HEPATİT B AŞILAMASI, DÜNYADAKİ VE ÜLKEMİZDEKİ DURUM

Transkript

1 HEPATİT B AŞILAMASI, DÜNYADAKİ VE ÜLKEMİZDEKİ DURUM Doç. Dr. Selma Tosun İçerik Hepatit B virüs enfeksiyonu hakkında genel bilgi Başlıca bulaşma yolları HBV aşılaması önerilen kişiler TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genelgelerine göre HBV için risk grubu olarak bildirilen gruplar Hepatit B aşısı ile ilgili bazı kavramlar (Serokonversiyon oranı, Seroproteksiyon oranı, Geometrik ortalama titre) Hepatit B aşıları Hepatit B aşılarının üretim teknolojisi Hepatit B aşılarının etkinliği Kombine aşılar Hepatit B aşı şeması Temas öncesi HBV aşılaması Aşı aralıkları HBV aşısı yapılma yeri ve uygulama şekli HBV aşısına yanıtın değerlendirilmesi Tekrar aşılamaya yanıt İmmun hafıza Aşı yanıtsızlığı ve yapılması gerekenler Universal aşının etkinliği Ülkemizdeki universal (ulusal) HBV aşılamasının tarihçesi Ülkemizde ulusal HBV aşılaması ile ilgili genelgelerin tarihleri ve aşı şeması önerileri Ülkemizde bulunan ruhsatlı Hepatit B aşıları ve kullanım dozları Ülkemizdeki ulusal HBV aşılama uygulamaları ve aşı etkinliği Ulusal aşılamada HBV aşısı maliyeti HBV aşılamasının ülkemizdeki değişik gruplar üzerine etkileri Ülkemizde ulusal HBV aşılaması uygulaması ile ilgili olarak yaşanan sorunlar Ülkemizdeki risk grubu HBV aşılamaları yeterli midir? Aşının saklanması HBV aşısı yapılmadan önce test yapılmalımıdır? CDC tarafından HBV aşılaması öncesi tetkik yapılması önerilen kişiler Viral Hepatit Tanı & Tedavi rehberine göre HBV açısından test edilmesi önerilen kişiler Çoklu doz aşı içeren aşı flakonu kullanımı Aşı sonrası test Kimlere aşı sonrası test yapılmalıdır? Farklı aşı dozlarına ve farklı aşı şemalarına gereksinim HBV ile temas sonrası yapılması gerekenler Temas sonrası proflaksi Şüpheli temasta yapılması gerekenler Hepatit B hiperimmune globulin (HBIG) HBsAg pozitif annenin bebeğine doğumda yapılması gereken immün proflaksi Hızlı aşılama ile ilgili çalışmalar Aşı güvenilirliği, Aşı reaksiyonları, Yan etkiler Thiomersol Kontrendikasyonlar HBV aşısı rapeli gerekir mi? Kimlere HBV aşısı uygulanmamalıdır? Aşılamaya bir firmanın aşısı ile başlanıp başka firmanın aşısıyla devam edilebilirmi? Aşılamaya başladıktan sonra aksama olursa aşı şemasına yeni baştan başlamak gerekir mi? HBV aşısı diğer aşılarla aynı zamanda uygulanabilirmi? HBV aşısının koruyuculuğu ne kadar sürer? Annesi HBsAg negatif olsa bile bir yenidoğan bebeğin hastaneden taburcu olmadan önce HBV için aşılanmasının nedeni nedir? HBV aşısı gebelikte veya emzirirken yapılabilir mi? Hemodiyaliz hastaları veya HIV pozitif hastalar gibi immün sistemi baskılanmış hastalara HBV aşısı yapılabilirmi? Aşı öncesi HBV göstergelerine bakılması gereklimidir? HBV ile enfekte kişilere aşı yapılmasının yararı ya da zararı varmıdır? HBsAg pozitif annenin doğumunu vaginal yolla veya sezaryenle yapması HBV geçişine etkilimidir? Annede maternal antihbs varlığı, bebeğin aşı yanıtını etkiler mi? HBV ile karşılaştıktan sonra HBV aşısı yapılabilirmi? HBV aşılamasında yaşanan sorunlar ve çözüm önerileri 309

2 Hepatit B virüs enfeksiyonu hakkında genel bilgi Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu global bir sağlık sorunu olup güvenilir aşıların 1982 yılından beri kullanımda olmasına rağmen halen tüm dünya için önemli sağlık sorunlarından biri olmaya devam etmektedir. Dünya çapında 2 milyar kişinin HBV ile enfekte olduğu, yaklaşık 400 milyon kişinin kronik HBV li olduğu tahmin edilmekte; her yıl 500 bin ile 1.2 milyon kişi HBV ye bağlı kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinoma nedeniyle ölmektedir. Dünyadaki ölüm nedenleri arasında 10. sırada yer alan HBV enfeksiyonu, gelişmiş batı ülkelerinde relatif olarak erişkin yaş grubunun hastalığı olmakla birlikte Asya ülkeleri, geri kalmış ve gelişmekte olan ülkelerde öncelikle bebekleri, çocukları ve genç erişkin nüfusu etkilemektedir. Yaşamını HBV enfeksiyonuna ve/veya komplikasyonlarına bağlı olarak kaybeden bu kişilerin %21 i perinatal dönemde, %48 i ise 5 yaş altı yani erken çocukluk döneminde enfekte olmaktadır (1-4). HBV enfeksiyonu prevalansı dünyanın değişik kesimlerinde farklılık göstermekte, HBsAg pozitifliği %0.1 ile %20, antihbs pozitifliği ise %20 ile %70 arasında değişmektedir (1-4). Ülkemizde de belirgin bölgesel farklılıklar görülmekte ve erişkinlerde HBsAg pozitifliği %1.7-21, HBV ile karşılaşma oranı %63.9 a varan oranlarda, çocuklarda HBsAg pozitifliği ise % arasında değişen oranlarda bildirilmektedir (5-7). HBeAg pozitif anneden doğan çocukların %70-90 ı enfekte olur, bunlarda da enfeksiyon %90 kronikleşir. HBeAg negatif anneden doğanların ise %10-40 ı enfekte olur ve bunların da %40-70 inde enfeksiyon kronikleşir. Ayrıca anneleri HBsAg pozitif olan çocuklar, doğumda enfeksiyonu almadıysa bile uygun immunizasyon yapılmazsa %40 olasılıkla ilk beş yıl içinde enfekte olabilirler. Eğer enfeksiyon 1-5 yaş arası dönemde alınmışsa kronikleşme oranı %20-50 dir (1,4). Erişkin dönemde geçirilen akut HBV enfeksiyonu sonrası kronikleşme oranı %5-10 arasında olduğu halde doğumda yeterli ve uygun immünizasyon yapılmayan taşıyıcı gebelerin bebeklerinde kronikleşme oranı oldukça yüksek olduğundan yenidoğan bebeklerin ve küçük çocukların HBV bulaşından korunması tüm dünyada öncelik verilen korunma yöntemi olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle 1984 yılından beri Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), Center for Disease Control (CDC) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tüm gebelerin HBsAg yönünden taranması ve taşıyıcı gebelerin bebeklerine doğumda aşı + Hepatit B hiper immunglobulin (HBIG) yapılması önerilmektedir (1,9-11). Annede HBeAg pozitifse bebeğe bulaşmanın yüksek oranda olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte annede HBeAg negatif olsa bile bebeğin enfekte olabildiği ve ciddi hatta fulminan hepatit tablosu gelişebildiği bildirilmiştir (10,12). Bu nedenle de gebelere HBeAg taraması zorunlu tutulmamakta, sadece HBsAg bakılması ve tüm HBsAg pozitif gebelerin bebeklerine doğumda uygun şekilde immunizasyon uygulanması önerilmektedir. Maliyet nedeniyle HBIG yapılamayan durumlarda özellikle annede HBeAg negatif ise tek başına aşının da yeterli olabileceği bildirilmektedir (9,10,11,13). Ancak tüm bu önerilere rağmen günümüzde HBV nin endemik olduğu çoğu bölgede ve hatta gelişmiş ülkelerde bile halen gebelere HBsAg taraması yeterince yapılamamaktadır. Bu nedenle universal HBV aşılaması daha etkin ve daha kolay uygulanabilir bir yöntem olarak kabul edilmiş ve 1987 yılında WHO Technical Advisory Group (TAG), HBV aşısının EPI (Expanded Programme on Immunization) içine entegre edilmesini önermiştir. Bunu takiben WHO/EPI/Global Advisory Group 1991 yılında HBsAg pozitifliğinin %8 den fazla olduğu ülkelerde, 1997 yılından itibaren ise tüm ülkelerde doğumdan itibaren HBV aşısı uygulanmasını önermiştir (1,11,13,14). EPI kapsamında universal HBV aşılaması 1990 yılında sadece 20 ülkeyi kapsamakta iken 310

3 1996 yılına kadar katılan ülke sayısı 80, 2000 yılında 116, 2001 yılında 126, 2005 yılında 155 olmuştur. Günümüzde ise Aralık 2007 itibarı ile bu uygulama DSÖ üyesi 192 ülkeden 171 inde (%89) devam etmektedir (1,11,14). Daha sonra universal HBV aşılamasının çok önemli ve fiyat etkin olduğu bir çok çalışmada gösterilmiş ve 1996 yılında AAP (the American Academy of Pediatrics), AAFP (the American Academy of Family Physicians) ve AMA (the American Medical Association) tarafından da desteklenen ortak bir görüşle yaş çocukların da bu gruba dahil edilmesi gerektiği bildirilmiştir (15). Bunu takiben 1999 yılında ACIP, önerilerini 19 yaş altı tüm adolesanlar ve ergenler için genişletmiştir (16). Günümüzde ise HBV aşı önerileri kapsamı oldukça genişletilmiş olup özellikle yüksek riskli erişkinler başta olmak üzere HBV den korunmak isteyen herkesin aşılanması gerektiği görüşü benimsenmiştir (13,17-21). Başlıca bulaşma yolları HBV geçişinde çeşitli yollar söz konusu olabilmektedir ve esas geçiş parenteral yolladır. Perkütan yolla (deri bütünlüğünün bozulduğu her türlü durum) veya enfeksiyöz kan ve vücut sıvılarının (semen, tükrük gibi) mukozaya temasıyla bulaşır. Bunun yanı sıra enfekte partnerle seks, enjektör-ilaç hazırlama ekipmanı vb gibi malzemelerin ortak paylaşıldığı IV ilaç kullanımı, enfekte anneden doğma, enfekte kişinin kanı veya açık yarası ile temas, iğne batması veya kesici delici alet yaralanması ile HBV ile karşılaşma ya da enfekte kişinin jilet, ustura, tırnak makası, diş fırçası gibi kesici-delici/kanla temas edebilecek malzemelerini paylaşma yoluyla da bulaşma olmaktadır. Ancak HBV yiyecek ve içecekle, tabak kaşık bardak vb nin paylaşılmasıyla, birlikte yemek yemekle, kucaklaşmayla, el sıkışmakla, öksürmekle, hapşırmakla, aynı ortamda bulunmakla pratik olarak bulaşmaz. Bununla birlikte HBV nin oda ısısında yüzeylerde 7 gün canlılığını koruduğu akılda tutulmalı ve enfekte kişilerin kanının bulaşması durumunda uygun şekilde yüzey dezenfeksiyonu yapılmalıdır (1,17,18,20,21). HBV aşılaması önerilen kişiler ACIP (The Advisory Committee on Immunization Practices) tarafından HBV aşılanması önerilen kişiler (19): Doğumda başlamak üzere tüm bebekler Önceden aşılanmamış olan ve 19 yaşın altında olanlar HBsAg pozitif kişilerin HBV ye duyarlı cinsel partnerleri Uzun süreli tek eşli yaşam sürdürmeyen (örneğin son 6 ay içinde birden fazla cinsel partneri olan) cinsel aktif kişiler Cinsel ilişkiyle geçen hastalıklarla ilgili tetkik veya tedavi gören kişiler Erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkekler İV ilaç bağımlıları HBsAg pozitif kişinin ailesindeki HBV ye duyarlı bireyler Kan ve vücut sıvılarıyla temas riski olan sağlık çalışanı veya emniyet (güvenlik) çalışanları Prediyaliz, periton diyalizi, evde diyaliz uygulananlar veya son dönem böbrek hastalığı olanlar Bedensel veya zihinsel engelliler ve bu kişilerin bulunduğu yerdeki kişiler ve personel HBV enfeksiyonu açısından orta veya yüksek endemik bölgelere seyahat edenler Kronik karaciğer hastaları HIV ile enfekte kişiler Yakın aile bireylerinde hepatit B taşıyıcılığı/siroz/karaciğer kanseri olanlar Mesleki risk olan kişiler Genel kadınlar Pıhtılaşma bozuklukları olan hastalar gibi belli kan ürünleri alıcıları Taşıyıcılarla evde yakın temaslı veya cinsel yolla temasta olanlar Yüksek HBV endemisi olan ülkelerden evlat edinenler HBV taşıyıcıları ile diğer temaslar (deri bütünlüğünün bozulduğu) Yüksek HBV enfeksiyonu endemisi olan toplumlar örneğin yüksek endemi olan ülkelerden göçmenler veya iltica edenler Uzun-dönem tedavi merkezlerinde kalanlar 311

4 Son zamanlarda ACIP tarafından belli bazı sağlık kurumlarının ve izlem merkezlerinin de HBV açısından tetkik ve aşı yapılması konusunda yönlendirilmesi gerektiği bildirilmektedir. Bu merkezler; Cinsel yolla geçen hastalıklarla ilgili merkezler, HIV test ve tedavi merkezleri, İlaç bağımlılığı koruma ve tedavi servisleri/merkezleri, Homoseksüelleri hedefleyen sağlık kuruluşları, Kronik hemodiyaliz ve son dönem böbrek hastalığı programı uygulayan merkezler, Bedensel ve zihinsel engelli kişilerle ilgili günlük bakım evleri ve enstitülerdir. Son olarak ACIP aşı önerileri içine HBV enfeksiyonu açısından korunmak isteyen herkes aşılanmalıdır önerisini eklemiştir (9,18,19,21). Bu önerilerin en önemli nedeni ABD de son yıllarda saptanan akut HBV vakalarının büyük çoğunluğunun yaş arası erişkin kişiler olmasıdır. Yapılan bir değerlendirmede 2005 yılında saptanan akut olguların %79 u yüksek riskli cinsel ilişki, IV ilaç kullanımı ve diğer temaslar (mesleki, ev içi bulaşma, seyahat, sağlık bakımı hizmeti almak) sonucu enfekte olmuş, olguların %16 sında spesifik risk faktörü saptanamamıştır (1,21). ABD de erişkinlerdeki HBV enfeksiyonun en önemli kaynağı cinsel yolla bulaşmadır. IV ilaç kullanımı da ikinci sırada yer almaktadır. Aile içi bulaşmada ise sayı değişken olup %14-60 arasında değişmektedir. Bu konuda en yüksek risk cinsel partnerler için söz konusudur, ikinci sırada da bu ailelerin çocukları yer almaktadır. Bedensel ve zihinsel engelli kişilerin uzun süreli bakım gördüğü birimlerdeki kişiler ve buralarda çalışan personel de risk altındadır. Mesleki olarak HBV ile temas eden personelin riski özellikle laboratuar çalışanlarında daha fazladır. Bu grubun aşılanmaya başlamasıyla 1990 yılının ortalarından itibaren bu kesimde HBV enfeksiyonu belirgin olarak azalmıştır. ABD de diğer meslek grupları arasında da toplumda görev yapan polislerin riski daha fazla olmakla birlikte büro çalışanı polisler, itfaiye çalışanları ve ıslahevi çalışanlarının riski toplumun diğer bireylerinden farklılık göstermemektedir ve bu kişilerdeki HBV enfeksiyonu sıklıkla mesleki temasın dışındaki nedenlerle oluşmaktadır. Kan ve vücut sıvılarıyla daha seyrek karşılaşan diyetisyen, büro çalışanları, temizlik çalışanları, öğretmenler, günlük bakım evlerinde çalışan personel için mesleki olarak artmış bir risk bulunmadığı bildirilmektedir. Bu kriterler göz önüne alınarak ACIP aşı önerileri geliştirilmektedir (1,19,21,22). Ayrıca Avrupa Birliği Talimatları altında, HBV virüsü zararlı bir biyolojik ajan olarak sınıflanmakta ve işverenlerin HBV ye maruz kalma riski olan çalışanlarına ücretsiz olarak Hepatit B aşılaması yapması önerilmektedir. Sağlık çalışanlarının mesleki risk kapsamında HBV için aşılanması uzun yıllardır önerilmektedir. OSHA (Occupational Safety and Health Administration) sağlık çalışanlarının HBV ve benzeri etkenlerle ilgili risklerini ve yapılması gereken uygulamaları 1991 yılında ayrıntılı olarak tanımlamıştır (20,23-25). Ülkemizde de HBV aşısı yapılması gereken kişilere ilişkin TC Sağlık Bakanlığı nın ilgili genelgeleri bulunmaktadır. Bu konuya ilişkin olarak ilk kez yayınlanan 1998 tarihli genelgede HBV aşısı yapılması önerilen kişiler şunlardır: TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü tarih ve 6856 sayılı genelge ile hastalığa yakalanma riski yüksek olarak bildirilen gruplar (26) Sağlık çalışanları Damar yoluyla uyuşturucu kullananlar Çok sayıda cinsel eşi olanlar ve para karşılığı cinsel ilişkide bulunanlar Sık kan ve kan ürünü kullanmak zorunda olanlar Diyaliz hastaları Bağışıklama sistemi baskılanmış kişiler Hepatit-B taşıyıcıları ile yakın teması olan kişiler Hepatit-B taşıyıcısı annelerin bebekleri Yetiştirme yurtları, ıslahevi ve cezaevinde yaşayanlar Daha sonra yapılan bazı değişiklikleri takiben önce tarihinde yayınlanan, 312

5 daha sonra 25 Şubat 2008 tarihinde güncellenen ve halen yürürlükte bulunan Genişletilmiş Bağışıklama Programı Genelgesinde yer alan HBV aşılaması önerilen risk grupları şunlardır: TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genişletilmiş Bağışıklama Programı Genelgesine (Daimi Genelge) Göre HBV için risk grubu olarak bildirilen gruplar (27) * Hasta ve hasta çıkartıları ile teması bulunan tüm sağlık personeli, * Sağlık çalışanlarının yetiştirildiği tıp fakülteleri, diş hekimliği fakülteleri, sağlık meslek yüksekokulları vs. öğrencileri, * Hemodiyaliz hastaları, * Sık kan ve kan ürünü kullanmak zorunda kalanlar, * Damar yoluyla uyuşturucu kullananlar, * Hepatit B taşıyıcısı ile aile içi temaslılardan aşısız olanlar, * Çok sayıda cinsel eşi olanlar ve para karşılığı cinsel ilişkide bulunanlar, * Homoseksüeller, * Hepatit B dışında kronik karaciğer hastalığı olanlar, * Cezaevleri ve ıslahevlerinde olanlar, * Endemik bölgelere seyahat edenler, * Berberler-kuaförler, manikür-pedikürcüler * Zihinsel özürlü bakımevlerinde bulunanlar, * Yetiştirme yurtlarında bulunan kişiler, * İtfaiye personeli, * Askerler (yüksek risk altındakiler), * Polis memurları (yüksek risk altındakiler), * Kazalarda ve afetlerde ilk yardım uygulayan kişiler, * Bu risk gruplarının dışında, hekimin yüksek risk nedeniyle aşı yapılmasını uygun bulduğu kişilere sağlık kuruluşlarında aşı uygulaması yapılmalıdır. Görüldüğü gibi yıllar içinde HBV aşılaması kapsamı oldukça genişletilmiş ve ACIP önerilerine benzer şekilde eklenen en son madde ile hekimin risk grubu kapsamında olduğunu düşünerek HBV aşısı yapılmasını uygun bulduğu kişilerin de Sağlık Bakanlığı tarafından ücretsiz olarak aşılanması için önemli bir kolaylık sağlanmıştır (27). Ülkelerin aşılama politikaları belirlenirken öncelikli olarak ele alınan konulardan biri o enfeksiyon hastalığının görülme sıklığı ve en sık görüldüğü yaş gruplarının belirlenmesidir. Ülkemizde bildirimi yapılan akut Hepatit B vakaları değerlendirildiğinde 1990 yılına kadar hepatit A ve B bildirimi birlikte yapıldı- Tablo 1. Sağlık Bakanlığı na yılları arasında bildirimi yapılan akut HBV olgu sayıları. HEPATİT B VAKA SAYILARI Sayı Yıllar 313

6 Tablo 2. Sağlık Bakanlığı na bildirimi yapılan akut HBV olgularının yaş gruplarına ve yıllara göre dağılımı. HEPATİT B VAKALARININ YILLARA VE YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIMI yaş yaş yaş yaş yaş yaş yaş ğından 1990 sonrası dönemden itibaren daha sağlıklı kayıtlara ulaşılabildiği görülmektedir. Bu kayıtlar içinde Bildirimi Zorunlu Hastalıklar la ilgili yapılan değişiklik ve yeni uygulama nedeniyle 2005 yılından itibaren sadece serolojik olarak doğrulanan olguların akut HBV olarak bildirimi yapıldığından bu tarihten sonraki ihbarların diğer yıllara göre daha gerçeğe yakın oldukları düşünülebilir (28). T.C. Sağlık Bakanlığına yılları arasında bildirilen akut hepatit B olguları incelendiğinde 1990 yılında 2620 olgu-18 ölüm; 2000 yılında 4115 olgu-17 ölüm; 2007 yılında ise 5960 olgu ve bir ölüm olduğu görülmektedir (27). Bulaşıcı hastalık bildirimlerinin değiştiği 2005 yılından sonra bildirilen akut HBV olgularının yaş gruplarına göre dağılımı incelendiğinde 0 yaş grubu ve >65 yaş Tablo 3. Sağlık Bakanlığı na bildirimi yapılan 14 yaş altı akut HBV olgularının yaş gruplarına ve yıllara göre dağılımı. HEPATİT B VAKALARININ YILLARA VE YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIMI yaş yaş yaş yaş 314

7 grubunda en düşük oranda olduğu (sırasıyla %0.28 ve %0.30); 1-4 yaş grubunda %1.6; 5-9 yaş grubunda %4.0, yaş grubunda %4.75 şeklinde hafifçe artış gösterdiği; yaşta ise %27.3 oranı ile keskin bir artış oluştuğu gözlenmektedir. Bunu takiben yaş grubunda akut HBV olguları %44.8 ile en yüksek orana çıkmaktadır. Daha sonraki yaş grubu olan yaş döneminde akut HBV olgu sayısı tekrar azalmaktadır (Tablo 1). Bu verilerin analizi yapıldığında uygulanan universal HBV aşılamasına bağlı olarak küçük yaş grubundaki (8 yaş altı) çocuklarda akut HBV olgularının belirgin olarak azaldığı gözlenmektedir (Tablo 2,3). Daha sonra olgu sayısı adolesan dönemde belirgin şekilde artmaya başlamakta, genç erişkin döneminde ise en yüksek düzeye ulaşmaktadır. HEPATİT B AŞILARI Hepatit B aşısı ile ilgili bazı kavramlar Serokonversiyon oranı: Etkene yönelik spesifik antikorları üreterek aşıya yanıt veren kişilerin yüzdesidir. Seroproteksiyon oranı: Aşı uygulandıktan sonra koruma sağlamak için yeterli düzeyde antikor üreten kişilerin yüzdesidir. Geometrik ortalama titre: Bireylerin aşılara yanıt dereceleri arasında önemli farklılıklar görülebilir. Yaş, cinsiyet, sağlık durumu, beslenme ve aşı öyküsü gibi pek çok faktör etkide bulunabilir. Bir grup kişinin aşılamaya karşı genel yanıtını değerlendirmek amacıyla, ortalama bir antikor titresi hesaplamak gerekir. Bunun için kişilerin bireysel antikor titrelerinin logaritmaları toplanır. Ardından bu sayı kişi sayısına bölünür ve Geometrik Ortalama Titre yi elde etmek için bu sonuçların anti-logaritması alınır. Bu yaklaşım ortalamayı hesaplamanın karmaşık bir yolu olarak görünse de, böyle yapılmasının nedeni grup içerisindeki istisnai ölçüde yüksek ya da düşük antikor titrelerinin yol açacağı sapmaları (biasları) azaltmaktır. GOT = antilog Σ bireysel titrelerin logaritması /aşılananların sayısı Hepatit B aşıları İlk üretilen HBV aşıları plazma kökenli aşılar olup 1981 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak bu aşının elde edilişinin pahalı oluşu, üretim işleminin güç oluşu, özellikle daha sonraki yıllarda gündeme gelen HIV/AIDS olguları nedeniyle oluşan güvensizlik, kısa süre geliştirilen rekombinan aşıların aktif olarak kullanılmasına yol açmıştır (9,11,18,19,29-32). Günümüzde kullanımdaki hepatit B aşıları, hepatit B virüsünün rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş majör yüzey antijenini içerir. Rekombinasyon teknolojisi ile elde edilen aşılar iki grup olup maya kökenli aşılar maya hücrelerinden, memeli hücresinden yararlanılarak üretilen aşılar ise fare over hücresinden (chinese hamster ovarian cell) yararlanmak suretiyle elde edilmektedir. Bu yüzey antijeni (S antijeni) saflaştırılmış ve alüminyüm hidroksit üzerine adsorbe edilmiş bir steril süspansiyon şeklindedir. Antijen, genel olarak HBV majör yüzey antijenini kodlayan genini taşıyan maya hücreleri (genellikle Saccharomyces cerevisia denen ekmek mayalamada kullanılan bir çeşit maya mantarı veya Hansenula polymorpha) kültüründen genetik mühendisliği yoluyla üretilir. Maya hücrelerindeki bu hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) çeşitli fiziko-kimyasal işlemlerle saflaştırılır. Kimyasal bir işlem olmaksızın HBsAg ortalama 20 nm çapında küresel parçacıklara dönüştürülür. Bu parçacıklar glikozilleşmemiş HBsAg polipeptidlerini ve başlıca fosfolipidlerden oluşan bir lipid matriksi taşırlar (33-39). Hepatit B aşısı hazırlanırken önce genetik mühendisliği yoluyla üretilmiş bir maya hücresi stoğu hazırlanır ve bir Hepatit B virüsünden, yüzey antijeninin üretilmesi için gerekli yönergeleri taşıyan bir DNA parçası izole edilir. Bu parça küçük ve dairesel bir genetik materyel iplikçiği olan plazmid içeri- 315

8 sine yerleştirilir ve plazmid maya konak hücresinin içine implante edilerek, soğuk ortamda saklanan bir stok elde edilir. Aşı üretimi için eldeki stokta bulunan hücrelerin küçük bir bölümü alınır ve kültürde çoğaltılır. Hücreler tomurcuklanırken içlerindeki plazmidler de çoğalır, yüzey antijeninin üretilmesini sağlayan gen kopyalanır ve maya hücrelerine yüzey antijenini üretme emri verilir; yüzey antijeni sonuçta doğal formunu alır. Fermentasyon sürecinin sonunda maya hücreleri parçalanır, yüzey antijeni çıkartılır, saflaştırılır ve aşıya dönüştürülür. Rekombinasyon teknolojisi (genetik mühendisliği) ile üretilen aşıları hiçbir enfeksiyöz paçacık içermedikleri için plazma aşılarına göre daha avantajlı ve güvenilirdirler (33-39). HBV aşıları üretiminde S. cerevisiae nın yanı sıra metilotrofik maya olan H. polymorpha nın daha üstün ekspresyon özelliği olduğu belirlenmiş ve birçok HBV aşısında kullanılmaya başlanmıştır (36-39). Rekombinasyon teknolojisi ile üretilen aşılardan bazıları da maya hücresi yerine memeli hücresi (fare over hücresi) kullanılarak üretilmektedir (40). Son zamanlarda nanoemulsion teknolojisi ile geliştirilen HBV aşıları ile ve farklı teknolojilerle geliştirilen aşı çalışmaları yapılmaktadır (41-46). Hepatit B aşılarının etkinliği Dünya genelinde çok sayıda rekombinan aşı bulunmakta olup bu aşılarla ilgili olarak yapılmış çok sayıda çalışmada hem çocuklarda hem de erişkinlerde oldukça etkin ve güvenilir oldukları gösterilmiştir (47-67). Kombine aşılar Son yıllarda hepatit A ve B aşılarını birlikte içeren kombine aşılar çıkarılmıştır (Twinrix- GlaxoSmithKline, HEP-A+B-in-VAC). Twinrix pediatrik (1-18 yaş) 360 EU HAV + 10 mcg HBsAg, Twinrix (18 yaş üzeri) 720 EU HAV + 20 mcg HBsAg içerir. Primer aşılamada 0, 1,6. ay şemasıyla üç aşı yapılır. Aşıda koruyucu olarak phenoxyethanol bulunur; FDA tarafından 2001 yılında onaylanmıştır. Bu aşının bir dozu 720 ELISA unitesi (çocuk dozuna eşdeğer) hepatit A aşısı (Havrix) ve 20 mcg hepatit B yüzey antijen proteini (erişkin dozuna eşdeğer: Engerix B ) içermekte ve 0, 1 ve 6.aylarda uygulanmaktadır. Bu aşının ilk dozu ile son dozu arasında en azından 6 ay süre bulunması gerekmektedir. İlk iki doz 1 ay arayla yapılıp ikinci ve üçüncü doz arasında 5 ay süre bırakılmalıdır. Twinrix ile ilgili olarak FDA 2007 yılında alternatif bir uygulama şemasını daha onaylamıştır. Bu uygulamada 0,7 ve günlerde üç aşı yapılıp 12. ayda da bir doz rapel yapılmaktadır. Aşılar arasındaki süre uzamışsa kalındığı yerden devam edilmekte, tekrar başlanması gerekmemektedir (69-71). Bu hızlı aşılama şeması özellikle endemik bölgelere seyahate çıkmak üzere olan seronegatif bireyler için önerilmektedir, ancak 40 yaş üzerindekilere rapel gerekip gerekmeyeceği konusunda daha geniş kapsamlı çalışmalara gerek olduğu bildirilmektedir (72-74). Yurt dışında DTaP+hepatit B + inaktive polio aşılarını içeren beşli kombine aşı (Pediarix) bulunmaktadır. Bu aşı 2,4,6. aylarda yapılır, rapel önerilmez, 6 hafta-7 yaş arası çocuklarda kullanılabilir. Yine HBV ile başka aşıların kombine formları da (Comvax: Hib+HBV kombine aşısı) yurt dışında mevcuttur (9,17,18). Hepatit B aşı şeması Hepatit B aşısı ile ilgili olarak yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçlarına göre gerek çocuklarda gerekse erişkinlerde en iyi antikor yanıtının elde edildiği 0,1,6. aylarda birer doz aşı uygulaması şeklindeki aşı şeması günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra hızlı yanıt elde edilmesi istendiğinde şema 0,1,2,12. aylar şeklinde de uygulanabilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü nün HBV aşı programı önerileri 0,1,6 ıncı ay, 0,1,12 inci ay; ya da 0,1,2,12 inci ay şeklindedir ve universal aşılamada yaygın olarak kullanılan şema 0,1,6 ay şemasıdır (1,13,17-22). Ayrıca 0,10,21. günde ve 0,7,28. günlerde birer aşının yapıldığı ve 12. ayda bir doz daha 316

9 aşının uygulandığı hızlandırılmış aşı şemaları da özellikle bazı özel gruplarda kullanılabilmektedir. Aşı dozu çocuklarda 10 mcg, erişkinlerde ise 20 mcg dır. Bununla birlikte bazı aşıların yapılan çalışmalara dayalı olarak farklı doz önerileri olabilmektedir. Örneğin Recombivax isimli aşının (ülkemizde HB vax pro-merck Sharp&Dohme) çocuk dozu 5 mcg, erişkin dozu ise 10 mcg olarak onay almıştır. Yine GenHevac B isimli aşının sadece 20 mcg lık dozu bulunmaktadır ve üretici firma çocuk ve erişkinlere aynı dozu önermektedir. Bu nedenle aşı uygulanırken bu özelliklere dikkat edilmeli ve üreticilerinin ruhsat aldıkları forma göre yaptıkları önerilere uyulmalıdır. Yaşları arasında olan adolesanları kapsayan karşılaştırmalı bir çalışmada adolesanlar iki gruba ayrılmış ve 0,1,6 ay şemasıyla bir gruba 10 mcg, diğer gruba da 20 mcg aşı uygulanmıştır. Sonuçta her iki grupta da antihbs yanıtları benzer bulunduğu için 19 yaşa kadarki adolesanlara 10 mcg aşı yapılmasının yeterli olduğu, aynı zamanda ekonomi sağladığı, bu nedenle özellikle gelişmekte olan ülkelerde kullanılabileceği bildirilmiştir (75). Food and Drug Administration (FDA), 1999 yılında yaş arası adolesanlar için alternatif bir aşı programını onaylamıştır. Bu alternatif şemaya göre Recombivax (ülkemizde HB vax pro) isimli aşıdan 1 ml (toplam 10 mcg) 4-6 ay arayla olmak üzere iki doz uygulanmaktadır. Bu konuda yapılan çalışmalarda bu aşının normalde adolesanda kullanılan 5 mcg doz ile toplam üç doz olarak yapılan standart aşılama ile benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu alternatif şema sadece adolesan gruba ve bu aşı için onaylanmış olup aşı şeması 16 yaşına kadar tamamlanmalıdır (18). Yenidoğan bebeklerle ilgili olarak doğum ağırlığı 2000 gm dan düşük olanlarda HBV yanıtı düşük olduğundan eğer anne HBsAg negatifse aşının bebek miyad oluncaya kadar (1. ay sonuna) ertelenmesi ya da bu bebeklere yapılan ilk dozun sayılmayıp toplam dört doz aşı yapılması önerilmektedir (1,13,17-20). Temas öncesi HBV aşılaması Erişkin yaş grubunda 0,1,6 aylarda yapılan üç doz aşılama ile 40 yaş altı sağlıklı erişkinlerde birinci dozdan sonra %30-55, ikinci dozdan sonra %75, üçüncü dozdan sonra da %90 dan fazla oranda koruyucu antihbs yanıtı oluşmaktadır (16-21). 60 yaşından sonra aşılanan kişilerde antihbs yanıtı %75 civarında kalmaktadır. Yaşın yanı sıra sigara içme, şişmanlık, genetik faktörler ve immün baskılanma gibi konağa ait diğer faktörler de aşı yanıtını azaltmaktadır (17-21,76,77). Klasik aşı şemasına alternatif aşı şemaları (örneğin 0, 1, 4 ay veya 0, 2, 4 ay) ile yapılan aşılamalar da da 0,1,6 ay şemasına benzer antikor yanıtı oluştuğu gösterilmiştir (13,17,20,21). Bir çalışmada seks çalışanlarına aylarda ve aylarda iki farklı şema ile aşı uygulanmış ve sık olarak yer değiştiren bir kesim olan bu kişilerde kısa sürede aşı yanıtı sağlamak açısından bu şemanın kullanılabileceği bildirilmiştir (78). Aşı aralıkları Aşı şemasında ilk iki aşı arasında dört hafta aralık olmalı, üçüncü doz ikinci dozdan 4-6 ay sonra yapılmalıdır. Hızlandırılmış aşı şeması gerekirse ilk iki doz arasındaki aralık dört hafta; ikinci ve üçüncü doz arasındaki aralık ise sekiz hafta olmalıdır. Bununla birlikte ilk dozla üçüncü doz arasındaki aralık 16 haftadan kısa olmamalıdır. Dozlar atlanırsa tekrar başlamak gerekmez, kalınan yerden devam edilir (1,13,17-21). Aşı dozları arasındaki aralığı kısaltmanın (yani birinci dozla ikinci dozun arasında dört hafta; ikinci ve üçüncü doz arasında sekiz hafta; birinci dozla üçüncü doz arasında 16 hafta olması) immunojenite üzerine etkisi tam olarak gösterilememiştir. İlk iki doz arasındaki aralığın arttırılmasının immunojenite üzerine etkisi veya son antikor konsantrasyonu üzerine 317

10 Deltoid kasından yapılacak aşılarda uygulama şeması Enfeksiyon bölgesi skapula derin brakial arter radial sinir akromium çıkıntısı Deltoid kası humerus Resim 1. Deltoid kastan yapılacak aşılarda uygulama şeması. etkisi çok düşüktür. Üçüncü doz aşı özellikle rapel doz gibi etki gösterir ve maksimum düzeyde uzun süreli korunmayı sağlar. İkinci ve üçüncü doz arasındaki sürenin uzaması son antikor düzeyinin daha yüksek olmasına yol açmaktadır, ancak son dozun fazla geciktirilmesi risk altındaki kişinin enfekte olması riskini arttırabilir (16-18,21). Aşılamaya farklı firmalara ait aşılarla başlanıp devam edilmesinin immunojenite üzerine herhangi bir olumsuz etkisi bulunmamaktadır (16-18,79-81). HBV aşısı yapılma yeri ve uygulama şekli HBV aşısı iki yaş altı bebeklerde bacak ön yan yüzüne, erişkinlerde ise deltoid kasa intramuskuler (kas içi) yolla uygulanmalı, enjektör dik açı ile batırılmalıdır (Resim 1,2). HBV aşısı düşük immun yanıta yol açması nedeniyle gluteal bölgeye ve intradermal yolla yapılmamalıdır (18,82-84). Sağlık çalışanlarına ekonomik olması için düşük dozda intradermal aşı uygulamasına ilişkin bazı çalışmalar yapılmıştır ancak IM yolla etkinlik daha fazladır (13,17,22-25). Aşı yapılırken kullanılan iğnenin uzunluğu da en az aşı yapılan yer kadar önemlidir. İğne uzunluğunun yenidoğanlarda 5/8 (16 mm) ve üzeri; 1-12 ay arası bebeklerde 1 (25 mm); 12 ay-2 yaş arası çocuklarda 5/8 (16-25 mm) veya 1-1? (25-32 mm); 3-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda ise 1-1? (25-32 mm) olması gerekmektedir. Erişkinlerde ise iğne uzunluğu kiloya göre değişmekte olup 60 kg ın altındaki erkek ve kadınlarda 1 (25 mm); kg arası kadınlarla kg arasındaki erkeklerde 1-1? (25-38 mm); 90 kg ın üzerindeki kadınlar ve 118 kg ın üzerindeki erkeklerde ise 1? (38 mm) olmalıdır (18,82-84). HBV aşısına yanıtın değerlendirilmesi HBV enfeksiyonuyla ilgili hayvan modelleri olmayışı, HBV enfeksiyonunun önlenmesi için gerekli antikor konsantrasyonunun kesin olarak belirlenmesini olanaksızlaştırmakta- İğnenin farklı pozisyonları Kas içi (intramüsküler) Deri altı (subkutan) Deri içi (intradermal) Deri Deri altı bölge Kas Resim 2. Aşı uygulamasında iğnenin farklı pozisyonları. 318

11 dır. Bununla birlikte aşı sonrası koruyucu antikor düzeyinin 10 miu/ml nin üzerinde olması gerektiği, antikor titresi bir kez 10 mi- U/ml nin üzerine çıktıktan sonra bu değerin altına düşse ve saptanamayacak duruma gelse bile, hepatit B enfeksiyonuna karşı koruyuculuğun devam ettiği bildirilmektedir. Virüsle daha sonra tekrar karşılaşıldığında immün sisteme ait bellek hücreleri tarafından antijenik yapı tanınmakta ve kişi aktif şekilde hasta olmamakta; vücuda giren virüs antikor yapımını uyarmaktadır. Bu anlamda, daha önceleri her 5-10 yılda bir rapel doz yapılması öngörülmekteyse de on yıl sonra bile çok düşük titrelerin virüsle karşılaşıldığında yeterli antikor yanıtı oluşturduğu gösterilmiştir (85-87). Yüksek risk altındaki erişkinlerle çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda immün sisteminde sorun olmayan kişilerde aşıdan yıllar sonra antihbs yanıtı çok düşük veya saptanamaz düzeyde olsa bile uzun süreli koruyuculuk sağladığı; virüsle karşılaşma durumunda klinik hastalık veya taşıyıcılık durumunun gelişmediği gözlenmiş, bu kişilerin rapel aşı dozuna oldukça iyi yanıt verdikleri belirlenmiştir (88-90). Dünya Sağlık Örgütü de uygun şekilde yapılmış hepatit B aşılamasından sonra rapel doza gerek olmadığını bildirmektedir (91). Avrupa Hepatit B Uzlaşı Grubu nun (European Consensus Group on Hepatitis B Immunity) önerileri de aşıları tam olan ve immün sistemde sorunu olmayan kişilere rapel doza gerek olmadığı yönündedir (92). Sonuç olarak immün sisteminde sorun olmayan kişilere rapel doz gerekmemekte, zamanla antihbs düzeyleri saptanabilir düzeyin altına inse bile immün hafızaya bağlı olarak klinik hastalık tablosu oluşmamaktadır. Yenidoğan döneminde aşılanan bebeklerin izlemleri yapılıp daha büyük yaşlarda antihbs yanıtları kontrol edildiğinde ilk 5 yılda koruyuculuğun yüksek oranda devam ettiği, bu nedenle yaşamın 5-7 yılında rapel doza gerek olmadığı ancak daha sonraki tarihlerde bazı olgularda antikor titrelerinin azaldığı ya da saptanamayacak düzeye inebildiği ve bu nedenle izlenmelerinin uygun olduğu, fakat bu olguların da büyük çoğunluğunun rapel doza yanıt verdikleri bildirilmektedir (93-97). Bununla birlikte bazı çalışmalarda da doğumda yapılan aşılamadan sonra zaman içinde antihbs yanıtının azaldığı ve rapel doz gerekebileceği bildirilmektedir. Bir çalışmada doğumda maya kökenli aşı uygulanmış olan çocuklardan beş yaşında alınan kan örneklerinde 208 çocuktan sadece 26 sında (%12.5) seroprotektif (>10 miu/ml) antihbs yanıtının sürdüğü, yedinci yılda ise tetkik yapılan 36 çocuktan hiçbirinde seroprotektif antihbs yanıtının olmadığı saptanmış; bu çocuklara birer doz aşı yapıldıktan sonra her iki grupta da %90 oranında koruyucu yanıt elde edilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda doğumda aşılanan çocukların çoğunda beş yaş civarında antihbs nin kaybolduğu ancak çocukların büyük kısmında immün hafızanın olduğu ve rapel doza çok iyi yanıt verdikleri saptanmış; daha geniş çalışmalarla doğumda aşılanan çocuklara rapel doz gerekip gerekmediğinin ve rapel dozun zamanının araştırılmasının uygun olacağı vurgulanmıştır (98). Benzer şekilde ulusal HBV aşılamasına 1993 yılında başlanmış olan İran da yapılan bir çalışmada ulusal aşı programında aşılanan 3758 çocukta antihbs bakılmış ve çocukların %19.3 ünde <10 IU/mL, %51.6 sında IU/mL, %29.2 sinde ise >100 IU/mL olarak saptanmış; aşılı çocukların %20 sinde yetersiz antikor yanıtı olduğu vurgulanmıştır (99). Tayvan da 1996 yılında 2-6 yaş arası okul öncesi dönemdeki 2130 sağlıklı çocukta HBV göstergelerine bakılmış ve HBV aşılama oranı %98, üç aşıyı tamamlama oranı ise %94 olarak belirlenmiştir. Bu yüksek aşılama oranlarına rağmen bu çocuklar arasında HBsAg pozitifliği tam aşılı çocuklarda %1.3, eksik aşılılarda ise %4.5 olarak saptanmıştır (100). Tayvan da universal HBV aşılamasının uzun vadeli sonuçlarının değerlendirildiği bir başka çalışmada aşı yanıtsızlığındaki birinci etkenin annedeki HBsAg pozitifliği olduğu ve esas olarak bu sorunun çözülmesi gerektiği bildirilmektedir (101). Çin de yapılan bir çalışmada 319

12 farklı aşı uygulamalarının uzun süreli sonuçları incelenmiştir. Birinci grupta iki doz rekombinan HBV aşısı, ikinci grupta üç doz rekombinan HBV aşısı, üçüncü grupta ise üç doz plazma kökenli aşı yapılmış olan toplam 318 çocuk çalışmaya dahil edilmiştir. Yirmi iki yıl önce yapılan aşılamaların sonuçlarının değerlendirildiği bu çalışmada en iyi aşı şemasının üç doz aşılama olduğu; bununla birlikte HBV enfeksiyonundan korunma açısından iki doz ile üç doz aşının benzer etkinlikte olduğu bildirilmiştir (102). Ülkemizde yapılan bir çalışmada çocuk ve erişkin olmak üzere toplam 1402 kişiye farklı HBV aşıları yapılıp beş yıl sonra antihbs yanıtları kontrol edilmiştir. Sonuçlar değerlendirildiğinde seroproteksiyon oranları Engerix B, Euvax B, GenHevac B, HBvax II ve Hepavax Gene isimli aşılar için sırasıyla %98.8; %97.9; %86.8; %97.5 ve %96.4 olarak saptanmıştır. Seroprotektif düzeyin altında antihbs yanıtı olan kişilere birer doz maya kökenli aşı uygulanıp bir ay sonra antihbs yanıtları kontrol edildiğinde olguların % 98 inde antihbs titreleri 100mIU/ml nin oldukça üzerinde saptanmıştır (103). Manisa da yapılan yeni bir çalışmada doğumda hepatit B aşısı yapılmış olan çocuklar arasında rapel aşı yapılmış olanlarda anti HBs yanıtının rapel yapılmayanlara göre istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı şekilde yüksek olduğu saptanmıştır (104). Aynı araştırmacılar tarafından yine Manisa da yapılan ve doğumda universal aşı programı ile aşılanmış olup daha sonra hiç rapel yapılmamış 2000 yılı doğumlu toplam 498 çocukta HBsAg pozitifliği %0.2 (1/498) olarak bulunmuş, koruyucu düzeyde antihbs yanıtı varlığı ise %42.7 olarak saptanmıştır. Çocukların tümünün aşı kayıtlarından doğumda aşılandıkları belirlendiği halde primer aşılamanın yedinci yılında saptanan koruyucu antihbs düzeyinin düşük olması nedeniyle uzun dönemde rapel aşının gerekebileceği vurgulanmıştır (105). Tekrar aşılamaya yanıt Rutin aşılamadan sonra antikor araştırılması önerilmemekle birlikte immun durumunun bilinmesi istenen sağlık çalışanı veya güvenlik çalışanlarında; hemodiyaliz hastalarında; HIV pozitif kişilerde, diğer immün süpresif kişilerde ve HBsAg pozitif kişilerin cinsel partnerleriyle enjektörlerini paylaşan kişilerin aşı sonrası antikor yönünden tetkik edilmesi önerilmektedir. Toplam üç doz primer aşılamaya yanıt vermeyen kişilere ek bir doz uygulandığında %25-50 oranında yanıt gelişirken üç doz daha aşı yapıldığında % oranında yanıt gelişmektedir (9,17,18,20, ). Primer aşılamadan sonra ölçülebilir düzeyde ancak düşük antikor yanıtı gelişmiş olanlarda rapel aşılamayla daha iyi yanıt elde edilmektedir (111,112). IM aşılamaya yanıt vermeyen sağlıklı kişilerde intradermal aşılamaya yanıt alındığı az sayıda çalışmada belirtilmiş olmakla beraber intradermal aşılama rutin olarak önerilmemektedir ( ). HBV aşılamasına yanıtsızlıkta genetik faktörler de rol oynayabilmektedir (18,116). İmmun hafıza Aşıyla sağlanan koruyuculuğu ölçmede tek ölçüm yöntemi antikor yanıtının ölçülmesidir. İmmün sisteminde sorun olmayan kişilerde antihbs titresinin >10 miu/ml olması, daha sonra antikor titresi 10 miu/ml nin altına inse bile hem akut hem de kronik HBV enfeksiyonundan korunmada yeterli olmakta; hemen hemen tüm aşılanan kişiler HBV enfeksiyonundan korunmaktadır Aşıya bağlı korunmanın devam etme mekanizmasının immun hafızanın korunması ve antijen spesifik B ve T lenfositlerin klonlarının farklılaşması olduğu düşünülmektedir. Aşılananlarda immun hafızanın doğrudan ölçülmesi henüz mümkün olmamakla beraber bu veriler HBV ile temas olduğunda immun hafızanın yanıt oluşturduğunu göstermektedir (88,92, ). AntiHBs düzeyinin miu/ml olması zayıf antikor yanıtı olarak değerlendirilmektedir. Bu nedenle sağlık çalışanlarında ve aile içinde taşıyıcı olan kişilerde <50 miu/ml antikor yanıtı varsa bir doz aşı yapılarak antihbs yanıtının arttrılması önerilmektedir. AntiHBs titresinin 100 ünitenin üzerinde olması korunmanın oldukça iyi olduğunu gösterir ve an- 320

13 tihbs yanıtı ne kadar yüksekse koruyuculuk o kadar uzun süreli olmaktadır (18). Aşılı kişilerde antihbc veya HBV DNA varlığı ile belirlenen dökümante edilmiş breakthrough (sağlanan korunmanın kırılması) enfeksiyonlar az sayıda kişide gözlenmiş olup bu enfeksiyonlar ılımlı ve asemptomatik seyretmiş, kronik HBV enfeksiyonu gelişimi ise sadece sınırlı sayıda taşıyıcı anne bebeğinde gözlenmiş, immun sistemi sağlam olan erişkinlerde bu durum görülmemiştir (88). İmmun baskılı kişilerin HBV aşılamasından sonraki immun hafızanın süresine ilişkin sınırlı sayıda çalışma vardır. Bununla birlikte koruyucu antihbs düzeyleri devam eden immün süprese kişiler arasında klinik olarak belirgin HBV enfeksiyonu saptanmamıştır. Uzun süreli çalışmalarda HIV ile enfekte kişilerde antihbs titresinin <10 miu/ml nin altına düşmesini takiben ılımlı ve asemptomatik seyreden breakthrough enfeksiyonlar bildirilmiştir (88,13,17-21). Aşı yanıtsızlığı Primer HBV aşılamasından sonra oluşan antikor düzeyi ilk yıl içinde hızla, daha sonra daha yavaş şekilde azalır. Primer aşılama sonrası antikor yanıtı >10 miu/ml olan genç erişkinlerin %17-50 sinde aşılamadan yıl sonra antihbs kaybına bağlı olarak düşük veya saptanamayacak düzeyde antikor yanıtı kalır. Çocuklarda hepatit B aşılarına antihbs yanıtı oldukça iyi olup bu oran %95-99 a ulaşmaktadır; bununla birlikte zaman zaman erişkinler arasında antihbs yanıtsızlığı görülebilmektedir. Kullanımdaki aşılarla yapılan değişik çalışmalarda HBV aşısı uygulanan kişilerde %15 oranında immun yanıt oluşmayabildiği bildirilmiştir. Bu kişilerde sigara içme, obesite, cinsiyet (erkek olma), 40 yaşın üzerinde olma gibi faktörlerin rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ayrıca aşının soğuk zincir kurallarına uymadan saklanmış olması, uygun teknikle yapılmamış olması, aşı şemasına uyulmaması gibi faktörler de aşı yanıtsızlığında önemli rol oynamaktadır. Bu durumdaki kişilerde öncelikle aşı öncesi HBV göstergelerinin bakılıp bakılmadığı kontrol edilmeli (eğer kişi taşıyıcı ise ve bunu bilmeden aşılanmışsa antihbs oluşmayacaktır), eğer önceki tetkiklerinde HBV göstergeleri negatif ise bir doz aşı yapılıp 1 ay sonra tekrar anti HBs yanıtı bakılmalıdır (1,13,17-21). Aşıya yanıt vermeyenlere bir doz aşı yapıldığında %15-25, üç doz aşı yapıldığında ise %30-50 oranında yanıt alınmaktadır. İlk seri aşılamaya yanıt vermeyenlere 0,1,6 ay veya 0, 1, 4 ay şemasıyla ikinci seri aşılama yapılır. Uygun yere uygun şemayla yapılan iki seri aşılamaya (toplam altı doz aşı) rağmen %5 oranında saptanabilir antihbs yanıtı oluşmayan kişiler bulunmaktadır. Bazı kişilerde antihbs yanıtı oluşmakta ama düşük düzeyde olup rutin serolojik tetkiklerle saptanamamaktadır, yine bazı kişilerde oluşan antihbs çabuk yıkılmakta ve serumdan erken kaybolmaktadır. Bu kişiler düşük yanıtlı kabul edilmekte ve yapılan (iki seri ) altı doz aşıya rağmen rutin testlerle saptanamayacak düzeyde antihbs oluşmaktadır. Bazen de kişi hepatit B taşıyıcısı olmakta (occult HBV enfeksiyonu) ama HBsAg düzeyi rutin tetkiklerde saptanamayacak kadar düşük olmaktadır. Bu nedenle aşıya yanıt vermeyen bu kişilere HBsAg (gerekirse ALT ve HBV DNA) bakılması önerilmektedir. Sonuçta yapılan iki seri aşıya rağmen koruyucu (saptanabilir) antihbs oluşmayan, ancak HBsAg negatif olan kişiler HBV enfeksiyonuna duyarlı olarak kabul edilir ve herhangi bir şekilde HBV şüpheli kanla temas veya yaralanma olduğunda aşı ile birlikte HBIG uygulanması gerekir (13,17-18,20,21). Gerçek aşı yanıtsızlığını saptayabilmek için altıncı doz aşı yapıldıktan sonra antihbs tetkikinin 1-2 ay arayla tekrarlanması önerilmektedir. Bu konudaki daha az maliyetli bir başka öneri ise ilk aşı serisi tamamlandıktan sonra yapılan tetkikte antihbs oluşmamışsa tek doz aşı yapılıp 4 hafta sonra antihbs bakılması ve pozitif çıkarsa kişinin önceki aşılamasının yeterli olduğu gözlenerek diğer aşıların ve ileri tetkiklerin yapılmaması şek- 321

14 lindedir. Eğer bu tetkikte kişide antihbs yine negatif çıkarsa o zaman diğer iki aşının da yapılarak şemanın tamamlanması şeklindedir (13,16,18,20). Universal aşının etkinliği Dünya Sağlık Örgütü nün önerdiği universal HBV aşılaması halen 171 ülkede uygulanmakta olup yenidoğan ve bebek HBV aşılama programları global HBV insidansını azaltmada oldukça önemli ve etkili bir stratejidir. Toplum bazlı çalışmalarda HBV aşı programının yoğun bir şekilde uygulandığı toplumlarda iki dekat sonra yeni HBV enfeksiyonu elimine olmaktadır (1,120,121). Universal HBV aşılamasının esas amacı, annelerin HBsAg durumlarının bilinmediği koşullarda bebeklerin erken dönemde aşılanması ve virüsle temasın önlenmesidir. Yapılan değişik çalışmalarda universal hepatit B aşılamasıyla ilgili oldukça başarılı sonuçlar bildirilmektedir. Tayvan, 1980 li yıllarda HBV enfeksiyonunun çok yaygın olduğu ve küçük çocuklarda bile hepatosellüler kanserli (HCC) olguların olduğu bir ülke iken ve çocukluk dönemindeki HCC olgularının %97 si HBV ye bağlı olarak gelişiyorken universal HBV aşılaması bu tabloda önemli bir değişikliğe yol açmıştır. Aşılama öncesi dönemde 6-9 yaş grubunda olguda 0.52 oranında HCC görülürken bu oran aşı sonrası dönemde olguda 0.13 e inmiştir (122). Aynı araştırmacı grubu tarafından yine Tayvan da 1984 yılında başlanan universal HBV aşılaması sonrası aşılanmış olan çocukların uzun vadedeki HBV durumlarını araştırmak için yılları arasında üniversite birinci sınıf öğrencisi olan toplam 4575 öğrencide HBV göstergeleri araştırılmıştır. Bu çalışmanın sonucunda HBsAg pozitifliğinin %12.8 den %3.8 e düştüğü, aşılama programından önce doğan kızlarda HBsAg pozitifliği %8.1 iken aşılamadan sonra doğan kızlarda %2.7 ye düştüğü gösterilmiştir. Özellikle kızlardaki HBsAg pozitifliğinin belirgin şekilde azalmış olması gebelikte bebeğe geçiş olasılığını da ortadan kaldırması açısından oldukça önemlidir (124). Tayvan da yapılan bir başka çalışmada da 18 yıllık aşı programı sonucunda 1969 üniversite öğrencisinde antihbc pozitifliğinin %26.5 dan %4.7 ye, HBsAg pozitifliğinin de %8.7 den %1.7 ye düştüğü bildirilmiştir (125). Universal HBV aşılamasının zorunlu olarak uygulandığı Tayland daki bir bölgede de doğumda HBV aşısı yapılan çocuklarda hepatocelluler karsinomanın belirgin şekilde azaldığı gösterilmiştir (126). HBV enfeksiyonunun ve hepatoselluler karsinomanın yüksek oranda olduğu Gambia da 1986 yılından beri sürmekte olan ve halen devam eden izlem çalışmasında 50 yaş altında hepatoselluler karsinomanın çalışma başlangıcındaki döneme göre %70-80 oranında azaldığı bildirilmektedir (127). Gambia da universal HBV aşılamasına geçildikten sonra çocuklardaki kronik HBV enfeksiyonu %10.0 dan % 0.6 ya inmiş, benzer azalma Çin, Endonezya, Senegal, Tayland ve Alaska yerlilerinde de gösterilmiştir (128,129). İran da universal HBV aşılamasına 1989 yılında iki bölgede başlanıp 1993 yılında tüm yenidoğanlara uygulanmaya başlanmıştır. Bu ülkede HBsAg pozitifliği 1979 yılında %2.5 ile %7.2 değişmekte arasında iken, aşı programından sonra özellikle çocukluk yaş grubunda çok etkili olmuş ve yılları arasında 2-14 yaş grubunda HBsAg pozitifliği %1.3 den %0.8 e düşmüştür (130,131). Bulgaristan da universal hepatit B aşılamasına 1998 yılında başlanmıştır ve bu ülkede yıllları arasında aşılanmış olan den fazla bebek değerlendirildiğinde aşıya bağlı koruyuculuk oranının %98.6 olduğu belirlenmiştir (132). Yunanistan da universal HBV aşılamasına 1998 yılında geçilmiş ve aşılama başladıktan altı yıl sonra yapılan bir çalışmada 1998 yılından sonra doğanlarda, geçirilmiş HBV enfeksiyonu oranının belirgin olarak azaldığı bildirilmiş- 322

15 tir (133). İtalya da yapılan bir çalışmada universal aşılamanın başlatıldığı 1991 yılından beş yıl sonra çocuklardaki antihbs düzeyleri araştırılmış ve 533 çocuktan %92.9 unda antihbs düzeylerinin koruyucu düzeyde devam ettiği gösterilmiştir (134). Suudi Arabistan da universal aşılamayla ilgili olarak son yayınlanan bir çalışmada 1989 yılında başlanan aşı programı sonrasında aşının uzun süreli etkinliği değerlendirilmiştir. Bu ülkede HBV aşılamasından 8 yıl sonra çocuklardaki %6.7 oranındaki HBsAg pozitifliği % 0.3 e düşmüştür (135).Yine aynı ülkede yapılan bir başka çalışmada yaşları arasında değişen toplam 1355 öğrenci HBV göstergeleri açısından test edilmiştir. Çalışma grubundaki öğrencilerden hiçbirinde HBsAg ve antihbcigg saptanmazken öğrencilerin 510 unda (%38) koruyucu antikor (>10mIU/ml) bulunduğu, 528 inde (%39) ise antihbs nin <1 mi- U/ml olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda bu ülkedeki HBV aşılama programının uygulamanın 18. yılındaki değerlendirmede son derece etkili olduğu, bu nedenle erişkin yaşta rapel doza gerek olmadığı bildirilmiştir (136). ABD de yapılan yılları arasındaki akut viral hepatit sürveyans değerlendirmesinde HBV aşılamasının oldukça yararlı olduğu belirlenmiştir. ABD de 2006 yılında 4,758 akut HBV olgusu bildirilmiştir (insidans 100,000 de 1.6) ve olgu sayısı en çok yaş arasındadır. Doğumda ulusal aşı programının başlatıldığı 1991 den beri yeni HBV enfeksiyonu olgularının %80 azaldığı ve azalmanın özellikle 15 yaş altında belirgin olduğu bildirilmiştir (137). Manisa da 2008 yılında yapılan ve universal HBV aşılaması öncesi ve sonrasında doğmuş olan çocuklarda HBV seroprevalansını saptamaya yönelik geniş kapsamlı yeni bir çalışmada Manisa daki ilköğretim okullarında okuyan, yılları arasında doğmuş olan öğrenciler çalışmaya dahil edilmiş; mikro EIA yöntemiyle (Dia Sorin-İtalya) HBsAg ve antihbs bakılmıştır (104). Bu çalışmanın sonuçlarına göre ulusal HBV aşılamasının başlamasıyla birlikte HBV ye karşı koruyucu antikor varlığı ileri derecede anlamlı şekilde artmaktadır. Ayrıca bu çalışmada HBsAg pozitifliği veya HBV den koruyucu antikor bulunmayışı durumu Doğu-Güneydoğu ve Güney bölgesi kökenli olan çocuklarda kökeni diğer bölgeler olan çocuklara göre anlamlı şekilde daha yüksek olarak saptanmıştır. Aynı araştırmacılar tarafından yine Manisa-Turgutlu da yapılan ve doğumda universal aşı programı ile aşılanmış olup daha sonra hiç rapel yapılmamış 2000 yılı doğumlu toplam 498 çocukta HBsAg pozitifliği %0.2 (1/498) olarak bulunmuş, ulusal HBV aşılamasının oldukça etkili olduğu bildirilmiştir (105). Ülkemizde ulusal HBV aşılaması uygulamaları Ülkemizdeki universal (ulusal) HBV aşılamasının tarihçesi Ulusal HBV aşılaması programına ülkemizde ilk kez Ağustos 1998 tarihinden itibaren rutin yenidoğan aşılaması şeklinde başlanmıştır (26). T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ithal edilen maya türevi bir aşı olan ve Güney Kore de üretilen aşı (Euvax-B-LG Chemical Ltd.) 0,1,6 ay şemasıyla 10 mcg dozda kullanılmaya başlanmıştır. Uygulama ile ilgili olarak 1998 yılında yayımlanan ilk genelgede aşının uygulanması için üç farklı seçenek sunulmuş ve birinci seçeneğe göre ilk dozun doğumda, ikinci dozun 3. ayda, son dozun da 9. ayda yapılacağı belirtilirken ikinci seçenekte ilk dozun 3. ayda, ikinci dozun 4. ayda, son dozun da 9. ayda yapılması önerilmiştir. Üçüncü seçenek ise aşıya getirilen üç aydan büyük bebekler için önerilmiş olup ilk dozun çocuk ilk görüldüğünde, ikinci dozun ilk dozdan bir ay sonra, son dozun ise ikinci dozdan beş ay sonra yapılması gerektiği ve ülkemizde gebelerde HBsAg taraması yapılmadığından bebeklere ne kadar erken ulaşılırsa o kadar iyi olacağı vurgulanmıştır. Ayrıca bu genelgede risk grupları da maddeler halinde belirtilmiş ve bu kişilerin Bütçe Uygulama talimatı gereğince reçete yazılarak aşılanacağı, aşı bedellerinin kurumlarca karşılanacağı bildirilmiştir(26). 323

16 Daha sonra 2000 yılında konuyla ilgili olarak yayımlanan bir diğer genelgede 1998 yılındaki genelgeye ilgi tutulmuş ve ulusal hepatit aşılamasında öncelikle 0-11 aylık bebeklerin aşılanacağı, aşı şemasının 3,4,9. ay şeklinde uygulanacağı belirtilmiş; ayrıca 2000 yılındaki Bütçe Uygulama Talimatındaki değişiklik nedeniyle hepatit B aşılarının reçete ile alınması artık mümkün olmadığından bundan böyle risk grubundaki kişilerin Bakanlığın aşıları ile ücretsiz olarak aşılanacağı vurgulanmıştır (138). Bu genelgede çoklu doz içeren aşı flakonlarının kullanımı ile ilgili olarak da bir bilgilendirme yapılmış ve açılan flakonların soğuk zincir koşullarına uymak koşuluyla birbirini izleyen üç aşı günü kullanılabileceği, ancak bu sürenin bir ayı aşmaması gerektiği belirtilmiştir. Daha sonra 2003 yılından itibaren yürürlüğe giren Aşı Takvimi Değişikliği ile ilgili genelgede ise ülkemizde gebelere rutin izlemleri sırasında Hepatit B taşıyıcılığı yönünden taramanın yeterince yapılamadığı, bu nedenle aşılamada bebeğe ne kadar erken dönemde ulaşılırsa hastalıktan korunma şansının o kadar yüksek olacağı bilgisi tekrarlanmış; bunun yanı sıra daha önce yayınlanan genelgelerde erken dönemde/doğumda aşıya başlanmasının gerektiği vurgulanmış olmasına rağmen, genel olarak Hepatit B aşı takviminin 3,4,9. aylar olarak uygulandığı belirtilmiştir. Bu nedenle konunun Bağışıklama Danışma Kurulu gündemine getirildiği ve Hepatit B kontrol programının amacına ulaşabilmesi ve yeni taşıyıcıların eklenmesini önlemede Hepatit B ye karşı rutin aşılamanın doğumda başlatılmasının önemli olacağı vurgulanarak bundan böyle aşının 0,2,9. aylarda uygulanacağı; doğumda tespit edilemeyen bebeklere ilk karşılaşmada 1. doz, en az bir ay sonra 2. doz ve ikinci dozdan 5 ay sonra üçüncü doz hepatit B aşısı uygulanacağı bildirilmiştir (139). Yenidoğan bebeklerin rutin HBV aşılaması başarılı bir şekilde yürütülürken öğretim yılında adolesan aşılamasına geçiş niteliğinde olarak ilköğretim 8. sınıflara HBV aşısı uygulanmasına başlanmış, öğretim yılında eksik ya da yetersiz aşılı çocukları da aşılayabilmek amacıyla sınıflar arasındaki tüm ilköğretim öğrencilerine üç doz aşı uygulaması yapılmıştır. Son olarak 2006 yılında yürürlüğe giren ve 2008 yılında güncellenen Genişletilmiş Bağışıklama Programı (GBP) genelgesinde bebeklere HBV aşılamasının doğumda ilk doz, bebek bir aylık olduğunda ikinci doz, ikinci dozdan dört ay sonra da son doz şeklinde yapılması gerektiği bildirilmektedir (27). Bu genelgede aynı zamanda ilköğretim okullarındaki tüm öğrencilerin eksik aşıları tamamlanmakta ve aşısız çocuk kalmaması hedeflenmektedir. Bu genelgede ilk kez 2006 yılında Hepatit Kontrol Programı kavramından söz edilmiştir ve bu programın temel amacı kronik HBV enfeksiyonunun önlenerek, Hepatit B virüs enfeksiyonu ile ilişkili kronik karaciğer hastalığı, siroz ve hepatosellüler kanser insidansını azaltmak olarak belirtilmiştir. Programın esas hedefi 2010 yılına kadar beş yaş altı çocuklarda Hepatit B hastalığı insidansını en az yüz binde 1 in altına düşürmektir. Bu amaçla uygulanacak stratejiler arasında rutin bebek aşılaması kapsamında 0 yaş grubu Hep B aşısı 3. dozda %95 aşılamaya ulaşmak; perinatal Hepatit B virus bulaşının engellenmesi (bunun için doğumda uygulanan Hep B aşısı 1. dozunu takip etmek, doğumdan sonra ilk 72 saatte, tercihen ilk 24 saatte uygulanan Hep B aşısı 1. dozda %90 asılama oranına ulaşmak); ilköğretime devam eden adolesan yaş grubu aşılamalarında Hep B aşısı 3. dozda %95 oranına ulaşmaktır. GBP genelgelerinin her ikisinde de risk grubu aşılamaları üzerinde önemle durulmuş ve ilk kez 1998 yılında tanımlanmış olan risk grupları oldukça genişletilmiş bir şekilde listelenmiş; bu kişilere sağlık kuruluşlarında ücretsiz aşı uygulaması yapılacağı açıkça belirtilmiştir (27). Konuyla ilgili olarak yayınlanan genelgelerde zaman içinde aşı şemasında bazı değişik- 324

17 likler yapılmıştır (140). Ülkemizde ulusal HBV aşılaması ile ilgili genelgelerin tarihleri ve aşı şeması önerileri aşağıda gösterilmiştir: Ülkemizde ulusal HBV aşılaması ile ilgili genelgelerin tarihleri ve aşı şeması önerileri (140) Genelge tarihi Aşı şeması önerisi ,3,9. ay 3,4,9. ay üç aydan büyük aşısız bebeklere 0,1,6. aylarda ,4,9. ay ,2,9. ay ,1,6. ay ,1,6. ay Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü nün bundan sonraki hedefi rutin yenidoğan aşılamasının yansıra öncelikle risk grubunda yer alan kişiler olmak üzere adolesan ve erişkin HBV aşılama oranlarının arttırılmasıdır. Bu amaçla son iki yıldır (2007 ve 2008) her yıl Nisan ayında bir hafta süreyle erişkin bağışıklama haftası etkinlikleri yapılmakta ve çeşitli toplantılar broşürler ve eğitimlerle toplumun bilinç düzeyi arttırılmaktadır. Ülkemizde bulunan ruhsatlı hepatit B aşıları ve kullanım dozları Şu anda ülkemizde piyasada birkaç üretici firmaya ait farklı aşılar bulunmaktadır ve bunların dozları farklılık göstermektedir. Her üretici firma kendi aşısıyla ilgili gerekli çalışmaları yaparak kendi aşısının optimal dozunu belirlemiştir ve buna uygun preparatlar piyasaya verilmiştir. Bu nedenle tüm aşıların dozlarının birbirinin aynı olmadığı bilinmeli ve her aşı, o aşıyı üreten üretici firmanın önerilerine uygun şekilde yapılmalıdır. Ülkemizde ruhsatlı hepatit B aşıları ve dozları aşağıda gösterilmiştir. Maya hücrelerinden yararlanılarak elde edilen aşılar (Alfabetik olarak ) Engerix B 10 mcg - 20 mcg (GlaxoSmith Kline) HB vax pro 5 mcg-10 mcg- (Merck Sharp & Dohme) 40 mcg Hepavax gene 10 mcg- 20 mcg (Onko-Koçsel) Euvax B 10 mcg-20 mcg (LG Chemical Ltd.- Berk İlaç) Heberbiovac * 10 mcg-20 mcg Hepatitis - B Vaccine 10 mcg-20 mcg (rdna) Sii** Memeli hücresinden yararlanarak elde edilen aşılar Gen Hevac B 20 mcg (Sanofi Pasteur ) Kombine aşılar (A+B aşısı) Twinrix (pediatrik) 360 EIA unit HAV antijeni+10 mcg HBsAg antijeni Twinrix (erişkin) 720 EIA unit HAV (GlaxoSmith Kline) antijeni+20 mcg HBsAg antijeni Ülkemizdeki ulusal HBV aşılama uygulamaları ve aşı etkinliği Ülkemizde 1998 yılından itibaren uygulanmaya başlanan universal HBV aşılamasında çoklu doz içeren flakon tarzında aşılar kullanılmaktadır. Bu amaçla ilk olarak Euvax B, daha sonra Hepavax Gene isimli aşılar kullanılmış, kısa bir süre için Heberbiovac isimli aşı kullanıldıktan sonra tekrar Euvax B ve Hepavax Gene aşıları kullanılmaya devam etmiştir. Aşılamada Hepavax-Gene ve Euvax B nin çoklu doz içeren flakon formları kullanılmış olup bu formlar yalnızca ihaleler sırasında Sağlık Bakanlığı na verilmektedir. Benzer şekilde Heberbiovac* isimli aşı da çok doz içeren flakon şeklinde sadece Sağlık Bakanlığı ihalesinde alınmış ve bir süre için kullanılmıştır; bu aşı şu anda piyasada bulunmamaktadır ( ). Sağlık Bakanlığı 325

18 tarafından yapılan son ihalede alınan ve halen Sağlık Bakanlığı kurumlarında kullanılmakta olan aşı ise yine rekombinan bir aşı olan Hepatitis - B Vaccine (rdna) Sii isimli, Küba da üretilen Hansenula polymorpha (maya) kaynaklı aşıdır (146). Bu aşının 10 mcg lık pediatrik ve 20 mcg lık erişkin formları vardır, aluminyuma adsorbe edilmiştir ve koruyucu olarak Thiomersal içerir. Çocuklara 0.5 ml, erişkinlere 1 ml uygulanır. Bu aşı üretildiği ülkede ve başka ülkelerde GeneVac-B adıyla piyasada bulunmaktadır. Ancak ülkemizde bu aşı da Sağlık Bakanlığına bağlı sağlık kurumlarında 5 ml doz içeren flakon şeklindeki formuyla kullanılmaktadır. Bununla birlikte 2009 yılından itibaren Sağlık Bakanlığı tarafından aşı uygulanan kurumlarda bu aşının gerek erişkin gerekse çocuklar için üretilmiş olan tek dozluk ambalajlı formlarının kullanılması planlanmaktadır. Aynı aşının difteri, tetanoz, boğmaca ve hepatit B olarak dörtlü kombine formu (SII Q-VAC) da vardır, ancak bu form ülkemizde bulunmamaktadır. Bu aşı ve şu ana kadar Sağlık Bakanlığı tarafından alınarak ulusal HBV aşılamasında uygulanan diğer aşılarla ilgili olarak yapılmış olan çocuk ve erişkinleri kapsayan değişik çalışmalarda oldukça başarılı sonuçlar elde edildiği, etkin ve güvenilir oldukları bildirilmektedir (47-67, ). Sağlık Bakanlığı tarafından uygulanan aşıların etkinliği ile ilgili olarak ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda da oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir (104,105, ). Manisa da yapılan bir çalışmada 1998 yılında sağlık ocaklarında aşılanmış olan toplam 100 bebekten, son doz aşıdan bir ay sonra olmak koşuluyla bebekler bir yaşına geldiğinde kan alınarak antihbs titreleri araştırılmış ve tüm bebeklerde antihbs titrelerinin koruyucu düzeyin çok üzerinde olduğu saptanmıştır (147). Yine Manisa da yapılan bir başka çalışmada 1998 yılında sağlık ocağında aşılanmış başka bir grup çocuktan primer aşılamadan dört yıl sonra kan alınarak antihbs yanıtları araştırılmış ve toplam 76 çocuktan 65 inde (%86.8) seroprotektif düzeyin oldukça üzerinde antihbs yanıtının devam ettiği saptanmış; antihbs titreleri 10 miu/mlnin altında saptanan çocuklara birer doz aşı yapılıp bir ay sonra kontrol edildiğinde tümünde oldukça yüksek titrelerde antihbs yanıtı saptanmıştır (148). Ülkemizde yapılan bir başka çalışmada Antalya da sağlık ocağında 3,4 ve 9. aylarda aşılanmış olan 200 bebekten üçüncü aşıdan bir ay sonra kan alınarak antihbs düzeylerine bakıldığında çocukların %99 unda koruyuculuk olduğu, antihbs titrelerinin geometrik ortalamasının 46.1 IU/mL olduğu ve sadece iki bebekte koruyucu düzeyin altında antihbs yanıtı olduğu saptanmıştır (149). Yine bir başka çalışmada sağlık ocaklarında uygulanan Euvax B aşısı ile 10 mcg dozda 0,1,6 ay şeması ile 3,4,9. aylarda aşılanan 1 yaş altı 270 bebekteki antihbs yanıtı değerlendirildiğinde 3 bebekte (%1.1) 10mI- U/mL nin altında; 11 inde (%4) mI- U/ml; 256 sında (%94.8) ise 100mIU/ml nin üzerinde olduğu saptanmıştır (150). Manisa da 2008 yılında yapılan ve universal HBV aşılaması öncesi ve sonrasında doğmuş olan çocuklarda HBV seroprevalansını saptamaya yönelik geniş kapsamlı yeni bir çalışmada Manisa daki ilköğretim okullarında okuyan, yılları arasında doğmuş olan öğrenciler çalışmaya dahil edilmiş; mikro EIA yöntemiyle (Dia Sorin-İtalya) HBsAg ve antihbs bakılmış, ayrıca aileleri ile görüşülerek her çocuk için bir anket formu doldurulmuştur (104). Bu çalışmanın sonuçlarına göre; çocukların takvim yaşları ile HBV göstergelerinin ilişkisi eğimde ki-kare (linear-by-linear association) çözümlemesi ile incelendiğinde, universal HBV aşılamasının başlamasıyla birlikte HBV ye karşı koruyucu antikor varlığı ileri derecede anlamlı şekilde artmaktadır. Ayrıca bu çalışmada HBsAg pozitifliği veya HBV den koruyucu antikor bulunmayışı durumu Doğu-Güneydoğu ve Güney bölgesi kökenli olan çocuklarda kökeni diğer bölgeler olan çocuklara göre anlamlı şekilde daha yüksek olarak saptanmıştır. Aynı araştırmacılar tarafından yine Manisa-Turgutlu da yapılan ve doğumda universal aşı programı ile aşılanmış olup daha sonra hiç rapel yapılmamış 2000 yılı doğumlu 326

19 toplam 498 çocukta HBsAg pozitifliği %0.2 (1/498) olarak bulunmuştur (105). Batı bölgesinde yer almakla birlikte Doğu ve Güneydoğu illerinden yoğun göç alan ve bu nedenle HBsAg pozitifliğinin diğer batı illerine göre daha yüksek olduğu bir il olan Manisa da universal HBV aşılaması öncesi dönemde ve aşılamanın ilk yıllarında yapılan çalışmalarda çocuklarda HBsAg pozitifliği %1.6 ve %1.9 olarak saptanmıştır (151,152). Oysa yapılan bu son iki çalışmada çocuklarda saptanan %1.1 ve %0.2 oranındaki HBsAg pozitifliği, ulusal HBV aşılama sonrası çocukluk döneminde HBsAg pozitifliğindeki düşüşü belirgin olarak göstermektedir. Ulusal aşılamada HBV aşısı maliyeti Ülkemizde uygulanan HBV aşıları piyasada mevcut aşılarla benzer yapıda ve bazen birebir aynı olmakla birlikte çok dozlu flakon şeklinde olduğu ve ihaleyle fazla miktarda satın alındığı için piyasada satılan HBV aşılarına göre maliyeti çok düşüktür. Örneğin Sağlık Bakanlığı tarafından 2007 yılında alınan pediatrik HBV aşısının birim dozu 0.3 $, bir bebeğin toplam üç doz aşılanmasının maliyeti 0.9 $; bir erişkinin tek doz aşı maliyeti 0.6 $,toplam üç doz aşı maliyeti ise 1.8 $ dır. Oysa bu aşılama piyasadan satın alınan aşılarla yapılmış olsa bir bebeğin üç doz aşı maliyeti $, bir erişkinin üç aşı maliyeti ise $ şeklinde olacaktır. Ülkemizde aşı için ayrılan bütçede son yıllarda çok belirgin artışlar olmuştur. Örneğin 2002 yılında aşı bütçesi YTL iken 2006 yılında YTL, 2008 yılında ise YTL ye yükseltilmiştir (153). Bu durum ülkemizde aşılanarak korunma konusuna verilen önemin son yıllarda belirgin olarak arttığının göstergesidir. Bu kapsamda HBV aşılaması ile ilgili olarak da maddi kaynak bulma sorunu kalmamıştır. HBV aşılamasının ülkemizdeki değişik gruplar üzerine etkileri Ülkelerin yıllar içindeki HBV prevalans değişimini izlemede kan merkezi verileri ülke genelini yansıtabildiği için önemlidir. Türkiye de son 16 yıldaki verilerle kan donörlerinde HBsAg pozitiflik oranlarının ve yıllara göre değişiminin değerlendirildiği oldukça geniş kapsamlı bir çalışmada yılları arasında donörde toplam HBsAg pozitifliği %4.19 olarak saptanmış; bu oranın 1989 yılında %4.92, 1991 yılında %5.23 iken 2004 yılında %2.1 olduğu bildirilmiştir (154). Bu veriye göre, son yıllarda HBsAg pozitifliğinde düşüş olduğu gibi algılanmaktaysa da bu durum esas olarak 1997 yılından beri uygulanmaya başlanan donör sorgulama formu nedeni ile risk taşıdığı düşünülen kişilerden kan alınmamasına bağlı olan yanıltıcı olabilecek bir sonuçtur. Bilindiği gibi donör sorgulama formunda riskli davranışları, hepatit geçirme öyküsünü ve benzeri soruları sorgulayarak baştan riskli olabileceği düşünülen kişilerden kan alınmamaktadır. Bunun yanı sıra donör yaşı 18 yaş ve üzeri olduğundan ülkemizde 1998 yılında başlanan universal HBV aşılamasının bu yaşın üzerindeki kişileri etkilemesi ve buna bağlı olarak HBsAg pozitifliğinde düşüş olması henüz beklenmemelidir. Bu nedenle ülke genelinde HBsAg pozitifliğinin bu çalışmada saptanan genel ortalama yani %4 civarında olduğunun kabul edilmesinin daha akılcı olacağı düşünülebilir. Ülkemizde normal popülasyonda aşı öncesi ve sonrası dönemdeki HBsAg ve antihbs pozitifliklerinde oluşan değişiklikler değerlendirildiğinde yılları arasında yapılan değişik çalışmalarda HBsAg pozitifliği ortalama %6.1 ( ), antihbs pozitifliği ise ortalama %34.6 ( ) olarak bildirilmektedir (5,6). Daha sonra yılları arasında normal popülasyonda yer alan toplam kişide yapılan değişik çalışmalarda HBsAg pozitifliği %7.6, antihbs pozitifliği ise %32.2 olarak bildirilmektedir (7). Bu açıdan bakıldığında universal HBV aşılaması öncesi ve sonrası normal populasyonda HBV prevalansında henüz anlamlı bir değişiklik olmadığı gözlenmektedir. Sağlık çalışanlarının HBV ile karşılaşma durumları ile ilgili olarak yılları ara- 327

20 sında yapılan çalışmalarda (toplam kişi) toplumdakine benzer sonuçlar elde edilmiş olup HBsAg pozitifliği %5.0, antihbs pozitifliği %34.7 olarak saptanmıştır (5,6). Universal HBV aşılamasının başlamasından sonra yılları arasında yapılan çalışmalarda ise (toplam 5504 kişi) HBsAg pozitifliği %2.19, antihbs pozitifliği %12.9, aşıya bağlı antihbs pozitifliği %39 olarak saptanmıştır (7). Bu sonuçlar, universal aşılama programı uygulanmaya başladıktan sonra sağlık çalışanlarında aşılamaya bağlı olarak antihbs oranlarının biraz daha artmış olduğunu göstermektedir. Benzer bir sonuç hemodiyaliz hastalarında elde edilmiş olup yılları arasında izlenen toplam 823 hemodiyaliz hastasında HBsAg pozitifliği %11.9, antihbs pozitifliği %40.6 iken; universal aşılama sonrası yılları arasında toplam 2109 hemodiyaliz hastasında HBsAg pozitifliği %7.1, antihbs pozitifliği %59.0 olarak saptanmıştır (5-7). Bu grupların dışında erişkinlere yönelik olarak yapılmış olan diğer çalışmalarda universal aşılama öncesi ve sonrası dönemde HBV prevalansı açısından anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (5-7). Ülkemizde çocuklarla ilgili olarak yapılmış çalışmalarda özellikle universal HBV aşılaması öncesi çocuklarda HBsAg pozitifliğinin yüksek olduğu, ancak yaygın aşılama programının başlamasıyla birlikte bu oranların belirgin şekilde azaldığı; bununla birlikte seropozitifliğin yüksek olduğu ve aşılama oranlarının nisbeten daha düşük olduğu bölgelerde sorunun halen devam etmekte olduğu gözlenmektedir (5-7). Ülkemizde ulusal HBV aşılaması uygulaması ile ilgili olarak gözlenen/yaşanan sorunlar Universal HBV aşılamasının uygulandığı ilk yıllarda Sağlık Bakanlığı tarafından yürürlüğe konulan genelgelerde aşıya başlama zamanı ve aşı şeması ile ilgili olarak farklı öneriler yer aldığından uygulamada farklı tarihlerde aşıya başlanması söz konusu olabilmiştir (155). Bu konuyla ilgili olarak yapılan bir çalışmada, genelgede doğumda aşıya başlanması önerildiği halde sahadaki uygulamada bebeklerin %56 sının ikinci ay ve daha sonrasında HBV aşılanmasına başlanmış olduğu belirlenmiştir. Bu konuya ilişkin daha geniş kapsamlı bir başka çalışma, 2000 yılında Manisa ilinde gerçekleştirilmiş olup toplam 147 sağlık ocağı ve sağlık evinde ve 2000 yıllarında HBV aşısı uygulanmış olan ve 12 aydan küçük toplam bebeğin doğum tarihleri ve aşı başlangıç tarihleri ile aşılar arası intervalleri içeren veriler değerlendirmeye alınmıştır (156). Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde HBV aşılamasına başlangıç tarihinin en yüksek oranda üçüncü ayda olduğu (%29.7); bunu %17.9 ile dördüncü ay ve %14.9 ile ikinci ayın izlediği saptanmıştır. Doğumda aşılanan bebek sayısı ise yalnızca 1069 (%3.5) olup, bu oranın birinci hafta için %2, ilk 15 gün için %2.6, birinci ay sonunda ise %8.8 olduğu belirlenmiştir. Aynı çalışmada çoklu doz aşı flakonuyla ilgili bir anket formunu dolduran toplam 112 sağlık ocağının verileri de değerlendirilmiş ve yeni aşı flakonu açma aralığının 81 sağlık ocağında ayda bir olduğu (% 72.3), 16 sında (% 14.3) her hafta, 10 unda (% 8.9) 15 günde bir, beşinde (%4.5) ise haftada iki kez yeni aşı flakonu açıldığı belirlenmiştir. Açılan aşı flakonunun kalanının imha zamanlarının ise sıklıkla birinci ay sonunda (%34.8), ve 3. günün sonunda (%33) olduğu saptanmıştır (156). Bununla birlikte ülkemizde HBV aşı oranları özellikle 0 yaş grubunda giderek artış göstermektedir. Konuyla ilgili olarak 2002 yılında ülke genelinde üçüncü doz HBV aşı oranları %72 iken bu oranın ülkemizin batı bölgelerinde %80 in üzerinde olduğu ama doğu bölgesine gidildikçe oranın düştüğü (%50-79 arası), Güneydoğu Anadolu bölgesinde ise %50 nin altında olmuştur (Tablo 4, 153). Oysa 2007 yılında ülke genelinde üçüncü doz HBV aşı oranları %96 ya çıkmış, ülkemizin büyük bir kısmında %90 ın üzerine çıkmış olup Güneydoğu Anadolu bölgesinde 328