışmada da obez bireylerde kontrol grubuna göre QTc dispersiyonunu daha yüksek tespit ettik ve en yakın ilişki ise BKİ ile bulundu (9).

4 17 Daha önceki çalışmalarda P dalga ve QTc dispersiyonundaki artışın atrial ve ventriküler aritmileri öngörmede önemli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir (21,22). Dolayısıyla sağlıklı bireylere göre obez bireylerdeki artmış P dalga ve QTc dispersiyonu bu populasyonun atrial ve ventriküler aritmiler açısından risk altında olduğunun bir göstergesi olabilir. Fakat literatürde artmış P dalga ve QTc dispersiyonu olan obez bireylerde atriyal ve ventriküler aritmi sıklığında artışı gösteren herhangi bir çalışmaya rastlanılmadı. Her ne kadar obez bireylerdeki bu repolarizasyon değişikliklerinin nedeni olarak ko-morbid bozukluklar (HT ve diyabet gibi) önemli olsa da obez ve aşırı kilolu çocuklarda yapılan çalışmalarda da QT intervali ve QTc dispresiyonunun arttığı gösterilmiştir (23). Dolayısıyla bu çalışmada görüldüğü gibi ko-morbid hastalıklar olmamasına rağmen sadece obezitenin (muhtemel yapısal ve fonksiyonel değişikliklere bağlı) kendisi de bu EKG değişikliklerinin önemli bir nedeni olabilir. Diğer taraftan obez bireylerde kilo kaybı sonrası yapılan çalışmalarda da bu EKG anormalliklerinin düzeldiği gösterilmiştir. Yakın zamanda yaptığımız çalışmalarda mevcut kilonun %10 ve üstü kilo kaybı ile hem P dalga dispersiyonunda hem de QTc dispersiyonunda istatistiksel olarak azalma tespit edildi ve bu azalma kilo kaybı miktarı ile yakın ilişki içinde olduğu görüldü (9,24). Sinyal Ortalamalı EKG ve Kalp Hızı Değişkenliği Anormal sinyal ortalamalı EKG bulguları (geç potansiyel) ile kalp hızı değişkenliğinde azalmanın kardiyak aritmiler ve ani ölüm ile ilişkili olduğu bilinmektedir (25,26). Bu parametreler ile ilgili çok fazla sayıda çalışma olmamasına rağmen yapılan çalışmalarda obez bireylerde anormal sinyal ortalamalı EKG bulguları tespit edilmiş ve bu bireylerin tamamının eksantrik sol ventrikül hipertrofisi ve uzamış QTc dispersiyonuna sahip olduğu rapor edilmiştir. Bir başka çalışmada ise obez bireylerde BKİ nin anormal sinyal ortalamalı EKG nin bağımsız bir göstergesi olduğu rapor edilmiştir (27). Obez bireylerde kardiyak otonomik fonksiyonun bir göstergesi olarak kalp hızı değişkenliğinde azalma olduğu gösterilmiştir (28). Azalmış kalp hızı değişkenliği artmış sempatik aktivitenin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Dolayısıyla anormal sinyal ortalamalı EKG ve azalmış kalp hızı değişkenliği obez bireylerdeki artmış ani kardiyak ölüm ve aritmilerin nedenini kısmen açıklayabilir. Ancak bu parametrelerin en önemli kısıtlaması rutinde kullanılan yüzeysel EKG de tespit edilememesi ve bilgisayar destekli programlara ihtiyaç duymasıdır. Ani kardiyak Ölüm ve Aritmiler Yapılan çalışmalarda kalp hastalığının aşikâr delilleri olmasa dahi obezitenin ani kardiyak ölüm için bir risk faktörü olduğu bildirilmektedir (29,30). Benzer yaştaki genel popülasyon ile karşılaştırıldığında aşırı obez bireylerde ani ölüm riski kat daha fazla gösterilmiştir (31,32). Sadece obezitenin kendisi değil onu düzeltmek için verilen aşırı ve kontrolsüz kilolardan sonrada ani kardiyak ölüm ve mortalite artmaktadır. Obezitede ani kardiyak ölümün altta yatan nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte sol ventriküler hipertrofi, dilate kardiyomiyopati, hipoplastik koroner arterler, koroner arter hastalığı, aritmilere yatkınlığı arttıran parasempatik çekilme ve otopsi çalışmalarında iletim sistemi anormallikleri ile ilişkili olabileceği rapor edilmiştir (30,33). Ani ölüm görülen obez bireylerin incelendiği çalışmalarda bu hastaların çoğunluğunun kardiyomegaliye ve konjestif kalp yetmezliğine sahip olduğu bildirilmiştir. Bu hastaların hiç-

5 18 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi birisi KKY nin bilinen diğer nedenlerine sahip değildi (30,34). Duflou ve ark. (30) yaptığı otopsi çalışmasında morbid obez bireylerde en önemli ani ölüm nedeni olarak dilate kardiyomiyopati olduğu rapor edildi. İlerleyen obezite ile birlikte parasempatik aktivitede azalma ve aritmilerdeki artış ani kardiyak ölüm riskindeki artışa katkıda bulunabilir (35). Messerli ve ark. (29) obez bireylerde ani kardiyak ölümün muhtemel mekanizması olarak ventriküler aritmiler olabileceğini ve obez bireylerin normal kilolu olan bireylere göre ventriküler ekstra sistoller açısında 30 kat daha fazla risk altında olduğunu rapor ettiler. Bu hastaların hepsinde ekzantrik sol ventrikül hipertrofisine rastlanılmıştı. Bir başka çalışmada ise normotansif obez bireylerde ventriküler ektopik atımların yaş, sol ventrikül kitle indeksi, insülin direnci ve hücre içi magnezyum miktarı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (36). Bununla birlikte ani ölüm gerçekleşen genç obez bireylerde sadece ventriküler aritmilerin değil iletim sistemindeki bozukluklarında olabileceği yapılan otopsi çalışmalarında tespit edilmiştir (33). Yapılan çalışmalarda obezite ile ilgili ventriküler aritmiler arasında ilişki tam olarak ortaya konmasa da obezite ile atriyal fibrilasyon arasındaki ilişki yakın zamanda yapılan çalışmalarda da ortaya konmuştur. Obezitenin AF gelişimi için önemli bir öngördürücü olduğu gösterilmiştir ve obezite ile AF arasındaki ilişkiyi izah etmede sol atriyal genişlemenin önemli olabileceği vurgulanmaktadır. Bununla birlikte obezitenin neden olduğu artmış plazma volümü, ventriküler remodeling, otonomik tonusdaki değişiklikler, ventriküler diyastolik fonksiyon bozukluğu ve nörohormonal aktivasyon gibi faktörler sol atriyal genişlemeye ve onun elektriksel fonksiyonunun bozulmasına katkıda bulunabilir (37-41). Obezite ve Sleep Apne Sendromu Obstriktif uyku apnesi (OUA) obez bireylerde kardiyak aritmi ve ani ölüm riskindeki artışı izah etmede önemli bir faktör olabilir. Genel populasyona göre morbid obez bireylerde OUA sıklığı kat daha fazladır (42). OUA li hastaların en az %60-70 nin de obez olduğu gösterilmiştir. OUA li obez bireylerin kardiyovasküler risk faktörlerinin yokluğunda artmış ani kardiyak ölüm riskine sahip olduğu gösterilmiştir (43). Benzer şekilde kardiyak aritmi saptanan obez bireylerin önemli bir kısmında uykuapne sendromu eşlik etmektedir. Hoffstein V ve ark. (44) yaptığı bir çalışmada non-apneik hastalarda aritmi prevelansı %42 olarak bulunurken, OUA lı hastalarda aritmi prevelansı %58 olarak rapor edilmiştir. Kalp yetmezliği olan hastalarda aritmi üzerine OUA nın etkisini araştıran bir başka çalışmada atrial fibrilasyon ve ventriküler aritmi sıklığı apneik olanlarda olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca atriyal ve ventriküler aritmiler dışında OUA lı hastaların asistoli ve bradiaritmiler ile de ilişkili olduğu bildirilmektedir (45,46). Sonuç Gelişmiş olan ülkelerde ve ülkemizde önemli bir halk sağlığı problemi olan obezite artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski ile yakın ilişki içindedir. Bu hastalardaki artmış ani kardiyak ölüm ve aritmiler bu riskin önemli bir nedeni olarak dikkat çekmektedir. Yüzeysel EKG bulguları bu riskin önceden tahmin edilmesi için bize yardımcı olabilir. Bununla birlikte bu riskin azaltılmasında obezitenin geriletilmesi veya ilerlemesinin durdurulması çok daha önemli görünmektedir. Çünkü kilo kaybı ile obez bireylerde ani ölüm ve aritmi riskini arttıran olumsuz yapısal ve fonksiyonel değişiklikler geri dönebilmektedir.

6 19 KAYNAKLAR 1. Troiano RP, Frongillo EA Jr, Sobal J, Levitsky DA. The relationship between body weight and mortality: a quantitative analysis of combined information from existing studies. Int J Obes 1996;20: NIH Consensors Development Conference. Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in the adult the evidence reports. Obesity Res 1998;6 (Suppl. 2): S51 S Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalence of overweight and obesity in the United States, JAMA 295: Sansoy V. Obesity, abdominal obesity and their relation with other risk factors in Turkish adults. In: Onat A (ed.). TEKHARF. MAS: Istanbul, 2003, pp Satman I, Yilmaz MT, Sengul A, et.al and the TURDEP Group. Population based study of diabetes and risk characteristics in Turkey. Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care 2002; 25: Frank S, Colliver JA, Frank A. The electrocardiogram in obesity. statistical analysis of 1029 patients. J Am Coll Cardiol 1986; 7: Eisenstein J, Sarma R, San Marco M, Selvester RH. The electrocardiogram in obesity. J Electrocardiol 1982; 5: Alpert MA, Terry BE, Cohen MV, Fan TM, Painter JA, Massey CV. The electrocardiogram in morbid obesity. Am J Cardiol 2000;85: Seyfeli E, Duru M, Kuvandık G, Kaya H, Yalçın F. Effect of obesity on P wave dispersion and QT in women. Int J Obes. 2006;30: Seyfeli E, Duru M, Kuvandık G, Kaya H, Yalçın F. Effect of weight loss on QTc dispersion in obese subjects. Anadolu Kardiyol Derg 2006 Jun;6 (2): Iacobellis G, Ribaudo MC, Leto G, et al. Influence of excess fat on cardiac morphology and function: study in uncomplicated obesity. Obes Res 2002; 10: Amad RH, Brennan JC, Alexander JK. The cardiac pathology of chronic exogenous obesity. Circulation 1965; 32: Warnes CA, Roberts WC. The heart in massive (more than 300 pounds or 136 kilograms) obesity: analyses of 12 patients studied at necropsy. Am J Cardiol 1985; 54: Alpert MA, Terry BE, Cohen MV, Fan T, Painter JA, Massey CV. The electrocardiogram in morbid obesity. Am J Cardiol. 2000;85: Lavie CJ, Amodeo C, Ventura HO, Messerli FH. Left atrial abnormalities indicating diastolic left ventricular dysfunction in cardiopathy of obesity. Chest 1987; 92: Esposito U, Nicoletti G, Marzano S, et al. Autonomic dysfunction associates with prolongation of QT intervals and blunted night blood pressure in obese women with visceral obesity. J Endocrin Invest 2002: 25: RC Girola A, Errini R, Garbetta F, Tufano A, Caviezel F. QT dispersion in uncomplicated obesity. Obesity Res 2001; 9: El-Gamal A, Gallagher D, Nawras A, et al. Effects of obesity on QT, RR and QTc intervals. Am J Cardiol 1995; 75: Filipovsky J, Ducimetiere P, Darne B, Richard JL. Abdominal body mass distribution and elevated blood pressure are associated with increased risk of death from cardiovascular diseases and cancer in middle-aged men. The results of a 15- to 20-year follow-up in the Paris prospective study I. Int J Obes Relat Metab Disord. 1993;17: Peiris AN, Sothmann MS, Hoffmann RG, et al. Adiposity, fat distribution, and cardiovascular risk. Ann Intern Med. 1989;110: Dilaveris PE, Gialafos EJ, Sideris S, et al. Simple electrocardiographic markers for the prediction of paroxysmal idiopathicatrial fibrillation. Am Heart J. 1998;135: Moss AJ. Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc interval prolongation: a review. Am J Cardiol 1993; 72:23B 25B. 23. Olivares Lopez JL, Vazquez Olivares M, Fleta Zaragozano J, Moreno Aznar LA, Bueno Sanchez M. Electrocardiograph- ic and echocardiographic findings in children with overweight and obesity. Med Clin (Barc) ;125: Duru M, Seyfeli E, Kuvandık G, Kaya H, Yalçın F. Effect of weight loss on P wave dispersion in obese subjects. Obesity (Silver Spring). 2006;14: Cain ME, Anderson JL, Arnsdorf MF, et al. ACC Expert consensus document. Signal averaged electrocardiography. J Am Coll Cardiol. 1996;27: Simson MB. Use of signals in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction. Circulation. 1981;64: Lalani AP, Kanna B, John J, Ferrick KJ, Huber MS, Shapiro LE. Abnormal signal-averaged electrocardiogram (SAECG) in obesity Obes Res. 2000;8: Rabbia F, Silke B, Conterno A, et al. Assessment of cardiac autonomic modulation during adolescent obesity Obes Res. 2003;11: Messerli FH, Nunez BD, Ventura HO, Snyder DW. Overweight and sudden death. Arch Intern Med. 1987;147: Duflou J, Virmani R, Rabin L, Burke A, Farb A, Smialek J. Sudden death as a result of heart disease in morbid obesity. Am Heart J. 1995;130: Drenick EJ, Fisler JS. Sudden cardiac arrest in morbidly obese surgical patients unexplained after autopsy. Am J Surg 1988;155: Sjostrom LV. Mortality of severely obese subjects. Am J Clin Nutr 1992;55:516S 23S. 33. Bharati S, Lev M. Cardiac conduction system involvement in sudden death of obese young people. Am Heart J. 1995;129: Balsaver AM, Morales AR, Whitehouse FW. Fat infiltration of myocardium as a cause of cardiac conduction defect. Am J Cardiol 1967; 19: Petretta M, Bonaduce D, defilippo E, et al. Assessment of cardiac autonomic control by heart period variability in patients with early-onset familial obesity. Eur J Clin Invest. 1995;25: Zemva A, Zemva Z. Ventricular ectopic activity, left ventricular mass, hyperinsulinemia, and intracellular magnesium in normotensive patients with obesity Angiology. 2000;51: Lauer MS, Anderson KM, Kannel WB, Levy D. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry: the Framingham Heart Study. JAMA. 1991;266: Messerli FH, Ventura HO, Reisin E, et al. Borderline hypertension and obesity: two prehypertensive states with elevated cardiac output. Circulation. 1982;66: Pelat M, Verwaerde P, Merial C, et al. Impaired atrial M (2) -cholinoceptor function in obesity-related hypertension. Hypertension. 1999;34: Iacobellis G, Ribaudo MC, Leto G, et al. Influence of excess fat on cardiac morphology and function: study in uncomplicated obesity. Obes Res. 2002;10: Engeli S, Sharma AM. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesity-associated hypertension. J Mol Med. 2001;79: Peiser J, Lavie P, Ovnat A, Charuzi I. Sleep apnea syndrome in the morbidly obese as an indication for weight reduction surgery. Ann. Surg. 1984;100: Rossner S, Lagerstrand L, Persson H.E, Sachs C. The sleep apnea syndrome in obesity: risk of sudden death. J. Intern. Med. 1991;230: Hoffstein V, Mateika S. Cardiac arrhythmias, snoring, and sleep apnea. Chest 1994;106: Koehler U, Fus E, Grimm W, et al. Heart block in patients with obstructive sleep apnoea: pathogenetic factors and effects of treatment. Eur Respir J. 1998;11: Grimm W, Hoffmann J, Menz V, et al. Electrophysiologic evaluation of sinus node function and atrioventricular conduction in patients with prolonged ventricular asystole during obstructive sleep apnea. Am J Cardiol. 1996;77: