Tüketici kalite ölçütlerini temelde ilaç kalitesi olarak beklemektedir. Kaliteyi belirleyecek standartlar başta farmakopeler

Transkript

1 KALİTE KONTROL

2 Tüketici kalite ölçütlerini temelde ilaç kalitesi olarak beklemektedir. Kaliteyi belirleyecek standartlar başta farmakopeler olmak üzere konuyla ilgili WHO ( Dünya Sağlık Örgütü), ESCOP (Avrupa Bilimsel Fitoterapi Birliği) vb. diğer bazı belirlenir. kuruluşların hazırladıkları yayınlarda

3 Türk Farmakopesi 1940, 1944 yıllarında Türk Kodeksi ismiyle, 1974 te Türk Farmakopesi ismiyle yayınlanmış, 1994 yılında Sağlık Bakanlığı Avrupa Farmakopesi ni ülkemizin resmi farmakopesi olarak kabul etmiştir. Farmakope standartları Avrupa Farmakopesi ne üye ülkelerde serbest dolaşım imkanı sağlar, üye ülkelerde ihracat kalitelerini belirler.

4 Tüm Monograflara Uygulanan Genel Koşullar 1. Miktarlar Sayısal sınırları olan testler ve miktarlar için yaklaşık değerler alınacaktır, belirtilen miktarın %10 alt veya üstündeki değerler tam olarak tartılır veya ölçülür. Tartımlarda kesinlik belirtilmiş ise son rakamdan artıeksi 5 birim esas alınmalıdır.

5 Analitik işlemler için önerilen sıcaklık C arasıdır. Su banyosu ifadesi kaynar su banyosunu anlatmaktadır. Sabit ağırlığa kadar yakma veya kurutma ifadeleri, işlem sonunda alınan tartımların ikisi arasında 0.5 mg dan az olan farkı açıklar.

6 Çözücünün ismi belirtilmedikçe çözelti terimi su içindeki çözeltiyi tarif eder. İçerik tanımında yüzde ile ifadede kütle içinde kütle veya hacim içinde hacim miktarları esas alınır. Sıcaklık tariflerinde, derin dondurucu -15 C den düşük, buzdolabı 2 C8 C arası, soğuk veya serin 8 C15 C arası, oda sıcaklığı 15 C- 25 C arasını ifade etmektedir.

7 Çözünürlük tanımları 15 C-25 C arasında 1 gr maddenin çözündüğü çözücünün yaklaşık ml cinsinden hacmi olarak şu şekildedir: 1 den az ise çok çözünür, 1-10 arası ise kolay çözünür, arası ise çözünür, aras ı ise zor çözünür, aras ı ise az çözünür, aras ı ise çok az çözünür, den fazla ise hemen hemen hiç çözünmez.

8 TOZ İNCELİK VE ELEK BOYUTLARI Tıbbi ve aromatik bitkiler bütün, parçalanmış veya toz edilmiş şekillerde kullanılırlar. Parçalanma ve toz edilme durumunda, parçacık büyüklüğü bitkisel materyalin morfolojik özelliklerine bağlı olarak farklılıklar gösterebileceği gibi kullanım amaçlarına, uygulanacak ekstraksiyon yöntemine, çözücüsüne bağlı olarak da farklılıklar gösterebilir.

9 Parçalanmış ifadesi kesilmiş ve ezilmiş örnekleri ifade eder. Toz bitkisel materyalin sınıflandırılabilmesi için parçacık büyüklüğünün ölçülendirilmesi önemlidir. Elek analizleri mesh göre sınıflandırılırlar. ölçülerine

10 ÖRNEKLEMENİN GENEL KURALLARI Bir numune analizinin gerçek sonuçları yansıtabilmesi için örneklemenin iyi yapılmış olması gerekir. Bitkisel materyalin ambalajlandığı her bir kap veya paket, farmakopelerdeki monograflara veya diğer standartlara uygun etiketlenmiş olmalıdır. hazırlanmış, paketlenmiş ve

11 Öncelikle paketler incelenmeli, paketlerde bir bozulma (fiziksel deformasyon, nem gibi) var ise bu durumun kalite ve stabiliteyi etkileyebileceği göz önüne alınmalıdır. Eğer ilk muayene bir partideki ambalajların homojen olmadığını yapılmalıdır: göstermiş ise örnekleme şu şekilde

12 Eğer parti 5 paketten oluşmuş ise her bir paketten örnek alınır parçadan oluşmuş ise 5 taneden örnek alınır. Burada partinin parça sayısının %10 nundan örnek almak uygundur şeklinde bir genelleme yapılır. Örneğin 51 parçalık bir parti malda 60 gibi düşünülerek 6 paketten örnek almak uygun olur.

