Diabetik Retinopatinin Týbbi Tedavisi

Transkript

1 Diabetik Retinopatinin Týbbi Tedavisi Serra KARAÇORLU 1 GÝRÝÞ Son 30 yýldýr laser fotokoagulasyon diabetik retinopati tedavisinde hemen hemen tek seçenek olarak kalmýþtýr. Diabetik Retinopati Çalýþmasý (Diabetic Retinopathy Study, DRS), panretinal laser fotokoagulasyonun proliferatif diabetik retinopatili gözlerde 5 yýl içerisindeki aðýr görme kaybý görülme sýklýðýný % 50 oranýnda azalttýðýný bildirmiþtir 1. Diabetik Retinopati Erken Tedavi Çalýþmasý ise (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), fokal laser fotokoagulasyonun klinik olarak anlamlý makula ödemindeki etkisini ortaya koymuþ ve 5 yýl içerisindeki orta derece görme kaybý oranýný % 50 azalttýðýný göstermiþtir 2. Bu çalýþmalar diabetik retinopatinin mevcut tedavisinin esasýný oluþtururken diabetik retinopatinin oluþmasýnýn veya ilerlemesinin önlenmesi ile ilgili týbbi tedavi çalýþmalarý halen devam etmektedir. Çünkü yararlý etkisi tartýþýlmayan laser fotokoagulasyon tedavisi retinada termal bir hasar oluþturmakta ve kontrast hassasiyeti ile gece görmeyi bozmaktadýr. Ayrýca laser tedavisi daha çok retinada morfolojik ve fonksiyonel bozukluklarýn geliþtiði diabetik retinopatinin ileri safhalarýnda kullanýlmaktadýr. Ýdeal olan hastalýðýn çok erken dönemlerinde retina deðiþikliklerine neden olan mekanizmalarla iliþkiye girerek bu nedenleri ortadan kaldýran týbbi tedavinin bulunmasýdýr. Bu amaçla diabette meydana gelen metabolik ve hemoatolojik bozukluklarý düzenlemeye yönelik tedavilerin retinopati üzerindeki etkisini araþtýran birçok çalýþma mevcuttur. SORBÝTOL YOLU VE ALDOZ REDUKTAZ ÝNHÝBÝTÖRLERÝ 1959 yýlýnda Van Heyningen diabetik fare lensinde sorbitolun fazla miktarda bulunduðunu göstermiþtir 3. Böylece osmotik stres teorisi geliþtirilmiþtir. Hiperglisemide aldoz reduktaz enzimi uyarýlmakta ve glukozdan sorbitol oluþmaktadýr. Sorbitol dehidrogenaz inhibisyonu nedeniyle sorbitol fruktoza dönüþememekte ve toksik olan sorbitol hücre içinde birikmektedir. Ancak yakýn zamanda yapýlan bir çalýþmada insan lensinde polyol dehidrogenaz/aldoz reduktaz oranýnýn çok daha yüksek olduðu gösterilmiþ ve insanlarda diabet komplikasyonlarýný baþlatan esas faktörün osmotik hasar olamayacaðý sonucuna varýlmýþtýr. Osmotik stres teorisi hakkýndaki kuþkulara raðmen, aldoz reduktaz inhibitörleri (ADI) ile ilgili bazý klinik çalýþmalarda yararlarý gösterilmiþtir. Klinikte incelenen 9 aldoz reduktaz inhibörü mevcuttur, bunlar tolrestat, ponalrestat, zenarestat, epalrestat, sorbinil, zopolrestat, symmetristat ve ADN138 dir. Aldoz reduktaz inhibitörlerinin etki spektrumu aldoz reduktaz inhibisyonu ile sýnýrlý deðildir. Bunlarýn sinir ileti hýzý, kan akýmý ve vazodilatasyonu arttýrdýðý gösterilmiþtir yýlýnda yayýnlanan ve 6 ay takip edilen 31 diabetik retinopatili hastayý içeren randomize bir tolrestat çalýþmasýnda floresein anjiografideki fokal lezyonlardan sýzýntýnýn azaldýðý gösterilmiþtir 5. Sorbinil ile yapýlan uzun süreli ve kapsamlý bir çalýþmada (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group) da yeni mikroanevrizma oluþmasý hafifçe azalmýþ görünmektedir 6. Ancak tüm aldoz reduktaz inhibörleri olumsuz bir komplikasyon profiline sahiptir ve kuþkulu faydalarý da göz önüne alýndýðýnda kullanýmlarýný savunmak güç olmaktadýr. ANTÝAGREGAN TEDAVÝ Diabetik hastalarda trombotik eðilime yol açan deðiþiklikler, trombosit aktivasyonu ve agregasyonu ile tromboksan A2 ve endotelyal hücre faktörü VIII yapýmýnýn artmasý, endotelyal prostasiklin yapýmýnýn ve plazminojen aktivatörlerinin azalmasý olarak sayýlabilir. Bu bozukluklar, mikrotrombus oluþmasý þeklinde kapiller týkanýklýða yatkýnlýðý arttýrmaktadýr 7. Aspirin tombositlerin agregasyonunu inhibe eder. Aspirin ve mikrotrombus oluþumundan kaynaklanan küçük kapiller oklüzyonlarýn azaltýlmasýna yönelik diðer ajanlar geniþ kapsamlý klinik çalýþmalarda test edilmiþtir. DAMAD çalýþmasý (Dipyridamole, Aspirin, Microangiopathy of Diabetes) 1989 yýlýnda yayýnlanmýþtýr. Bu çok merkezli randomize çalýþmada erken diabetik 1 Ýstanbul Retina Enstitüsü; Doç. Dr. Geliþ Tarihi : 11/12/2003 Kabul Tarihi : 14/12/2003

2 8 Diabetik Retinopatinin Týbbi Tedavisi retinopatili hastalarda aspirinin tek baþýna veya dipiridamol ile birlikte etkisi plasebo ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Nonproliferatif diabetik retinopatili toplam 475 hasta çalýþma kapsamýna alýnmýþtýr. Aspirin dozu günde 1 gram, dipiridamol dozu günde 25 mg dýr. Floresein anjiografi ile yapýlan takiplerde plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda yýllýk mikroanevrizma artýþýnýn tedavi grubunda daha düþük olduðu gösterilmiþtir ve bu deðiþiklik istatistiksel olarak anlamlýdýr. Ýstatistiksel anlamlý sonuçlara raðmen mikroanevrizma mutlak sayýsýnda küçük deðiþiklikler olmasý nedeniyle aspirini diabetik retinopati tedavisi için önermek mümkün deðildir. Ancak aspirinin makrovasküler hastalýklardaki diðer yararlarý da göz önüne alýndýðýnda bu sonuçlar tedaviyi destekleyici olarak kabul edilmiþtir. Aspirin bugün için diabetik hastalarda geniþ oranda kullanýlmaktadýr 8. Aspirin ETDRS çalýþmasýnda da test edilmiþtir. Hafifaðýr nonproliferatif veya erken proliferatif diabetik retinopatili toplam 3711 hasta, aspirin (günde 650 mg) veya plasebo þeklinde randomize edilmiþtir. Aspirin yüksek risk proliferatif diabetik retinopatinin geliþmesini veya görme kaybý riskini engellememiþ, ancak vitreus hemorajisi riskini de arttýrmamýþtýr 9. Tiklopidin hidroklorid trombositleri inhibe etme özelliðine sahip terapötik bir ajandýr. Ticlopidine MicroAngiopathy of Diabetes Study (TIMAD) 1990 yýlýnda yayýnlanmýþtýr. Bu çok merkezli, çift kör, randomize, kontrollu çalýþmada erken diabetik retinopatili 435 hasta her yýl floresein anjiografileri çekilerek 3 yýl boyunca takip edilmiþtir. Mikroanevrizma artýþý plasebo grubunda, tiklopidin grubuna göre anlamlý derecede yüksek bulunmuþtur. Ayrýca insülin tedavisindeki diabetiklerde yeni damar oluþumu tiklopidin grubunda daha az görülmüþtür. Ancak önemli yan etkileri söz konusudur, iki hastada aðýr nötropeni geliþmiþtir ve bu nedenle geniþ bir kullaným bulamamýþtýr 10. HÝPERGLÝSEMÝ TEDAVÝSÝ Diabetik retinopatinin týbbi tedavisi ile ilgili en baþarýlý sonuçlar antidiabetik ve antihipertansif tedavileri araþtýran geniþ kapsamlý çalýþmalarda elde edilmiþtir. DCCT (Diabetic Control and Complications Trial) sýký kan glukoz kontrolu ile tip 1 diabetin mevcut rutin tedavisini karþýlaþtýrmýþtýr. Dokuz yýllýk takip sonunda sýký kontrol grubunda diabetik retinopatinin ilerlemesinin % 76 oranýnda azaldýðý görülmüþtür 11. Bu sonuç, tip 1 diabetiklerde sýký glisemik kontrolun önemini açýða çýkarmýþ ve ayný zamanda hipergliseminin, diabetes mellitustaki hedef organ hasarýnýn esas etyolojisi olduðu iddiasýný desteklemiþtir 12. Ne yazýkki tam bir glisemi kontrolunun elde edilmesi birçok hastada oldukça zordur. Ayrýca bu grupta hipoglisemi önemli bir problem olarak karþýmýza çýkmaktadýr 13. DCCT'yi takiben tip 2 diabetlilerde de sýký glukoz kontrolu ile diabetik komplikasyonlarda benzer sonuçlar alýnacaðý þeklinde bir umut doðmuþtur. UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) tip 2 diabetlilerdeki sýký glisemi kontrolunu araþtýrmýþtýr. Klorpropamid, glibenklamid veya insülin ile yoðun tedavi edilen hastalar 10 yýllýk takip sonunda standart tedavi grubundakiler ile karþýlaþtýrýlmýþ ve fotokoagulasyon oranlarý ile retinopatinin ilerlemesinde anlamlý, ancak küçük bir azalma tespit edilmiþtir 14. Tip 2 diabetli hastalar, tip 1 diabetlilere göre sýký glukoz kontrolundan daha az yarar saðlamaktadýr. HÝPERTANSÝYON TEDAVÝSÝ Literatürde sistemik hipertansiyon ile retinal eksudasyon, hemoraji ve makulopati arasýndaki iliþkiyi gösteren çok sayýda çalýþma mevcuttur 15. Retinal hiperperfüzyonun diabetik retinal mikrosirkülasyondaki hasarýn baþlamasýnda önemli bir rolü olduðuna inanýlmaktadýr. Retina damarlarýnda otoregülasyon mevcuttur ve normal kiþilerde çok farklý sistemik pefüzyon basýnçlarýnda optimal akým hýzlarýnýn muhafazasý mümkün olmaktadýr. Diabetik hastalarda retina dolaþýmýnýn otoregülasyonu bozulmuþtur ve sistemik kan basýncýna proporsiyonal olan retina akým hýzý artmýþtýr. Hipertansiyon, hiperglisemi ve hamilelikte retina kan akýmý artmakta ve diabetik retinopati aðýrlaþmaktadýr. Buna karþýlýk karotis arter stenozu ve yüksek göziçi basýncý gibi retina kan akýmýný azaltan durumlar diabetik retinopatiye karþý korumaktadýr 7. UKPDS çalýþmasýnda 1148 hipertansiyonlu hasta ya bir betabloker ya da anjiotensin konverting enzim ile sýký kan basýncý kontroluna alýnmýþ veya daha az sýký bir kontrola tabi tutulmuþtur. Sýký kontrol grubunda 9 yýl sonunda görme keskinliðinde 3 veya daha fazla ETDRS sýrasý azalma riski % 47, fotokoagulasyon oraný ise % 35 oranýnda azalmýþtýr, bu sonuç istatistiksel olarak anlamlýdýr yýlýnda yayýnlanan EUCLID çalýþmasý normotansif tip I diabetli hastalarda ACE inhibitörlerinin (lisinopril) etkisini araþtýrmýþtýr. Ýki yýl sonunda ACE inhibitör grubunda retinopati ilerlemesindeki azalma istatistiksel olarak anlamlý bulunmuþtur 17. Hipertansif tip II diabetiklerde sýký kan basýncý kontrolunun büyük yararlarýný gösteren UKPDS'de ACE inhibitörleri betablokerlere üstün bulunmamýþtýr 16. HOPE çalýþmasý ise (The Heart Outcomes Protection Evaluation Study) kardiovasküler hastalýk açýsýndan yüksek risk taþýyan 55 yaþýn üzerinde 9500 hastayý kapsamakta ve ACE inhibisyonunun spesifik etkisini desteklemektedir 18. Çalýþma 4 yýlda sonlandýrýlmýþtýr, çünkü bir ACE inhibitörü olan Ramiprilin plaseboya üstünlüðü aþikar olarak elde edilmiþtir. ACE inhibitör tedavisi ile mortalitede % 20'nin üzerinde bir azalma olmaktadýr. Çalýþma diabetik retinopati üzerindeki etkiyi araþtýrmaya yönelik deðildir, ancak Ramipril grubunda laser tedavisi gerektiren olgu sayýsýnda azalma saptanmýþtýr. Anjiotensin II reseptör blokerleri hipertansiyon tedavisinde yeni bir ilaç sýnýfýdýr. Bunlarýn kullanýlmasý ile ACE inhibitörlerindeki öksürük gibi rahatsýz edici yan etki oraný azalmýþtýr, çünkü bradikinin sistemi anjiotensin II blokajýndan etkilenmemektedir. Spesifik anjiotensin II blokajýnýn potansiyal bir yararý da bu ajanlarýn in vitro

3 Ret - Vit 2004; 12 : olarak gösterilmiþ antianjiojenik ekisidir 19. Diabetik retinopatili hastalarda anjiotensin II blokajýný araþtýran büyük bir randomize kontrollu çalýþma devam etmektedir (DIRECT Çalýþmasý). HÝPERKOLESTEROL TEDAVÝSÝ Temel araþtýrmalar okside LDL kolesterolun retina endotel hücrelerine toksik olduðunu ileri sürmektedir. Statinler hepatik kolesterol sentezini inhibe ederek plazma LDL-kolesterol konsantrasyonunu azaltmaktadýr. Ayrýca makrofaj kolesterol sentezini deðiþtirmekte, PDGF'e (platelet-derived-growth-factor) baðlý DNA sentezini inhibe etmekte, kan akýmýný kolaylaþtýrmakta, hem eritrosit hem de trombosit membranlarýndaki kolesterol miktarýný azaltarak trombus oluþmasýný engellemekte ve kan basýncý ile homosistein düzeylerini düþürmektedir 20. Statinlerin kullanýmý kardiovasküler tedavi çalýþmalarý ile yönlenmekle birlikte retinal eksudasyon ile temel kolesterol düzeyleri arasýnda iliþki olduðunu gösteren çalýþmalar da mevcuttur 20. Bazý öncü çalýþmalarda kolesterol azaltýcý tedavi ile makuler eksudasyonun gerilediði veya stabilize olduðu ortaya konmuþtur, ancak ileri diabetik makula hastalýklarýnda görme keskinliðinde deðiþme olmamýþtýr. Eksudatif diabetik makulopatili hastalarda pravastin ile ilgili daha yeni ve kontrolsuz bir çalýþmada incelenen 6 hastada retinopatide 1 yýl içerisinde iyileþme tespit edilmiþ ve bu terapötik yaklaþým yeniden gündeme gelmiþtir 21. Halen diabetik retinopatinin seyrini statin tedavisinden önce ve sonra detaylý retina fotograflarý ile takip eden iki büyük randomize çalýþma devam etmektedir (FIELD ve ASPEN çalýþmalarý). ENDOKRÝNOLOJÝK MEKANÝZMALARLA FARMAKOLOJÝK ETKÝLEÞÝM ETDRS'nin yayýnlanmasýndan ve argon laser fotokoagulasyonun yaygýn kabul görmesinden önce proliferatif diabetik retinopatinin tedavisinde hipofiz ablasyonu bir tedavi seçeneðiydi. Bu tedavi, genç bir diabetik kadýnda hipofiz bezinin postpartum infarktýndan sonra proliferatif diabetik retinopatinin gerilemesi nedeniyle kabul görmüþtü lerde hipofiz ablasyonu yaygýnlaþmýþ ve birçok kontrolsuz çalýþma yayýnlanmýþtýr. Daha sonra çalýþmalar retina iskemisine cevap olarak retina dokusundan salýnan anjiojenik büyüme faktörleri üzerinde odaklanmýþtýr. Tanýmlanmýþ lokal retinal anjiojenik büyüme faktörleri, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), insüline benzer büyüme faktörü 1 (IGF 1) ve PDGF tir. Büyüme hormonu ve IGF1 etkisinin doðal inhibitörü somatostatindir. Somatostatin nöroendokrin dokular ve gastrointestinal sistem tarafýndan oluþturulur ve TSH, prolaktin, glukagon, insülin ve pankreatik ekzokrin fonksiyona karþý etkileri içeren geniþ bir inhibitör yelpazeye sahiptir. Ayrýca direkt antiproliferatif etkisi de mevcuttur. Oktreotid bir somatostatin analoðudur, yarý ömrü 90 dakikadýr, 8 saatlik bir etkisi söz konusudur ve subkutan enjeksiyon ile verilmektedir. Büyüme hormonu sekresyonunun inhibisyonunda somatostatinden 20 kez daha güçlüdür 20 ve akromegalinin tedavisindeki kullanýmý iyi bilinmektedir. Bir çalýþmada aðýr nonproliferatif diabetik retinopati veya erken proliferatif diabetik retinopatili toplam 22 hasta ya konvansiyonel diabet tedavisine veya ilave olarak subkutan enjekte edilen Oktreotid grubuna randomize edilmiþtir. Oktreotid grubunda bir hastaya panretinal fotokoagulasyon gerekirken, diðer grupta 9 gözde fotokoaguþasyon uygulanmýþtýr 23. Ancak gastroentestinal baþta olmak üzere önemli yan etkileri söz konusudur. Lanreotide ve Sandostatin gibi uzun etkili somatostatin analoglarýnýn kullanýma girmesiyle bu tedavi yöntemi daha uygulanabilir hale gelmiþtir ve randomize çalýþmalar planlanmaktadýr. Daha yeni olarak büyüme hormonu reseptör antagonisleri (GHRA) geliþtirilmiþtir. Bunlardan birisi olan pegvisomant insan büyüme hormonu reseptörlerine geri dönüþümlü olarak baðlanmakta ve dolaþan IGF1 düzeyi azalmaktadýr. Kontrolsuz bir çalýþma proliferatif diabetik retinopatili hastalarda yapýlmýþtýr. Hiçbir hastada retinopati gerilemezken, 16 hastada ilerleme olmamýþ, 9 hastada ise retinopatinin aðýrlýk derecesi artmýþtýr 24. VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ VE PROTEÝN KÝNAZ C ENZÝM ÝNHÝBÝSYONU Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) bir glikopeptiddir ve eksudatif ve proliferatif diabetik retinopatinin oluþmasýnda anahtar bir büyüme faktörü olarak tanýmlanmaktadýr 25. Protein kinaz C (PKC) birçok izoenzim içeren bir ailedir, bunlar fosfat gruplarýný proteinlere ekler ve böylece anahtar metabolik enzimleri aktive eder. Retinadaki VEGF reseptör uyarýsý PKC beta I ve II izoformlarý aracýlýðýyla olur. Bunlarýn baðýmsýz uyarýlmasýyla diabetiklerde permeabilite, koagulasyon ve kan akýmý gibi birçok vasküler fonksiyon deðiþikliðe uðrar. PKC'nin ilk inhibitörleri (H7 ve Staurosporine) tüm PKC izoformlarýný (A, B ve C) bloke ettiðinden klinik yararý kýsýtlýdýr. PKC beta izoformlarýnýn spesifik bir inhibitörü olan ve oral olarak alýnabilen LY333531'in bulunmasý yeni bir araþtýrma alaný yaratmýþtýr. Ýlk deneysel çalýþmalarda bu maddenin retina kan akýmý, glomerüler filtrasyon oraný ve albuminuri gibi diabete baðlý birçok bozukluðu geri döndürebildiði 26 ve deney hayvanlarýnda VEGF'e baðlý retinal permeabiliteyi engellediði 27 gösterilmiþtir. Bir baþka çalýþmada antianjiojenik özelliði gösterilmiþtir, PKC II beta izoform inhibisyonu ile VEGF'e baðlý endotelyal hücre proliferasyonu azalmaktadýr 28. PKC sisteminin bu spesifik inhibitörü diabetik mikrovasküler hastalýk ve özellikle diabetik retinopati tedavisine yönelik ilk spesifik oral

4 10 Diabetik Retinopatinin Týbbi Tedavisi medikasyonu sunmaktadýr. Geniþ bir randomize klinik çalýþmada diabetik retinopatinin doðal seyrini deðiþtirmesi veya laser tedavisine yardýmcý bir ajan olarak kullanýlmasý açýsýndan araþtýrýlmaktadýr. GLÝKOZÝLLENME Hiperglisemide glukoz nonenzimatik olarak proteinlerle birleþmekte ve oluþan ketoaminler bir sürü nonenzimatik reaksiyon serisinden geçerek "advanced glycosylation end products" (AGEs) meydana getirmektedir. AGEs hücre ve dokularda, büyüme faktörlerinin uyarýlmasý, ekstraselüler matriskte birikme, vazoregulatuar disfonksiyon ve apoptotik hücre ölümü gibi birçok anormal cevaba yol açar. Oldukça detaylý bir araþtýrmada diabet komplikasyonlarýnýn geliþmesinde glikozillenmiþ proteinin rolüne iþaret edilmiþ ve glikozillenmenin inhibisyonu ile bu etkinin geri döndürülmesine yönelik farmakolojik yaklaþýmlar tanýmlanmýþtýr 29. AGE oluþumun inhibe edecek yeni bileþikler halen araþtýrýlmaktadýr. OKSÝDASYON Serbest radikaller oksijenin stabil olmayan türevleridir. Oksidatif yük arttýðýnda protein, nukleik asit ve lipidlerin serbest radikallerle oluþan hasarý artmaktadýr 30. Proliferatif diabetik retinopati nedeniyle vitrektomi yapýlan hastalardan elde edilen örneklerde serbest radikal oluþmasý artmakta ve antioksidan aktivite azalmaktadýr 31. Antioksidanlarla ilgili klinik çalýþmalar ise ne yazýkki hayal kýrýcý olmuþtur. Bu yaklaþýmla ilgili en kapsamlý çalýþma HOPE çalýþmasýdýr. 55 yaþýn üzerinde 3577 diabetik hasta günlük 400 IU E vitamini veya plasebo þeklinde randomize edilerek 4.5 yýl izlenmiþtir. Bu çalýþmada E vitamini desteði ile retinopati açýsýndan ek bir yarar elde edilmemiþtir 18. KORTÝKOSTEROÝDLER Kortikosteroidler intraokuler inflamasyonu azaltýr ve konsantrasyona baðlý olarak hücre proliferasyonunu baskýlar. Yeni klinik ve deneysel çalýþmalar intavitreal enjekte edilen triamsinolon asetonidin neovasküler, ödematöz ve inflamatuar hastalýklarda bir tedavi seçeneði olabileceðini göstermektedir. Gözün sadece % 0.01'lik bir hacmi olduðu düþünüldüðünde intraokuler hastalýklarýn oral yerine intravitreal yolla tedavisi daha mantýklý görünmektedir. Birçok deneysel çalýþmada intravitreal yolla verilen triamsinolon asetonidin neovasküler ve fibroproliferatif cevabý inhibe ettiði gösterilmiþtir 32,33. Ýntravitreal steroidlerin fotokoagulasyona raðmen gerilemeyen inatçý diabetik makula ödemini baþarýlý bir þekilde tedavi ettiðini gösteren çalýþmalar da mevcuttur 34. Bir diðer çalýþmada difüz diabetik makula ödemi olgularýnda intravitreal triamsinolon enjeksiyonu ile görme keskinliðinin % 81 oranýnda arttýðý bildirilmektedir 35. Ancak bu tedavi yöntemi ile ilgili bazý komplikasyonlar da söz konusudur. En sýk bildirilen göziçi basýnç yüksekliðidir. Bir çalýþmada olgularýn yarýsýnda göziçi basýncýnýn 21 mmhg'nýn üzerine çýktýðý, ancak medikal tedavi ile gerilediði gösterilmiþtir. Bu çalýþmada kullanýlan doz genellikle uygulanan 4 mg yerine 25 mg'dýr 36. Tek bir enjeksiyondan sonra triamsinolon asetonidin yarý ömrünün nonvitrektomize gözde yaklaþýk 19 gün olduðu bildirilmektedir. Ayný çalýþmada 3 ay süre ile gözde ölçülebilir konsantrasyonda kalmýþtýr 37. Halen devam etmekte olan prospektif çok merkezli ISIS (Intravitreal Steroid Injection Study) çalýþmasýnda santral retina ven kök ve dal týkanýklýklarý, postoperatuar kistoid makula ödemi, jukstafoveal telenjiektazi ve pigment epiteli dekolmaný olan koroidal neovasküler membranlar ile birlikte diabetik makula ödeminde de intravitreal trimasinolon asetonidin etkisi araþtýrýlmaktadýr. SONUÇ Diabetik retinopatinin seyrini etkileyebilecek spesifik týbbi tedavilerle ilgili çalýþmalar ne yazýkki henüz tam olarak baþarýya ulaþmamýþtýr. Bugünkü diabet pratiðinde en önemli nokta mükemmel metabolik kontrolun saðlanmasý, kan basýncý ve lipidler açýsýndan önerilen hedeflere ulaþmak ve laser tedavisidir. ACE inhibitörleri, statinler ve aspirin tedavisinin antidiabetik ajanlara eklenmesi bunu kolaylaþtýracaktýr. Diabetik retinopatinin geliþmesinde büyüme faktörlerinin öneminin anlaþýlmasý tedavi hedefine yeni bir yön vermiþtir. VEGF etkisini azaltan bir PKC beta inhibitörünün bulunmasý yeni bir klinik programýn geliþmesine yol açmýþtýr, preproliferatif ve diabetik makulopati ile ilgili ilk kontrollu çalýþmalar çok yakýn bir gelecekte beklenmektedir. Bunun yanýnda, oktreotidin uzun etkili analoglarý, büyüme hormonu antagonistleri ve büyüme hormonu reseptör blokerleri, yeni glikozillenme inhibitörleri, anjiotensin reseptör antagonistleri ile statinler diabetik retinopatinin tek veya multiple yeni spesifik tedavisinin müjdesini verebilir. Ýntravitreal steroidler ile ilgili randomize çalýþmalar da çok yakýnda bu yaklaþým açýsýndan belirleyici olacaktýr. KAYNAKLAR 1. Diabetic Retinopathy Study Research Group : Preliminary report on effects of photocoagulation therapy. Am J Ophthalmol, 1976; 81: Early Treatment Diabetic Retinopathy Research Group: ETDRS report number 1. Arch Ophthalmol, 1985; 103: Van Heyningen R : Formation of polyols by the lens of the rat with sugar cataract. Nature, 1959; 184: Crabbe MJ, Goode D: Aldose reductase: A window to the treatment of diabetic complications? Prog Retin Eye Res, 1998; 17: Van Gerven JM: Effect of aldose reductase inhibition with tolrestat on diabetic retinopathy in a six months double blind trial. DOC ophthalmol, 1994; 87:

5 Ret - Vit 2004; 12 : Sorbinil Retinopathy Trial Research Group : A randomized trial of sorbinil, an aldose reductase inhibitor, in diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol, 1990; 108: Archer DB: Bowman Lecture Diabetic Retinopathy : some cellular, molecular and therapeutic considerations. Eye, 1999; 13: The DAMAD Study Group : Effect of aspirin alone and aspirin plus dipyridamole in early diabetic retinopathy. A multicenter randomized controlled clinical tral. Diabetes, 1989; 38: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group : Effect of aspirin treatment on diabetic retinopathy. ETDRS report number 8. Ophthalmology, 1991; 98: The TIMAD Study Group : Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol, 1990; 108: Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial. Ophthalmology, 1995; 102: Dodson PM, Kritzinger EE: Medical cardiovascular treatment trials: relevant to medical ophthalmology in 1997?. Eye, 1997; 11: The DCCT Reseqarch Group: Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. Am J Med, 1991; 90: Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Mathews DR, Manley SE, Cull CA: Association of glycemia with macrovascular and micro vascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000; 321: Dodson PM, Gibson JM : Long-term follow-up of and underlying medical conditions in patients with diabetic exudative maculopathy. Eye, 1991; 5: Adler AI: Association of systolic blood pressure with microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ, 2000; 321: The EUCLID Study Group : Randomised placebocontrolled trial of lisinopril in normotensive patinets with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997; 349: Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators : Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000; 355: Unger T, Azizi M, Belz G : Blocking the tissue reninangiotensin system: the futur cornerstone of therapy. J Hum Hypertens, 2000; 14: S23-S Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM : Statins do more than just lower cholesterol. Lancet, 1996; 348: Gordon B, Chang S, Kavanagh M, Berrocal M, Yannuzzi Y, Robertson C, Drexler N : The effects of lipid lowering on diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1991; 112: Poulsen J : Recovery from retinopathy in a case of diabetes with Simmond's disease. Diabetes, 1953; 2: Grant MB : The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy: a randomized controlled study. Diabetes Care, 2000;23: Luettke BLG, Boehm BO, Lang GK : Influoence of a Somatostatin analogue on the course of persisting proliferative diabetic retinopathy after laser treatment. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1998; 39: Toentino MJ, Miller YW, Gragoudas ES, Jakobiec FA, Flynn E, Chatzitefanou K, Ferrara N, Adamis AP : Intravenous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate. Ophthalmology, 1996; 103: Ishii H : Amelioration of vascular disfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor. Science, 1996; 272: Aiello LP : Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and supressed by an orally effective beta-isoformselective inhibitor. Diabetes, 1997; 46: Danis RP, Bigaman DP, irousek M, et al.: Inhibition of intraocular neovascularization caused by retinal ischemia in pigs by PKCbeta inhibition with LY Invest Ophthalmol Vis Sci, 1998; 39: Stitt AW : Advanced glycation: an important pathological event in diabetic and age-related eye disease. Br J Ophthalmol, 2001; 85: Baynes JW, Thorpe SR : Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Diabetes, 1999; 48: Verdejo C : Lipid peroxidation in proliferative vitreoretinopathies: Eye, 1999; 13: Tano Y, Sugita G, Abrams G, et al.: Treatment of intraocular proliferation with intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol, 1980; 90: Danis RP, Bingaman DP, Yang Y, et al.: Inhibition of preretinal and optic nerve head neovascularization in pigs by intravitreal triamcinolone acetonide. Ophtahlmology, 1996; 103: Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, et al.: Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology, 2002; 109: Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, Degenring R : Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol, 2003; 121: Jonas JB, Kreissig I, Degenring R : Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalomol, 2003; 87: Beer PM, Bakri SJ, Singh RJ, et al.: Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection. Ophthalmology, 2003; 110: