Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hormonal Tedavi Uzm. Dr. Hande Turna

Transkript

1 . Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Meme Kanseri Sempozyum Dizisi No: 54 Aral k 2006; s Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hormonal Tedavi Uzm. Dr. Hande Turna Erken evre meme kanserli hastalarda teflhis esnas nda mikrometastatik olarak yay lm fl olan tümör hücrelerinin olabilece inin gösterilmesi ve primer lokal cerrahi ve radyoterapiye sistemik kemoterapi ve hormonal tedavilerin eklenmesinin nüks riskini azaltt n n ve sa kal m uzatt n n gösterilmesi meme kanserinde adjuvan sistemik tedavilerin temelini oluflturmufltur. National Institute of Health ( NHI) in 200 den fazla kontrollü çal flmaya dayanarak yay nlad konsensus raporlar ve Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) in yürüttü ü prospektif randomize çal flmalar n metaanalizleri sonucu erken evre meme kanserinde sistemik tedavilerin rolü konusunda birçok sonuca ulafl lm fl ve bu konudaki çal flmalar sürmektedir. Adjuvan kemoterapi meme kanseri nüksünü ve meme kanserinden ölüm riskini etkin bir biçimde azaltmaktad r. Kombine kemoterapi rejimleri tek bir ilaca göre daha üstündür. Adjuvan kemoterapi 50 yafl n alt ndaki kad nlarda daha etkin olmakla birlikte çal fl lan tüm yafl gruplar nda anlaml bir yarar gösterilmifltir. Antrasiklin içeren kombinasyonlar di er kombinasyonlardan daha etkindir. Adjuvan kemoterapinin 6 aydan uzun sürmesinin ek bir yarar gösterilememeifltir. Adjuvan kemoterapiye taksanlar n eklenmesi hastal ks z sa kal m ve genel sa kal m oranlar n artt rm flt r. Antrasiklin ve taksan içeren rejimleri 3 haftada bir yerine büyüme faktörü deste i ile 2 haftada bir uygulaman n hastal ks z ve genel sa kal m oranlar n artt rd görülmüfltür. Hormon reseptörü pozitif olan hastalarda adjuvan tamoksifen uygulamas nüks ve ölüm riskini yafl, tümör çap ve lenfnodu pozitifli i gibi prognostik faktörlerden ba ms z olarak azaltmaktad r. Adjuvan tamoksifen uygulamas n n optimal süresi 5 y l olup karfl memede ikinci meme kanseri geliflme riskini de anlaml olarak azaltmaktad r. Premenapozal hastalarda adjuvan over ablasyonu da meme kanseri nüksünü ve meme kanserinden ölümleri anlaml olarak azaltmaktad r. Postmenapozal hastalarda aromataz inhibitörleri (anastrazol ve letrazol) tamoksifenden daha etkin bulunmufltur ve daha iyi tolere edilebilir. Postmenapozal hastalarda adjuvan olarak tamoksifeni 5 y l kulland ktan sonra 5 y l letrazol kullan m hastal ks z sa kal m artt rm fl ve ikinci primer meme kanseri geliflimini azaltm flt r. Postmenapozal hastalarda adjuvan olarak tamoksifeni 2-3 y l kulland ktan sonra 2-3 y l anastrazole veya letrazole geçilmesi tamoksifeni 5 y l kullanmaya göre hastal ks z sa kal m uzatm fl ve ikinci primer meme kanseri geliflimini azaltm flt r. Lenf nodu pozitif hastalarda exemestana geçilmesi sa kal m da anlaml ölçüde iyilefltirmifltir. Hormon reseptörü pozitif olan hastalarda tamoksifen ve adjuvan kemoterapinin birlikte kullan lmas tek bafl na kemoterapi veya tek bafl na hormonal tedaviye göre daha etkindir. Kemoterapi ve hormonal tedavinin efl zamanl de il önce kemoterapi sonra hormonal tedavi fleklinde ard fl k kullan lmas daha uygundur Hormon reseptörü negatif olan hastalar n adjuvan kemoterapiden gördükleri yarar reseptörü pozitif hastalardan daha fazlad r. 105

2 Uzm. Dr. Hande Turna Her erken evre meme kanseri hastas na adjuvan sistemik tedavi verimeli mi? Bu sorunun cevab günümüzde halen araflt r lan bir konudur. En önemli prognostik faktör olan ve asl nda sistemik yay l m n öncüsü olarak kabul edilen aksiler lenf bezi tutulumu olan hastalarda bu sorunun yan t özel bir kontrendikasyon olmad durumlarda evet dir. Lenf nodu pozitifli i olmayan hastalarda ise tümör çap en önemli faktör olmakla birlikte, hastan n yafl, tümörün histolojik tipi, hormon reseptör statüsü, tümörün grade i, her-2 neu durumu gibi di er prognostik faktörler göz önüne al narak karar verilebilir. Adjuvan Sistemik Kemoterapi: Aksiller Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Olgular 1980 li y llar n bafl nda 3 çal flma ile lenf nodu negatif olan hastalarda adjuvan kemoterapinin yarar gösterildi. talyan Milano grubunun çal flmas nda cerrahi sonras 12 kür CMF ( siklofosfamid, metotreksat, 5-FU ) uygulanan lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda hastal ks z sa kal m oran % 71 e % 43 ( p=0.008 ); genel sa kal m oran ise % 80 e %50 (p=0.03 ) olacak flekilde adjuvan CMF uygulanan kolda üstün bulundu. NSABP nin metotreksat-5-fu uygulanan ve ECOG un CMF ve prednizon uygulanan iki çal flmas nda da adjuvan kemoterapi uygulanan kollarda hem hastal ks z sa kal m hem de genel sa kal m oranlar daha üstün bulundu.nsabp (B-19 ) çal flmas nda adjuvan CMF uygulamas n n yararlar n n 50 yafl alt nda daha belirgin oldu u gösterildi. Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda adjuvan sistemik kemoterapinin hastal ks z sa kal m ve genel sa kal ma yararlar tüm randomize çal flmalar n meta-analizleri ile de gösterildi. Lenf nodu tutulumu olmad için daha iyi bir prognoza sahip olan bu grup hastalarda bile cerrahi ve radyoterapi sonras % lere varan nüks oranlar n n oldu u ve ilk jenerasyon olarak uygulanan adjuvan kemoterapi rejimleri ile nüks oran n n yaklafl k üçte bir oran nda azald görüldü. Örne in nüks riski % 30 larda olan hastalarda bu riskin adjuvan tedavi uygulamalar ile % 20 lere azald saptand. NSABP-20 çal flmas nda, 2306 lenf nodu negatif meme kanseri hastas nda CMF kemoterapisi ve tamoksifen kullananlarda hastal ks z sa kal m (p=0.1) ve genel sa kal m (p<0.05) oranlar n n sadece adjuvan tamoksifen kullanan gruba göre daha üstün oldu u görüldü. NSABP-23 çal flmas nda 4 kür adjuvan AC (doksorubisin-siklofosfamid ) uygulamas n n 6 kür CMF uygulamas na eflde er oldu u gösterildi. Aksliler Lenf Nodu Tutulumu Olan Olgular: Son 30 y lda yap lan kontrollü çal flmalarda lenf nodu pozitif saptanm fl meme kanserli hastalarda adjuvan sistemik kemoterapi ve hormonal tedavinin yarar gösterilmifltir. Hormon reseptörü negatif olan olgularda kemoterapi standart adjuvan tedavidir. Genç hastalar n adjuvan kemoterapiden elde edece i yarar daha fazla olmakla birlikte 69 yafl na kadar hastalarda anlaml bir nüks ve ölüm riski azalmas sa lanm flt r. CALGB çal flmalar n n retrospektif incelemelerinde 79 yas na kadar olan kad nlar al nm fl ve yafl ile hastal ks z sa kal m aras nda bir iliflki saptanmam flt r. Genel sa l k durumu iyi yafll hastalarda optimal kemoterapi rejimlerinin kontrendikasyonu olmad sonucuna var lm flt r. CMF rejimi uzun y llar kullan lm fl olsa da bir çok randomize çal flmalar ve bunlar n meta analizlerinde antrasiklin içeren rejimlerin ( FAC, CAF, FEC ) antrasiklin içermeyen rejimlere göre daha üstün oldu u gösterilmifltir. ki ilac n kullan ld AC rejimi ise CMF rejimine eflde er bulunmufltur. AC rejimi 4 kür uyguland için kardiak problemi olmayan hastalarda 6 kür uygulanan CMF rejiminden daha fazla 106

3 tercih edilmektedir. HER2/neu ekspresyonu olan meme kanserlerinin CMF rejimine dirençli oldu u böyle tümörleri olan hastalar n antrasiklin içeren rejimlerden daha fazla yarar gördü ü gösterilmifltir. Metastatik meme kanserinde etkinlikleri gösterildikten sonra taksanlar n adjuvan tedavilerde kullan m gündeme gelmifltir. CALGB 9344 çal flmas nda 4 kür AC uygulamasina 4 kür paklitaxel ilavesinin nüks ve ölüm oran n % 17 oran nda azaltt ve 7 y ll k hastal ks z ve genel sa kal mda % 6 l k mutlak yarar sa lad gösterilmifltir. Kemoterapiye paklitaxel ilavesinin etkinli i hormon reseptörü negatif olan hastalarda daha fazla bulunmufltur. NSABP B-28 çal flmas nda ve M.D Anderson grubununun çal flmas nda 4 kür antrasiklin içeren rejimlere 4 kür paklitaxel ilavesinin 5 y ll k takip sonras nda hastal ks z sa kal mda istatistiksel olarak anlaml yarar sa lad gösterilmifl ama genel sa kal mlarda fark gösterilememifltir. Lenf nodu pozitif olan meme kanserli hastalarda TAC ( docetaxel-adriablastin-siklofosfamid ) ve FAC rejmlerinin karfl laflt r ld çok merkezli çal flmada, 55 ayl k takip sonunda TAC rejiminin hem hastal ks z sa kal m ( % 75 - %68 p=0.01 ) hem de genel sa kal m ( % 87- % 81 p= ) aç s ndan FAC rejimine göre üstünlük gösterdi i saptanm flt r. Adjuvan tedavilerin etkinli ini artt rmak için üzerinde durulan konulardan biri de kemoterapi reimlerini daha k sa sürede daha yüksek dozda vermektir.calgb nin CAF rejiminin dozunu artt rarak yapt bir çal flma da 3 y ll k hastal ks z sa kal m sürelerinde yüksek doz ilaç kullan lan grupta daha iyi sonuçlar al nm flt r. CALCB 9741 çal smas nda ise doxorubicin, siklofosfamid ve paklitaksel in standart olan 3 haftada bir yerine filgrastim deste i ile 2 haftada bir uygulanmas ile 5 y ll k hastal ks z ve genel sa kal mda daha iyi sonuçlar al nm flt r. HER2-pozitif meme tümürlerinde hedefe yönelik tedavi olarak kullan lan trastuzumab n metastatik meme kanserinde etkinli i gösterildikten sonra adjuvan kullan m ile ilgili çal flmalar sürdürülmüfltür. Trastuzumab n meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullan m ile ilgili 5 randomize çal flma vard r. Bu çal flmalarda ( NSABP B-31, N9831, HERA, BCIRG 006, Finlandiya Çal flmas ) kemoterapiye trastuzumab tedavisinin eklendi i kollarda nüks riskinde azalma saptanm flt r. Kuzey Amerika çal flmalar nda %9 ve %12; HERA çal flmas nda ise %8 düzeyinde mutlak nüks riskinde azalma görülmüfltür. Trastuzumab n kemoterapi ile birlikte mi, ard fl k m uygulanmas gerekti i sorusunun cevab henüz tam ayd nlanmam flt r.özellikle kemoterapi ile birlikte uygulanan kollarda artm fl bir kardiotoksisite ( % ) gözlenmifltir.bu yan etki elde edilen yarar n gerisinde kald için HER2 pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde kemoterapiye trastuzumab eklenmesi önerilmektedir. Hormonal Tedavi: Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hormonal Tedavi AksilerLenf Nodu Tutulumu Olmayan Olgular: Son 20 y ld r yap lm fl olan bir çok kontrollü randomize çal flma da hormon reseptörü pozitif olan lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda adjuvan olarak tamoksifen kullan m n n gerek hastal ks z sa kal m ( p< ) gerekse genel sa kal m ( p=0.0001) yarar sa lad gösterilmifltir. Bu yarar hem 50 yafl öncesi hem de 50 yafl sonras sonras kad nlarda görülmüfltür. Tamoksifenin karfl memede oluflan tümörleri de % 40 düzeyinde azaltt gösterilmifltir. Klinik çal flmalarda tamoksifenin optimal kullan m süresi 5 y l olarak saptanm flt r. 107

4 Uzm. Dr. Hande Turna Postmenapozal hastalarda aromataz inhibitörleri son y llarda sonlanan çal flmalarla adjuvan tedavide yerini bulmufltur. ATAC çal smas nda adjuvan olarak uygulanan anastrazol postmenapozal meme kanserli hastalarda tedavi etkinli i ve tolerans aç s ndan tamoksifene üstün bulunmufltur. Anastrazol ile %17 düzeyinde bir göreceli risk azalmas sa lanm flt r. kinci primer meme kanseri gelifliminde de tamoksifene k yasla azalma görülmüfltür.letrazol ile yap lm fl randomize bir çal flmada benzer sonuçlar elde edilmifl olup aromataz inhibitörleri ile ilgili çal flmalar sürmektedir. Aksiler Lenf Nodu Tutulumu Olan Olgular: Lenf nodu pozitif olan hastalarda da tamoksifenin 5 y l kullan m n n bu süreden az kullan lmaya göre üstün oldu u gösterilmifltir.5 y ldan daha uzun süre kullanman n ise üstünlü ü gösterilmemifltir. HER2/ neu ekspresyonu fazla olan hastalar n tamoksifen ile olan hormonal tedaviye dirençli oldu u konusunda çal flmalar vard r ama bu konuyu aç kl a kavuflturacak prospektif çal flmalara ihtiyaç vard r. EBCTCG meta analizi ve büyük randomize çal flmalarda kemoterapiye eklenen tamoksifenin tek bafl na tamoksifen veya tek bafl na kemoterapiye göre daha etkili oldu u gösterilmifltir. Son yay nlar kemoterapiden elde edilen yarar n östrojen reseptörü negatif olan hastalarda