13 Örnekleme için seçilen her bir parça açıldığında: Organoleptik özellikler (renk, görünüş ve koku) Materyalin genel durumu (ham, kesilmiş, ezilmiş, preslenmiş) Yabancı madde, katkı maddeleri (kum, cam partikülleri, toprak), küf veya çürüme belirtileri Böcek kalıntıları Paket materyalindeki zayıflık veya tahripler incelenmeli not edilmelidir.

14 Kutulanmış materyaller de üstten ilk örnek, ortalardan bir örnek ve kutu boşaltılarak alttan bir örnek alınmalıdır. Kütle halindeki materyallerde iyice karıştırıldıktan sonra farklı bölgelerinden üç örnek alınmalıdır. Bu örneklerde: Parçalanma derecesi (elek analizi) Kirliliklerin tanımı ve miktarı Nem ve kül miktarı

15 TANIMA TESTLERİ 1. Makroskopik ve Mikroskopik Analizler T ı bbi ve aromatik materyallerin bitkisel organoleptik, makroskopik ve mikroskopik özellikleri karakteristiktir. Bu özelliklerin materyalin tespit saflığı ve edilmesi, kalitesi konusunda fikir edinebilmek için ilk adımdır. Basit ve hızlı incelemelerdir. sonuç alınabilen

16 1A. Makroskobik İnceleme Bir bitkinin tümünden veya bitkinin herhangi bir parçasından elde edilen bitkisel ürünün makroskopik incelenmesi görünüş, ebat, renk, yüzey özellikleri, tekstür, kırılma özelliklerini kapsar. Bu özellikler materyali değerlendirmek için yeterli olmayabilir.

17 1B. Organoleptik İncelemeler Kıvrılmış, büzüşmüş yaprak, herba veya çiçeklerden ibaret materyaller yumuşatılmalı, gerilmeli ve ölçüm almaya hazır hale getirilmelidir. Meyve ve tohumlardan oluşan materyaller kesit alınabilecek şekilde ön hazırlıktan geçirilmelidir. Ebat, renk, yüzey özellikleri, tekstür ve kırılma yüzeyi, koku oluşturmaktadır. ve tat organoleptik özellikleri

18 1C. Mikroskopik İncelemeler Parçalanmış veya toz edilmiş materyaller Mikroskopik incelemenin yeterli görülmediği hallerde diğer analitik Mikroskopik metotların incelemeler kullanımı damar gerekir adacıkları. sayısı, palisat oranı gibi kantitatif mikroskopik yöntemlerle desteklenebilir. Bu incelemeler sırasında referans materyaller ile karşılaştırma kolaylaştıracaktır. yapmak karar vermeyi

19 Stoma Tipleri 1. Anomositik stoma Stoma komşu hücreleri diğer epiderma hücrelerinden farksız görünümde Ranunculaceae tipi adıyla da bilinir. Uvae-ursi folium da stoma komşlu hücreleri sayısı 69, Digitalis folium da ise 5-6

20

21 2. Anizositik stoma Stomada biri diğerlerinden küçük 3-4 komşu hücre bulunur. Cruciferae tipi adıyla da bilinir Belladonnae folium-güzelavrat otu yaprağı, Stramonii folium- Ban otu yaprağı

22 3. Parasitik stoma Stomada stoma ağzına paralel iki komşu hücre bulunur. Rubiaceae tipi ismiyle de verilir. Cocae folium- Koka yaprağı, Boldo folium, Sennae folium- Sinameki yaprağı

23 4. Diasitik stoma Stomada stoma ağzına dik açı yapan 2 komşu hücre vardır. Caryophyllaceae tipi adıyla da bilinir. Labiatae bitkileri

24 5. Aktinositik stoma Stomada komşu hücreler stomayı daire şeklinde sarar. Theae folium- Çay yaprağı

25 2. Stoma İndeksi Yaprak drogları için yapılır. Yaprağın belli bir bölgesinde epiderma hücreleri arasında bulunan stoma hücrelerinin epiderma + stoma hücrelerinin sayısına yüzde oranı «Stoma indeksini» verir. Örneğin: 10 epiderma hücresi arasında 2 stoma varsa, stoma indeksi 16.6 dır. Bu indeks EP 1997 de Hindistan ve İskenderiye Sinamekilerinin ayırt edilmesinde kullanılmaktadır.

26 GENEL TESTLER 1. Yabancı Madde Miktar Tayini Yabancı madde tanımı ürün elde edilen bitkiye ait olmayan bitkisel, hayvansal ve mineral kaynaklı maddeler ile ürün elde edilen bitkiden gelen ancak kullanılmayan kısımları da kapsar. Bitkisel materyal kesinlikle küf, artıkları ve dışkıları taşımamalıdır. böcek, hayvan

27 Avrupa Farmakopesi ne göre tıbbi bitkisel ürünlerde farklı bir kayıt yoksa yabancı madde miktarı %2 k/k dan fazla olmamalıdır.

28 2. Kül Miktar Tayini Bitkisel materyaldeki inorganik kirlilikleri belirler. 3 farklı kül miktar tayini belirleme yöntemi vardır: Bütün kül, Asitte erimeyen kül ve Sülfat külü. Bütün Kül: Belli miktar, tam tartılmış, materyalin mümkün olan en az ısıda (450 C) beyaz kül haline gelinceye kadar yakıldıktan sonraki ağırlığının yüzde cinsinden ifadesidir.

29 3. Ekstre Edilebilir Madde Tayini Bir bitkisel materyalde bir çözücü ile ekstre edilebilen madde miktarını belirlemek için uygulanır. Materyalin kimyasal ve biyolojik aktivitesi ile ilgili yeterli bilgi ve yöntemlerin olmadığı durumlarda fikir verecek bir yöntemdir.

30 4. Su Miktar Tayini Materyalde bulunan su, mikrobiyal üremeye, mantar ve böcek barınmalarına ve hidrolize neden olacaktır. bulunabilecek Materyalde su miktarının limitleri belirlenmiştir. Bitkisel Materyalin çok kolay su absorplayacağı ve suyun varlığında hidrolizlerin artacağı unutulmamalıdır.

31 5. Kurutmada Kayıp Gravimetrik Yöntem Su ile birlikte uçucu bileşenlerin miktarını verir. Kurutma C de ısıtılarak veya desikatörde fosforpentoksit üzerinde atmosfer basıncında, oda ısısında belli bir süre tutularak yapılır. Bu son metot özellikle ısıyla eriyerek yapışkan bir hal alan materyaller için önerilir.

32 6. Uçucu Yağ Miktar Tayini Miktar tayinleri bitkisel materyalin su ile distilasyonu ve distilatın bir dereceli tüpte toplanması esasına dayanır.

33 7. KİRLİLİK TAYİNLERİ 1. Pestisit Kalıntıları Tayini Bitkisel materyalde ziraatte kullanılan pestisitler, kültür alanlarında toprağa yapılan uygulamalar ve saklama esnasında kullanılan fumiganlar istenmeyen kirliliklere neden olmaktadır.

34 Bitkisel kökenli pestisitler: tütün yaprağı ve nikotin, Pyretrum çiçekleri, Pyretrum ekstresi ve piretrinler, Derris kökü ve rotenoitler; Sadece klorlu hidrokarbonlar ve türevleri ile az sayıda organofosforlu pestisitler uzun süre kalıcıdırlar, diğerlerinin kalış süresi kısadır. Pestisitlerin belirlenmesinde temel metotlar kolon ve gaz kromatografisidir.

35 Arsenik ve Ağır Metal Analizleri Arsenik limit testi için önce asit parçalama ile preparat hazırlanır. Özel tasarlanmış bir alet yardımıyla kimyasal reaksiyonlarla elde edilen renk, standartların renkleri ile karşılaştırılarak daha açık renklerin limitlerin altında olduğu şeklinde yorumlanır. Kurşun ve kadmiyum için yine benzer yöntem uygulanır. Sonuçlar renk şiddetlerine göre değerlendirilir.

36 Uçucu Yağların Koku ve Tadı Uçucu Yağlarda Su Aranması Uçucu Yağlarda Yabancı Ester Aranması Uçucu Yağ İçinde Sabit Yağ ve Reçine Aranması Uçucu Yağlarda Uçurma Artığı Uçucu Yağların Alkoldeki Çözünürlükleri Uçucu Yağlardaki 1,8 Sineol ün Miktar Tayini

37 Bitkisel Droglarda Tanen Miktar Tayini Işıktan korunarak çalışılmalıdır. Bir bitkisel drog ve bir kuru ekstre incelenirken, toz drog veya ekstrenin belirtilen miktarı dibi yuvarlak balona koyulup, su ilave edilir. Su banyosunda 30 dakika ısıtılır. Toplam polifenollerin belirlenmesi için fosfomolibdotungustik asit reaktifi ve sodyum karbonat ilave edildikten sonra suya karşı 760 nm de absorbansı ölçülerek spektrofotometrik tayin uygulanır.

38 Ekstrelerde Kuru Artık Porselen kapsüle ekstre konur. Su banyosunda kuruluğa kadar uçurulur ve C lik etüvde 3 saat kurutulur. Bir desikatörde difosforpentoksit veya susuz silika jel üzerinden soğutulur ve tartılır. Sonuç ağırlık yüzdesi veya litrede gram cinsinden verilir.

39 Acılık Derecesi Tayini Birçok tıbbi bitki taşıdıkları acı maddelerden dolayı iştah açıcı olarak tedavide kullanılmaktadır. Acı maddeler sindirim sistemi ve özellikle mide salgısını arttırır. Şişme İndisi Bitkilerdeki müsilaj, pektin ve hemiselüloz miktarını belirlemek için uygulanır.

40 Radyoaktif Kirlilikler Radyasyonun çeşitli kaynakları vardır, radyoaktif elementler yeryüzünde ve atmosferde doğal olarak bulunmaktadır. Ancak tehlikeli boyutlardaki radyoaktif kirlilikler nükleer kazalar sonucu oluşur. Radyoaktif kirlilik tayinleri ancak bu konuda uzman laboratuarlarda yapılabilir.

41 Mikroorganizma Kirlilikleri Tıbbi ve aromatik bitkiler doğal olarak toprak kaynaklı pek çok bakteri ve küf mantarı taşırlar. Genellikle bitki mikrofloras ı n ı olu ş turan aerobik spor formundaki bakterilerdir. Tarım, toplama ve üretim aşamasında kontaminasyon olmaktadır. Escherichia coli ve küf tanımlanması tarım ve üretimin kalitesi açısından önemlidir.

42 Tıbbi Bitkilerde mikrobiyal kirlilik limitleri: Materyalin özelliğine göre farklı limitler vardır. Ham bitkisel materyal için: Escherichia coli maksimum 104/gr Diğer koloniler maksimum 105/gr Kullanılmadan önce bir işlemden geçirilecek (kaynar su ile çay veya infüzyon şeklinde) hazırlanacak veya lokal kullanılacak dozaj formları için: Aerobik bakteri maksimum 107/gr Fungus ve küfler maksimum 104/gr

43 Escherichia coli maksimum 102/gr Diğer enterobakteriler maksimum 104/gr Salmonella hiç bulunmamalı Dahilen kullanılacak bitkisel materyal için: Aerobik bakteri maksimum 107/gr Fungus ve küfler maksimum 104/gr Escherichia coli maksimum 102/gr Diğer enterobakteriler maksimum 103/gr Salmonella hiç bulunmamalı

44 Aflatoksin aranması Aflatoksin B1, B2, G1 ve G2 bitkisel materyalde bulunabilecek en tehlikeli kontaminantlardır. İnce tabaka yapılmaktadır. kromatografisi ile kontrolleri

45 Nano dozaj formları Polimerik nanopartiküller Nanokapsül Lipozomlar Katı lipit nanopartiküller Etozom Fitozom Nanoemülsiyonlar

46 Avantajları Çözünürlük ve biyoyararlanımda artış Toksisiteden koruma Farmakolojik aktivitede artış Stabilitede artış Fiziksel ve kimyasal bozulmalara karşı koruma İlaç etkin maddesinin dağıtımını uzatmak

47 Bitkisel nanopartikül formülasyonları

48

49 Lİpozom

50

51

52

53

54 SONUÇ OLARAK.

55 1. Bitkisel drog kalitesi Bu bitkilerden bitkisel ilaç imalatı için hazırlanan başlangıç materyallerinde; Farmakope monograflarında yer alan tanıma testleri, Saflık kontrolleri, Bu bitkisel drog preparatının hazırlanmasında kullanılan solvanlar ve solvan kalıntılarının tespiti,

56 Ekstraksiyon sırasında işlemleri olabilecek ve yoğunlaştırma mikrobiyolojik işlemi kontaminasyon analizleri, Dozaj formu için kullanılacak yardımcı maddelerin analizlerinin yapılması gerekmektedir.

57 Farmakope monograflarındaki istenen özelliklere sahip olan bitkisel drog ve bitkisel drog preparatlarını başlangıç maddesi olarak içeren ve GMP kurallarına göre üretilen bitkisel ilaçlarda; Fizikokimyasal analizler, Kalitatif ve kantitatif testler, Dozaj miktarı, formundaki standardize ve ayarlı ekstre

58 Standardize ve ayarlı ekstrenin dissolüsyonu Yardımcı maddelerin kontrolü, Stabilite testleri

59 Farmakognozik yöntemler Stoma indeksi Ekstrelerde kuru artık Bitkisel droglarda tanen miktar tayini Ekstre edilebilir madde miktar tayini Uçucu yağ M.t. Uçucu Yağların Koku ve Tadı Uçucu Yağlarda Su Aranması Uçucu yağlarda kurutma artığı

60 Uçucu Yağların Alkoldeki Çözünürlükleri Yabancı madde miktarı Şişme indeksi Acılık derecesi tayini 1,8-sineol miktar tayini Hidroklorik asitte çözünmeyen kül miktar tayini Kurutmada kayıp Mikrobiyal testler Ağır metaller Pestisit kalıntıları Aflatoksin teşhis

61 İnce tabaka Kromatografisi Bu yöntemle bitki ekstrelerindeki etken maddeler teşhis edilir

62 Bazı etken madde grupları için solvan sistemleri ve revelatörler Flavonoit ve fenolik asitleri taşıyan Chamomillae için; Adsorban: Silicagel 60 F254 Solvan sistemi: Etil asetat-formik asit-asetik asit su ( ) Revelatör: 1/ Difenilboroksietanolamin in metanoldeki % 1 lik çözeltisi 2/ 365nm UV 3/ NH3 buharı

63 Ekstrelerin Standardizasyonu Ekstrenin standardizasyonunda temel amaç, her defasında önceden belirlenmiş olan içeriğe sahip bir ekstre hazırlayabilmektir. Ancak bu kolay değildir. Bir ekstrenin içeriği başlıca, a) Droğun kalitesi b) Üretim yöntemine bağlıdır.

64 Üretim yöntemine göre de elde edilen ekstrenin kimyasal içeriği ve verimi oldukça değişkendir. 1. Droğun kurutma yöntemi ve derecesi 2. Ekstraksiyonda kullanılan çözücü 3. Ekstraksiyon yöntemi.

65 MARKÖR MADDELERLE İLGİLİ TESTLER a. Aktif madde/maddeler Aktiviteden sorumlu madde veya maddeleri gösterir. Klinik olarak desteklenmiştir. Sinameki yaprağı preparatları (Pursenid, vd.) Sennozit B üzerinden. Sennozit B üzerinden hesaplanan en hidroksiantrasen glikoziti taşır, (kuru drog). (Avr. Farmakopesi, 7.0). az %2.5

66 b. Aktif markör: Bu maddelerin farmakolojik aktiviteleri ve etkinlikleri mevcuttur. Ancak klinik ile ilgili çalışmalarla veriler ilgili doğrulanma yapılmamıştır. Alliin buna örnektir. c. Negatif markör: Bitki ekstrelerinde allerjik veya toksik etkili maddelerin bulunması istenmez. Gingkolik asit ve pirolizidin alkaloitleri vb.

67 d. Analitik markör: Bunlar aktif madde veya aktif markör kantitatif olarak tayin için tanımlanmayan seçilen belirli maddelerdir. Valeriana (kediotu) kökü ancak grup