TÜRKİYE DE RUHSATLI NORMAL VE UZUN ETKİLİ OKSİTETRASİKLİN MÜSTAHZAR PROSPEKTÜSLERİNİN FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK BİLGİLER YÖNÜNDEN İNCELENMESİ

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TÜRKİYE DE RUHSATLI NORMAL VE UZUN ETKİLİ OKSİTETRASİKLİN MÜSTAHZAR PROSPEKTÜSLERİNİN FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK BİLGİLER YÖNÜNDEN İNCELENMESİ Ayten KATER FARMAKOLOJİ ve TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI TEZSİZ YÜKSEK LİSANS DÖNEM PROJESİ DANIŞMAN Prof. Dr. Sezai KAYA ANKARA

2 ii ii

3 iii İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay İçindekiler Önsöz Şekiller Çizelgeler Resimler ii iii iv v vi vii 1. GİRİŞ Özellikleri Farmakokinetik Verilme yolları ve emilme Dağılma Plazma proteinlerine bağlanma Doku ve organlara nüfuz etme Biyotransformasyon Yarı ömür Atılma Klirens Farmakodinami Etki şekli Etkili plazma yoğunlukları Etkisi ve etki spektrumu Dirençlilik GEREÇ ve YÖNTEM Gereç Yöntem Farmakokinetik değerlendirme Farmakodinamik değerlendirme BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERİLER 31 TÜRKÇE ÖZET 32 İNGİLİZCE ÖZET 33 KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ 36 iii

4 iv ÖNSÖZ Türkiye de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü tarafından bugüne kadar, 35 dolayında enjeksiyonluk olmak üzere, 60 dan fazla oksitetrasiklin içeren veteriner ilaç ruhsatlandırmıştır; enjeksiyonluk ilaçların 25 kadarı da uzun etkili müstahzarlardır. Veteriner hekimler tarafından çok tercih edilmesi ve geniş şekilde kullanılması sebebiyle, hemen her firma, özellikle uzun etkili olmak üzere, oksitetrasiklin içeren ruhsatlı ilaca sahiptir. İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi, böylece gıda güvenliğ ve halk sağlığı yönünden önemlidir. Antibakteriyel sağaltımda ilaçla vücutta etkili kan derişimine ulaşılması ve bunun belli bir süre devam ettirilmesi esastır; bu da ilacın öngörülen dozda belli aralıklarla tekrarlanarak verilmesi ile sağlanır. Dolayısıyla, ilacın kullanıldığı hedef hayvanlarda etkinliği ile ilgili kapsamda değerlendirilen ilacın farmakokinetiği ve farmakodinamiğine ilişkin bilgilerin yeterli ve aydınlatıcı biçimde prospektüste yer alması son derece önemlidir; bu durum Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği, Avrupa Birliği nin (AB) ilgili mevzuatı ve ilaç bilgi formunun da gereğidir. Bu çalışmada veteriner hekimlikte yaygın şekilde kullanılan oksitetrasiklin içeren ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Dönen Projesinin hazırlanmasında bana ciddi zaman ayıran ve emek veren danışman hocam Prof. Dr. Sezai KAYA ya, bana bu fırsatı veren Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanlığına, şekillerin hazırlanmasında yardımcı olan Prof. Dr. Ender YARSAN a, Dönem Projesini inceleyip değerlendiren jüri üyelerine ve Anabilim Dalının diğer akademik ve idari personeline içten teşekkür ederim. iv

5 v ÇİZELGELER Çizelge 1. Oksitetrasiklinin ağızdan verildikten sonra bazı hayvanlardaki bazı farmakokinetik 1 değişkenleri Çizelge 2. Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvanlardaki farmakokinetik 5 değişkenleri Çizelge 3. Sığırlarda normal ve uzun etkili oksitetrasiklin formülasyonlarının farmakokinetik 5 değişkenleri Çizelge 4. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerdeki EKEY 90 (µg/ml olarak) 9 Çizelge 5. Prospektüsler ve hedef hayvan türleri 11 v

6 vi ŞEKİLLER Şekil 1. Oksitetrasiklinin yapısı 3 Şekil 2. Oksitetrasiklinin verilme yolları, emilme hızı ve oranına ilişkin bilgiler/bildirim 22 Şekil 3. Oksitetrasiklinin plazmada doruk yoğunluğu ve doruk yoğunluğa ulaşma süresi ile 23 ilgili bilgiler/bildirim Şekil 4. Oksitetrasiklinin plazma proteinlerine bağlanması ile ilgili bilgiler/bildirim 23 Şekil 5. Oksitetrasiklinin vücutta dağılım hacmi ile ilgili bilgiler/bildirim 24 Şekil 6. Oksitetrasiklinin doku ve organlara nufuz etmesi ile ilgili bilgiler/bildirim 24 Şekil 7. Oksitetrasiklinin biyotransformasyonu ile ilgili bilgiler/bildirim 25 Şekil 8. Oksitetrasiklinin yarı ömrü ilgili bilgiler/bildirim 25 Şekil 9. Oksitetrasiklinin klirensi ile ilgili bilgiler/bildirim 26 Şekil 10. Oksitetrasiklinin atılması ile ilgili bilgiler/bildirim 26 Şekil 11. Oksitetrasiklinin etki şekli ile ilgili bilgiler/bildirim 27 Şekil 12. Oksitetrasiklinin plazmada etkili yoğunluğu veya EKEY ile ilgili bilgiler/bildirim 27 Şekil 13. Oksitetrasiklinin etki spektrumu ile ilgili bilgiler/bildirim 28 Şekil 14. Oksitetrasiklinin etki spektrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin 28 verilip-verilmemesi ile ilgili bilgiler/bildirim vi

7 vii RESİMLER Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 16 Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 16 Resim Ne3. 30 mg oksitetrasiklin hidroklorür + 20 mg lidokain hidroklorür/ml enj. çözelti 17 Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 17 Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 18 Resim Ue mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 19 Resim Ue mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 19 Resim Ue mg oksitetrasiklin hidrolkorür/ml enjeksiyonluk çözelti 20 Resim Ue mg oksitetrasiklin/ml enjeksiyonluk çözelti 20 Resim Ue mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 21 vii

8 1 1. GİRİŞ Türkiye de veteriner ilaçlarının ruhsatlandırılması, dağıtılması ve satışı ile ilgili yetkili makam Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürülüğü dür. Genel müdürlük tarafından bügüne kadar, 35 dolayında enjeksiyonluk olmak üzere, 60 dan fazla oksitetrasiklin içeren veteriner ilaç ruhsatlandırılmıştır; enjeksiyonluk ilaçların 25 kadarı da uzun etkili müstahzarlardır. Oksitetrasiklin çeşitli taşıt ve çözücü maddeler kullanılarak enjeksiyonluk olarak normal ve uzun etkili formülasyonu hazırlanıp kullanılan önemli ilaçlardan birisidir. Bazı taşıtlar (2- pirrolidon gibi) ve ağrı kesicilerle (lidokain gibi) normal formülasyonlara göre daha yoğun çözelti şeklinde hazırlanan ve daha yüksek dozda kullanılan uzun etkili formülasyonlar genellikle 3 gün süreyle plazma ve dokularda etkili miktarlarda bulunur. Bu durum özellikle eti için yetiştirilen sığırlarda (kesim öncesi bekletme süresi öngörülerek), sık ilaç kullanım sıkıntısını (hayvan, hekim, hayvan sahibi yönünden) aşması sebebiyle, önemli bir avantaj sağlar. Veteriner hekimler tarafından çok tercih edilmesi ve geniş şekilde kullanılması sebebiyle, hemen her firma, özellikle uzun etkili olmak üzere, oksitetrasiklin içeren ruhsatlı ilaca sahiptir ( İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler/bildirim hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi ve böylece halk sağlığı yönünden önemlidir. Prospektüslerde esasta farmasötik bilgiler/bildirim (dozaj şekli, dozaj şeklin etkin madde miktarı, depolama şartları ve raf ömrü, ambalaj şekli veya hacminin büyüklüğü gibi); farmakolojik bilgiler/bildirim (farmakodinami, farmakokinetik gibi); klinik bilgiler/bildirim (kullanım yerleri, kullanılmaması gereken durumlar, uyarılar ve tedbirler, yan etkiler, ilaç etkileşmesi, doz aşımı gibi) diye üç kısım ayırt edilir. Antibakteriyel sağaltımda ilaçla etkili kan derişimine ulaşılması ve bunun belli bir süre devam ettirilmesi esastır; bu da ilacın belli aralıklarla tekrarlanarak verilmesi ile sağlanır. Dolayısıyla, ilacın kullanıldığı hedef hayvanlarda etkinliği ile ilgili kapsamda değerlendirilen farmakokinetiği ve farmakodinamiğine ilişkin bilgilerin

9 2 yeterli ve aydınlatıcı biçimde prospektüste yer alması son derece önemlidir; bu durum Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği, Avrupa Birliği nin (AB) ilgili mevzuatı (1998) ve ilaç bilgi formunun da (The Use Of Essential Drugs, 1997) gereğidir. Bu çalışmada veteriner hekimlikte yaygın şekilde kullanılan oksitetrasiklin içeren ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Bunun için, önce oksitetrasiklinin çeşitli hayvan türlerindeki farmakokinetiği ve farmakodinamiği; sonra, Türkiye de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmış normal ve uzun etkili enjeksiyonluk müstahzarlardan en az 10 u seçilerek bunların prospektüslerinde olması gereken bilgilerin yeterli şekilde bulunup-bulunmadıkları durumu incelenecektir. Çalışmada, oksitetrasiklinin özellikleri verildikten sonra, prospektüslerde verilen bilgilerde karşılaştırma yapılabilmesi için oksitetrasiklinin önce hayvanlarda farmakokinetiği (verilme yolları ve emilme, dağılımı, biyotransformasyon, atılma gibi) ve farmakodinamiği (etki şekli, etkisi, etkili kan derişimi, etki spektrumu gibi) hakkında bilgi verilecektir Özellikleri Oksitetrasiklin tetrasiklin türevi bir antibiyotiktir. Etkilerine karşı dirençli bakteri suşları ortaya çıkmış olmakla beraber, ülkemizde veteriner hekimlikte, halen en çok kullanılan antibiyotikler arasındadır; bunun en önemli sebebi etki spektrumunun son derece geniş olmasıdır. Oksitetrasiklin 1949 yılında Finlav tarafından Strep.rimosus kültürlerinden elde edilmiştir. Asetat gruplarının glutamik asitle birleştirilmesiyle şekillenen 4 halkalı hidroksinaftasen çekirdeği ve buna bağlı karboksamid grubu ihtiva eder (Şekil1). Kimyasal olarak [(4S-(4α,4αα,5α,5αα,6β,12αα]-4-(dimetilamino)1-,4,4α,5,5α,6,11, 12α-oktahid-ro-3,5,6,10-12,12α-hekzahidroksi-6-metil1,11-diokso-2-naftasenekarboksamid] dir (The Merck Index, 1996).

10 3 Oksitetrasiklin amfoter bir maddedir; asit ve bazlarla tuzlar yapar. Sağaltımda asitlerle yaptığı tuzları şeklinde kullanılır. En çok hidroklörür tuzu şeklinde bulunur. Oksitetrasiklin hidroklorür (terramisin) sarı renkte, acı lezzetli, su ve organik çözücülerde serbestçe çözünen, kristalize tozdur; 10 mg/ml sulu çözeltisi şiddetli asit (ph 2.5) tepkimelidir. pka sı 3.3, 7.3 ve 9.1 dir. Alkali şartlarda hidrolize uğrar ve kloro-5-salisilik asit oluşturur (Akman, 1974; Kaya, 2002). OH O OH O OH CO-NH 2 OH CH OH CH 3 -N-CH 3 3 OH Şekil 1. Oksitetrasiklinin yapısı. Oksitetrasiklin baz ve tuz halinde oldukça dayanıklıdır; bu şekilde 2 yıl süreyle saklanabilir. Sulu çözeltilerinin dayanıklılığı daha azdır ve hızla parçalanır. Asit tepkimeli çözeltileri dayanıklıdır; ph 4 de, soğutucuda 2 hafta süreyle saklanabilirken, ph 8 de hızla parçalanır. Oksitetrasiklinin propilenglikol-su ile hazırlanan çözeltileri oldukça dayanıklıdır. Yükseltgen maddelere, sıcak ve neme olduğundan daha dayanıklıdır (Kaya, 2002) Farmakokinetik Verilme Yolları ve Emilme Oksitetrasiklin tüm yollarla (ağız, deri, parenteral, meme-içi, uterus-içi gibi) uygulanabilir. Tek mideli hayvanlar ile buzağı, dana, kuzu, oğlak ve kanatlılara ağızdan verilebilir. Parenteral olarak kullanılması gerektiğinde Dİ yol tercih edilir. Derin Kİ enjeksiyon için, oksitetrasiklinin magnezyum klörür (%2) ve bazı yerel anesteziklerle (prokain, lidokain gibi), ayrıca propilenglikol ve suyla hazırlanan çözeltileri vardır. Uzun etkili enjeksiyonluk çözeltileri Dİ yolla verilmemelidir. Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından genellikle yeterli olarak emilir; emilme oranı >%50 dir. Bu yolla verildikten sonra etçillerde 2-4 saat, diğer hayvan türlerinde

11 4 de 2-8 saat arasında plazmada doruk değere ulaşır. Genellikle 6 saat süreyle plazmada yüksek düzeyde kalır; bundan sonra düzeyi giderek azalır, 24 saat sonra etkisiz seviyeye iner. Bu sebeple, oksitetrasiklinin ağızdan günlük dozu 2-4 e bölünerek verilmelidir (Akman, 1974; Riviere ve Spoo, 2001). Sindirim kanalında yem, süt ve süt ürünlerinin bulunması, kaolin, pektin, kalsiyum, magnezyum, alüminyum ve demirli bileşiklerin kullanılması emilmesini %50 azaltabilir (Plumb, 1991; Riviere ve Spoo, 2001). Bazı hayvan türlerinde oksitetrasiklinin ağızdan verilmesinden sonra ölçülen bazı farmakokinetik değişkenler Çizelge 1 de verilmiştir (Kaya, 2002; Riviere ve Spoo, 2001). Çizelge 1. Oksitetrasiklinin ağızdan verildikten sonra bazı hayvanlardaki bazı farmakokinetik değişkenleri. Değişken At Sığır Koyun-Keçi Köpek- Kedi F, % Proteine bağlanma,% t 1/2, saat Vd, L/kg Klirens, ml/dk.kg Oksitetrasiklinin normal formülasyonları Kİ yolla verildikten sonra, danalarda uygulama yerinden hızlı ve yüksek oranda (>%80) emilir (Nouws ve Vree, 1983). Sığırlarda uygulama yeri ve çözeltinin hacmine göre 30 dakika (dk) ile birkaç saatte plazmada doruk düzeye ulaşır; >50 saat süreyle plazmada ilaç derişimi 0.5 µg/ml seviyesinde kalır (Davey ve ark., 1985). Atlarda normal formülasyonu Dİ yolla 10 mg/kg dozda kullanıldığında 30 dk da plazmada doruk yoğunluğa (16.85 µg/ml) ulaşır ve 6 saat süreyle 4.67 µg/ml seviyesinde kalır. Etkili yoğunlukları 12 saat kadar sürer ve 24 saat sonra iz miktarlara iner (Riviere ve Spoo, 2001). Köpeklere Dİ yolla 5 mg/kg dozda verildiğinde kısa sürede etkili µg/ml lik plazma derişimi sağlamakta, yarı ömrü 6 saat, Vd 2 saat ve klirensi de 4.2 ml/dk.kg dır (Baggot ve ark., 1977).

12 5 Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvan türlerinde bazı farmakokinetik değişkenler Çizelge 2 de verilmiştir (Kaya, 2002; Kirkwood ve Widdowson, 1990; Riviere ve Spoo, 2001). Çizelge 2. Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvanlardaki farmakokinetik değişkenleri. Hayvan türü Doz mg/kg t 1/2 Saat Vd L/kg Cl ml/dk.kg At Tay İnek Süt buzağısı Buzağı (3 aylık) Domuz Köpek Tavşan Hindi Alabalık Yayın balığı Oksitetrasiklinin özellikle uzun etkili müstahzarları (%12-30 çözeltiler) son derece irkilticidir. Kasaplık hayvanlarda kas hasarı ve kalıntılara yol açması sebebiyle, bir yere sığırlarda 10 ml den, koyun ve keçilerde 5 ml den fazla uygulamaktan kaçınılmalıdır (Kaya, 2002). Oksitetrasiklinin normal ve uzun etkili formülasyonlarının kullanılması ile hesaplanan bazı farmakokinetik değişkenler arasında (emilme hızı, emilme oranı, plazmada etkili ve doruk derişime ulaşma süresi, etki süresi gibi) önemli farklar vardır. Sığırlara Kİ olarak 20 mg/kg dozda uygulanan normal ve uzun etkili iki çözeltiye ilişkin bazı farmakokinetik değişkenler Çizelge 3 de verilmiştir (Davey ve ark., 1985). Çizelge 3. Sığırlarda normal ve uzun etkili oksitetrasiklin formülasyonlarının farmakokinetik değişkenleri. Farmakokinetik değişken Normal formülasyon Uzun etkili formülasyon Y doruk, µg/ml t 1/2, saat EAA 0-36 saat, µg.ml/saat EAA o-, µg.ml/saat Biyoyararlanım, % µg/ml ye inme süresi, saat

13 6 Uzun etkili bir formülasyon danalara Kİ yolla 20 mg/kg dozda verildiğinde saatte plazmada 4 µg/ml derişime ulaşmakta ve 12 saat süreyle de bu seviyede kalmaktadır; ayrıca, plazma yarı ömrü 21.8 saat, biyoyararlanımı >%51, plazma ve akciğerde ilaç derişiminin 0.5 µg/ml de kalma süresi 65 saattir (Toutain ve Raynaud, 1983). Koyunlarda normal ve uzun etkili formülasyonları 20 mg/kg dozda Kİ yolla verildiklerinde, saatte plazmada µg/ml doruk derişime ulaşmakta, yarı ömrü sırasıyla 14 ve 58 saat, Vd 0.78 L/kg olmakta; plazma ilaç derişmimim 0.5 µg/ml altına inmesi normal formülasyonda 36 saat, uzun etkili formülasyonda da 72 saat sürmektedir (Moreno ve ark., 1998) Dağılma Tüm vücut kesimlerine dağılır. Dağılım hacmi (Vd) genellikle büyüktür; Vd sığırlarda L/kg, atlarda L/kg arasındadır (Riviere ve Spoo, 2001). İlaçla ilgili değerler Çizelge 1 ve 2 de verilmiştir Plazma Proteinlerine Bağlanma İlaç plazma proteinlerine genellikle düşük oranda bağlanır; bağlantı %20-40 arasında değişir (Kaya, 2002) Doku ve Organlara Nüfuz Etme Başta karaciğer, böbrek, dalak ve akciğerler olmak üzere, tüm doku ve organlarda yüksek yoğunlukta bulunur. Kemiklerin kemikleşme alanlarında depolanır; diafiz ve epifizindeki büyüme yerleri oksitetrasiklinin meydana getirdiği flöresans ile kolayca ayırt edilebilir. Plasentayı kolay ve hızlı bir şekilde aşar; yavrunun dolaşımında annedekinin yaklaşık yarısı düzeyde bulunur (Kaya, 2002; Plumb, 1991).

14 7 Oksitetrasiklin beyin-omurilik sıvısı, eklem sıvısı, süt ve yumurtaya da geçer. Göğüs ve karın zarını kolay geçer; özellikle parenteral verildiğinde olmak üzere, kısa bir süre içinde bu boşlukların sıvılarında ölçülebilir ve etkili yoğunluklara ulaşır (Bywater, 1991). Göz sıvısına iyi nüfuz eder; koyunlarda 20 mg/kg dozda göz sıvısında 1-3 µg/ml arasında doruk derişim sağlar ve 30 saat süreyle ölçülebilir miktarlarda bulunur (Nouws ve König, 1983) Biyotransformasyon (BT) Oksitetrasiklin vücutta kısmen BT a uğrar; idrar, dokular ve dışkıda en fazla bulunan metaboliti tetrasiklin ana maddesidir (Kaya, 2002) Yarı Ömür Yarı ömrü normal ve uzun etkili formülasyonuna göre değişir. Normal çözeltilerinin vücuttaki yarı ömrü bazı hayvan türlerinde şöyledir: Sığırlar saat, süt buzağıları 7-13 saat, atlar 10.5 saat, köpek ve kediler 4-6 saat (Schifferli ve ark., 1982; Plumb, 1991). Uzun etkili çözeltilerinde bu süre son derece uzar; Kİ yolla 20 mg/kg dozda yarı ömrü sığırlarda 36.9 saat (Davey ve ark., 1985), danalarda >21.8 saattir (Toutain ve Raynaud, 1983) Atılma İlaç vücudu genellikle değişmemiş halde (%60-70 arasında) glomerüllerden süzülerek idrarla terk eder; böbrek yetmezliği olanlarda atılma yarı ömrü uzar ve vücutta birikir. Oksitetrasiklin verildikten sonra yaklaşık 60 dk içinde idrarla çıkarılmaya başlar (Plumb, 1991; Reynolds ve ark., 1993).

15 8 Safrayla %30-40 arasında atılır, buradaki yoğunluğu plazmadakinin 8-20 katına ulaşabilir; bu sebeple, safra yolları ve karaciğer hastalıklarında tercih edilir. Safrayla sindirim kanalına gelen ilacın bir kısmı geri emilir ve dolaşıma girer (Kaya, 2002; Plumb, 1991). Etkili yoğunluklarda süte de geçer; sütte genellikle plazma yoğunluğunun %50 si seviyesinde bulunur. Parenteral olarak ineklere 2-4 mg/kg dozlarda verildiğinde, 6 saatte sütteki derişimi µg/ml arasında değişir. Uygulamanın kesilmesini takiben, 48 saat sonra sütteki ilaç yoğunluğu önemsiz düzeylere (<0.25 µg/ml) iner (Kaya, 2002) Klirens Hayvan türlerine göre ml/dk.kg arasında değişir; bazı hayvanlarda buna ilişkin değerler Çizelge 2 de verilmiştir (Riviere ve Spoo, 2001) Farmakodinami Etki Şekli Bakterilerde protein sentezini önler; bakterilerin gelişmesini-üremesini engelleyerek (bakteriyostatik etki) etkir. Bakterilerde 50S ribozomal alt birimlere bağlanır ve aminoasil-trna nın buraya bağlanmasını engelleyip protein sentezini bozar. 30S ribozomal alt birimi de etkiler. Gram-negatif bakterilere, birisi basit geçiş diğeri etkin taşıma olmak üzere, iki mekanizmayla girer; Gram-pozitif bakterilere girişinde etkin taşıma daha önemlidir (Plumb, 1991) Etkili Plazma Yoğunlukları İlacın plazmadaki etkili yoğunluğu µg/ml arasındadır. Bu düzeylerdeki ilaç yoğunlukları normal formülasyonların günlük tek dozda verilmesi ile kolayca sağlanır

16 9 ve sürdürülebilir; ama, daha önce de değinildiği gibi, ağızdan günlük dozun 2-4 e bölünerek 6-12 saat arayla verilmesi daha uygundur. Gram-pozitif bakteriler Gramnegatif olanlara göre daha düşük yoğunluktaki ilaçtan etkilenir. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerde en küçük etkili yoğunluk 90 (EKEY 90 ) değerleri Çizelge 4 de verilmiştir (Kaya, 2002; Prescott ve Baggot, 1993). Çizelge 4. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerdeki EKEY 90 (µg/ml olarak). Bakteri EKEY Bakteri EKEY Actinomyces türleri 1 Bordetella bronchiseptica 16 Bacillus anthracis 5 Brucella canis 0.2 Corynebacterium pseudotuberculosis 0.25 Campylobacter jejuni 64 C.renale 3 C.fetus 1.6 Erysipelotrix rhusiopathiae 0.2 Escherichia coli 64 Listeria monocytogenes 1 Haemophylus parasuis 0.5 Nocardia asteroides 4 H.somnus 1.6 Rhodococcus equi 4 Klebsiella pneumoniae 64 Staph.aureus* >64 Leptospira türleri 3 Strep.agalactia 0.25 Moraxella bovis 16 Strep.dysgalactia >32 Pasteurella haemolytica 16 Strep.suis 64 P.multocida 16 Strep.uberis 0.5 Proteus türleri 16 Grup C streptokoklar: Strep.equi, 2 Pseudomonas türleri 16 Strep.zooepidemicus gibi Bacteroides fragilis 25 Ps.aeruginosa 16 B.nodosus 0.12 Salmonella türleri 16 Clostridium türleri 6 Taylorella equigenitalis 0.4 Cl.perfringens 40 M.bovirhinis 0.4 Fusobacterium nechrophorum 25 Mycoplasma bovis 12.5 Actinobacillus türleri 0.25 M.canis 12.5 A.pleuropneumoniae 16 M.ovipneumoniae 0.5 Branhamella bovis 16 Ureaplasma türleri 0.06 *. Dirençli Etkisi ve Etki Spektrumu Geniş etki spektrumlu bir ilaçtır; etki gücü kan, irin ve doku döküntülerinden az-çok etkilenir. Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere, Chlamydia (hayvanlarda Psittakoz, insanlarda Lenfogranuloma venereum grubu, inklusion konjunktivit, trahom gibi), Spirochaeta türleri, Actinomyces türleri, Mycoplasma türleri, Ricketsia türleri, Anaplasma marginale ye etkilidir (Kaya, 2002; Mandell ve ark., 1991; Prescott ve Baggot, 1993).

17 10 Gram-pozitif bakteriler Gram-negatif bakterilerden daha duyarlıdır. Plazmada 2-4 µg/ml ilaç yoğunluklarından etkilenen bakteriler ilaca duyarlı, 16 µg/ml olanlar ise duyarsız olarak kabul edilirler (Kaya, 2002; Prescott ve Baggot, 1993). Oksitetrasikline ileri-orta derecede duyarlı Gram-pozitif bakterilerin başlıcaları şunlardır: Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresi, Bacillus anthracis, Corynebacterium equi, C.renale, C.pyogenes, Erysipelothrix insidosa, Listeria monocytogenes, Staph.aureus, Staph.hyos, Staph.hyicus, Strep.agalactia, Strep.equi, Strep.uberis, Cl.chauvoei, Cl.tetani, Cl.hemolyticum, Cl.novyi, Cl.perfringens B, C, D, Cl.septicum. İlaca ileri ve orta derecede duyarlı Gram-negatif bakterilerin başlıcaları da şunlardır: Brucella türleri, Haemofilus türleri, Klebsiella, Pasteurella multocida, P.haemolytica, P.anatipestis, Salmonella abortus-ovis, Bordetella türleri, Bartonella, Shigella, Yersinia pestis, N.gonorrhoeae, V.cholerae, Francisella tularensis, Aerobacter aerogenes, Fusarium necrophorum, Leptopsira türleri, Moraxella bovis, Campylobacter fetus dur. Entamoebae histolytica, Anaplasma marginale, Theileria, Eperythrozoon gibi protozoa türlerine; Borrelia anserina, B.recurrentis, B.burgdorferi, Treponema pallida, T.pertenue gibi Spiroketlere; Muris tifus, Epidemik tifus, Scrub tifhus, Q ateşi, kayalık dağ lekeli hummasına sebep olan Ricketsia türlerine de etkilidir (Kaya, 2002; Riviere ve Spoo, 2001). Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, C.jejuni, Staph.aureus, Serratia türleri, M.bovis ve M.hyopneumoniae gibi mikoplasmalar, Mycobacterium türleri, Strep.faecalis, Bac.fragilis ve diğer bazı Streptokoklara pek etkili değildir; bunlarda EKEY 16 µg/ml dir (Prescott ve Baggot, 1993) Dirençlilik Kazanılmış direnç sebebiyle, stafilokoklar, enterokoklar, Enterobacter türleri, E.coli, Klebsiella türleri, Proteus türleri, Salmonella türleri, Bacteroides türleri, Clostridium türlerinin duyarlılığı değişkendir (Bryan, 1988; Riviere ve Spoo, 2001).

18 11 2. GEREÇ ve YÖNTEM 2.1. Gereç Çalışmada materyal olarak Türkiye de çeşitli firmalarça ruhsatlandırılmış (imal ve ithal) oksitetrasiklin müstahzarlarının sayısı ve çeşidi Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü nün web sayfasından ( alınmıştır. Buradan oksitetrasiklin içeren normal etkili 5, uzun etkili formülasyondan 5 müstahzarın prospektüsü seçilmiştir. Prospektüsler bir yazı ile doğrudan firmalardan istenerek temin edilmiştir. Dört firmanın hem normal hem de uzun etkili, bir firmanın normal ve bir firmanın da uzun etkili müstahzarının prospektüsü seçilmiştir. Prospektüsler etki sürelerinin ölçütü-göstergesi olarak önce normal etkili formülasyonlar (Ne) ve uzun etkili formülasyonlar (Ue) diye iki gruba ayrılmıştır. Normal etkili grup kendi içinde Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5, uzun etkili grup da Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 şeklinde isimlendirilmiştir. Buna göre normal etkili grupta 5 (Ne1-5), uzun etkili grupta da 5 (Ue1-5) prospektüs incelemiş ve değerlendirilmiştir. Prospektüsteki bilgiler, genel bilgiler yanında, esasta kullanıldıkları hedef hayvan türlerine ilişkin bilgileri de içermelidir. Prospektüsler ayrı ayrı ve prospektüslerin altgrupları kullanıldıkları hedef hayvan türlerine göre Çizelge 5 de verilmiştir. Ayrıca, her prospektüsün, Dönem Projesi nde incelenecek kısmının resmi çekilerek Resim Ne1-Ne5 ve Resim Ue1-Ue5 olarak verilmiştir. Çizelge 5. Prospektüsler ve hedef hayvan türleri. Prospektüs Numarası Firma Bileşimi Hedef hayvan/hayvanlar Ne1 F firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi, at Ne2 P firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ne3 D firması 30 mg/ml At, tay, sığır, buzağı, koyun, kuzu, keçi, oğlak, köpek, kedi Ne4 V firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ne5 S firması 100 mg/ml Sığır, buzağı, koyun, kuzu, keçi, oğlak Ue1 F firması 200 mg/ml Sığır, koyun Ue2 B firması 200 mg/ml Sığır, koyun Ue3 P firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ue4 D firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ue5 V firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi

19 Yöntem Her müstahzarın prospektüsü farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim yönünden incelenmiştir. Buna göre, özellikle kullanılması önerilen hedef hayvan türleri dikkate alınarak, prospektüsler aşağıda belirtilen farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim bakımından incelenmiş ve değerlendirilmiştir. Bilgiler veya bildirim yeterli (Y), kısmen yeterli (Ky)ve yetersiz Ysiz) terimleri ile ifade edilmiş. Yeterli ifadesi, hedef hayvan türü/türleri dikkate alınarak, bilimsel ve mevzuat gereği verilmesi gereken bilgilerin/bildirimin tamamının verilmesini; Kısmen yeterli ifadesi istenen bilgiler/bildirimin bir kısmının verilmesini; Yetersiz ifadesi de bilgilerin/bildirimin hiç verilmemesini göstermektedir. Yeterli ifadesinin, her konu ile ilgili bilgiler/bildirim için genel ölçütleri aşağıda (2.2.1 ve 2.2.2) verilmiştir; genel hatları ile bu kapsamda bilgilerin verilmesi/bildirimin yapılması genellikle yeterli olarak kabul edilmiştir. Bulgular kısmında, yeterli ifadesi yanında, kısmen yeterli ve yetersiz ifadeleri de bu bilgilere/bildirime göre değerlendirilmiştir Farmakokinetik Değerlendirme Verilme yolları, emilme hızı ve oranı: İlacın normal formülasyonu Kİ, DA ve Dİ, uzun etkili formülasyonu da Kİ yolla kullanılır. Normal formülasyonu Kİ uygulama yerinden hızlı ve yüksek orandan (danalarda >%80) emilir. Uzun etkili formülasyonunun emilme hızı daha yavaş ve emilme oranı daha düşüktür (koyunlarda %50). Plazmada doruk derişimi ve doruk derişime ulaşma süresi: Normal formülasyonu Kİ verildiğinde sığırlarda 30 dk ile birkaç saatte plazmada doruk düzeye ulaşır; >50 saat süreyle plazmada ilaç derişimi 0.5 µg/ml seviyesinde

20 13 kalır. Atlarda normal formülasyonu Dİ yolla 10 mg/kg dozda kullanıldığında 30 dk da plazmada doruk yoğunluğa (>16 µg/ml) ulaşır, 6 saat süreyle 4.67 µg/ml seviyesinde kalır. Etkili yoğunlukları 12 saat kadar sürer; 24 saat sonra iz miktarlara iner. Köpeklere normal formülasyonu Dİ yolla 5 mg/kg dozda verildiğinde kısa sürede µg/ml lik plazma ilaç derişimi sağlar. Uzun etkili formülasyonu danalara Kİ yolla 20 mg/kg dozda verildiğinde saatte plazmada ilaç yoğunluğu 4 µg/ml ye ulaşır; 12 saat süreyle de bu seviyede; 68 saat süreyle >0.5 µg/ml seviyede kalır. Koyunlarda normal ve uzun etkili formülasyonları 20 mg/kg dozda Kİ yolla verildiklerinde, saatte plazmada µg/ml doruk derişime ulaşır. Uzun etkili formülasyonlarda plazma ilaç yoğunluğu koyunlarda 58 saat ve sığırlarda 86 saat süreyle >0.5 µg/ml seviyesinde kalır. Plazma proteinlerine bağlanması: İlaç dolaşımda plazma proteinlerine genellikle düşük oranda bağlanır; bağlanma %20-40 arasında değişir. Vücutta dağılması (dağılım hacmi, Vd): İlacın Vd değeri büyüktür; hayvan türlerine göre Vd L/kg arasında değişir. Vd sığırlarda L/kg, koyunlarda 0.8 L/kg, atlarda L/kg arasındadır. Doku ve organlara nüfuz etmesi: İlaç karaciğer, böbrek, dalak ve akciğer başta olmak üzere, tüm doku ve organlarda yüksek yoğunlukta bulunur. Kemiklerin kemikleşme alanlarında depolanır. Plasentayı kolay ve hızlı geçer; yavrunun dolaşımında annedekinin yaklaşık yarısı düzeyde bulunur. Beyin-omurilik sıvısı, göz ve eklem sıvısı, süt ve yumurtaya da geçer. Göğüs ve karın zarı gibi mukoz zarları kolay geçer; özellikle parenteral verildiğinde olmak üzere, kısa bir süre içinde bu boşlukların sıvılarında ölçülebilir ve etkili yoğunluklara ulaşır. Biyotransformasyonu: İlaç vücutta kısmen BT a uğrar; idrar, dokular ve dışkıda en fazla bulunan metaboliti tetrasiklin ana maddesidir.

21 14 Yarı ömrü: Yarı ömrü normal ve uzun etkili formülasyonuna göre değişir. Normal çözeltilerinin yarı ömrü sığırlarda saat, buzağılarda 7-13 saat, koyun ve keçilerde saat, atlarda saat, köpek ve kedilerde 4-6 saat arasındadır. Uzun etkili çözeltilerinin yarı ömrü son derece uzundur; bu süre sığırlarda saat, danalarda 22 saat, koyunlarda 58 saattir. Klirensi: İlacın böbreklerden klirensi hayvan türlerine göre ml/dk.kg arasında değişir. Atılması: İlaç vücuttan genellikle değişmemiş halde (%60-70) glomerüllerden süzülerek idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olanlarda atılma yarı ömrü uzar ve vücutta birikir. Uygulanmasını takiben 60 dk içinde idrarla çıkarılmaya başlar. Safrayla da %30-40 arasında atılır, buradaki yoğunluğu plazmadakinin 8-20 katına ulaşabilir. İlaç etkili yoğunluklarda süte de geçer; sütte genellikle plazma yoğunluğunun %50 si seviyesinde bulunur. Uygulamanın kesilmesini takiben, 48 saat sonra sütteki ilaç yoğunluğu <0.25 µg/ml ye iner Farmakodinamik Değerlendirme Etki şekli: İlaç bakterilerde protein sentezini önler; bakterilerin gelişmesiniüremesini engelleyerek (bakteriyostatik etki) etkir. Bakterilerde 50S ribozomal alt birimlere bağlanır ve aminoasil-trna nın buraya bağlanmasını engelleyip protein sentezini bozar. 30S ribozomal alt birimi de etkiler. Etkili yoğunluğu veya EKEY: İlacın plazmadaki etkili yoğunluğu µg/ml arasındadır. Bu miktardaki ilaç yoğunlukları normal formülasyonların günlük tek dozda verilmesi ile sağlanır ve sürdürülebilir. Plazmada 2-4 µg/ml ilaç yoğunluklarından etkilenen bakteriler ilaca duyarlı, 8-12 µg/ml olanlar orta derecede duyarlı ve 16 µg/ml olanlar duyarsız olarak kabul edilirler. Etkisi ve etki spektrumu: Geniş spektrumlu bir ilaçtır. Gram-pozitif ve Gramnegatif bakterilere, Chlamydia (hayvanlarda Psittakoz, insanlarda Lenfogranuloma venereum grubu, inklusion konjunktivit, trahom gibi),

22 15 Spirochaeta türleri, Actinomyces türleri, Mycoplasma türleri, Ricketsia türleri, bazı Protozoa türlerine etkilidir. Gram-pozitif bakteriler Gram-negatif bakterilerden daha duyarlıdır. Etkisi kan, irin ve doku döküntülerinden bir ölçüde etkilenir. Etki spekrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin verilmesi: Oksitetrasikline ileri ve orta derecede duyarlı Gram-pozitif bakterilerin başlıcaları: Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresi, Bacillus anthracis, Corynebacterium equi, C.renale, C.pyogenes, Erysipelothrix insidosa, Listeria monocytogenes, Staph.aureus, Staph.hyos, Staph.hyicus, Strep.agalactia, Strep.equi, Strep.uberis, Cl.chauvoei, Cl.tetani, Cl.hemolyticum, Cl.novyi, Cl.perfringens B, C, D, Cl.septicum. İlaca ileri ve orta derecede duyarlı Gram-negatif bakterilerin başlıcaları: Brucella türleri, Haemofilus türleri, Klebsiella, Pasteurella multocida, P.haemolytica, P.anatipestis, Salmonella abortus-ovis, Bordetella türleri, Bartonella, Shigella, Yersinia pestis, N.gonorrhoeae, V.cholerae, Francisella tularensis, Aerobacter aerogenes, Fusarium necrophorum, Leptopsira türleri, Moraxella bovis, Campylobacter fetus. Entamoebae histolytica, Anaplasma marginale, Theileria, Eperythrozoon gibi protozoa türleri; Borrelia türleri, Treponema türleri gibi Spiroketler; Ricketsia türleri de duyarlıdır. Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, C.jejuni, E.coli, Staph.aureus, Serratia türleri, M.bovis ve M.hyopneumoniae gibi mikoplasmalar, Mycobacterium türleri, Strep.faecalis, Bac.fragilis ve diğer bazı Streptokoklara pek etkili değildir; bunlarda EKEY 16 µg/ml dir.

23 16 Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti. Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.

24 17 Resim Ne3. 30 mg oksitetrasiklin hidroklorür + 20 mg lidokain hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti. Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.

25 Resim Ne mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti. 18

26 19 Resim Ue mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti. Resim Ue mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti.

27 20 Resim Ue mg oksitetrasiklin hidrolkorür/ml enjeksiyonluk çözelti. Resim Ue mg oksitetrasiklin/ml enjeksiyonluk çözelti.

28 Resim Ue mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti. 21

29 22 3. BULGULAR Prospektüslerin incelenmesi sonuçları çizelgeler ve şekiller halinde her grup (Ue ve Ne) için prospektüs alt-grubunu gösterecek şekilde yeterli, kısmen yeterli ve yetersiz ifadeleri ile Çizelge ve Şekil biçiminde düzenlenmiştir; terimlerin anlamı yukarıda (2.2. Yöntem) verilmiştir Farmakokinetik Değerlendirme Verilme Yolları, Emilme Hızı ve Oranı Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue4 Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue2, Ue3, Ue5 Yetersiz Ue1 Yeterli Ne5 Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne2 Yetersiz Ne1, Ne3, Ne4 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 2. Oksitetrasiklinin verilme yolları, emilme hızı ve oranına ilişkin bilgiler/bildirim.

30 Plazmada Doruk Yoğunluğu ve Doruk Yoğunluğa Ulaşma Süresi Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue2, Ue4 Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue1, Ue3 Yetersiz Ue5 Yeterli - Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne2 Yetersiz Ne1, Ne3, Ne4, Ne5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 3. Oksitetrasiklinin plazmada doruk yoğunluğu ve doruk yoğunluğa ulaşma süresi ile ilgili bilgiler/bildirim Plazma Proteinlerine Bağlanma Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue5 Ue ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4 Yeterli Ne4 Ne ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 4. Oksitetrasiklinin plazma proteinlerine bağlanması ile ilgili bilgiler/bildirim.

31 Vücutta Dağılma (Dağılım hacmi, Vd) Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Ue ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Ne ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 5. Oksitetrasiklinin vücutta dağılım hacmi ile ilgili bilgiler/bildirim Doku ve Organlara Nüfuz Etme Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2 Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue3, Ue4, Ue5 Yetersiz - Yeterli Ne1 Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne2, Ne4, Ne5 Yetersiz Ne3 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 6. Oksitetrasiklinin doku ve organlara nüfuz etmesi ile ilgili bilgiler/bildirim.

32 Biyotransformasyon Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue2, Ue4 Yetersiz Ue1, Ue3, Ue5 Yeterli - Ne ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 7. Oksitetrasiklinin biyotransformasyonu ile ilgili bilgiler/bildirim Yarı Ömrü Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Ue ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne5 Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 8. Oksitetrasiklinin yarı ömrü ile ilgili bilgiler/bildirim.

33 Klirens Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Ue ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Ne ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 9. Oksitetrasiklinin klirensi ile ilgili bilgiler/bildirim Atılma Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yetersiz - Yeterli Ne5 Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne1, Ne2, Ne4 Yetersiz Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 10. Oksitetrasiklinin atılması ile ilgili bilgiler/bildirim.

34 Farmakodinamik Değerlendirme Etki Şekli Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4 Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue5 Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne5 Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne4 Yetersiz Ne3 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 11. Oksitetrasiklinin etki şekli ile ilgili bilgiler/bildirim Etkili Yoğunluğu veya En Küçük Etkili Yoğunluğu (EKEY) Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue2 Yetersiz Ue1, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Ne ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 12. Oksitetrasiklinin plazmada etkili yoğunluğu veya EKEY ile ilgili bilgiler/bildirim.

35 Etkisi ve Etki Spektrumu Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue3, Ue4, Ue5 Ue ilaçlar Kısmen yeterli Ue2 Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne4, Ne5 Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne3 Yetersiz - 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 13. Oksitetrasiklinin etki spektrumu ile ilgili bilgiler/bildirim Etki Spekrumuna Giren Bakteri Gruplarının ve/veya İsimlerinin Verilip-Verilmemesi Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Ue ilaçlar Kısmen yeterli - Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne4, Ne5 Ne ilaçlar Kısmen yeterli Ne3 Yetersiz Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne 0 Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne Şekil 14. Oksitetrasiklinin etki spektrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin verilipverilmemesi ile ilgili bilgiler/bildirim.

36 29 4. TARTIŞMA Böyle bir çalışmaya literatürde rastlanmamıştır. Bu sebeple, oksitetrasiklin içeren ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin incelenmesi ve değerlendirilmesi durumu kendi içinde ve bazı mevzuat düzenlemelerine göre yapılmıştır. AB nin (1988) konuya ilişkin düzenlemesinde etkinlikle ilgili kısmın (Kısım IV) klinik-öncesi denemeler alt-kısmında (Kısım IV.I.A.1 ve A.2) ilacın farmakodinamisine ve farmakokinetiğine ilişkin bilgi ve belgelerin ruhsat dosyasında bulunması gerektiği ifade edilmiştir. Aynı durum ülkemizde konuyla ilgili mevzuatın (VİTMY 2002) Madde 31/b fıkrasında da ifade edilmiştir; bu madde aşağıdaki gibidir. Madde 31/b. Önerilen kullanım şartlarında yeterli etkinliğe sahip olduğu kanıtlanmış olmalıdır. Veteriner ispençiyari ve tıbbi müstahzar için etkinlik farmakolojik kriterlerin uygulanması ile tespit edilecek bir özelliktir. Prospektüslerin hiç birisinde de hedef hayvan türü belirtilerek bilgi verilmemiştir; genellikle genel bilgiler verilmiş/bildirim yapılmıştır. Dolayısıyla, bilgilerin hangi hayvan türünde yapılan deneysel veya klinik çalışma sonuçlarını gösterdiği anlaşılmamaktadır. Çizelge 5 de de görüldüğü gibi, oksitetrasiklin iki ve/veya daha fazla sayıda hayvan türünde kullanılmak üzere üretilmiştir; literatür bilgi ve Gereç- Yöntem kısmında da belirtildiği gibi özellikle farmakokinetik değişkenler bakımından hayvan türleri arasında önemli ayrımlar vardır. Prospektüslerde ilacın verilme yolundan emilme hızına ilişkin kısıtlı (Ue1, Ue5, Ne5), emilme oranına ilişkin sadece birisinde (Ne5) bilgi verilmemiştir; son durumda da yüksek oranda emilir şeklinde ifade edilmişir. Aslında, özellikle uzun etkili ilaçlarda emilme yerinden emilme hızı ve kinetiğinin verilmesi son derece önemlidir (Moreno ve ark., 1998). Bazı prospektüslerde hızlı emilir (Ue1) ifadesi kullanılmış fakat etkili kan yoğunluğuna ulaşma hızı verilmemiştir. Özellikle uzun etkili formülasyonlara ilişkin prospektüslerde ilacın uygulanmasını takiben dolaşımda (kan, plazma) doruk derişim ve doruk derişime ulaşma süresi hakkında son derece sınırlı bilgi verilmiştir. Bu durum, bir yönden perakut ve akut hastalıklarda olduğu gibi ilaçla hızla etkili plazma yoğunluğuna ulaşılmanın gerektiği

37 30 hallerde, ilaçla hangi hızda doruk derişime ulaşılacağını, ulaşılan kan yoğunluğunun özellikle orta-derecede duyarlı bakterilere ne kadar süreyle etkili olabileceğinin değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Prospektüslerde dolaşımdaki ilaç moleküllerinin plazma proteinlerine bağlanma durumu ve oranı hakkında ikisi dışında (Ne4, Ue5) bilgi yoktur. Prospektüslerde ilacın vücuttaki yarı ömrü hakkında bilgi verilmemiştir. Prospektüslerin hiç birisinde ilacın vücutta dağılım hacmine ilişkin bilgi verilmemiştir. Ayrıca, prospektüslerde birisi hariç (Ne3) diğerlerinde ilacın doku ve organlar ile vücut sıvılarına geçmesiyle ilgili yeterli ve kısmen yeterli bilgi verilmemiştir. Prospektüslerde ilacın vücuttaki biyotransformasyonuna ilişkin genellikle bilgi yoktur; olan bilgiler de (Ue2, Ue4) ilacın vücutta değişikliğe uğramadığı şeklindedir. Aslında, bu ifade doğru değildir; zira, ilaç vücutta kısmen tetrasiklin ana maddesine çevrilmektedir (Kaya, 2002). Prospektüslerde ilacın vücuttan atılması hakkında kısmen yeterli bilgi verilmiştir; birisinde (Ne3) atılmasına ilişkin hiç bilgi yoktur. İlaç vücuttan sütle de atılır; fakat, gıda güvenliği-halk sağlığını ilgilendiren bu durumla ilgili olarak prospektüslerin hiç birisinde bilgi yoktur. Prospektüslerde ilacın bakterilerde etki şekli hususunda birisi hariç (Ne3) genelikle yeterli bilgi vardır. Prospektüslerde ilacın bakteriler için etkili olup-olmadığıve EKEY hususlarındaki bilgiler yetersizdir. Bu durum aslında son derece önemlidir; plazmadaki ilaç yoğunluğuna göre bakterilerin ve diğer mikroorganizmaların isimleri veya grupları duyarlı, orta-derecede duyarlı ve duyarsız diye sayılması gerekir. Böylece, hekime yapacağı sağaltımda doz ayarlaması yapmasına fırsat verilebilirdi; zira, ortaderecede duyarlı bakterilerde dozun artırılması (Kaya 2002) klinik sağaltım yönünden gerekli bir uygulamadır. Prospektüslerde ilacın etki spektrumu ile ilgili genellikle yeterli bilgi verilmiştir. Diğer yandan, prospektüslerde ilaca duyarlı bakteriler genelikle gruplandırılmış halde (Gram-pozitif, Gram-negatif gibi) isimleri ile verilmiştir.

38 31 5. SONUÇ ve ÖNERİLER Prospektüslerin hiç birisinde incelenen kısımlarda kullanılması önerilen hedef hayvan türü belirtilerek bilgi verilmemiştir; genellikle genel bilgiler verilmiş/bildirim yapılmıştır. Dolayısıyla, bilgilerin hangi hayvan türünde yapılan deneysel veya klinik çalışmaların sonuçlarını gösterdiği anlaşılmamaktadır. Prospektüslerde farmakokinetik bilgilerin/bildirimin genellikle kısmen yeterli/yetersiz olduğu, farmakodinamik bilgilerin/bildirimin yeterli olduğu anlaşılmıştır. İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın başarısı, doz ve doz aralığının ayarlanması, hayvan sağlığının tehlikeye sokulmaması, ilaçlar veya sağaltım sırasında karşılaşılacak etkileşmeler, hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi, böylece gıda güvenliği ve halk sağlığı yönünden önemlidir. Yukarıdaki sebeplerle, yetkili makam tarafından ilaçların ruhsatlandırılması aşamasında prospektüslerde yeterli bilgilerin/bildirim bulunması sağlanmalıdır.

39 32 ÖZET Türkiye de Ruhsatlı Normal ve Uzun Etkili Oksitetrasiklin Müstahzar Prospektüslerinin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Bilgiler Yönünden İncelenmesi Bu çalışmada Türkiye de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürülüğü tarafından ruhsatlandırılmış oksitetetrasklin içeren veteriner ilaç müstahzarlarının farmakokinetik (verilme yolları ve emilme, dağılma, doku, organ ve vücut sıvılarına nüfuz etme, plazma proteinlerine bağlanma, biyotransformasyon, yarı ömür, atılma, klirens gibi) ve farmakodinamik (etki şekli, etkili plazma yoğunlukları, etkisi ve etki spektrumu, etki spektrumuna giren bakteri isimlerinin sayılması gibi) bilgiler/bildirim yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Bunun için, ruhsatlı müstahzarlardan 5 i normal ve 5 i de uzun etkili 10 ilaç prospektüsü seçilerek belirtilen yönlerden incelenmiştir. Prospektüslerdeki bilgiler/bildirim yeterli, kısmen yeterli ve yetersiz terimleri ile ifade edilmiştir. Bu değerlendirmeler ışığında yapılan incelemeler sonucunda, prospektüslerde ilacın kullanıldığı hedef hayvan türlerini dikkate alarak bilgilerin verilmediği/bildirimin yapılmadığı, bilgilerin genel kapsamlı olduğu; farmakokinetik bilgilerin/bildirimin genellikle kısmen yeterli/yetersiz olduğu, farmakodinamik bilgilerin/bildirimin yeterli olduğu anlaşılmıştır. İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, ilaç ve sağaltım etkileşmeleri, hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi ve böylece halk sağlığı yönünden önemlidir. Bu sebeple, yetkili makam tarafından ruhsat aşamasında prospektüslerde yeterli bilgilerin/bildirim bulunması sağlanmalıdır. Anahtar Sözcükler: Müstahzar, normal, oksitetrasiklin, ruhsatlı, uzun etkili

40 33 SUMMARY Investigation of Conventional and Long Acting Official Oxtetracycline Formulation Prospectuses in Respect to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Authorised in Turkey In this study, pharmacokinetic (administration, absorbtion, distribution, penetration to tissues, organs and body fluids, binding to plasma proteins, biotransformation, halflife, excretion, clearance, etc) and pharmacodynamic (action and effects of drug, effective plasma drug concentration, spectrum, names of the bacteria in drug s spectra, etc) information/declaration of oxytetracycline formulations for veterinary usage authorised by Ministry of Agricultural and Rural Affairs, Generale Directorate of Protection and Control, Turkey was aimed to be investigated. The information/declaration in the prospectuses was classified as sufficient, partly sufficient and insufficient. It was reported that the prospectuses have only general information but did not have sufficient information about the target animal species, the pharmacokinetic information/declaration was partly sufficient or insufficient, and pharmacodynamic information/declaration was sufficiet. The informations/declaration in the prospectuses is important for it aims to guide the veterinarians about the medication and effectiveness of the treatment, no risks for the patients health, drug and treatment interactions and drug residues in animal foodstuffs and so the public health. For this reason, in licencing stage, the authorities should assure that enough information/declaration is written on the prospectuses. Key Words: Authorised, conventional, long acting, official, oxytetracycline

41 34 KAYNAKLAR AKMAN, M. Ş Farmakoloji. Ankara Üniv. Basımevi. Ankara. BAGGOT, J. D., POWERS, T.F., POWERS, J. D., KOWALSKI, J. J., KERR, K. M Pharmacokinetics and dosage of oxytetracycline in dogs. Res.Vet.Sci., 24: BRYAN, L. E General mechanism of resistance to antibiotics. J.Antimicrobiol.Chem., 22: BYWATER, R. J The control of infectious diseases: chemotherapy. In: Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics, Eds.: G.C.Brander, D.M.Pugh, R.J.Bywater, W.L.Jenkins. 5 th Ed. Bailliere Tindall. London, p.: DAVEY, L. A., FERBER, M. T., KAYE, B Comparison of the serum pharmacokinetics of a long acting and a conventional oxytetracycline injection. Vet.Rec. 117: Erişim tarihi: KAYA, S Antibiyotikler. Alınmıştır: Veteriner Hekimliğinde Farmakoloji. Editörler: S. Kaya, İ. Pirinçci, A. Bilgili. Baskı 3. Cilt 2. Medisan Yayınevi. Ankara. s.: KIRKWOOD, J. K., WINDOWSON, M. A Interspecies variation in the plasma halflife of oxytetracycline in relation to bodyweight. Res.Vet.Sci. 48: MANDELL, G. L. ve ark Chemotherapy of microbial diseases. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds.: A.G.Gilman, T.W.Rall, A.S.Nies, P.Taylor. 8 th Ed. Mc Graw-Hill, Inc. New York. p.: MORENO, L., SERRANO, J. M., GUIMERA, M. E., CARCELES, C. M Pharmacokinetics of oxytetracycline after intramuscular administratio with lidokain in sheep, comparison with a conventional formulation. Vet.Sci., 65: NOUWS, J.F. M., VREE, T. B Effect of injection site on the bioavailability of an oxytetracycline formulation in ruminant valves. The Vet.Quart., 5: NOUWS, J. F. M., KÖNIG, C. D. W Penetration of some antibiotics into the lacrimal fluid of sheep. The Vet.Quart., 5: PLUMB, D. C Veterinary Drug Handbook. Pharma.Vet. Publishing. USA. PRESCOTT, J. F., BAGGOT, J. D Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2 nd Ed. Iowa State Univ.Press. Ames. REYNOLDS, E. F. ve ark Martindale The Extra Pharmacopoeia. 30 th Ed. The Phamaceutical Press. London.

42 35 RIVIERE, J. E., SPOO, J. W Tetracycline antibiotics. In: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Ed.: R. H. Adams. 8th Ed. Iowa State Press. A Balckwell Publishing Comp. Ames. Iowa, p.: SCHIFFERLI, D., GALEAZZI, R. L., NICOLET, J., WANNER, M Pharmacokinetics of oxytetracycline and therapeutic implications in veal calves. J.vet.Pharmacol.Therap., 5: THE MERCK INDEX th Ed. Merck&Co., Inc. Whitehouse Station. USA. THE RULES GOVERNING MEDICINAL PRODUCTS IN THE EUROPEAN UNION Notice to applicants veterinary medicinal products: presentation and content of the dosier. European Commission. Directorate-Generale III ñ Industry Pharmaceuticals and Cosmetics. THE USE OF ESSENTIAL DRUGS WHO Technical Report Series: 867. Geneva. TOUTAIN, P. L., RAYNAUD, J. P Pharmacokinetics of oxytetracycline in young cattle: comparison of conventional and long-acting formulations. Am.J.Vet.Res., 44: VETERİNER İSPENÇİYARİ VE TIBBİ MÜSTAHZARLAR RUHSAT YÖNETMELİĞİ tarih ve sayılı Resmi Gazete.