daha fazla oldu unu göstermifltir. Östrojen reseptörü kuvvetli pozitif olan hastalar n ise kemoterapiden daha s n rl bir yarar elde etti i konusunda bilgiler elde edilmektedir. Premenapozal kad nlarda over ablasyonu nüks ve ölüm riskinde kemoterapiye benzer ölçüde azalma sa lar. Over ablasyonunun CMF ile karfl laflt r lmas nda eflit bir etki görülmüfltür. Sonraki analizler östrojen reseptörü pozitif olan hastalarda over ablasyonunun, östrojen reseptörü negatif olgularda ise CMF rejiminin daha etkin oldu unu göstermifltir. Kemoterapiye over ablasyonunun eklenmesinin etkinli i tart flmal d r. statistiksel olarak anlaml olmayan ölçüde; östrojen resptörü pozitif premenapozal olgularda kemoterapiye over ablasyonunun eklenmesinin daha üstün oldu u konusunda bir e ilim vard r ama bu konuda kontrollü çal flmalara ihtiyaç vard r. Over ablasyonu için LHRH analoglar n n kullan ld bu konuyu ayd nlatmaya yönelik çal flmalar sürmektedir. Üçüncü jenerasyon aromataz inhibitörleri olan anastrazol, letrazol ve exemestan postmenapozal hastalarda periferde oluflan östrojeni bask layarak iyi bir etkinlik sa lar. ATAC çal flmas nda anastrazol hem lenf nodu negatif hem lenf nodu pozitif hastalarda tamoksifene göre tedavi etkinli i ve tolerans aç s ndan üstünlük sa lam flt r. Kanada kökenli MA-17 çal flmas nda östrojen reseptörü pozitif postmenepozal hastalarda 5 y l tamoksifen kullan m sonras 5 y l daha letrazol kullan m özellikle lenf nodu tutulumu olanlarda sa kal m uzatm flt r. Uluslararas çok merkezli 4400 postmenapozal hasta içeren bir çal flmada 2-3 y l adjuvan tamoksifen sonras 2-3 y l için exemestan kullan m, tamoksifeni 5 y l kullanmaya göre nüks riskinde, kontalateral meme kanseri gelifliminde ve meme kanserine ba l ölümlerde azalma sa lam flt r. Bir baflka talyan çal flmas nda da tamoksifenden 2-3 y l sonra anastrazole geçilmesi ile benzer sonuçlar elde edilmifltir. Postmenapozal hastalarda hormonal tedavide aromataz inhibitörlerinin yeri bu çal flmalarla pekiflmifltir. Tedaviye aromataz inhibitörü ile mi bafllanmal yoksa belli bir süre tamoksifen kullan m ndan sonra m aromataz inhibitörüne geçilmeli sorusu ise henüz tam cevaplanmam flt r. Aromataz inhibitörleri ile tedavinin süresi ne olmal ; kemoterapi ile efl zamanl m ard fl k m verilmeli sorular da araflt r lmaktad r. Premenapozal hastalarda over ablasyonu ile birlikte aromataz inhibitörlerinin kullan m ile ilgili çal flmalar da sürmektedir. 108

5 Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hormonal Tedavi REFERANSLAR 1. Hortobagyi GN, Esserman L, Buchholz TA. Neoplasms of the Breast.In Holland Frei Cancer Medicine 7ed BC Decker London 2006, Early breast cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365: Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A,et al.adjuvant cyclophosphamide, methotrexate,and fluorouracil in node-positive breast cancer. The results of 20 years of follow-up.n Engl J Med 1995;332: Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et al.survival advantage of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative breast cancer.ten-year analysis-an intergroup study. J Clin Oncol 1998;16: Early Breast Cancer Trialists Colloborative Group. Tamoxifen for early breast cancer:an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351: Henderson IC, Berry DA, Demetri GD et al. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in adjuvan chemotherapy regimen for patients with nodepositive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21: Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349: Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al.a randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350: Baum M, Buzdar A, Cuzick J et al.anastrazole alone or in combination with tamoksifen versus tamoksifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer: results of ATAC( Arimidex,Tamoksifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003;98: