LER EVRE EP TELYAL OVER KANSER NDE B R NC BASAMAK KEMOTERAP N N NTRAPER TONEAL UYGULAMASININ ETK NL *

Transkript

1 Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi Ocak 2006, Cilt 9, Say 1, Sayfa 1-5 LER EVRE EP TELYAL OVER KANSER NDE B R NC BASAMAK KEMOTERAP N N NTRAPER TONEAL UYGULAMASININ ETK NL * Dr. Elif Aylin Taflk n 1, Dr. Sevgi Tezcan 1 ÖZET Amaç: ntraperitoneal kemoterapinin ileri evre over kanserli hastalarda sa kal m avantaj sa layabilece i son 10 y ld r yap lan birçok çal flmada gösterildi i halde genifl bir uygulama alan bulamam flt r. Çok say da hasta üzerinde yürütülen ve birbirini destekler nitelikte sonuçlanan randomize faz 3 çal flmalara bu y l n bafl nda Jinekolojik Onkoloji Grubu (GOG) taraf ndan yürütülen GOG 172 kodlu çal flma sonuçlar da eklenmifl ve intraperitoneal kemoterapinin optimal sitoredüksiyon yap lan Evre 3 epitelyal over kanserli hastalarda 17 aya varan sa kal m avantaj gösterilmifltir ki bu platinlerin ve taksanlar n ileri evre epitelyal over ca tedavisine girmelerine sebep olan iyileflme ile karfl laflt r labilir düzeydedir. Bu bulgular Ocak 2006 da Amerika Birleflik Devletleri Ulusal Kanser Enstitüsü nü (NCI) 7 y l aradan sonra bir duyuru yaparak optimal sitoredüksiyon yap lan Evre 3 epitelyal over kanserli hastalarda intraperitoneal kemoterapi uygulamas n önermeye itmifltir. ABSTRACT Aim: Although intraperitoneal chemotherapy was demonstrated to bring in survival benefit in advanced stage ovarian cancer patients by many studies conducted in last 10 years, it could not find a large field of application. At the beginning of this year, the study conducted by Gynecologic Oncology Group (GOG), coded as GOG 172, was also added to many other randomized Phase 3 studies conducted on large numbers of patients yielding similar results, and demonstrated survival benefit reaching 17 months in optimally debulked Stage 3 epithelial ovarian cancer patients which is comparable to the utility of taxanes and platines that led them into advanced epithelial ovarian cancer treatment. These findings forced National Cancer Institute (NCI) to make an announcement after 7 years, in January 2006, and recommend intraperitoneal chemotherapy in optimally debulked Stage 3 epithelial ovarian cancer patients. Anahtar Kelimeler: ntraperitoneal kemoterapi, epitelyal over kanseri, ileri evre. G R fi Ocak 2006 da Amerika Birleflik Devletleri Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) bir duyuru yaparak optimal sitoredüksiyon yap lan Evre 3 epitelyal over kanserli hastalarda intraperitoneal kemoterapi uygulamas n önerdi. NCI bundan önce böylesi bir duyuruyu en son 1999 da servikal kanserli hastalarda kemoradyoterapinin sadece radyoterapiye k yasla sa kal m avantaj sa lad n bildirmek üzere yapm flt (1). 7 y l sonra NCI y bu duyuruya iten nedir? 1950 lerden Key words: intraperitoneal chemotherapy, epithelial ovarian cancer, advanced stage. beri kemoterapötiklerin intraperitoneal verilebildi i biliniyor. Son 10 y ld r yap lan birçok çal flmada da ileri evre over kanserli hastalarda intraperitoneal (IP) kemoterapinin sa kal m avantaj sa layabilece i gösterildi i halde genifl bir uygulama alan bulamamas belki bir nedendir. Ancak daha önemlisi çok say da hasta üzerinde yürütülen ve birbirini destekler nitelikte sonuçlanan randomize faz 3 çal flmalara Jinekolojik Onkoloji Grubu (GOG) taraf ndan yürütülen GOG 172 kodlu çal flma sonuçlar n n da eklenmesi ve Gelifl tarihi: 10/06/2006 Kabul tarihi: 13/11/2006 1Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal letiflim: Dr. Elif Aylin TAfiKIN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Cebeci Hastanesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal Dikimevi/Ankara Tel: (0 533) Faks: (0 412) E-posta: eclamptic2000@yahoo.com 1

2 2 TAfiKIN ve Ark. IP kemoterapinin optimal sitoredüksiyon yap lan Evre 3 epitelyal over kanserli hastalarda belirgin sa kal m avantaj sa lad na iflaret etmesidir. Over kanserinde IP kemoterapi kullan m, hastalar n %75 inin tan da yayg n peritoneal hastal n n olmas, hastal n kemosensitif olmas, primer tedaviye tam yan t veren hastalarda nüks riskinin yüksek (%30-50) olmas ve bu nükslerin ço unun peritonda ç kmas esas na dayan r (2). Primer kemoterapide kullan lan hemen tüm ilaçlar IP kullan m için denense de halen en gözde olan sisplatindir. Sisplatinin intraperitoneal uygulanmas ile elde edilen lokal ilaç konsantrasyonlar intravenöz uygulamadan kat fazlad r. lac n sistemik dolafl ma geçifli de yavafl oldu undan periton bu yüksek ilaç konsantrasyonuna uzun süre maruz kal r. Ancak ilac n tümöre penetrasyon derinli i 1-2 mm oldu undan bahsedilen yüksek ilaç konsantrasyonlar ancak milimetrik veya küçük residü tümörlerde elde edilebilir (2). NHI taraf ndan yap lan ve optimal sitoredüktif cerrahi yap lm fl Evre 3 epitelyal over kanserli hastalarda IV+IP kemoterapinin sa kal m avantaj n gösteren 3 genifl ölçekli randomize faz 3 çal flmadan sonuncusunun, yani GOG 172 çal flmas n n sonuçlar, Armstrong ve ark. taraf ndan NEJM Ocak 2006 say - s nda (3), yine ayn çal flman n katetere ba l yan etki sonuçlar da Walker ve ark. taraf ndan Gynecologic Oncology dergisi Ocak 2006 say s nda (4) yay nlanm flt r. Optimal debulking sa lanm fl 429 evre 3 epitelyal over kanseri hastas 2 gruba randomize edilmifltir. Birinci gruba (n=214) 135 mg/m2/24 saat IV paklitaksel uygulamas na ek olarak 75 mg/m2 sisplatin; 2. gruba (n=215) 100 mg/m2 sisplatin ve 60 mg/m2 paklitaksel IP verilmifltir. kinci gruptaki hastalar n sadece %42 si planlanan 6 kürü tamamlayabilmesine karfl n hem median progresyonsuz sa kal mda (s ras yla 18,3 ve 23,8 ay; fark 5,5 ay, p=0,05) hem de median toplam sa kal mda( s ras yla 49,7 ve 65,6 ay; fark 15,9 ay, p=0,03) IP grubunda iyileflme saptanm flt r (3). Ancak a r, metabolik, hematolojik, gastrointestinal, nörolojik yan etkiler IP tedavi grubunda daha s k görülmüfltür (p<0.001). Daha önceki çal flmalardan farkl olarak tedavi boyunca ve sonras nda hayat kalitesi de de erlendirilmifltir. Tedavi süresince IP kolunda hep daha kötü hayat kalitesi sonuçlar elde edilmifltir ancak tedavinin bitiminden 1 y l sonra hayat kalitesi aç s ndan gruplar aras nda fark bulunmam flt r. IP kolunda 40 hasta (%34) kateter komplikasyonlar yüzünden tedaviyi b rakm flt r. Katetere ba l atefl, enfeksiyon riski, kar n a r s, bulant ve kusma IP kolunda daha fazlad r.. Hematolojik, nörolojik ve metabolik toksisiteye de daha fazla rastlanm flt r (4). Son yay nlar daha çok bu GOG çal flmas üzerinde yo unlaflm fl olup sa lad sa kal m avantaj n vurgulamaktad r (5, 6, 7), ancak vurgulanmas gereken baflka bir nokta da daha önce sisplatinin IP uygulamas yla sa lanan iyileflmenin taksanlar (bu çal flmada paklitaksel) için de geçerli oldu unu göstermesidir. Taksanlar kompleks moleküller oldu undan peritoneal kaviteden etkin olarak emilmeyecekleri ve yüksek oranda kateter komplikasyonuna yol açabilecekleri düflünülüyordu. NHI taraf ndan daha önce yap lm fl benzer nitelikli 2 çal flman n ilki 1996 da Alberts ve ark. taraf ndan (8), di eri ise 2001 y l nda Markman ve ark. taraf ndan (9) yay nlanan GOG 104 ve GOG 114 kodlu çal flmalard r. lk çal flmaya dahil edilen 546 hasta 2 gruba randomize edilerek 600 mg/m2 siklofosfamid IV tedavisine ek olarak 100 mg/m2 sisplatin ya IP (n=267) ya da IV (n=279) olarak verilmifltir. Tam cerrahi yan t IV kemoterapi kolunda %36 iken IP kemoterapi kolunda %47 oran nda elde edilebilmifltir. Median toplam sa kal m IV uygulamada 41 ay ve IP uygulamada 49 ay (p=0.02, HR 0,76) olarak bulunmufltur ki median sa kal mda %20 iyileflme anlam na gelir (8). Ancak planlanan HR elde edilememifltir. Göz önünde tutulmas gereken bir nokta da bu çal flman n IV kolunda elde edilen tam cerrahi yan t oran n n ayn tedavi protokollerinin kullan ld di er çal flmalardan düflük olmas d r (10). Bu çal flmaya yöneltilen bir elefltiri de, erken bir analizde IP kemoterapi lehine bulgu saptanmayan residü tümörün 0,5 cm den küçük oldu u kohortun hasta say s n n artt r lmas yoluna gidilmesidir. Di er çal flmada ise bir gruba (n=235) paklitaksel 135 mg/m2 IV+ 75 mg/m2 sisplatin IV; di er gruba ise (n=227) 2 kür IV 9 AUC karboplatini takiben 6 kür IV 135 mg/m2 paklitaksel mg/m2 sisplatin IP verilmifltir. Progresyonsuz sa kal m s ras yla 22 ve 28 ay (Rölatif risk 0,78; p=0,02) ve median toplam sa kal m s ras yla 52 ve 63 ay (Rölatif risk 0,81; p=0,05) olarak bulunmufltur. Fark istatistiksel olarak s n rda olsa da klinik olarak anlaml d r (9). IP koluna 6 siklus tak-

3 LER EVRE EP TELYAL OVER KANSER NDE B R NC BASAMAK KEMOTERAP N N NTRAPER TONEAL UYGULAMASININ ETK NL * 3 Çal flma Toplam hasta say s p tedavi alan hasta say s v tedavi alan hasta say s Hastal n evresi Tedavi rejimleri Toplan sa kal m (IP) Toplam sa kal m ( v) P Progresyonsuz sa kal m (IP) (ay) Progresyonsuz sa kal m (IV) (ay) P Planlanan tedaviyi tamamlama oran (IP) Markmann III IV: paklitakselel 135 mg/m2 + sisplatin 75 mg/m2 GOG 114 (9) IP: IV karboplatin 2 kür+ IV paklitaksel 135 mg/m2 + IP sisplatin 100 mg/m NS ,01 %71 Alberts III IV: Sisplatin 100 mg/m2 IV + siklofosfamid 600 mg/m2 IV GOG 104 (8) IP: Sisplatin 100 mg/m2 IV + siklofosfamid 600 mg/m2 IV ??? %58 Armstrong III IV: Paklitaksel 135 mg/m2 IV + sisplatin 75 mg/m2 IV GOG 172 (3) IP: Paklitaksel 135 mg/m2 IV + sisplatin 100 mg/m2 IP + paklitaksel 60 mg/m2 IP 65,6 49,7 0,03 23,8 18,3 0,05 %42 Kirmani 1994 (15) IIC-III IV: Sisplatin 100 mg/m2 IV + siklofosfamid 600 mg/m2 IV IP: sisplatin 200 mg/m2 IP + etoposit 350 mg/m2 %48 Gadducci 2000 (14) II-IV IV: sisplatin 50 mg/m2 IV + epidoksorubisin 60 mg/m2 IV + sisklofosfamid 600 mg/m2 IV IP: sisplatin 50 mg/m2 IP + epidoksorubisin 60 mg/m2 IV + sisklofosfamid 600 mg/m2 IV , ,13 %57 Polyzos 1999 (13) II IV: Karboplatin 350 mg/m2 IV + siklofosfamid 600 mg/m2 IV + epidoksorubisin 60 mg/m2 IV IP: Karboplatin 350 mg/m2 IP + siklofosfamid 600 mg/m2 IV + epidoksorubisin 60 mg/m2 IV NS NS? Yen 2001 (12) III IV: sisplatin 50 mg/m2 IV + siklofosfamid 500 mg/m2 IV + adriamisin veya epirubisin 50 mg/m2 IV IP: sisplatin 100 mg/m2 IP + siklofosfamid 500 mg/m2 IV + adriamisin veya epirubisin 50 mg/m2 IV ,469??? %25 Tablo 1. IP kemoterapinin etkinli inin de erlendirildi i baz önemli çal flmalar n özellikleri ve sonuçlar. Not: Sitoredüktif cerrahiyi takiben taksan+platin içeren primer kombine kemoterapi ile median toplam sa kal m residü tümörün <1 cm oldu u hastalarda 49, > 1cm oldu u hastalarda 37 ayd r (16).

4 4 TAfiKIN ve Ark. san + platin öncesinde intraperitoneal tümör hacmini küçültmek ve ilac n difüzyonunu artt rmak amac yla 2 kür karboplatin (9 AUC) verilmesi hem hastal ks z sa kal mda hem de toplam sa kal mda avantaj sa lam fl olabilir. Bununla birlikte sebep oldu u özellikle hematolojik yan etkiler nedeniyle IP kemoterapi kolundaki hastalar n %18 i 2 veya daha az siklus IP sisplatin alabilmifllerdir. Yazarlar da bu rejimin standart klinik uygulama olmad n, ancak rejyonel tedavilere yönelik bilgi toplamak amac yla kullan ld n bildirmifllerdir. Ak lda tutulmas gereken bir nokta da sa kal m n bu çal flmada kontrol edilmeyen salvage tedavilerden etkilenmifl olabilece idir. Ayr ca klinik progresyondan önce (marker relaps ) uygulanan salvage tedaviler de progresyonsuz sa kal m etkilemifl olabilir (10). Bu konuda Ocak 2006 da 8 randomize kontrollü çal flman n kat ld bir Cochrane derlemesi yay nlanm flt r. Bu çal flmalara toplam herhangi bir evre epitelyal over kanserli 1819 hasta dahil edilmifl ve primer sitoredüktif cerrahiyi takiben standart IV kemoterapi ile en az bir bileflenin IP verildi i kemoterapi protokolleri etkinlik ve yan etki profili aç s ndan karfl laflt r lm flt r (11). Sonuçta kemoterapötiklerin en az birinin IP yolla verilmesinin hem toplam sa kal m (HR 0.79 (95%CI 0.70 to 0.90)), hem de hastal ks z sa kal m (HR 0.79 (95% CI 0.69 to 0.90)) artt rd gösterilmifltir. YORUM Bu çal flmalar fl nda ileri evre over kanserlerinde birinci basamak kemoterapide en az bir ajan n IP kullan lmas n n toplam ve hastal ks z sa kal m uzatt söylenebilir. Bahsedilen çal flmalarda 17 aya varan sa kal m avantaj gösterilmifltir ki bu platinlerin ve taksanlar n ileri evre epitelyal over kanseri tedavisine girmelerine sebep olan iyileflme ile karfl laflt r labilir düzeydedir. Paklitaksel de sisplatin gibi IP kullan labilir. Ancak hangi ajan n ne dozda kaç kür ve nas l verilmesi gerekti i ileriki çal flmalar n konusudur. Katatere ba l veya ilaç toksisitesine ba l komplikasyonlar IP uygulama ile daha s k görülüyor olsa da bu aç dan çal flmalardan gelen veriler oldukça heterojen oldu undan (farkl ajanlar farkl, genellikle IV uygulamadan daha yüksek dozlarda kullan ld ndan) kesin bir yarg ya var lamaz. Ancak IP kemoterapi verilmesi planlanan hastalarla bu konu da konuflulmal - d r. IP yolun neoadjuvan veya konsolidasyon kemoterapilerinde kullan m na dair çal flmalar da mevcuttur, ancak daha genifl ölçekli randomize kontrollü çal flmalara ihtiyaç vard r. Benzer flekilde epitelyal olmayan over kanserlerinde ve rekürren hastal kta kullan m na dair de yeterli bilgi yoktur. Bu derleme NCI bu duyuru noktas na getiren süreci anlamay ve bu duyuruyu jinekolojik onkoloji ile ilgilenen Türk hekimlerinin gündeminde tutmay amaçlamaktad r. KAYNAKLAR Tournigand C. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer: who and when?curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17: Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, Copeland LJ, Walker JL, Burger RA; Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer.n Engl J Med Jan 5;354(1): Walker JL, Armstrong DK, Huang HQ, Fowler J, Webster K, Burger RA, Clarke-Pearson D. Intraperitoneal catheter outcomes in a phase III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage III ovarian and primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2006 Jan;100(1): Editorial. Intraperitoneal chemotherapy for women with advanced epithelial ovarian carcinoma Gynecol Oncol 2006;100: Cannistra SA. Intraperitoneal chemotherapy comes of age. N Engl J Med Jan 5;354(1): Senior K. Intraperitoneal treatment lengthens survival in ovarian cancer Lancet Oncol Feb;7(2): Alberts D, Liu PY, Hannigan EV, O Toole R, Williams SD, Young JA, Franklin EW, Clarke- Pearson DL, Malviya VK, DuBeshter B, Adelson MD, Hoskins WJ. Intraper toneal C splat n Plus Intravenous Cyclophospham de Versus Intravenous C splat n Plus Intravenous Cyclophospham de For Stage I Ovar an Cancer N Engl J Med 1996;335: Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: McGuire WP. Intraperitoneal Therapy for Ovarian Cancer: A Sacrifice Bunt. J Clin Oncol 2001; 19(4): Jaaback K; Johnson N Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian

5 LER EVRE EP TELYAL OVER KANSER NDE B R NC BASAMAK KEMOTERAP N N NTRAPER TONEAL UYGULAMASININ ETK NL * 5 cancer. Cochrane Database Syst Rev Jan 25;(1):CD Review. 12. Yen MS, Juang CM, Lai CR, Chao GC. Intraperitoneal cisplatin-based chemotherapy vs. intravenous cisplatinbased chemotherapy for stage III optimally cytoreduced epithelial ovarian cancer. Int J Gynaecol Obstet 2001; 72: Polysos A, Tsavaris N, Kosmas C, et al. A comparative study of intraperitoneal carboplatin versus intravenous carboplatin with intravenous cyclophosphamide in both arms as initial chemotherapy for stage III ovarian cancer. Oncology 1999; 56: Gadducci A, Carnino F, Chiara S, Burnetti I, Tanganelli L, Romanini A, Bruzzone M, Conte PF. Intraperitoneal versus intravenous cisplatin in combination with intravenous cyclophosphamide and epidoxorubicin in optimally cytoreduced advenced epithelial ovarian cancer: a randomized trial of the Gruppo Oncologico Nord- Ovest. Gynecol Oncol 2000; Feb 76(2): Kirmani S, Braly PS, McClay EF, Saltzein SL, Plaxe SC, Kim S, Cates C, Howell SB. A comparison of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy for the initial treatment of ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994; Sept 54(3): Cannistra SA. Cancer of the ovary. Cancer of the ovary. N Engl J Med 2004; 351: