KRONİK ÖZOFAGİAL STRİKTÜR GELİŞEN ÇOCUKLARDA ORAL MİDAZOLAM, DEKSMEDETOMİDİN VE MELATONİN PREMEDİKASYONUNUN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON ANABİLİM DALI KRONİK ÖZOFAGİAL STRİKTÜR GELİŞEN ÇOCUKLARDA ORAL MİDAZOLAM, DEKSMEDETOMİDİN VE MELATONİN PREMEDİKASYONUNUN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Özlem ÖZMETE UZMANLIK TEZİ Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ ADANA

2 TEŞEKKÜR Anesteziyoloji ve Reanimasyon uzmanlığı eğitimim süresince katkılarını esirgemeyen Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Geylan Işık a, asistanlık eğitim sürecindeki emekleri ve uzmanlık tezimin hazırlanmasında verdiği sonsuz destek için hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Yasemin Güneş e, Anabilim Dalı ndaki diğer öğretim üyeleri; Prof. Dr. Dilek Özcengiz e, Prof. Dr. Tayfun Güler e, Doç. Dr. Hayri Özbek e, Doç. Dr. Hakkı Ünlügenç e, Doç. Dr. Mehmet Özalevli ye, Doç. Dr. Murat Gündüz e teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca, asistanlık eğitimim sırasında bilgilerinden faydalandığım Prof. Dr. Hasan Akman a, Prof. Dr. Anış Arıboğan a ve başka bir üniversitede meslek hayatını devam ettirmekte olan Prof. Dr. Okan Balcıoğlu na teşekkürlerimi borç bilirim. Tez çalışmalarım döneminde yardımlarından dolayı Çocuk Cerrahisi Anabilim Dalları öğretim üyeleri hocalarıma ve araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca arkadaşlık ve aile ortamını paylaştığım, çalışmama katkıda bulunan tüm araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma, ameliyathane, Reanimasyon ve Algoloji Bilim Dalı nda görevli hemşire, teknisyen ve personel arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Tez çalışmam süresince sevgisini ve varlığını hep hissettiğim, moral kaynağım oğlum Sarp a, Bu mücadelelerle dolu eğitim sürecim boyunca hep yanımda olan, sevgisinden güç aldığım eşim Serkan a, Tüm öğrenim hayatım boyunca benden maddi - manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen, minnettarlığımı kelimelerle anlatamayacağım çok değerli aileme bana sağladıkları tüm imkanlar için şükranlarımı sunarım. I

3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER... II TABLO LİSTESİ... V ŞEKİL LİSTESİ... VI KISALTMA LİSTESİ... VII ÖZET... VIII ABSTRACT... IX 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Premedikasyonun Tarihçesi Premedikasyon Hazırlığı Premedikasyonun Amaçları Premedikasyonda Kullanılan İlaçlar Hipnotikler ve Sedatifler Barbitüratlar Trankilazanlar Benzodiyazepinler Narkotik Analjezikler (Opioidler) Antikolinerjikler Histamin(H2) Reseptör Antagonistleri Premedikasyonda Dikkat Edilecek Hususlar Araştırmada Kullanılan İlaçlar Hakkında Genel Bilgiler Midazolam Midazolamın Santral Sinir Sistemine Etkileri Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Solunum Sistemine Etkileri Endikasyonlar Deksmedetomidin Farmakolojik Özellikleri II

4 Farmakodinami ve Farmakokinetiği Deksmedetomidinin Santral Sinir Sistemi ve Kognitif Fonksiyonlar Üzerine Etkileri Kardiyovasküler Etkileri Solunum Sistemi Üzerine Etkileri Analjezi ve Deksmedetomidin Melatonin Melatoninin Tarihçesi ve Tanımı Melatonin Sentez ve Metabolizması Melatonin Salınımı Melatonin Metabolitleri Melatoninin Etkileri Reprodüksiyonun Mevsimlere Göre Düzenlenmesinde Melatoninin Rolü Uyku ve Melatonin Melatoninin Merkezi Sinir Sistemi Üzerine Etkileri Yaşlanma ve Melatonin Kanser ve Melatonin Melatoninin İmmün Sistem Üzerine Etkileri Melatoninin Antioksidan Etkileri Psikiyatrik Hastalıklarda Melatoninin Rolü Kardiyovasküler Hastalıklarda Melatonin Rolü Melatoninin Termoregülasyon Üzerine Etkileri Melatoninin Premedikan Etkisi GEREÇ VE YÖNTEM Hastaların Seçimi Preoperatif Dönem İntraoperatif Dönem Postoperatif Dönem Kullanılan Skala ve Skorlama Sistemleri Preoperatif Aktivite Skorunun Değerlendirilmesi Preoperatif Anksiyete Skorunun Değerlendirilmesi III

5 Preoperatif Sedasyon Düzeyinin Değerlendirilmesi Maskeye Yanıt Skorunun Değerlendirilmesi İstatistik ve Verilerin Sunumu BULGULAR Demografik Özellikler ve Operasyona Ait Veriler Hemodinamik Değişiklikler Kalp Atım Hızı Değerleri Preoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri İntraoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri Periferik Oksijen Satürasyonu Preoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu İntraoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu Postoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu İntraoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri İntraoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri Aktivite Değerleri Anksiyete Değerleri Sedasyon Değerleri Maskeye Reaksiyon Değerleri TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ IV

6 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Alfa-2 Agonist Etkiye Sahip İlaçlar Tablo 2. Preoperatif Aktivite Skoru Tablo 3. Preoperatif Anksiyete Skoru Tablo 4. Sedasyon 5 Puan Testi Tablo 5. Maskeye Yanıt Skoru Tablo 6. Olguların Demografik Verileri (Ort ± SS) Tablo7. Preoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk) Tablo8. İntraoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk) Tablo 9. Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk) Tablo10. Preoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ort ± SS; %) Tablo11. İntraoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ott ± SS; %) Tablo12. Postoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ort ± SS; %) Tablo13. İntraoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri (Ort ± SS; mmhg) Tablo14. İntraoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri (Ort ± SS; mmhg) Tablo15. Hastaların Preoperatif Aktivite Skorları (Ort ± SS) Tablo16. Hastaların Preoperatif Anksiyete Skorları (Ort ± SS) Tablo17. Hastaların Preoperatif Sedasyon Skorları (Ort ± SS) Tablo18. Hastaların Maskeye Reaksiyon Skorları (Ort ± SS) V

7 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. Midazolamın Kimyasal Formulü Şekil 2. Midazolamın Kimyasal Yapısı Şekil 3. Deksmedetomidinin Kimyasal Şekli Şekil 4. Melatonin Kimyasal Formülü Şekil 5. Melatonin Sentez Evreleri Şekil 6. Pineal Bezde Melatonin Sentezi VI

8 KISALTMA LİSTESİ ASA DAB EEG EKG İ.m. İ.v. KAH MSS MRI SAB SPSS SpO 2 MAK : Amerikan Anestezi Cemiyeti : Diastolik arter basıncı : Elektroensefalografi : Elektrokardiyografi : İntramuskuler : İntravenöz : Kalp atım hızı : Merkezi Sinir Sistemi : Manyetik rezonans : Sistolik arter basıncı : Statistic Package for Social Science : Periferik oksijen saturasyonu : Minimum alveolar konsantrasyon VII

9 ÖZET Kronik Özofagial Striktür Gelişen Çocuklarda Oral Midazolam, Deksmedetomidin ve Melatonin Premedikasyonunun Karşılaştırılması Amaç: Kronik özofagus striktürü nedeniyle endoskopik dilatasyon planlanan çocukların premedikasyonu için kullanılan melatonin, deksmedetomidin, midazolamın plasebo ile karşılaştırılarak preoperatif aktivite, anksiyete, sedasyon ve maskeye yanıt skorlarına etkilerinin karşılaştırılması amaçlandı. Gereç ve Yöntem: Çift-kör plasebo kontrollü bir yöntemle planlanan çalışmamız Klinik İlaç Araştırmaları Yerel Etik Kurulu ve hasta yakınlarının yazılı onayı alındıktan sonra ASA I-II grubu, 2-12 yaş arası 100 çocuk çalışmaya alındı. Hastalar rastgele seçimle 25 er kişilik dört gruba ayrıldı. Preoperatif hazırlık odasına ebeveynleri ile birlikte alınan çocuklarda rutin nabız ve periferik oksijen satürasyonu monitorize edildi. Burada hastalara standart bir anestetik yöntemle genel anestezi indüksiyonuna başlanmadan 40 dk önce premedikasyon olarak 0,25mg veya maksimum 3 mg melatonin (1 ml parasetamol şurup içerisinde), 2,5µg/kg deksmedetomidin (1 ml parasetamol şurup içerisinde), 5 mg/kg midazolam (1 ml parasetamol şurup içerisinde) ve plasebo (1 ml parasetamol şurup) randomize bir şekilde verildi. Çocukların aktivite, anksiyete, sedasyon ve maskeye yanıt skorları premedikasyon verildikten sonra 10, 20, 30, 40 dk larda değerlendirildi ve anestezi indüksiyonu sonrasında maskeye yanıt skorları kaydedildi. Bulgular: Çocuklarda oral yoldan verilen midazolam, deksmedetomidin ve melatoninin uygulanan dozlarda plaseboya göre; preoperatif aktivite ve anksiyete skorlarını azalttığı, sedasyon skorlarının arttığı, daha rahat maskeye uyum sağladıkları, daha stabil bir hemodinami sağlandığı saptandı. Aktivite, anksiyete ve sedasyon skorleri gözönüne alındığında en iyi grubun melatonin grubu, maskeye yanıtta en iyi grubun ise deksmedetomidin grubu olduğu belirlendi. Plasebo dahil tüm gruplarda uygulanan dozlarda ciddi bir yan etki ile karşılaşılmadığı ve taburcu olma sürelerinin etkilenmediği saptandı. Sonuç: Pediyatrik olgularda oral deksmedetomidin, midazolam ve melatoninin preoperatif anksiyeteyi azalttığı, oral melatoninin güvenli bir şekilde kullanılabileceği, deksmedetomidin ve midazolama iyi bir alternatif olduğu kanısına varıldı. Anahtar kelimeler: Pediyatrik olgu, premedikasyon, melatonin, deksmedetomidin, midazolam. VIII

10 ABSTRACT The Comparison of Oral Midazolam, Deksmedetomidine and Melatonin Premedication in Children Undergoing Chronic Oesophageal Stricture. Objective: Aim of our study is to compare effect of melatonin, dexmedetomidin and midazolam used for premedication of children patients that endoscopic dilatation is planned because of chronic oesophageal stricture to preoperative activity, anxiety, sedation and response to mask scores with placebo. Material and Method: After getting permit of ethical committee, ASA I-II group, 2-12 years-old 100 children to which surgery was applied because of elective chronic oesophageal stricture were included in our study which is planned by doubleblind placebo controlled method. Routine pulse and saturation of peripheral oxygen was monitored in children who were taken to preoperative preparation rooms together with their parents. 0,25 mg or maximum 3 mg melatonin (in 1 ml paracetamol syrup), 2,5 µg/kg dexmedetomidin (in 1 ml paracetamol syrup), 5 mg/kg midazolam (in 1 ml paracetamol syrup) and placebo (1 ml paracetamol syrup) were administered in a randomized manner as premedication 40 minutes before starting to general anesthesia induction with standard anaesthetic method. Activity, anxiety, and sedation scores of children were assessed 10, 20, 30, 40 minutes after administration of premedication and scores of response to mask was recorded after anesthesia induction. Results: Decrease of preoperative anxiety and activity scores, increase of sedation scores, more easy fitting to mask, providing of more stable hemodynami were determined than placebo in doses applied midazolam, dexmedetomidin and melatonin administered orally in children. It was determined that best group is melatonin group, and that best group who provides response to mask is dexmedetomidin when activity, anxiety and sedation scores are considered. It is determined that there is no serious side effect in doses applied in all groups incl. placebo and that discharge periods are not affected. Conclusion: It is decided that oral dexmedetomidin, midazolam and melatonin decrease preoperative anxiety, that oral melatonin can be used in safety manner, and that it is a good alternative for dexmedetomidin and midazolam in pediatric cases. Key Words: Pediatric case, premedication, melatonin, dexmedetomidine, midazolam. IX

11 1. GİRİŞ VE AMAÇ Elektif cerrahi operasyon geçirecek hastalarda oluşan stres ve anksiyete anestezi ekibinin istemediği bir durumdur. Stres ve anksiyete bir seri metabolik ve hormonal değişime yol açar (pitüiter-hipotalamik-adrenal kortikal sistem uyarıldığı kadar sempato-adrenal yol da aktive olur). Olgularda mukus ve tükrük sekresyonunda ve gastrik asiditede artış, gastrointestinal tonus ve motilitede artış, katekolamin salınımında artış gözlenir. Anestezi indüksiyonu öncesi adrenalin düzeyi anksiyete ile orantılı olarak % 40 oranında artar. 1,2,3 Anestezi uygulamasında artmış kan basıncı ve kalp hızı, rahat olmayan ve zor bir anestezi uygulaması anlamına gelmektedir. Hastanın preoperatif psişik durumu intraoperatif dönemi etkilediği gibi postoperatif analjezik gereksinimini de etkilemektedir. Erişkinler gibi çocuklar da cerrahi girişime maruz kalmaktadırlar ve tüm perioperatif dönemde onlarda yaş grupları ve psişik gelişmelerine göre farklı şekillerde anksiyete yaşamaktadırlar. İşte bu nedenlerle anestezi uygulamasında çeşitli yaş gruplarına göre ideal premedikasyon ajanı ve uygulama yolları için arayışlar sürmektedir. 4,5 İdeal premedikasyon ajanı sedasyon ve anksiyoliz sağlaması yanında indüksiyon, idame ve anesteziden uyanma kalitesini artırmalıdır. Oral alınabilmeli, analjezik ve nonemetik olmalıdır. İndüksiyon ajanının yan etkilerini minimalize etmeli, kardiyovasküler stabiliteyi bozmamalı ve solunumu baskılamamalıdır. Anksiyolitik, sedatif ve amnezik etkileri nedeniyle benzodiazepinler premedikasyon amacıyla en sık kullanılan ilaç grubudur. 6,7 Benzodiazepin grubunun en yenilerinden biri olan midazolam anestezi indüksiyonu ve idamesi sırasında, yoğun bakımda ve postoperatif dönemde uzun süreli sedasyonda, dental, obstetrik, endoskopik girişimlerde, kardiyoversiyon, kardiyak kateterizasyon ve radyodiagnostik girişimlerde sedasyon amacıyla ve premedikasyonda başarıyla kullanılmaktadır. 8 Anksiyolitik, sedatif etkilerinin yanısıra sempatik refleks artışını da önleyebilecek yeni premedikan ajan arayışları sürmektedir. Esas olarak yoğun bakımda sedasyon sağlamak amacıyla kullanılan deksmedetomidin anksiyolitik, sedatif etkilerinin yanında 1

12 özellikle sempatik refleks aktiviteyi baskılaması nedeniyle premedikasyonda kullanımı gittikçe yaygınlaşmaktadır. Melatoninde özellikle Amerika ve Avrupa da sakinleştirici özelliği nedeniyle halk arasında günlük yaşamda sıklıkla kullanılan bir gıda katkı maddesidir. Melatonin içeren gıdaları tüketme alışkanlığı olan insanların daha sakin ve huzurlu olduğu ileri sürülmektedir. 9,10 Uyku bozukluklarının büyük bir kısmında melatonin üretimi bozulmuştur. Dışarıdan melatonin verilmesi uykunun başlama hızını ve uykunun derinliğinin kalitesini olumlu yönde etkiler. 11,12 Melatonin sedatif özelliğinin yanısıra, kanseri ve yaşlılığı önleyici, antioksidan etkisi ile ilgili yayınlar da mevcuttur. 10,13 Son yıllarda, buradan yola çıkılarak preoperatif melatonin uygulamasının premedikayonda etkin ve avantajlı olduğu ileri sürülmüştür. 14,15 Biz bu çalışmada çocuklarda rutin premedikasyonda kullanılan midazolamı, bir alfa-2 agonist olan deksmedetomidini ve son zamanlarda premedikasyon amacıyla kullanılmakta olan melatonini oral yoldan vererek preoperatif aktivite, anksiyete, sedasyon, maskeye yanıt skorları ile hemodinamik parametrelere olan etkilerini karşılaştırmayı amaçladık. 2

13 2.GENEL BİLGİLER 2.1.Premedikasyonun Tarihçesi Preoperatif medikasyon, cerrahi girişim öncesinde hastalara uygulanan psikolojik ve farmakolojik hazırlığı içerir. Premedikasyon ilk kez 1869 yılında Claude Bernard tarafından deney hayvanlarına kloroform inhalasyonundan önce morfin verilerek uygulanmıştır. Clover 1870 li yıllarda, hastalarına anestezi uygulamadan önce bir yemek kaşığı brandi önermekteydi. 16,17 Daha sonra premedikasyon amacıyla morfin ile atropin kullanılmış ve bu amaçla kullanılan ilaçların sayısı giderek artmıştır. Uygulamalar ilk zamanlar preliminary medication olarak adlandırılmış, premedikasyon terimi ise ilk kez 1920 lerde kullanılmıştır. 18 Son zamanlarda premedikasyonun esas amacının sedasyon değil korkunun ortadan kaldırılması yani anksiyoliz olduğu kabul görmektedir. Hastalara sedasyon uygulaması düşüncesi oldukça yeni olup 1950'li yıllarda ortaya atılmıştır ve o yıllarda nöroleptikler ilk kez premedikasyon için uygulanmaya başlanmıştır. Santral sinir sistemini baskılayıcı etkilerinden dolayı klorpromazin ve prometazin tercih edilen ilaçlardır. 1960'lı yılların sonlarında nöroleptanaljezi (NLA) popüler olmaya başladığında nörolept ajan olan droperidol ve analjezik ajan olan fentanyl kombinasyonu premedikasyon amacıyla da uygulanmıştır. Ancak 1980 yılında anesteziyoloji dünyasında bu kombinasyonun premedikasyon için uygun olmadığı ve anksiyoliz yerine tam tersine huzursuzluk ve korkuda artış meydana getirdiği düşüncesi yaygınlaşmıştır. 4 Geçmişte atropin ile hipersekresyon, salivasyon ve kardiak refleks aktiviteyi önlemek, opiyatlar ve sedatifler ile de anestezi idamesinin kolaylaştırılması amaçlanmıştır. Yetmişli yılların sonunda, seksenli yılların başında premedikasyona farklı bakış açısı gelmiş ve anestezistler artık hastaların psişik durumlarıyla da ilgilenmeye başlamışlardır. Bu dönemlerde premedikasyonun en önemli amacının anksiyoliz olması gerektiği kabul edilmiş olup önce hastayı etkileyen faktörlerin neler olabileceği konusuna dikkat çekilmiştir. 4 Cerrahi girişimden önceki gece hastanın rahat uyumasını engelleyecek birçok neden olabilir. Örneğin alışmış olmadığı bir yatak, gece servisteki çalışmalar, horlayan 3

14 oda arkadaşı, evde kalan aileyi düşünmek, hastane dönüşü iş yerinde bekleyen problemler ve bunun gibi birçok neden sayılabilir. Anestezi indüksiyonundan önce ise ameliyathanedeki telaşlı işleyiş, ameliyathane personelinin yüksek sesle konuşması, maskeli-kepli insanlar, ameliyathane lambalarının yaydığı ışık, steril ortam gibi hastanın alışmış olmadığı çevre anksiyete nedeni olabilmektedir. Ancak en önemli stres faktörü ölüm korkusudur. Hastalardan sık sık duyduğumuz : Doktor bey (veya doktor hanım) beni yine uyandırırsınız değil mi? sorusu işte bu ölüm korkusunun ifadesidir. Bütün bunları preoperatif stres adı altında derlemek mümkündür. Bu preoperatif stres tabi ki çocuk hastalarda da söz konusudur ve bulundukları yaş gruplarına ve psikolojik gelişmelerine göre farklı özellikler taşımaktadır. Stres nedeniyle katekolamin ve kortizol düzeyleri yükselir. Hastada çarpıntı ve ağız kuruluğu olur. Bu huzursuzluk hasta için nahoş bir duygudur. Aynı zamanda anestezist de hastanın bu stresinden korkar çünkü artmış kan basıncı ve kalp hızı rahat olmayan ve zor bir anestezi uygulaması anlamına gelmektedir. Hastanın preoperatif psişik durumu intraoperatif dönemi etkilediği gibi postoperatif analjezik gereksinimini de etkilemektedir. İşte bu nedenlerle anestezi uygulamasında çeşitli yaş gruplarına göre ideal premedikasyon ajanı ve uygulama yolları için arayışlar sürmektedir. 4,5 2.2 Premedikasyon Hazırlığı Premedikasyon iki bölümde incelenebilir: - Psikolojik hazırlık: Psikolojik hazırlık, preoperatif dönemde hasta ve aile bireyleriyle görüşme yoluyla korkunun non-farmakolojik antidotu olmaktadır. 17,19,20 Bu ziyarette, hastanın anamnezi gözden geçirilir, yandaş hastalıklar, kronik ilaç kullanımı, önceki anestezi deneyimi sorgulanır. Hastaya mevcut anestezi teknikleri ve bunlarla ilişkili riskler, ameliyathanede nelerle karşılaşacağı açıklanır. Postoperatif ağrı için kullanılan yöntemler hakkında hastaya bilgi verilerek, hastanın psikolojik hazırlığı tamamlanır. - Farmakolojik hazırlık: Premedikan ilaçların kullanımı; hastanın operasyon odasına minimum heyecanla girmesine izin verir, hasta sedatize ve uykuludur ama kolayca uyandınlabilir, rahatsız edici yan etki olmaksızın kooperedir. Hasta açısından preoperatif medikasyonun asıl amacı anksiyete azalması ve hatırlama kaybıdır. 21 4

15 2.3. Premedikasyonun Amaçları Premedikasyonun Amaçları: 18,22 1. Premedikasyonun en önemli amacı korku, heyecan ve endişeyi gidermek, sükunet, mental rahatlık, hafif uyku hali ve amnezi sağlamaktır. Ancak bu durum bilinç kaybına varacak düzeyde olmamalıdır. 2. Bulantı, öğürme, kusma, kardiyak aritmiler, solunum bozuklukları, üst solunum yolu ve tükrük sekresyonunda artış, laringeal ve bronşiyal spazm gibi istenmeyen refleks aktivitenin azaltılması. 3. Metabolik aktiviteyi yavaşlatarak gerekli anestezi dozunu azaltma, sakin bir uyanma ve anestezi sonrası rahat bir dönem. 4. Anestezik ajanların potansiyelize edilmesi nedeniyle daha düşük dozda anestezik kullanımı ve buna bağlı olarak daha az yan etki. 5. Lokal veya rejiyonel anestezi uygulamasından önce de heyecanı gidermek ve ağrı eşiğini yükselterek kullanılan ilaçların etkilerini potansiyelize etmek, toksisite reaksiyonları kontrol etmek. 18,22 6. Allerjik reaksiyonlara karşı profilaksi 7. Anestezi indüksiyonunun kolaylaştırılması 8. Antiemetik etki 9. Sedasyon sağlanması 10. Amnezi, analjezi gibi 11. Mide sıvısının volüm ve asiditesini azaltmak. 12. Cerrahi stimulusa refleks cevabı baskılamak gibi faydaları vardır. 1,18 Premedikasyon her hastaya aynı şekilde uygulanmamalıdır. İlaç seçiminde ve doz belirlenmesinde bazı faktörler göz önüne alınmalıdır: 23 - Hastanın yaşı ve vücut ağırlığı - ASA fiziksel durum sınıflaması - Anksiyete düzeyi - Depresan ilaçlara toleransı - Premedikasyona ilişkin olumsuz deneyim anamnezi - İlaç alerjileri - Cerrahi girişimin elektif veya acil olması - Hastanın hospitalize veya günübirlik olgu olması bu faktörlerdendir. 5

16 İdeal ilaçların seçimi, premedikasyonun amacı ile bu ajanların oluşturabilecekleri potansiyel yan etkiler arasında denge kurularak yapılmalıdır. Enjeksiyon yolu ile verilecek ilaçların ameliyattan dk önce, oral yolla verileceklerin ise 1-2 saat önce verilmesi gerekmektedir. İlaç ile birlikte alınan ml. sıvının mide sıvısı volümü yönünden bir sakıncası yoktur Premedikasyonda Kullanılan İlaçlar Hipnotikler ve Sedatifler Barbitüratlar Bu grupta premedikasyon amacıyla en sık kullanılan ilaçlar pentobarbital ve sekobarbitaldir. Bulantı ve kusmaya neden olmazlar. Ağrısı olan hastalarda analjeziklerle kombine edilmezlerse, deliryum ve eksitasyona yol açabilirler. Uzun etkilidirler ve düşük düzeyde amnezi sağlarlar. Oral veya parenteral kullanılabilirler. Sekobarbital ve pentobarbital premedikan olarak yaygın bir şekilde kullanılmışlardır. Çünkü kardiyorespiratuar depresyon yapmaksızın sedasyon sağlarlar. Bununla birlikte tüm barbitüratlar benzodiazepinlerin yaygın kullanımı ile yıldır daha az popüler olmuşlardır. 24,25, Trankilazanlar Fenotiyazinler Antiaritmik, sedatif, antihistaminik ve antiemetik özellikleri vardır. En çok prometazin, klorpromazin ve promazin kullanılmaktadır. Hipotansiyon, taşikardi, solunum depresyonu ve ekstrapiramidal belirtilere yol açabilirler. Butirofenonlar Bunlar premedikasyonda kullanıldığı gibi nörolept anestezide de kullanılır. Ençok haloperidol ve droperidol kullanılır. Huzursuzluk, ekstrapiramidal diskinezi ve alfa reseptör blokajına bağlı hipotansiyon görülebilir. Antipsikotik trankilizanların yüksek dozları sonrası uyanma sedatif hipnotiklerdekinden genellikle daha kolay olmasına karşın hastalar tarafından hoş olmayan bir iç sıkıntısı olarak tanımlanan global bir 6

17 sedasyon yaparlar. Droperidolün güçlü antiemetik etkisi vardır. Obez hastalar, oftalmolojik veya abortus işlemleri olan hastalar, narkotik analjezik veya etomidat alan hastalar, önceki anesteziden sonra kusma öyküsü olanlar droperidol premedikasyonundan yarar görürler. Düşük doz droperidol (1,25-2,5 mg iv) postoperatif bulantı ve kusmayı önlemede etkilidir. Droperidol istenmeyen ekstrapiramidal semtomlara (dopaminerjik reseptör bloke edici özelliklerine sekonder) neden olabilir. Premedikasyonda kullanılan diğer antipsikotik trankilizanlar perfenazin, promazin ve promethazindir. 27,28, Benzodiyazepinler Sedatif, antikonvülzan ve amnezik etkileri vardır. Premedikasyonda çok yaygın kullanılmaktadır. Diyazepam, nitrazepam, temazepam, oksazepam, lorazepam ve midazolam bu grup içinde yer alır. Bunlardan midazolam, diğerlerine göre eliminasyon yarı ömrünün kısa olması, hızlı etkili olması ve postoperatif yan etkilerinin daha az olması nedeniyle daha üstündür. 18, Narkotik Analjezikler (Opioidler) Morfin, fentanil, alfentanil, meperidin premedikasyonda sıkça kullanılan ilaçlardır. Bulantı-kusma, hipotansiyon, solunum depresyonu, öksürük refleksinin baskılanması, taşikardi gibi yan etkileri dezavantajlarıdır. Geçmişte; anestezi indüksiyonunu kolaylaştırmak ve inhale edilen anestezik miktarını azaltmak için narkotikler çok sık uygulanırdı. Gerçekte narkotik analjeziğin kullanımı premedikan tedavinin bir parçasıdır ve çoğu araştırmacı tarafından sorgulanmaktadır. Narkotik analjezik kullanımı kullanımı ile ilgili en büyük problem yan etki insidansının yüksek olmasıdır (bulantı, öğürme, baş dönmesi, flushing, respiratuar depresyon, göğüs sıkışması, rijidite, arasıra ajitasyon). Morfin premedikasyonu, end-tidal karbondioksit basıncını artırır ve karbondioksite solunumsal cevabı azaltır. Çoğu ilaç opioid analjeziklerle birlikte uygulanır. Bu yan etkileri azalmak için bir çabadır. Örneğin; droperidol bulantı-kusma insidansını (opioidlerle birlikte) azaltr. Sedatif-narkotik kombinasyonları muhtemelen anestezistlerin kullanımında klinik önemi daha fazladır. Çünkü ağrı anksiyeteyi, anksiyete de ağrıyı artırır; sedatif- 7

18 anksiyolitik ve narkotiklerin kombinasyonları sinerjistik etki eder. Ciddi deneyimler analjezik etkinlikleri süresinde narkotik ve sedatiflerin aditif bir etki gösterdiklerini idda eder. Bir fenotiazin olan prometazine, morfin premedikasyonuna eklendiğinde hasta uyumu kadar sedasyona da olumlu etki yapar Antikolinerjikler Daha önceleri solunum yolu irritasyonunu önlemek amacıyla kullanılan antikolinerjiklerle günümüzde daha az irritan gazların kullanımı ile esas amaç anesteziklerin vagal etkilerini ortadan kaldırmak olmuştur. SSS toksisitesi (santral antikolinerjik sendrom), alt özofajial sfinkter relaksasyonu, hipertermi, midriyazis, siklopleji ve fizyolojik ölü boşluğu arttırmak gibi yan etkileri vardır. Bu grupta en sık atropin ve skopolamin kullanılmaktadır. 18 Antikolinerjik ilaçların kullanımı; esas olarak anksiyolitik ve vagolitik etki nedeniyle preanestezik medikasyonun bir parçasıdır. Birçok araştırmacının premedikasyon için rutin antikolinerjik ilaç kullanımının gereksiz olduğunu ileri sürmelerine karşın pratikte halen kullanılmaktadırlar. Sekresyonlar, yalnızca aşırı ise ve anestezinin sürdürülmesini engelliyorsa sorundur. Falick ve Smiler minör işlem yaptıran hastaların anestezi altında glikopirolat etkinliğini değerlendirdiği çalışmalarında aşırı sekresyonlara bağlı hoşnutsuzluk oranını % 98 olarak bildirmişler (laringospazm, öksürük). 30 İntramusküler 0,2 mg glikopirolat 1,5 mg intramusküler atropine benzer şekilde tükrük salgısı ve gastrik sekresyonu azaltır. 31 Glikopirolat atropinin aksine kalp atım hızını belirgin olarak arttırmaz. Hiçbir antikolinerjik ilaç gastrik sıvı ph veya volümünü değiştirmede özellikle etkin değildir. Preoperatif glikopirolat uygulaması aspirasyon pnömonisi riski olan hasta oranını azaltmaz. Sonuç olarak anesteziden uyanma atropine göre daha hızlı olabilir çünkü glikopirolatın iyonize olmuş yapısı kan-beyin bariyerinden geçiş yeteneğinde azalma oluşturur. 31 Diğer santral etkili antikolinerjik skopolamin; SSS üzerindeki etkisi ile atropinden 8-10 kez daha güçlü, periferal otonomik etkileri ile atropinden daha az güçlüdür. 31 Transdermal skopolamin uygulamasının yararından bahsedilmekte aşırı doz delirium, huzursuzluk, konuşma bozukluğu, halüsinasyonlar ve anestezi sonrası uzamış koma (somnolans) yapabilmektedir. Fizostigmin santral aktif etkili kolinesteraz inhibitörüdür, atropin ve skapolaminin sedatif etkilerini döndürmede etkilidir. 8

19 Histamin(H2) Reseptör Antagonistleri Yan etkileri olan sedasyondan premedikasyonda yararlanılmaktadır. Ayrıca, bronkodilatatör, antiemetik, antiaritmik ve antisekretuar etkileri de vardır. Solunum ve dolaşım üzerine minimal etkileri vardır. Antiallerjen özellikleri de ayrıca bir avantaj sağlamaktadır. 24,25 Antiasitler, antikolinerjikler, gastrokinetik ajanlar ve son zamanlarda H2 reseptör bloke eden ilaçlar aspirasyon pnömonisindeki risk artışı göz önüne alınarak preoperatif dönemde uygulanmaktadırlar. Teorik olarak bu ajan profilaktik kullanımı bilinç düzeyi azalan, anormal yutma mekanizması olan veya gastrointestinal motilitesi tahrip olan veya dolu mideli hastalarda yararlı olabilir. Obez hastalarda antisekretuar ilaçlardan yarar görebilir. H2 reseptör antagonistlerinin kullanımı bazal ve nokturnal gastrik asid salınımını azaltarak preoperatif dönemde gastrik sıvı asiditesini azaltabilir. Genelde multipl doz rejimi (operasyon gecesi ve operasyon sabahı dozu) tek doz rejiminden daha etkilidir (gastrik asidite ve volümü azaltmada). Hızlı başlangıç istenirse parenteral uygulama oral uygulamadan daha etkilidir. Famodin (40 mg), ranitidin ( mg) ve simetidin ( mg); parenteral uygulama sonrası 1 saat içinde gastrik sıvı ph sını belirgin artırır. Yine de bunlar ve diğer ilaçlar asid aspirasyon riskini tamamen elimine etmezler. İlaveten simetidin hepatik mixed function oxidase enzim sistemini inhibe edebilir. Simetidin tedavisinin anestezi sırasında kullanılan diazepam, klordiazepoksit, teofilin, propranolol ve lidokain gibi ilaçların eliminasyon yarı ömrünü uzattığı bilinmektedir. Diğer ciddi yan etkileri aritmi, SSS depresyonu ve hipotansiyondur. Daha yeni bir H2 reseptör antagonisti olan Ranitidin daha güçlü, daha spesifik ve uzun etkilidir. Simetidin gibi ilaç etkileşmesi ve yan etki yapmaksızın aspirasyon pnömonisi riskini azaltır. Famotidinin eliminasyon yarılanma ömrü ranitidinden biraz uzundur (2,5-3.5 saat). Ranitidin için belirtilen üstünlüklere sahiptir. Etki süresinin ona göre daha uzun olması diğer bir üstünlük nedenidir. 32, Premedikasyonda Dikkat Edilecek Hususlar - Zamanlama: Premedikasyondan beklenen faydanın tam olarak elde edilmesi için zamanlama çok önemlidir. Girişim arifesinin gecesinde oral yolla verilen bir sedatif ile hastanın iyi bir uyku alması önemlidir. Girişimden önce ise absorbsiyonun daha 9

20 güvenilir olması nedeniyle intramusküler yol tercih edilmelidir. Ancak pediyatrik olgularda çocuğun ajitasyonu nedeniyle intramusküler yöntem sıkıntı doğurabileceğinden kullanılan ajanın çok iyi absorbe olması önem taşımaktadır Hastanın Yaşı: Pek çok ajan yaşlı hastalarda solunum ve dolaşım depresyonuna yol açabileceğinden doz ve ilaç seçiminde dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik olgularda ise bir yaşın altındakilerde sedatif ve hipnotik gereksinimi olmadığından premedikasyon çokta önem taşımamaktadır. Ancak daha büyüklerde premedikasyonun önemi vardır. Yaygın olarak oral veya nazal yollar benimsenmektedir Hastanın Genel Durumu: Şok, dehidratasyon, asit-baz veya elektrolit düzensizliklerinde premedikasyon uygulanmayabilir. Obez hastalarda solunum deprese edici ajanların etkisi belirgin olabilir. Yine kardiyak sorunu olan hastalarda da ilaç seçiminde dikkatli olunmalıdır. - Özel Durumlar: Obstetri olgularında yenidoğanı depresyondan korumak için premedikasyondan kaçınılır. Bilinç bulanıklığı olan hastalarda bilinç durumunun değerlendirilmesini etkileyen ilaçlardan kaçınılmalıdır. İntrakraniyal basıncın yükselme eğiliminde olduğu hastalarda opiyoidlerden, glokom olgularında atropinden, akut intermitan porfirya olgularında barbitüratlardan kesinlikle kaçınılmalıdır. Ayrıca poliklinik hastalarında postoperatif derlenmeyi uzatacak uzun etkili ajanlar tercih edilmemelidir. Çok ağrılı girişimlerde analjezik eklenmesinde yarar vardır. Alerji öyküsü olanlarda histamin deşarjına yol açabilecek ilaçlardan kaçınmak gerekir. - Hastanın Aldığı İlaçlar: Kullandığımız premedikasyon ajanının hastanın daha önceden sürekli kullanmak zorunda olduğu ilaçlarla olan etkileşimine dikkat etmek gerekir. Elektif anestezi öncesi kesilmesi gereken ilaçlar; 35 Trisiklik antidepresanlar 1 hafta öncesinden MAO inhibitörleri 2 hafta öncesinden Levodopa 1 hafta öncesinden Lityum 1 hafta öncesinden Antikolinesterazlar 6 hafta öncesinden 10

21 2.6. Araştırmada Kullanılan İlaçlar Hakkında Genel Bilgiler Midazolam Walser tarafindan 1975 te sentez edilen midazolam imidazol grubu içeren bir benzodiazepindir. Doza bağlı olarak, anksiyolitik, sedatif - hipnotik etkiye sahiptir. Diğer benzodiazepinler gibi santral sinir sisteminde gama-amino bitürik asit (GABA) -A reseptörlerine bağlanır ve inhibitör nörotansmitter GABA nın aktivitesini arttırır. 36 Şekil 1. Midazolamın Kimyasal Formulü Klinikte kullanılan benzodiazepin türevi ilaçlar içinde suda çözünen ve genel anestezi indüksiyonu için kullanılan ilk türevdir. Maleat ve hidroklorür tuzu halinde hazırlanmıştır. Midazolamın ampul içindeki enjeksiyonluk solüsyonunun ph si 3,5-4 tür, intravenöz enjeksiyondan sonra vücuda girer girmez plazma tarafından ph tamponlandığı için midazolam molekülünde halka kapanması olur ve bu ilaç diğer benzodiazepinler gibi lipofilik duruma geçer. Asidik ilaçlarla karıştırılmaması gerekir. Etkisi diazepamdan daha çabuk başlar ve daha kısa sürer. 11

22 uğrar. 37 Hidroksillenmek suretiyle metabolize edilir, hidroksimetil metaboliti etkin bir Şekil 2. Midazolamın Kimyasal Yapısı Midazolam büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Plazma protein miktarındaki küçük bir değişiklik, midazolamın plazmadaki serbest kısmındaki büyük etkilere yol açabilir. Kan-beyin bariyerini hızlı bir şekilde geçer, genel anestezik etkisi intravenöz enjeksiyondan sonra hemen ( saniye) başlar. Oral verildiğinde midebarsak kanalından çabuk absorbe edilir, karaciğerde % 50 ilk geçiş eliminasyonuna türevdir. Midazolamın ekstrahepatik metabolizması da vardır ve bu metabolitlerin önemsiz derecede sedatif özelliği vardır. 38 Tiyopental gibi, redistribüsyona uğrar. Eliminasyon yarılanma ömrü kısadır (1-4 saat ) ve bireyler arasında nispeten fazla değişiklik gösterir. Yaşlılar midazolama daha duyarlıdırlar. 38, Midazolamın Santral Sinir Sistemine Etkileri Midazolamın etkileri kalitatif olarak diğer benzodiazepinlerinkine benzer. Beyinde en fazla yoğunlukta BDZ reseptörünün gösterildiği alan olan amigdal, muhtemelen bu ilaçların etkileri açısından önemli bir anatomik lokalizasyondur. BDZ'ler kendi reseptörlerine bağlanarak, merkezi sinir sisteminin en yaygın inhibitör nörotransmiteri GABA'nın kendi reseptörüne afinitesini arttırır ve hiperpolarizasyona neden olurlar. Beyinde esas olarak iki ana BDZ alt grubu vardır. Bunlar BZ1 (omega 1) ve BZ2 (omega 2) reseptorleridir. Ayrıca periferik dokularda üçüncü bir BDZ reseptörü (omega 3) de bulunmuştur. BZ1 reseptörlerinin uykuya aracılık ettiği, BZ2 12

23 reseptörlerinin ise bilişsel yetiler, bellek ve motor kontrolden sorumlu olduğu öne sürülmektedir. 40 Midazolam benzodiazepin reseptörlerine bağlanarak etkilerini gösterir. EEG de beyin sapı ve retiküler sistem aktivitesini bloke eder. İntravenöz verildiğinde antegrat amnezi sağlar, fakat bu etki kısa sürer. Doza bağlı olarak hafif sedasyondan tam genel anesteziye kadar geniş bir etki alanı mevcuttur. Midazolamın anksiyeteyi azalttığı çeşitli çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. 41,40 Farklı dozlarda(1 mg, 2 mg, 3 mg) i.m. midazolamın anksiyolitik etkisi elektif ameliyat olacak hastalarda plasebo ile kıyaslanmıştır. Anksiyete visual analog skala ile ölçülmüş, her üç dozda da anksiyete aynı derecede azalırken, plasebo alanlarda hiç değişiklik olmamıştır Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Midazolam genellikle kardiyovasküler sisteme diğer anestetik ajanlardan daha az depresandır. 0,15 mg/kg i.v. midazolam, enjeksiyondan sonraki ilk dakikalar içinde, sistolik ve diyastolik arteryel kan basıncını hafifçe düşürmüştür. Arteryel kan basıncı, bundan sonra en az 20 dak. süreyle sabit kalmıştır. Kalp hızı, enjeksiyondan bir dakika sonra 13 atım/dak. kadar artmış ve normale dönmeden önce, 5 dak. bu hızda kalmıştır. Bu sonuc SAB daki azalmaya sekonder olarak baroreseptor aracılığıyla oluşturulan yanıt nedeniyledir. Kan basıncında ve periferik vasküler rezistanstı ve kardiyak debiyi minimal etkiler. 42, Solunum Sistemine Etkileri Sağlıklı bir kişide midazolam i.v. 0,075 mg/kg dozda (düşük doz) karbondioksit cevap eğrisinde geçici ve önemli olmayan depresyona sebep olur. Fakat diğer santral sinir sistemi depresanları ile beraber kullanıldığında ciddi solunum depresyonuna yol açabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda midazolamın solunum deprese edici etkisi daha fazla olabilir. 13

24 Endikasyonlar Midazolam tiyopental gibi genel anestezi indüksiyonunda kullanılabilir. Ayrıca kardioversiyon, endoskopi ve benzer girişimlerde intravenöz sedasyon amacıyla kullanılır. Analjezi yapmaz. Oral yoldan verildiğinde çabuk başlayan ve kısa süren hipnotik etki oluşturur. Anestezi uygulamalarında midazolam büyük oranda diazepamın yerini almıştır. İntramusküler yoldan uygulandığında etkili bir premedikasyon ilacıdır, fakat çoğunlukla küçük girişimlerde sedasyon sağlamak amacıyla kullanılır. Yarı ömrü kısa, plazma eliminasyonu hızlı olduğu için yoğun bakım ünitelerinde sedasyon amaçlı olarak infüzyon şeklinde kullanılabilir. Midazolam preoperatif medikasyonda en çok kullanılan benzodiazepindir. Sedasyon ve anksiyoliz sağlaması, etkisinin çabuk başlaması (i.m. enjeksiyondan sonra 7,2 dak.), diazepamdan daha fazla amnestik olması premedikasyonda tercih edilmesinin sebepleridir. Doz: Midazolam her hastada doz seçilerek uygulanmalıdır. Genellikle gençlerde (20 yaş) 0,07-0,15 mg/kg doz efektif sedasyon sağlar, doz yirmi yaşından sonra azaltılarak verilmelidir. Premedikasyon amaçlı kullanıldığında intramusküler dozu 0,05-0,13 mg/kg dır. İntramusküler midazolamın (0,075 mg/kg) sedatif etkilerinin injeksiyondan sonra 15 dak. içinde görüldüğünü ve 45 dak. da maksimal düzeye ulaştığı bildirilmiştir. 44 İntramuskuler enjeksiyondan sonraki ilk saat içinde, her ne kadar ulaşılan sedasyon düzeyi intravenöz yolla ulaşılandan daha düşükse de, sedasyon süresi benzerdir. İndüksiyonda 0,3-0,6 mg/kg ile şuur kaybı sağlanabilir. Bazı ülkelerde tablet formu da mevcuttur ve gece sedasyon sağlamak için kullanılabilir. Yaşlılar midazolama karşı daha duyarlıdırlar ve etkinin başlaması gençlere oranla daha yavaştır. Dolayısıyla yanılarak doz aşılabilir. Özellikle yoğun bakım uygulamalarında hastanın iyi takip edilmesi gerekir, beklenenden daha fazla etki ve yan etki görülebilir. Midazolamın, cerrahi sonrası bulantı ve kusma insidansına etkisi yoktur. Bununla birlikte son zamanlarda bulantı ve kusmayı azalttığına dair çalışmalar bulunmaktadır. 45 Kardiovasküler, respiratuar ve psikomotor depresyon midazolam kullananlarda dikkate alınması gereken yan etkileridir

25 Deksmedetomidin Deksmedetomidin anestezi pratiğinde popülarite kazanan yeni bir ilaçtır. α 2 reseptör agonisti olan bu ilaç solunumu etkilemeksizin koopere sedasyon, anksiyolizis ve analjezi sağlamaktadır. Sempatik tonusun azalması ve periferik noradrenalin salınımının azalması ile α 2 agonistler çoğu cerrahi işlemde kritik dönemlerdeki hipertansif yanıtları azaltırlar. α 2 agonistler anestezi ve cerrahi girişimler sırasında kan basıncını düşürür, kalp hızının azalmasını sağlar ve hemodinamik stabiliteye yol açarlar. Şekil 3. Deksmedetomidinin Kimyasal Şekli Farmakolojik Özellikleri Medetomidinin farmakolojik olarak aktif d-izomeri olan deksmedetomidinin moleküler ağırlığı 236,7 ve moleküler formülü C 13 H 18 N 2 HCL dir. 47,48 Pka sı 7.1, ph ı 4,5-7 arasında olan deksmedetomidin berrak, renksiz, izotonik bir solüsyondur. Yaklaşık 6 dk. lık bir dağılım yarı ömrü ile hızlı bir dağılım fazı; ortalama 2 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü vardır. Radyoaktif işaretlenmiş dozunun % 95 i idrarla ve % 4 ü dışkıda metabolize edilmiş olarak elimine edilir. Major atılım metabolitleri glukoronoidlerdir. Deksmedetomidin % 94 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Deksmedetomidinin invitro olarak CYP 2 D 6 yı inhibe ettiği gösterilmiştir, fakat bu inhibisyonun klinik önemi tam olarak değerlendirilememiştir. Ayrıca sitokrom P450 sistemi ile metabolize olan ilaçlarla çok az etkileşim göstermektedir

26 Tablo 1. Alfa-2 Agonist Etkiye Sahip İlaçlar İlaç adı T1/2(saat) α 2/ α 1 Agonist etki Klonidin Parsiyel Mivazerol Pür Deksmedetomidin Pür Sağlıklı erkek gönüllülerde deksmedetomidinin biyoyararlanımı değerlendirilmiş olup peroral, bukkal ve intramusküler uygulama sonrasında biyoyararlanım sırasıyla % 16 (% 12-20), % 82 (% 73-92) ve % 104 (% ) olarak saptanmıştır. 49 İntramuskuler uygulamada maksimum konsantrasyona 1,6-1,7 saatte ulaşılmaktadır. Bu süre transdermal uygulamada 6 saattir ve biyoyararlanım % 88 dir Farmakodinami ve Farmakokinetiği Alfa-2 adrenoreseptörler santral sinir sistemi, periferik sinirler (somatik ve otonomik) ve otonom ganglionlarda bulunurlar. Özellikle sempatik afferentlerle inerve olan dokular olmak üzere tüm vücutta dağılmışlardır. Adrenerjik reseptörlerin farmakolojik tipleri arasında α 1 ve α 2 reseptörler bulunmaktadır ve α 2 reseptörler tüm vücutta yerleşmişlerdir. (SSS, damar düz kası gibi efektif organlar ve özellikle sempatik sinir sistemi tarafından innerve edilen dokular). Yapılan radyoligand bağlama çalışmalarında α 2 adrenoseptörlerin α 2A, α 2B α 2C ve α 2D subtipleri olduğu gösterilmiştir. 50,51 Bu 3 alt grup reseptörü, proteinlerinde 7 kat membran segmentli, G protein bağlantılı reseptörlerdir. 51,52 Hücresel düzeyde her 3 alt gruptan bu G1/G0 sinyal sistemi ile bağlantılıdır. Adenilat siklaz aktivitesini ve siklik AMP sentezini inhibe eder. Voltaja duyarlı Ca kanallarını inhibe ve K kanallarını hiperpolarize ederler. 53,54 Deksmedetomidin, fare beyninde doza bağımlı olarak siklik GMP üretimini azaltır. 55 Reseptör alt grupları arasındaki en önemli fonksiyonel farklılık çeşitli dokulardaki spesifik dağılım paterni ile ilişkili gözükmektedir. Son zamanlardaki araştırmaların büyük bir kısmı norepinefrin salınımını regüle eden otoreseptörlerinin büyük çoğunluğunun alfa-2 A alt grubuna ait olduğunu göstermektedir. 56 Alfa-2 B reseptörlerinin dağılımı talamusta sınırlı kalırken, alfa-2 A ve alfa-2 C alt grupları, tüm beyin dokularına 16

27 dağılmıştır. 56,51 Locus ceruleusta yüksek seviyelerde alfa-2 alt grubunun bulunması bu reseptörlerin, bu beyin bölgesinde lokalize olan noradrenerjik hücrelerin aktivitesini inhibe etmedeki rolünü destekler. 48 Alfa-2 A alt grubunun mrna sı serebral korteks ve hipokampus gibi noradrenerjik inervasyonla iletilen çeşitli beyin bölgesinde bulunmuştur. 51 Deksmedetomidinin çoğu ana farmakolojik ve teröpatik etkilerinin oluşmasında kritik rolü alfa-2 A reseptörleri oynamaktadır. Örneğin; fonksiyonel alfa-2 A reseptör alt grubundan yoksun farelerde deksmedetomidinin sedatif, anestetik ve analjezik etkileri görülmemiş iken alfa-2 B ve alfa-2 C reseptörlerinin inaktive olduğu hayvanlarda bu cevaplar normal bulunmuştur. Buna ilave olarak alfa-2 A reseptörlerinin, kemirgenlerde locus ceruleusta deksmedetomidinin hipnotik cevabı düzenleyen alt grubu olduğu gösterilmiştir. 57 İlgi çekici olan, sıçanlarda deksmedetomidinin kronik kullanımı ile hipnotik etkilere tolerans gelişebilmesidir. Bu tolerans L-tipi kalsiyum blokeri olan nifedipinle geri döndürülebilir. 51 Sempatik sinir sonlanmalarında lokalize olan presinaptik alfa-2 adrenoreseptörlerin stimulasyonu norepinefrin salınımını inhibe eder. 58 Santral sinir sistemindeki postsinaptik reseptörlerin alfa 2 agonistler ile aktivasyonu sempatik aktiviteyi ve kan basıncı ile kalp hızını azaltır. Bu da anksiyetenin giderilmesi ve sedasyona yol açarken, deksmedetomidinin spinal korddaki alfa 2 adrenoreseptörlere bağlanması analjezi sağlar. 59,60 Deksmedetomidin anesteziyi destekleyici özellikler gösterir. α 2 adrenoreseptörlerin noradrenerjik nörotransmisyonda azalmaya neden olarak, insanlarda ve hayvanlarda anestezik koruyucu etkiye sahip oldukları bildirilmiştir. α 2 adrenoreseptörler volatil anestetikler ve intravenöz anesteziklerin ihtiyacını azaltmakla birlikte analjezik ve opioid koruyucu etkiye de sahiptirler. 61 Deksmedetomidinin 0,6ng/ml lik hedef plazma konsantrasyonu izofluranın minumum alveoler konsantrasyonunu (MAK) % 47 oranında azaltır. Bu durum noradrenerjik sistem aktivitesinin depresyonu ile MAK azalması hipoteziyle tutarlı gözükmektedir Deksmedetomidinin Santral Sinir Sistemi ve Kognitif Fonksiyonlar Üzerine Etkileri Alfa-2 adrenoreseptörler serebral vasküler yatakta oldukça geniş bir yayılım gösterirler ve bu reseptörlerin aktivasyonu spesifik bir vazokonsrüktif yanıta neden olur. Kortikal kan damarlarında presinaptik α 2 adrenoreseptörlerin aktivasyonu norepinefrin 17

28 salınımını azaltırken, postsinaptik α 2 adrenoreseptörler vasküler düz kastaki tonüsü artırabilir. Böylece, deksmedetomidin infüzyonu hem direkt olarak ( α 2 agonistlerle ilişkili kalsiyum akışında artma) vasküler düz kas konstrüksiyonunu tetikler, hem de indirekt yoldan santral sempatik aktivitede değişiklikler yapar ve serebral metabolik oranı azaltarak serebral kan akımını etkileyebilir. Serebral damarlarda oldukça yaygın bulunmalarına karşın SKA nın kontrolü ve serebrovasküler reaktivite üzerine etkileri tam açık değildir. Deksmedetomidinin nöroprotektif etkisi de vardır. Bu etkiye yol açan α 2 adrenoreseptor subtipinin α 2 A olduğu belirtilmiştir. 63 Fokal serebral iskemide, deksmedetomidin uygulamasının (9 µg/kg ) kortekste infarkt volümünü % 40 azalttığı, bunun yanısıra minimal hiperglisemi ve hipotansiyon oluşturduğu gözlenmiştir. 64 Yine yüksek doz deksmedetomidin verilen sıçanlarda (15 µg/ kg) geçici oklüzyon sonrası infarkt volümünde azalma (kortekste % 31, striatumda ise % 20 oranında) bildirilmiştir. 65 Ayrıca, dekmedetomidinin neonatal dönemdeda nöroprotektif etkiye sahip olduğu, korteks ve beyaz cevherde eksitotoksik lezyonları önlediği bildirilmiştir. 66 Deksmedetomidin, serebral arterio-venöz malformasyonların embolizasyonunda 5 olguda uygulanmış ve olguların infüzyonun kesilmesinden 10 dk sonra olguların uyandığı ancak kognitif testlerde bozulma olduğu ve 45. dakikada dahi kognitif fonksiyonlardaki bozulmanın devam ettiği gözlenmiştir Kardiyovasküler Etkileri Deksmedetomidinin kardiyovasküler sistem üzerine etkileri doza bağlıdır. Deksmedetomidinin sempatolitik etkileri plazma norepinefrin konsantrasyonları ölçülerek değerlendirilir. Çünkü bu indirekt olarak periferik sinir sonlanımlarında transmitter salınımını yansıtır. Deksmedetomidin doza bağımlı olarak plazma norepinefrin konsantrasyonlarını azaltır. 68 Kalp hızı ve kan basıncın da doza bağımlı olarak azaltır. 68 Deksmedetomidin, endotrakeal entübasyon, cerrahi stres, anesteziden uyanma ve erken ayılmaya karşı oluşan katekolamin cevaplarını; etkili bir şekilde baskılayarak hemodinamik stabilite sağlar. 69,70 18

29 Solunum Sistemi Üzerine Etkileri Deksmedetomidinin solunum sistemi üzerine minimal etkileri vardır. Spontan soluyan köpeklerde PaCO 2 yi az miktarda arttırmaktadır. Bu da solunum depresyonu yapanan anesteziklere göre önemli bir avantajdır. 71 Yapılan bir çalışmada (hedef plazma konsantrasyonu 0,3 µg/lt - 1,25µg/lt ) 24 saat i.v deksmedetomidin infüzyonu alan gönüllü lerde solunum depresyon meydana gelmediği, oksijen satürasyonunun tüm bireylerde % 90 üzerinde bulunduğu bildirilmiştir Analjezi ve Deksmedetomidin Deksmedetomidin analjezi oluşturan, santral ve periferik mekanizmalarla hemodinamik stresi azaltan etkileri nedeniyle postoperatif ağrı tedavisinde kullanılabilecek bir ajan gibi görülmektedir. Alfa 2 adrenerjik agonistlerin opioid analjezisini potansiyalize ettikleri gösterilmiştir. 73 Uzun süredir klinik kullanımda bulunan klonidin bu konuda üzerinde en fazla çalışılan ilaçtır, imidazolin sınıfından bir α 2 adrenerjik agonist olmakla beraber bir miktar α 1 agonist özelliği de vardır. Çok selektif α 2 agonist olan deksmedetomidinin analjezik etkisi çoğu çalışmada araştırılmıştır. α 2 agonistler morfinin analjezik etkisini potansiyalize ederler ve cerrahi sonrası analjezik kullanımını % oranında azaltırlar. 74,75 Bu etki sempatik sinir uçlarında ve spinal kordda adrenoseptörlerin stimülasyonu sonucu olabilir. Deksmedetomidinin analjezik koruyucu etkisi pre-emptif anajezik etki veya rezidüel aditif etki ile açıklanabilir Melatonin Melatoninin Tarihçesi ve Tanımı Pineal bezin (epiphysis cerebri) varlığı çok eski zamanlardan itibaren bilinmektedir. Herofilus ilk defa M.Ö. 3. yüzyılda pineal bezi keşfetmiştir. Descartes ve Vasalius bezin yapısını incelemiş ve ruhun oturduğu yer olduğuna inanmışlardır. Lerner, 1950 li yılların sonlarında pineal bez ekstratlarının anfibilere verilmesi ile 19

30 derilerindeki melanin granüllerinin aglütine olması üzerine bu maddeye melatonin adını vermiştir. 76,77 Melatonin (N-Asetil-5-Metoksitriptamin) pineal bezin en önemli ürünüdür, indol yapısında bir nöro-hormondur. 78,79, Melatonin Sentez ve Metabolizması Melatonin sentezinde başlangıç madde pineal bez tarafından plazmadan alınan triptofandır. Triptofan esansiyel bir aminoasit olup, besinlerle dışarıdan alınması gerekmektedir. Triptofan, pinealositlerde triptofan hidroksilaz ile 5-hidroksitriptofan a hidroksillenir. 5-hidroksitriptofan, L-aminoasid dekarboksilaz enzimi etkisiyle karboksil grubunu kaybeder, 5-hidroksitriptamin e (serotonin) dönüşür. Seratonin; N-asetil transferaz (NAT) ile N-asetilserotonin e bu da 4 hidroksiindol-o-metiltransferaz (HIOMT) ile melatonine sentezlenir. 81,82 Melatonin molekülü ve sentezinin evreleri şekil 6 ve 7 de gösterilmiştir. Şekil 4. Melatonin Kimyasal Formülü Yapılan deneysel çalışmalarda hayvanlarda NAT enzimi aktivitesinin, dolayısıyla melatoninin kan düzeyinin karanlık fotoperiyodta pik yaptığı gösterilmiştir. Bu fotoperiyod; pineal bezi innerve eden sempatik sinir liflerinin spontan aktivitesinin ve bezde norepinefrinin dönüşümünün en yüksek olduğu saatlere rastlamaktadır. Kısa süreli ışığa maruz kalındığında, sempatik aktivite baskılanır. NAT enzimi aktivitesi ve melatonin miktarı hızla azalır. 83 Melatonin sentezi sadece pineal bez ile sınırlı değildir. Kan dolaşımındaki melatoninin üretiminin yaklaşık % 80 lik kısmı pineal bez tarafından sağlanır. 81 Enzim sentez aşamasında yer alan HIOMT pineal bez dışında retina ve Harderian bezde de tanımlanmıştır. Bunun dışında diğer bazı organlarda 20