Aspirin; asetilsalisilik asit (ASA) en bilinen ve en yaygýn kullanýlan

Transkript

1 Klinik Pediatri, 2002;1(1): Aspirin ve Çocukluk Çaðý Romatizmal Hastalýklarýnda Kullanýmý Prof. Dr. F. Sedef TUNAOÐLU* Aspirin; asetilsalisilik asit (ASA) en bilinen ve en yaygýn kullanýlan antiinflamatuvar ilaçtýr. Ticari olarak 1874 yýlýnda sentez edilmiþ ve 1899'da piyasaya sürülmüþtür. Maclagan'ýn 1876 yýlýnda aspirinin romatizmal ateþ (RA) tedavisinde etkin olduðunu bildirmesi ile romatizmal hastalýklarýn tedavisinde yer almaya baþlamýþtýr. Reye sendromu geliþimi ile aspirin kullanýmý arasýndaki potansiyel birlikteliði gösteren çalýþmalar 1970 sonlarý 1980 baþlarýnda yayýnlanmaya baþlamýþ; hükümetlerin uyarýlarý ve medyanýn etkileri aspirin kullanýmýnda belirgin düþüþe yol açmýþtýr. Son otuz yýlda pek çok nonsteroidal antiinflamatuar ilacýn (NSAID) tedaviye eklenmesine karþýn aspirin RA ve Kawasaki gibi romatizmal hastalýklarýn tedavisinde yerini tartýþýlmaz þekilde korumakta; antifosfolipid antikoru sendromu ve Alzheimer hastalýðý gibi yeni kullaným alanlarý ortaya çýkmaktadýr. ETKÝLERÝ * Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, ANKARA Aspirin diðer NSAID gibi siklooksijenaz (COX) enzimini bloke ederek, araþidonik asitten tromboksan ve prostaglandin (PG) oluþmasýný engeller (Þekil 1). Aspirin antipiretik, analjezik ve antiinflamatuvar olarak etki etmektedir. Etki ve yan etkileri yapýmýný engellediði prostaglandinler nedeniyle ortaya çýkmaktadýr. Son yýllarda yapýlan çalýþmalar COX enziminin birden fazla olduðunu göstermiþtir; COX-1 daha çok fizyolojik olaylarda etken olan, COX-2 ise inflamatuvar olaylarda ortaya çýkan ve patolojik olaylardan sorumlu prostaglandinlerin yapýmýndan sorumludur. COX izoenzimleri üzerinde ASA ve diðer NSAID'lerin seçiciliði deðiþmekte ve bu seçicilik organlara göre de farklýlýk göstermektedir. 26

2 ASPÝRÝN VE ÇOCUKLUK ÇAÐI ROMATÝZMAL HASTALIKLARINDA KULLANIMI 1. Antipiretik etki Aspirin santral olarak ve PG sentez inhibisyonu yaparak antipiretik etkisini gösterir. Enfeksiyon, doku zedelenmesi, inflamasyon, malignite ve graft rezeksiyonu gibi uyarýlarla dolaþýmdaki ve yerleþik monositer fagositlerden salýnan pirojenler anterior hipotalamusta PG yapýmýný uyarýr; oluþan PGE2 hipotalamusun eþiðinin deðiþmesine ve ateþe neden olur. Aspirin PG yapýmýný engelleyerek ateþin oluþmasýný engeller; bu etkisi antiinflamatuar etkisi için gerekli dozlardan daha düþük dozlarda ortaya çýkar. Aspirin diðer antipiretiklere göre daha yüksek ateþlerde (39 C) etkili olmakta ve sirkadian ritmi etkilememektedir. SLE'li hastalarda steroid tedavisi ile düþmeyen ateþleri düþürdüðü gösterilmiþtir. 2. Analjezik etki Aspirin basit analjezik olarak en çok kullanýlan ilaçlardan birisidir. Salisilat metaboliti orta derecede ve özellikle inflamatuar kökenli olan aðrýlarda etkili olmaktadýr. Ýnflamasyonda PG sentezinin uyarýlmasý, bradikinin gibi aracýlarla (mediatör) sinirleri aðrýlý uyaranlara duyarlý hale getirmektedir. Aspirin PG sentezini inhibe ederek sinirlerin uyarýlmasýný engellemekte ve aðrý oluþumunu azaltmaktadýr. Sinir hücrelerinin membranlarý üzerinde, uyarýlarýn santral sinir sistemine iletilmesinde ve hipotalamus üzerinde etkili olarak aðrýyý azalttýðý bildirilmektedir. Aspirin; baþaðrýsýný, vasküler, müsküler, kas ve iskelet sisteminden kaynaklanan aðrýlarý azaltýrken mental depresyon ve duyu deðiþikliklerine neden olmamaktadýr. 3. Antiinflamatuvar etki PGE2 ve prostasiklin; vasküler geçirgenliði arttýrarak ödem ve lökosit infiltrasyonuna ve endojen inflamatuvar aracýlarýn ve bradikininin aðrý yapýcý etkisinin artmasýna neden olur. Aspirin PG'lerin tüm hücrelerde yapým ve salýnýmýný engelleyerek inflamatuvar yanýtý azaltýr. Nötrofil ve monosit migrasyonunu hücre yüzeyine direk etki ederek damar dýþýna geçiþlerini engeller. Uyarý sonucu oluþan etkileþimleri (lökotrien B 4 -C 5 kökenli peptidler) engellediði de bildirilmiþtir. 4. Antitrombotik etki Aspirin trombosit COX enzimini inhibe ederek ADP salýnýmýný engeller ve trombosit agresyonu oluþturulamaz. Aspirin bu etkisini düþük dozlarda ve geri dönüþümsüz olarak gösterir. Son dozu izleyen 4-7 gün etkisi sürer. Aspirin, bu etkisi nedeniyle Kawasaki ve antifosfolipid antikoru sendromlarýnýn tedavilerinin ana öðelerinden biridir. FARMAKOKÝNETÝK Salisilik asit 2-0H benzoik asidin, aspirin asetik asidin salisilat esterinin sýk kullanýlan adlarýdýr. Aspirin çözündükten sonra hýzla emilir, karaciðerde hidrolize olur ve dk'da plazmada gösterilebilir, iki saatte serum tepe deðerine ulaþýr. Aspirin özgül olmayan esterazlarla karaciðerde salisilik aside hidrolize olur. Aspirin ve salisilat serum proteinlerine özellikle albumine baðlanýrlar. Tüm vücut doku ve boþluklarýna tükrüðe, beyin omurilik sývýsýna (BOS), sinoviyal sývýya, anne sütüne ve plasentadan fötüse geçerler. Karaciðerde metabolize olup, böbrek yoluyla atýlýrlar. Salisilik asit glukronid kullanýmý ile salisilürik asite, glisinle konjuge olarak salisilürik asite ve oksidasyonla gentisik aside metabolize olur. Metabolize eden enzim düzeyi genetik kontrol altýndadýr. Enzim yüksek doz nedeniyle doygunluk gösterirse aspirinin yarýlanma ömrü hýzla uzar; serum düzeyi arttýkça atýlým azalýr. Doza baðýmlý t 1/2 2-8 saat arasýnda deðiþmektedir. Midede gýda olmasý ve alkali mide ortamý aspirinin emilimini azaltmakta; aspirinin sodyum tuzlarý daha hýzlý emilmekte; antiasitler emilimi ve atýlýmý arttýrmakta; steroid kullanýmý serum düzeyini azaltýrken idrarýn alkalileþmesi atýlýmý arttýrmaktadýr. Serum düzeylerine tedavinin 5. gününden sonra bakýlmalýdýr. Ufak doz arttýrýmlarý serum düzeyinde büyük artýþlara yol açabileceði gibi serum düzeyinde ilaçtan baðýmsýz dalgalanmalar görülebilir. Uygun serum düzeyi saðlandýktan sonra serum düzeyinde dozlar arasýnda fazla deðiþimler gözlenmez; gece dozu uyku düzeninin bozulmamasý için verilmeyebilir. Aspirin; betablokör ve ACEI'nýn antihipertansif, spironolakton ve furosemidin diüretik etkilerini; indometazin ve naproksenin serum düzeyini azaltýr. 27

3 TUNAOÐLU FS. Metotreksatýn kemik iliði supresyon etkisini ve sulfonilurea grubunun hipoglisemik etkisini olasýlýkla insülin salgýlanmasýný uyararak arttýrýr. Etanolle birlikte verildiðinde gastrointestinal sistem (GIS) kanama riski artar; bu nedenle karýþým yapýlmamalýdýr. Antikoagülanlarla birlikte koagülasyon deðiþik aþamalarda engellenip, kanama riski artacaðýndan kesin endikasyon olmadýkça kullanýlmamalýdýr. YAN ETKÝLER 1. Gastrointestinal etkileri Aspirinin en sýk görülen yan etkileri GIS ile ilgili olanlardýr (%2-40). Hafif iþtahsýzlýk, epigastrik rahatsýzlýk daha sýk yakýnma nedeni olmakta, çocuklarda ülser ve mide kanamalarý daha az görülmektedir. Aspirin peteþi ve mikro kanamalara sýklýkla, ülser ve major kanamalara ise ender olarak yol açmaktadýr. GIS etkileri açýsýndan aspirinin diðer NSAID ile arasýnda fark yoktur. Yapýlan çalýþmalar kronik kullanýmda gaita ile ml/gün kan kaybý olduðunu göstermiþtir. Effervesan tabletler, NaHCO 3 ile birlikte ve tamponlanmýþ aspirin veriminde ve aklorhidride kaybýn azaldýðý bildirilmektedir. Gaita ile kayýp demir eksikliði anemisine neden olabilmektedir. Aspirin GIS üzerindeki etkisini iki yolla göstermektedir: 1. PG sentez inhibisyonu nedeniyle PG'nin hücreyi koruyucu (sitoprotektif) etkisi engellenmektedir. Dýþarýdan PG verimi, aspirinin mide mukozasý üzerindeki zedeleyici etkisini azaltmaktadýr. 2. Aspirin, gastrik mukoza ile diðer dokular arasýndaki elektriksel potansiyel farklýlýðý azaltmakta ve mukozal bariyerden hidrojen iyonu mide duvarýna geri emilirken (back diffusion), Na ve Cl lümene akmaktadýr. Hidrojen iyonunun geri emilimi histamin salýnýmýna, kapiller dilatasyona, asit yapýmýnýn artmasýna ve böylelikle gastrik kanama ve erozyona yol açmaktadýr. Aspirinin GIS üzerindeki yan etkilerini azaltmak amacýyla histamin, H 2 blokörleri ve oral sentetik PGE analoglarý kullanýlmaktadýr. Ülser geliþtiðinde aspirin kesilip, ülser iyileþtirildikten sonra antiasit ile birlikte aspirin tedavisine devam edilebilir. 2. Hepatotoksisite Salisilatlarýn doza baðlý olmadan salýnýmýna neden olduklarý sitoplazmik enzim (LDH) hepatotoksisitede etkili olmakta; genellikle semptomatik karaciðer hastalýðý geliþmemektedir. Bulantý, anoreksi ve hepatomegali görülebilir. Doz arttýrýmýndan 2-3 hafta sonra KCFT'de artýþ olmakta, bilirubin düzeyleri ise pek deðiþmemektedir. Çocuklarda protrombin zamanýnýn da deðiþmediði bildirilmektedir. Romatizmal ateþin (RA) kardit formunun, jüvenil romatoid artritin (JRA) özellikle sistemik tipinin ve JRA'lý kýzlarýn, SLE'nin aktif formunun ve karaciðer hastalýðý olanlarýn aspirinin hepatotoksik etkilerine daha duyarlý olduklarý bilinmektedir. Romatoid artritte tedavi olmadan da KCFT'de yükselmeler olmaktadýr; romatizmal hastalýklarda SLE gibi hepatotoksisiteye eðilim olduðu düþünülmektedir. Aspirine baðlý hepatotoksisite 10 mg/dl'nin altýndaki dozlarda bile olabilmektedir. Ýlaç kesildikten, ya da doz azaltýldýktan bir iki hafta sonra bozukluklar düzelmektedir. Klinik bulgu yoksa KCFT'ye bakmaya gerek yoktur. Çocuklarda ekimoz ve kanama yoksa transaminazlar aniden yükselmezler. Enzim düzeyleri birkaç yüzün üstüne çýkmadýkça ilaca güvenle devam edilebilir. Aspirin hepatotoksisitesi geri dönüþümlüdür. Aspirinin dozunu azaltmak, geçici olarak ilacý kesmek ve enzim düzeyleri normalleþince düþük dozda tekrar baþlamak yeterlidir. Reye sendromunda görülen karaciðer deðiþiklikleri aspirin hepatotoksisitesinden patolojik olarak farklýdýr. Ýnfluenza ve suçiçeði salgýnlarý sýrasýnda görülür. Diðer NSAID kullanýmlarý sýrasýnda da hepatotoksisite görülebileceði akýlda tutulmalýdýr. 3. Reye sendromu Ensefalopati, KÝBAS ve karaciðerde yaðlý dejenerasyonla karakterize olan ve 1963 yýlýnda tanýmlanan bu sendromun influenza ve suçiçeði enfeksiyonlarý sýrasýnda aspirin kullanan çocuklarda görüldüðünü bildiren çalýþmalar nedeniyle 1980 yýllarýndan baþlayarak aspirin kullanýmýnda belirgin azalma olmuþtur. Aspirin kullanýmýndaki bu azalmadan sonra Reye sendromunun görülme sýk- 28

4 ASPÝRÝN VE ÇOCUKLUK ÇAÐI ROMATÝZMAL HASTALIKLARINDA KULLANIMI HÜCRE MEMBRANI Fosfolipaz A 2 Travma, hormon, Ca influx Kortikosteroid ARAÞÝDONÝK ASÝT Oksijen, ýþýk Lipooksijenaz KEMOTAKTÝK LÝPÝTLER (kemotaksis) Siklooksijenaz peroksidaz NSAID LÖKOTRÝENLER (anaflaksi, kemotaksis, analjezik, astma) Endoperoksidler PGG 2 /PGH 2 Prostasiklin sentetaz Tromboksan sentetaz PROSTASÝKLÝN PGI 2 (vazodilatasyon hiperaljezi, trombosit agregasyonu, gastrik asit sekresyonu ve renal kan akýmýnýn düzenlenmesi) PROSTAGLANDÝN PGE 2 /PGF 2α (ateþ, hiperaljezi, gastrik asit sekresyonu ve renal kan akýmýnýn düzenlenmesi) TROMBOKSAN A (vazokonstrüksiyon, trombosit agregasyonu) Þekil 1. Prostanoid dizisi (Kaoso ve Terezhalmy 1994). lýðýnýn azaldýðý ve görülme yaþýnýn daha ileri yaþlara kaydýðý bildirilmektedir. Ancak eskiden Reye sendromu tanýsý alan olgularýn yeni tekniklerle yeniden incelenmeleri sonucunda eski tanýlar %36-69 oranýnda deðiþmiþ ve doðumsal metabolik hastalýklar en çok konulan yeni taný grubunu oluþturmuþtur. Reye sendromlu hastalarýn karaciðer hücrelerinin β oksidasyonunun kontrollere göre daha düþük konsantrasyondaki salisilatlarla inhibe olduðu bildirilmiþtir. Aspirin ile Reye sendromu arasýndaki iliþki kesin olarak gösterilmemesine karþýn bu olasýlýk nedeniyle JRA'lý hastalarýn influenza ve suçiçeði aþýlarýný olmalarý önerilmekte; kusmanýn ve bilinç deðiþikliklerinin eþlik ettiði viral enfeksiyonlarda enfeksiyon geçene kadar aspirin tedavisine ara verilmektedir. 4. Renal etkiler Eriþkinlerde NSAID baðlý renal bozukluklar %1-2 oranýnda görülmektedir; 226 JRA'lý çocuk üzerinde yapýlan çalýþmada ise bu sýklýk %0.4 olarak 29

5 TUNAOÐLU FS. bildirilmiþtir. Çocuklarda daha çok izole hematüri, proteinüri, ödem, BUN yükselmesi ve idrarda hiyalen kristalleri görülmektedir. Ýlaç kesilince deðiþiklikler de düzelmektedir. Çocuklarda analjezik nefropatisi pek görülmemektedir. Aspirin PG sentetazý inhibe ederek böbrek kan akýmýný ve GFR azaltmakta; furosemid ve spironolakton ile kompetisyona girmekte; düþük dozlarda ürat sekresyonunu azaltmakta, tedavi edici dozlarýn üstüne çýkýldýðýnda ise ürat sekresyonunu arttýrmaktadýr. Altta yatan böbrek hastalýðýnýn varlýðýnda (SLE'de olduðu gibi) aspirin toksisitesine eðilim olabileceði unutulmamalýdýr. 5. Hematolojik etkiler Aspirin trombosit agregasyonunu engeller ve kanama zamanýný uzatýr. Vitamin K'ya baðýmlý faktörleri etkileyerek protrombin zamanýnda uzamaya neden olabilir. Trombosit fonksiyon bozukluðuna baðlý hafif kanamalar, tedavi baþlangýcýnda burun kanamalarý görülebilir. Diþ çekilecek ya da cerrahi uygulanacaksa iki hafta önce tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Aspirinin hematolojik yan etkiye yol açacak dozu bilinmemektedir. Aspirin trombosit siklooksijenazýný düþük dozlarda ve 5 dakika içinde geri dönüþümsüz olarak inhibe ederek, trombosit agregasyonunu engellemekte ve koagülasyonu bozmaktadýr. Ancak bu etkisinin yaný sýra vasküler prostasiklin sentezini de engellemektedir. Prostasiklin koagülasyonu inhibe etmektedir; inhibisyonunda koagülasyona eðilim artmaktadýr. Aspirin düþük dozlarda trombosit, yüksek dozlarda ise hem trombosit hem de damar siklooksijenazýný inhibe etmektedir. Aspirinin zýt yöndeki bu etkilerinin klinikteki önemi halen belli deðildir. Aspirinin hemolitik anemili hastalarda; glikoz-6-fosfat dehidrogenaz ve glutatyon eksikliðinde belirgin hemolize neden olmadýðý, piruvat kinaz eksikliði olan hastalarýn ise aspirine duyarlý olduklarý bildirilmiþtir. Aspirin lenfositlerin mitojen ve antijene yanýtlarýný ve MIF yapýmýný inhibe etmekte ve camp düzeyini azaltmaktadýr. Granülositlerin adhezyon ve hareketlerini engellemekte ve inflamatuar dokuya migrasyonlarýný bozmaktadýr. 6. Hipersensitivite Aspirin aþýrý duyarlýlýðýnýn görülme sýklýðý toplumda % , kronik ürtikerli hastalarda %20 ve kronik astým ve nazal polipli hastalarda ise %3-4 arasýnda deðiþmektedir. Major duyarlýlýk görülme sýklýðý ise normal kiþilerde %0.19, astýmlýlarda %3.8 ve kronik ürtikerli kiþilerde %23 olarak bildirilmektedir. Eriþkinde bronkospastik tip, çocukta ise ürtikeriyal tip daha sýk görülmektedir. Aspirin alýmýndan 3 saat sonra anjioödem, ürtiker ve ciddi rinore aspirin intoleransýný gösterir. Alýþýlmadýk þekilde ufak dozla vazomotor kollapsa neden olan aþýrý duyarlýlýk da bildirilmiþtir. Aspirin COX inhibisyonu yaparak PG'lerin azalmasýna, histamin ve SRS-A'nýn artmasýna ve bronkokonstrüksiyona neden olur. Bu hastalarýn PG inhibisyonuna aþýrý duyarlý olduklarý, hava yollarýnýn regülasyonunun PG'lere aþýrý derecede baðlý olduðu bildirilmektedir. 7. Tinnitus-Ýþitme kaybý Kulak çýnlamasý ve yüksek frekanslara karþý iþitme kaybý aspirin kullanýmý sýrasýnda görülebilen yan etkilerdendir. Vertigo, denge kaybý ve baþ dönmesi tinnitusa eþlik edebilir; aspirinin içkulak üzerindeki etkisi nedeniyle görülürler. Bu etkiler serum düzeyi ile orantýlýdýr ve saatte düzelirler; tinnitus aspirin serum düzeyi 20 mg/dl üzerine çýkýnca görülür. Tinnitus geliþtiðinde ilacýn dozu yavaþça azaltýlmalýdýr. Küçük çocuklarýn yakýnmalarýný dile getiremeyecekleri düþünülürse, bu etkiler yönünden ailelerin iyi gözlemci olmalarý gerekmektedir. 8. Pulmoner ödem Ýlk kez 1950 yýlýnda RA tedavisi sýrasýnda pulmoner ödem geliþtiði bildirilmiþ; altta yatan kalp hastalýðýnýn etken olduðu düþünülmüþtür. Ancak daha sonra altta yatan kalp hastalýðý olmadan normal kiþilerde de aspirin alýmý sýrasýnda pulmoner ödem geliþtiði bildirilmiþtir. Daha çok yaþlýlarda ve sigara içenlerde, genellikle serum aspirin düzeyi 40 mg/dl nin üzerinde olduðu zaman görülmektedir. 9. Kardiyovasküler sistem etkileri Aspirinin kardiyovasküler sistem üzerinde belirgin 30

6 ASPÝRÝN VE ÇOCUKLUK ÇAÐI ROMATÝZMAL HASTALIKLARINDA KULLANIMI bir etkisi yoktur. Hipertansiyonlu kiþilerde kan basýncýnda hafif artmalara neden olabilir. Furosemid ve spironolaktonun etkisini ve böbrek kanlanmasýný azalttýðý akýlda tutulmalýdýr. 10. Kýkýrdak toksisitesi Aspirinin artritli hastalarýn tedavisinde kullanýlmasýna karþýn, uzun süreli kullanýmda glikozaminoglikan sentezini bozarak kýkýrdaðýn bütünlüðünü bozduðu bildirilmiþtir. 11. Salisilizm Çocuklarda aspirinin tedavi edici dozu ile toksik dozu birbirine oldukça yakýndýr; süt çocuðunda intoksikasyon hýzla geliþebilir. Uykuya eðilim, irritabilite ve hiperpne ve daha küçük çocuklarda metabolik asidoz ve ketozis geliþebilir. Daha büyüklerde ise hipotalamustaki santral etki ile respiratuar alkaloz geliþir. Abdominal aðrý ve kusma, santral sinir sistemi uyarýmýný takiben hiperkinetik ajitasyon, konuþma bozukluðu, delirium ve konvülsiyonu stupor ve koma geliþir. Ateþ ve dehidratasyon, idrarý alkali yapacak ilaç kullanýmý salisilizme eðilim yaratýr. Bu nedenle bulantý, kusma ve diyaresi olanlarda ilaç geçici olarak kesilmelidir. Santral sinir sistemi ile ilgili bulgularý olan hastalar yatýrýlarak ateþ, renal yetmezlik, santral sinir merkezi bulgularý, pulmoner ödem, kanama, hipoglisemi ve kan salisilat düzeyi yönünden izlenmelidir. ASPÝRÝNÝN KULLANILDIÐI ÇOCUKLUK ÇAÐI ROMATÝZMAL HASTALIKLARI 1. Romatizmal ateþ Salisilatlarýn romatizmal ateþ tedavisindeki yeri ilk kez 1876 yýlýnda Maclagan tarafýndan vurgulanmýþ; Lees 1903 yýlýnda salisilatýn yüksek dozda kullanýldýklarýnda spesifik antiromatizmal ajan olduklarýný bildirmiþ; Coburn 1943 yýlýnda yüksek dozun etkisini tekrar vurgulamýþ ve serum düzeyi mg/dl olacak þekilde intravenöz aspirin tedavisi önermiþ; ayný ve zýt görüþte olan araþtýrýcýlar tartýþmalara katýlmýþlardýr. Ancak intravenöz uygulamada toksik reaksiyonlarýn sýk olmasý ve iki ölüm bildirilmesi üzerine daha düþük dozlarýn ve mg/dl serum düzeyinin yeterli olduðu görüþü kabul görmeye baþlamýþtýr ve 1960'lý yýllarda yatak istirahati ile birlikte aspirin tedavisinin ateþ ve eklem bulgularýnýn daha hýzlý kaybolmasýna neden olduðunu bildiren yayýnlar hýzla artarken, Bywaters ve Thomas 1961 yýlýnda salisilat tedavisi altýnda iken bazý hastalarýn kardiyak durumlarýnýn bozulduðunu ve aspirin tedavisinin konjestif yetmezliði ortaya çýkartýcý rol oynadýðýný ileri sürmüþlerdir. Alexander ve Smith de 1962 yýlýnda salisilatlarýn aktif karditli hastalarda oksijen tüketimini ve kalbin yükünü arttýrarak potansiyel tehlike oluþturduklarýný bildirmiþlerdir. Vane'nin 1971 yýlýnda NSAID siklooksijenaz enzimini bloke ederek prostaglandin sentezini inhibe ettiðini göstermesiyle bugün, aspirinin yukarýda bahsedilen etkilerinin renal COX enzimini inhibe etmesi ile oluþtuðunu biliyoruz. 1950'li yýllardan baþlayarak Amerikan Kalp Derneði ve Ýngiliz 'Medical Research Council'' ortaklaþa çalýþmalar yapmaya baþlamýþ; ACTH, kortizon ve aspirinin hastalýðýn klinik bulgularýný baskýlamada, hastalýðýn gidiþi ve sekeller üzerindeki etkileri araþtýrýlmýþtýr. Steroid uzun süreli yüksek doz, kýsa süreli yüksek doz ve aspirinle birlikte verilmiþ; kontrollü olan bu çalýþmalar sonucunda aspirin ve steroid tedavileri arasýnda rezidüel kalp hastalýðý yönünden bir fark gösterilmemiþtir. Kontrollü olmayan bazý çalýþmalarýn sonuçlarýna göre de steroid kullanýmý klinik bulgularý hýzla düzeltmekte ve hastanede kalýþ süresini azaltmaktadýr. Son yýllarda yapýlan çalýþmalarýn sonuçlarý da eski bilgilerimizi desteklemekte; antiinflamatuar ilaçlarýn klinik bulgularý dramatik þekilde iyileþtirdiði ancak romatizmal kalp hastalýðýnýn geliþimini engelleyemedikleri, steroidlerin uzun süreli prognoza etkili olmadýklarý bildirilmektedir. Romatizmal ateþte antiinflamatuar kullanýmý klinik bulgulara göre belirlenmektedir: a) Atralji- Analjezik dozda aspirin tedavisi yeterli olmaktadýr. b) Artrit- Eklem tutulumunda seçilecek ilk ilaç aspirin olmaktadýr. Baþlangýç dozu 100 mg/kg/gün (dört dozda, maksimum 6 gr/gün) olarak uygulanmaktadýr. Tedavinin devamýnda farklýlýklar olabilmektedir. Markowitz ve Taranta (1982) 2 hafta 100 mg/kg/gün dozunda, daha sonra 75 mg/kg/gün dozuna inip, bu dozdaki aspirin tedavisini 4-6 hafta uygulamaktadýr. Fyler (1992) ise

7 TUNAOÐLU FS. mg/kg/gün dozu ile tedaviye baþlayýp, klinik yanýt alýnýrsa ikinci hafta dozu %25 azaltýp, tedaviye 6-8 hafta devam etmekte ve tedavinin son iki haftasýnda dozu giderek azaltmaktadýr. Markowitz ve Gordis (1972) 100 mg/kg/gün dozu ile tedaviye baþlayýp, ikinci hafta dozu %25 azaltýp tedaviyi 3-4 haftaya tamamlamayý önermektedirler. Park 100 mg/kg/gün dozu ile tedaviye baþlamakta ve iki hafta uyguladýktan sonra iki haftada dozu giderek azaltarak toplam 4 hafta tedavi uygulamaktadýr. Hastanýn klinik ve laboratuvar yanýtý tedavi doz ve süresini belirlemektedir. Kliniðimizde aspirin tedavisi 100 mg/kg/gün dozunda baþlanmakta ve iki hafta tedaviye devam edilmekte, iki haftada da doz giderek azaltýlarak toplam 4 hafta tedavi verilmektedir. Doz azaltýmýnda klinik ya da laboratuvar bulgularýnda alevlenme olursa bir önceki doza çýkýlarak tedavi sürdürülmektedir. Salisilizm varlýðýnda ilaç bir iki gün kesilmeli, daha sonra daha düþük dozla tedaviye devam edilmelidir. Aspirin verilmek istenmediðinde diðer NSAID (kliniðimizde tolmetin tercih edilmektedir) ile tedavi programý tamamlanabilir. c) Kardit- Kalp yetmezliði ve kardiyomegali olmayan kalp tutulumu artrit gibi tedavi edilmektedir. Ancak kontrollü olmayan bazý çalýþmalarda steroidin bulgularý daha çabuk ortadan kaldýrdýðý ve sekel oluþumunu engellediði bildirildiðinden kardit tanýsý alan hastalarýn tümüne steroid tedavisi verme eðilimi de bulunmaktadýr. Karditli hastalara aspirin verildiðinde böbrek kan akýmýnýn ve GFR'nin azalabileceði akýlda tutulmalýdýr. Steroid alan hastalarýn steroid dozu azaltýlýrken rebound oluþmasýný engellemek amacýyla tedavilerine aspirin eklenmektedir. Markowitz ve Gordis steroid tedavisinin son haftasýnda aspirin (75 mg/kg/gün) baþlamakta ve 6-12 hafta aspirine devam etmektedirler. Fyler aspirini steroid tedavisinin 3. haftasýnda doz azaltýlmaya baþlandýðýnda ayný dozda tedaviye eklemekte, 6 hafta devam etmekte ve son iki hafta da salisilat dozunu giderek azaltmaktadýr. Kliniðimizde karditli olgulara genellikle steroid baþlanmaktadýr. Hastanýn kliniði ve laboratuvar bulgularýna göre tedavi belirlenmekte ve steroid dozu azaltýlmaya baþlanýp kesilmeden önceki son hafta tedaviye aspirin (75 mg/kg/gün) eklenmektedir; steroid verim süresi kadar aspirin tedavisine devam edilmekte ve son iki haftada doz giderek azaltýlmakta ve tedavi sonlandýrýlmaktadýr. Kan salisilat düzeyi; kulak çýnlamasý, kusma, bulantý ve solunum sayýsýnýn artmasý gibi salisilizmi düþündüren yakýnmalarýn varlýðýnda ölçülmelidir ve mg/dl düzeyi tedavi için yeterlidir. Romatizmal ateþ tedavisi sýrasýnda klinik olarak bulgu veren hepatotoksisiteye pek rastlanmamaktadýr. Fransa'da romatizmal ateþ tedavisi sýrasýnda ensefalopati ile birlikte fulminan hepatit geliþen bir hasta bildirilmiþtir. Singh ve arkadaþlarýnýn (1992) Libya'da aspirin tedavisi alan 50 romatizmal ateþli çocuðu kapsayan çalýþmalarýnda 12 hastada karaciðer fonksiyon testlerinde 5-10 kat yükselme olduðu; bu çocuklarda ayný zamanda aspirinin diðer yan etkilerinin de görüldüðü; ilaç kesimi ile bulgularýn düzeldiði ve serum salisilat düzeyi ile KCFT arasýnda iliþki olmadýðý saptanmýþtýr. Karditli hastalarýn izleminde, özellikle salisilatlarýn yan etkileri yönünden yakýn izleme alýnmalarý ve ailelerin bu konuda bilgilendirilmeleri; tedavi devamlýlýðý ve güvenliði açýsýndan yol gösterici olacaktýr. KCFT'nin normalin 5 kat üstüne çýkmasý ve klinik olarak salisilizm bulgularýnýn olmasý salisilat tedavisini sonlandýrma nedenleri olmalýdýr. Aspirinin romatizmal ateþte dolaylý olarak diðer bir kullaným alaný daha bulunmaktadýr. Kapak hastalýðý nedeniyle prostetik kapak takýlan hastalara antitrombotik etkisi nedeniyle düþük dozda salisilat tedavisi verilmektedir. Günümüze kadar prostetik kapaðý nedeniyle salisilat alan hastalarda hepatotoksisite ve Reye sendromu tanýmlanmamýþtýr. 2. Jüvenil Romatizmal Ateþ (JRA) Aspirin uzun yýllar JRA tedavisinde en önemli ilaç olmuþtur. Ancak son yýllarda NSAID sayýlarýnýn giderek artmasý ve çocuklarda kullanýlmaya baþlanmalarý ile aspirinin yerini almaya baþlamýþlardýr. Aspirinin etkili ve ucuz bir ilaç olmasýna karþýn yan etkilerinin (GIS ile ilgili ve hepatotoksisite gibi) diðerlerine göre daha fazla yayýnlanmýþ olmasý, Reye sendromu ile olasý iliþkisi, hastalarýn alýmda isteksiz olmalarý ve diðer NSAID'ye göre daha sýk aralýklarla alýnmasý nedeniyle JRA tedavisindeki yerini kaybetmeye baþlamýþtýr. JRA'lý hastalar üzerinde yapýlan çalýþmalar 32

8 ASPÝRÝN VE ÇOCUKLUK ÇAÐI ROMATÝZMAL HASTALIKLARINDA KULLANIMI KCFT'deki bozukluklarýn daha çok sistemik tipte ve daha büyük çocuklarda görüldüðünü, serum salisilat düzeyi ile KCFT arasýnda hastalýðýn aktif evresi dýþýnda iliþki olmadýðýný, ilacýn dozunun azaltýlmasý ya da ilacýn kesilmesiyle bozukluklarýn düzeldiðini göstermektedir. Düþük aspirin dozlarýnda ve ilaç almayan hastalarda da KCFT'de bozukluk saptanmasý, karaciðerdeki bozukluklarýn ilaçtan çok hastalýðýn bir parçasý olduðu kanýsýný uyandýrmakta; hastalýk nedeniyle karaciðerin ilaç etkilerine duyarlý hale geldiði de öne sürülmektedir. Tedavi sýrasýnda KCFT izlenmeli, yüksek deðerler bulunduðunda hastanýn klinik bulgularý da göz önüne alýnarak doz azaltýlmalý ya da kýsa süreli ilaç kesilmelidir. Aspirin tedavisi altýnda iken Reye sendromu geliþen az sayýda hasta rapor edilmiþtir. Reye sendromu olduðu bildirilen dört hastanýn ikisinde taný karaciðer biyopsisi ile desteklenmemiþtir. Reye sendromu tanýsý alan ve tekrar incelenebilen hastalarýn tanýlarý sýklýkla doðumsal metabolik hastalýk olarak deðiþebilmektedir. Ancak JRA tedavisinde aspirin uzun süreli kullanýldýðýndan, özellikle viral hastalýk sýrasýnda kusma ve bilinç deðiþikleri gibi Reye sendromunu akla getiren bulgularýn varlýðýnda ilaç kesilmesi daha güvenli olacaktýr. JRA'lý hastalar influenza ve suçiçeði aþýlarý olmalýdýrlar. JRA tedavisi için aspirin mg/dl/gün (4 doza bölünerek) baþlanýr. Tedavinin birinci haftasýnda klinik olarak yararlaným yoksa doz arttýrýlýr (90 mg/kg/gün). Bir haftalýk tedavi sonucunda klinik farklýlýk olmazsa ilaç veriminden iki saat sonra serum salisilat düzeyi ölçülmelidir; mg/dl düzeyi tedavi için yeterli kabul edilmekte, 30 mg/dl'nin üzerindeki salisilat düzeyinin tedavi yönünden farklýlýk yaratmadýðý bildirilmektedir. Klinik olarak tedaviden yarar görülürse, aktivasyon bulgularý düzeldiðinde doz giderek azaltýlmalý ve klinik ve laboratuvar olarak bulgu vermeyecek düzeyde tutulmalýdýr. Hastalýk aspirin ile tedavi edilirse tüm klinik ve laboratuvar bulgularý kaybolduktan sonra 1-2 sene tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. Aspirine tam yanýt %50 oranýnda olmaktadýr. Etkili serum düzeyi elde edilmesine karþýn 3 aylýk tedavi sonunda istenen yanýt alýnmamýþsa diðer bir NSAID (kliniðimizde tolmetin ikinci sýrayý almaktadýr; ibubrufen, indometazin, naproksen) de kullanýlabilir. 3. Kawasaki hastalýðý Kawasaki hastalýðý ülkemizde sýk görülen bir hastalýk deðildir. Ancak tedavisinde aspirinin yeri tartýþýlmaz olduðu için bahsedilecektir. Aspirin hastalýðýn erken evresinde antiinflamatuvar olarak vaskülitin etkisini azaltmak amacýyla 100 mg/kg/gün dozunda verilmelidir. Aspirinin emilimi bozulduðu için etkin serum düzeyine ulaþmak zor olabileceði akýlda tutulmalýdýr. Etkin serum düzeyinin saðlanmasý için aspirinin intravenöz olarak verilmesi önerilmektedir. Trombosit sayýsý yükselmeye baþladýðý, hastalýðýn subakut evreye girdiði zaman aspirin dozu 5-10 mg/kg/gün'e indirilerek sedimantasyon ve trombosit sayýsý normale dönene kadar tedaviye devam edilmelidir. Koroner arter anevrizmasý geliþmiþse aspirin tedavisi antitrombotik dozda kesilmeden sürdürülmelidir. Aspirin düþük dozda yalnýzca trombosit COX enzimini bloke ederek, tromboksan A2 yapýmýný trombositlerde engeller; vasküler prostasiklin üzerine bu dozda etkisi yoktur. Salisilat tedavisinin hastalýðýn erken evresinde verilmesi koroner arter tutulumunu ve koroner arter anevrizmasý geliþimini tedavi verilmeyen gruba göre belirgin olarak azaltmaktadýr (Koroner arter tutulumu aspirinle %16.6, tedavisiz %50; koroner arter anevrizmasý aspirinle %3, tedavisiz %39). 4. Takayasu arteriti Takayasu arteriti ülkemizde Kawasaki hastalýðýna göre daha sýk görülen, abdominal, torasik, arkus aorta ve dallarýný, daha az sýklýkla da pulmoner arteri tutan dev hücreli bir arterittir. Kronik oklüzif evrede aspirin antitrombotik olarak tedaviye eklenmektedir. 5. Antifosfolipid antikoru sendromu Tekrarlayan derin ven trombozlarý, kore ve inme (stroke) gibi bulgularla kendini gösteren bu sendromda çocukluk çaðýnda da yaþamý tehdit eden miyokard infaktüsü ve dijital infaktlar tanýmlanmaktadýr. Antifosfolipid antikoru sendromlu anneden bebeðe geçen antikorlar trombotik olaylara neden olabilmektedir. Antifosfolipid antikoru sendromlu çocuklara antitrombotik dozda aspirin verilmesinin serebral infakt rekürrensini ve trombotik olaylarý önleyeceði bildirilmektedir. 33

9 TUNAOÐLU FS. 1. Baca V, Garcia Ramirez R, Ramirez Lacayo M et al. Cerebral infarction and antiphospholipid syndrome in children. J Rheumatol, 1996;23: Baum J. Aspirin in the treatment of juvenile arthritis. Am J Med, 983;76: Borda IT, Koff RS. NSAIDs. Philadelphia: Hanley&Belfus Inc.;1995,s Carvajal A, Prieto JR, Alvarez Requejo A et al. Aspirin or acetaminophen? A comparison from data collected by the Spanish Drug Monitoring System. J Clin Epidemiol, 1996;49: Cassidy JT. Medical management of children with juvenile rheumatoid arthritis. Drugs, 1999;58: Cassidy JT, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. New York: Churchil Livingstone; 1991; s Curtis N, Levin M. Kawasaki disease thirty years on. Curr Opin Pediatr, 1998;10: Done AK, Yaffe SJ, Clayton JM. Aspirin dosage for infants and children. J Pediatr, 1979;95: Fyler DC. Nadas' Pediatric Cardiology. Philadelphia: Hanley&Belfus Inc.;1992; Giannini EH, Cawkwell G. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatr Clin North Am, 1995;42: Glasgow JF, Middleton B, Moore R et al. The mechanism of inhibition of beta-oxidation by aspirin metabolites in skin fibroblasts from Reye's syndrome patients and controls. Biochim Biophys Acta, 1999;1454: Hahn D, Thomson PD, Kala U et al. A review of Takayasu's arteritis in children in Gauteng, South Africa. Pediatr Nephrol, 1998;12: Ivey KJ. Gastrointestinal effects of antipyretic analgesics. Am J Med, 1983;75(5A): Ivey KJ. Gastrointestinal intolerance and bleeding with nonnarcotic analgesics. Drugs, 1986;32 (Suppl 4): Kaoso G, Terezhalmy GT. Acetylsalicyclic acid and acetaminophen. Dent Clin North Am, 1994;38: Kauffman RE. Reye's syndrome and salicylate use, by Karen M. Starko, MD, et al, Pediatrics,1980;66: ; and National patterns of aspirin use and Reye syndrome reporting, United States, 1980 to 1985, by Janet B. Arrowsmith et al, Pediatrics, 1987;79: Pediatrics, 1998;102 (1 Pt 2): Levy G, Lampman T, Kamath BL. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antiacid. N Eng J Med, 1975;293: KAYNAKLAR 18. Maison P, Guillemont D, Vauzella Kervroedan F et al. Trends in aspirin, paracetamol and non-steroidal anti-inflammatory drug use in children between 1981 and 1992 in France. Eur J Pharmacol, 1998;54: Markowitz M. Rheumatic fever in the Eighties. Pediatr Clin North Am, 1986;33: Miller JJ III, Weisman DB. Correlations between transaminase concentrations and serum salicylate concentration in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1976;19: Mortensen ME, Rennebohm RM. Aspirin-the wonder drug. Pediatr Clin North Am, 1989;36: Needs CJ, Brooks PM. Clinical pharmacokinetics of the salicylates. Clin Pharmacokinet, 1985;10: Orlowski JP. Whatever happened to Reye's syndrome? Did it ever really exist? Crit Care Med, 1999;27: Porter JD, Robinson PH, Glasgow JF et al. Trends in the incidence of Reye's syndrome and the use of aspirin. Arch Dis Child, 1990;65: Rowley AH, Shulman ST. Kawasaki syndrome. Clin Microbiol Rev, 1998;11: Singh H, Chugh JC, Shembesh AH et al. Hepatotoxicity of high dose salicylate therapy in acute rheumatic fever. Ann Trop Paediatr, 1992;12: Szer I, Goldenstein-Schainberg C, Kurtin PS. Paucity of renal complications associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs in children with chronic arthritis. J Pediatr, 1991;119: Tsutsui K, Shirasaki F, Takata M et al. Successful treatment of livedo vasculitis with beraprost sodium: A possible mechanism of trombomodulin upregulation. Dermatology, 1996;192: Umezawa T, Matsuo N, Saji T. Treatment of Kawasaki disease using the intravenous aspirin anti-inflammatory effect of salicylate. Acta Pediatr Jpn, 1992;34: Walker PC, Helms RA, Wall HP et al. Comparative efficacy study of chewable aspirin and acetaminophen in the antipyresis of children. J Clin Pharmacol, 1986;26: Warren RW, Perez MD, Wilking A et al. Pediatric Rheumatic Diseases. Pediatr Clin North Am, 1994;41: