BITKISEL ÜRÜNLERDE KLINIK ARAŞTIRMA SÜRECI. Prof. Dr. Didem DELİORMAN ORHAN

Transkript

1 BITKISEL ÜRÜNLERDE KLINIK ARAŞTIRMA SÜRECI Prof. Dr. Didem DELİORMAN ORHAN

2 ARAŞTIRMA NEDIR? NIH tanımı: Genelleştirilebilir bilgi üretmek ya da var olan bilgilere katkı sağlamak için tasarlanmış çalışma Hayalgücü Yaratıcılık Zeka + Kıvılcım!!!! Emin Kansu, bilimsel araştırma ve yayınlarda etik ilkeler.

3 İLAÇ ARAŞTIRMALARI

4 RASTLANTISAL GÖZLEM DÖNEMI 19. yüzyıl sonu 20. yüzyıl başı Bazı çok önemli ilaçların keşfedilişi, Aspirin, sülfonamit ve antibiyotikler, 1928 yılında Fleming in penisilini keşfi, Bazı ilaçların yan etkileri incelenirken yeni etkileri bulunmuştur. Antibakteriyel olan sülfonamidlerin oral antidiyabetik olarak kullanımı, Tifo tedavisi için kullanılan sülfonamidlerin hastalarda yan etki olarak kan şekerini düşürmelerinin saptanmasıyla bulunmuştur.

5 DOKU BIYOKIMYASINA ODAKLANMA DÖNEMI 1940 ların başlangıcı Antihipertansif ilaçlar, trankilizanlar, antiaritmik ilaçlar, beta blokerler gibi çeşitli farmakolojik gruplara özgü keşifler yapılmıştır de Rauwolfia serpentina bitkisinden rezerpinin izole edilmesi ve hipertansiyon tedavisinde yaralı olduğunun gösterilmesi ile bitkiler üzerindeki ilaç keşif ve geliştirilme çalışmaları hızlanmıştır.

6 Doğal kaynaklardan etkin bileşiklerin izolasyonu için biyolojik sistemler üzerinde yapılan araştırmaların çok uzun zaman alması ve pahalı olması sentez yoluyla yeni üretilmesine yol açmıştır bileşiklerin

7 HÜCRE BIYOKIMYASINA ODAKLANMA DÖNEMI 1970 ler oluşturmuştur. Özellikle kanser tedavisine yönelik ilaç araştırmalarının yoğunlaştığı bir dönem olarak bilinmektedir. başlangıcını

8 MOLEKÜLER YAPILARA ODAKLANMA DÖNEMI Yeni dönem çalışmalarını içinde barındırmaktadır. Özellikle insan genom haritasının çözümlendiği 2000 ler, tedavi alanlarında kullanılan yeni ürünlerin gündeme olmuştur. gelmesine neden

9 İLAÇ KEŞFI IÇIN KAYNAKLAR Halk ilacı verileri Özellikle kırsal bölgelerde yaşayan kişilerin, atadan sözel yolla aktarılan bilgilerle, kendilerinin tespit edebileceği rahatsızlıklara karşı, çoğunlukla bitkilerden hazırladıkları, basit ilaç şekilleridir (çay, lapa, macun vb). Randomize çalışmalar Sentez kimyası Hali hazırda var olan moleküllerden yeni türevlerin hazırlanması

10 HALK ILACINDAN BITKISEL ILACA GEÇIŞ Halk ilacı

11 İLAÇ GELIŞTIRME AŞAMALARI

12 GELIŞTIRME Pre-Klinik Farmakoloji Güvenlik değerlendirilmesi Toksisite İşlem araş. ve Geliş. Kimya Mühendisleri Üretim İlaç Metabolizması (ADME) İlaç Formülasyonu Bio Proses R&D Klinik araştırmacı ve hasta Klinik farmakoloji Klinik Araştırma Klinik İstatistikler, epidemiyoloji Veri koordinasyonu Araştırma bilgi sistemleri Bilgi servisleri Düzenlemeler Proje planlama ve yönetimi Pazarlama

13 Investigational New Drug application Faz I sağlıklı gönüllü, 1 ay boyunca ilaç kullanır. öğrenilen bilgi IND 1. Absorbsiyon ve metabolizma 2. Organ ve doku üzerindeki etkiler 3. Dozaj bağımlı yan etki Uzak veri girişi KLINIK ÇALIŞMALAR Faz II Yüzlerce-binlerce sağlık sorunu olan hasta Tedavi grubu Kontrol grubu Faz III Yüzlerce-binlerce sağlık sorunu olan hasta öğrenilen bilgi 1. Etkinilik 2. Sağlık sorunu olan hastalarda ksıa süreli kullanımla oluşan yan etki 3. Doz aralığı öğrenilen bilgi 1. İlacın yarar/zarar ilişkisi 2. Daha az biline ve uzun süreli kullanımla ortaya çıkan yan etkiler 3. Etiketleme bilgisi

14 Klinik denemeler devam ediyor Danışma kurulu Düzenleyici inceleme ekibi ONAY PROSESİ Düzenleyici kuruma gönderme Değerlendirmeler, yorumlar ve tartışma (Ex. FDA) Yeni İlaç Başvurusu İlaç şirketi/düzenleyici irtibat faaliyetleri ONAY Ülkelerdeki pazarmalama yetkilileri

15 İLAÇ ARAŞTIRMALARI Keşif döneminde seçilen kimyasal bileşikler "klinik öncesi faz"a alınırlar. Son yıllarda "klinik öncesi ve klinik fazlar"da yapılması gereken çalışmalar yasa koyucular tarafından harmonize edilmeye çalışılmaktadır. " International Conference on Harmonization (ICH)" (Uluslararası Uyumlandırma Konferansı) olarak bilinen bu süreç, bu alandaki tüm çalışmaları standardize etmek amacı ile geliştirilmiştir. Klinik öncesi faz çalışmalarının amacı potansiyel kimyasal bileşik (yeni ilaç) etkinlik ve güvenilirliğinin insanlarda denenmeden önce değerlendirilmesidir.

16 Klinik çalışmalara başvuru Bu başvuruda; Ürünün kimyasal yapısı ve kaynağı, Üretim ile ilgili bilgiler, Hayvan çalışmalarında elde edilen tüm sonuçlar, Klinik plan ve protokoller, Klinik çalışmaları yürütmesi düşünülen araştırıcılar ile ilgili bilgiler sunulur. IND başvurusuna bir itiraz gelmez ise ürün "klinik geliştirme fazı"na geçer.

17 BİTKİSEL İLAÇ ARAŞTIRMALARININ DEĞERLENDİRİLMESI Bir araştırma projesinin veya programının sistematik olarak değerlendirilmesi için resmi bir prosedür, başarısına büyük katkıda bulunabilir. Değerlendirme, tasarımın uygulanması ve tamamlanmasıyla çalışmanın tüm aşamalarında yapılmalıdır.

18 Programın veya projenin aşağıdaki unsurları incelenmelidir: Hedefler, Protokollerin hedeflere uygunluğu, Araştırmanın amaçlanan hedeflere doğru ilerlemesi Araştırmanın etkisi.

19 PROTOKOL 1. Konu başlığı. 2. Çalışmanın amaçları hakkında açık bir ifade. 3. Önerilen araştırmanın, klinik olmayan verilerin yanı sıra ilgili ülke için uyuşturucu kullanım biçimi ve hastalık spektrumunun dikkate alınması da dahil olmak üzere, güvenlik ve etkinlik hakkında mevcut bilgilere dayanarak gerekçelendirilmesi.

20 4. Çalışılan formülün bileşiminin gerekçesi ve hem bitkisel ilaç hem de farmakodinamik verilerle olan ilişkisi. 5. Araştırmanın türü (kontrollü, açık) ve deneme tasarımı (paralel gruplar, çaprazlama teknikleri), kör tekniği (çift kör, tek kör), randomizasyon (yöntemler ve prosedürler). 6. Çalışma konuları için çalışmaya alınma ve dışlama kriterleri (modern veya geleneksel tıbbın tanı ölçütlerine dayanabilir).

21 7. Deneme amacına ulaşmak için ihtiyaç duyulan deneme konuları sayısı, istatistiksel hususlara dayanmaktadır. 8. Araştırmanın sonucunda analiz edilecek olan terapötik veya klinik son noktalar (geleneksel tıbbın öznel sağlıklılığı veya yaşam kalitesi ile ilgisi olan eşsiz doğası da denemenin bitiş noktalarını seçerken dikkate alınmalıdır) 9. Kullanılacak kontrol grupları (bir terapötik kontrol grubu veya plasebo grubu kullanılıp kullanılmayacağı araştırılan hastalığa ve mevcut etkinlik kanıtlanmış alternatif tıbbi ilaçların veya bitkisel ilaçların varlığına bağlı olacaktır).

22 10. Deneme süresince kaydedilecek öznel ve nesnel klinik gözlemler ve laboratuvar testleri. 11. Doz formu ve uygulama yolu da dahil olmak üzere duruşmanın süresi için tedavi programı ve ürünün ayrıntıları terapötik bir kontrol olarak kullanılır. 12. Araştırmada deneklere verilebilecek veya verilemeyen diğer tedaviler için kriterler. 13. Kimlik tanımlama kod listelerinin, tedavi kaydı, randomizasyon listesi ve/veya Vaka Rapor Formu (CRF) bakım prosedürleri.

23 14. Çalışma kodunun oluşturulması, nerede tutulacağı ve ne zaman, nasıl ve kimin tarafından acil bir durumda kesilebileceğine ilişkin bilgi. 15. Araştırmacıların nitelikleri ve tecrübeleri. 16. Çalışmaların yapılacağı tesisler ve alanlar. 17. Sonuçların değerlendirilmesi için yöntem (istatistiksel yöntemler ve denemeden çekilen hastalar veya katılımcılar hakkındaki raporlar gibi).

24 18. Deneme konularına verilecek bilgiler. 19. İlgili düzenleyici otoritelerle olan ilgili iletişim. 20. Araştırmaya katılan personele verilen bilgiler. 21. Denemeden sonra hastalara sunulan tıbbi bakım. 22. Protokolde belirtilen literatür listesi. Yukarıdaki maddeleri düşünürken, önyargıları ortadan kaldıran ve varyansı azaltan bir protokol tasarlamak için özel dikkat gösterilmelidir.

25 KLINIK BIR ARAŞTIRMANIN AMACI K linik bir duruma yönelik bir müdahaleyi değerlendirmektir. Pozitif (veya tedavideki öneriye olumsuz) kullanımına yol açabilir kullanılmamasına). veriler, ilişkin ( bir veya

26 Bir klinik araştırmanın sağlıklı yürümesi için klinik araştırmanın tasarımı ve planlanmasının sağlıklı olması gerekmektedir. Klinik araştırmaların temel hedefi: Hastalıkların görülme nedeni Hastalıkların görülme sıklığı Risk faktörleri

27 Prognozlar Tanılarının nasıl konulacağı Profilaksi Tedavi

28 BİTKİSEL İLAÇLARDA KLİNİK ARAŞTIRMA Geleneksel tıbbı değerlendirmeye yönelik klinik araştırmalar, randomize kontrollü çalışmalar veya gözlemsel çalışmalar gibi diğer klinik araştırmalar gibi geleneksel araştırma tasarımı konseptlerini içermelidir. Değerlendirmenin amacına bağlı olarak, geleneksel tıbbın çeşitli sistemlerini ve uygulamalarını değerlendirmek için klinik araştırmayı kullanırken geleneksel konsept klinik araştırma tasarımları uygulanması zor olabilir.

29 Bu gibi durumlarda, çalışma tasarımının seçimi deneyimli geleneksel tıp pratisyenleriyle duruma göre tartışılmalıdır. Çalışma tasarımı, geleneksel tıbbı değerlendirmek için uygun olan bir tasarımından seçilebilir. dizi klinik araştırma

30 WHO YA GÖRE BİTKİSEL İLAÇLARIN KLİNİK ARAŞTIRMA TASARIMLARI

31 TEK-VAKA TASARIMI Hastanın klinik gereksinimlerine ve uygulamanın terapötik yaklaşımına uyum sağlama avantajına sahiptir, ancak diğer hastalara genellemenin olmaması nedeniyle kısıtlamalar bulunmaktadır. Bu gibi tasarımlar, araştırma hipotezlerinin geliştirilmesi, bu hipotezlerin günlük klinik uygulamalarda test edilmesi ve klinik teknikleri rafine etmek için uygundur.

32 Örneğin, tek vaka tasarımları, çeşitli bireysel farklılıklara sahip hastalarda çeşitli uzmanlaşmış akupunktur yöntemlerinin etkinliğini değerlendirebilir. hasta kendi kontrolüdür. Menopoz dönemindeki bir kadında keten tohumu veya Vitex agnus-castus kullanımının değerlendirilmesi Tedavi için hasta randomize edilmez, tedavi bir hastaya randomize edilebilir.

33 KARA KUTU TASARIMI Geleneksel tıp çalışması da "kara kutu" tarzında yapılabilir. Bu, tedavinin ve tüm bileşenlerinin normal klinik durumda olduğu gibi teslim edildiği anlamına gelir. Bu tür çalışmalarda, "paket" tedavisinin hiçbir bileşeni bağımsız olarak izole edilmez ve incelenmez. Bu, geleneksel tıbbın etkinliğini kendi teorik çerçevesinde veya konvansiyonel tıbbın kendi içinde belirleyebilmenizi sağlar. Geleneksel Çin İlaçları

34 ETNOGRAFİK TASARIM DSÖ, bitkisel ilaçların uygun kullanımını desteklemekte ve güvenli ve etkin olduğu ispatlanan ilaçların kullanımını teşvik etmektedir. Birkaç bitkisel ilaç normalde, her tür konvansiyonel ve geleneksel tıbbın klinik araştırması hem etkinliği hem de güvenliği dikkate alır ve DSÖ'nün iyi bir tüzüğe göre yürütülür.

35 Etnografik çalışmalar, geleneksel uygulamaların yaydığı sosyal ve kültürel bağlamı belgelendirir. Mevcut bilimsel literatür veya başka belgeler bulunmayan durumlarda. Bu ve diğer nitel araştırmalar, hipotezlerin üretilebileceği temel bilgileri sağlayabilir ve daha ileri araştırmalara neden olabilir.

36 GÖZLEMSEL ÇALIŞMALAR Rutin koşullar altında terapötik veya profilaktik tedavi bulgularını toplar. Bu çalışmaların özelliği, doktor-hasta ilişkisini endikasyonlara, tedavi seçimine ve uygulanmasına göre etkilemez. Bu çalışmalar kontrol grubu ile veya kontrol grubu olmadan yürütülebilir.

37 Çalışmanın özel ayrıntıları (örneğin, her bir hasta için muayene süresi ve kapsamı, ilgili hasta sayısı) ve öngörülen yöntemler (örn. Veri araştırmada kaydı ve değerlendirme), araştırılan soruna uyarlanmalıdır (örn., Güvenlik veya uygun posoloji). Gözlemsel çalışmalar, klinik güvenlilik yönlerini incelemek için belirli avantajlara sahiptir.

38 Etkinliği ispatlamak için bu tür çalışmaların kullanımı sınırlıdır çünkü hasta seçiminde önyargılar oluşabilir. Yine de, geleneksel tıbbın etkinliği ile ilgili kanıt seviyesi, iyi tasarlanmış gözlemsel çalışmalarla önemli ölçüde arttırılabilir.

39 KLINIK İLAÇ ARAŞTIRMALARI HANGI AMAÇLARA HIZMET ETMELIDIR? Yeni ilaç molekül adaylarının geliştirilmesi, Bir ilacın etkinliğin araştırılması, Bir ilacın etkisinin başka bir ilaçla karşılaştırılması, İlacın fizyopatolojik etki mekanizmalarını açıklayabilmek,

40 DENEYSEL ARAŞTIRMALAR 1. Preklinik araştırmalar a. Laboratuvarda in-vitro deneyler b. Deney hayvanları üzerinde in-vivo deneyler 2. Klinik araştırmalar a. Profilaktik önlemler b. Terapötik önlemler Faz I Faz II Faz III Faz IV

41 Olgu sunumları Tek bir olgunun tanımlanmasıdır. Diyabetik Ayak hastası Ahmet Bey e ayak yaralarını iyi etmek için uygulanan kombine ilaç tedavi yönteminin değerlendirilmesi Olgu serileri: Ortak özellikleri ve yineleyen olguların tanımlanmaları. Aynı hastalık tanısı olan olguların bir klinikteki tedavi sonuçları, uygulanan tedavi türleri vb. nin tanımlandığı çalışmalar Primer amenore değerlendirilmesi hastalarına uygulanan bir tedavi yönteminin sonuçlarının

42 Kohort çalışma Gruplarda risk faktörleri, hastalık seyirleri vb. inceleyen, uzun süreli ve büyük çalışmalardır. Bir noktadan başlanıp yıllarca izleme şeklinde yapılır. Kronik Hastalıklar Kohortları (1950 lerden sonra) Kardiyovasküler hastalıklar Framingham çalışması, 1948 Japan yada atom bombasından sonra sağ kalanlar, 1946

43 Olgu Kontrol Çalışmaları Bir hastalıkla karşılaşmış bireyleri, o sonucu olmayan sağlam bireylerle geriye dönük karşılaştıran çalışmalar. Rahim kanseri olan kadınlarda sigara içme, doğum kontrol hapı kullanma öyküsü gibi

44 Randomize (rastgele) çalışmalar Klinik çalışmalarda peşin hükümden kurtulmanın en iyi yolu hasta veya sağlıklı gönüllülerin araştırma gruplarına rastgele yerleştirmektir veya hasta kişilere ilaç ve plasebonun rastgele vermektir. Bu sayede çalışmaya katılanlar arasında olabilecek kişisel farklılıklar en düşük seviyeye indirilebilir.

45 Prospektif Geleceğe dönük çalışmadır. NE OLACAK? Hasta alınır, tedavi başlanır ve sonuçlar kaydedilir Restrospektif Geçmişe dönük çalışmadır. NE OLDU? Daha önceden tedavi edilmiş bir grup hasta geriye doğru taranır ve sonuçları analiz edilir.

46 Açık (open) çalışmalar Doktor uyguladığı ilacı, hasta ise kullandığı ilacı bilmektedir Hem hastanın hem de doktorun objektif değerlendirme yapması her zaman mümkün değildir. Körleme çalışmalar: Tek kör: Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bildiği klinik çalışma Doktorun objektif olarak değerlendirme yapmasını engeller Çift kör: Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bilmediği klinik çalışma Doktorun daha objektif değerlendirmesini sağlar

47 Meta-analiz Aynı ilaçlar ile ilgili yapılmış birçok klinik çalışmayı bir arada değerlendirip tek bir rapor halinde sunan makalelerdir. Bir ilaç hakkında en değerli klinik yorumu veren veri kaynaklarıdır.

48 Paralel grup çalışma: Hastalar iki gruba ayrılır; her hasta bu iki gruptan birine dahil edilir ve tüm çalışma boyunca aynı grupta kalır Kişisel metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkileyebilir. A ilacı B ilacı

49 Çaprazlama (cross-over) çalışma: Hastalar önce iki gruba ayrılır; her gruba ayrı ilaç uygulanır; bir hafta ara verilir; ilk seferde A ilacını alan kişi bu sefer B ilacını alır Bu çalışma dizaynında kişisel metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkilemez. A ilacı A ilacı B ilacı B ilacı

50 Kontrollü çalışmalar: Etkinliği araştırılan yöntem plasebo veya bir başka ilaç ile karşılaştırılmaktadır. Böylece etkilidir yada değildir yerine. a göre daha etkilidir veya plasebo kadar güvenlidir gibi yorumlar yapılabilir. Kontrolsüz çalışmalar: Herhangi bir karşılaştırma yapılmaz. Sonuçlar münferit olarak bildirilir. Kontrollü çalışmalara göre sonucun güvenilirliği daha düşüktür.

51 EN DOĞRU-EN GÜVENILIR ÇALIŞMA Randomize olmalı Çift-kör olmalı Kontrollü olmalı, güvenilirlik plasebo ile, etkinlik ise benzer etkinliğe sahip bir ilaç ile karşılaştırılmalı Etkinlik için minimum 40 hasta, mortaliteyi düşürdüğünü göstermek için birkaç bin hasta alınmış olmalı İstatistiksel analiz net ve anlamlı bir farklılık ortaya koymuş olmalı Eğer elimizdeki klinik çalışma yukarıdaki maddeleri karşılıyorsa o zaman bu çalışmayı hekime sunarken de bu çalışmanın ne kadar değerli bir çalışma olduğunu aktarmalıyız

52 BITKISEL ILAÇLARIN KLINIK ÇALIŞMALARINDA KONTROL GRUPLARI Rastgele kontrollü denemeler, karşılaştırma amacıyla bir veya daha fazla kontrol grubu gerektirir. Kontrol gruplarının seçimi, araştırmanın amaçlarına bağlıdır. Geleneksel tıbbın değerlendirilmesinde eşzamanlı bir kontrol grubu kullanılmalıdır. Kontrol grupları ; iyi tasarlanmış tedavi Hiçbir şey uygulanmamış grup

53 Aynı tedavinin farklı dozları Sahte veya plasebo tedavisi Tam kapsamlı tedavi Minimal tedavi Alternatif tedavi.

54 YAŞAM KALITESININ BELIRLENMESI Geleneksel tıp yalnızca hastalıkları önlemek, teşhis etmek, iyileştirmek ve tedavi etmek değil aynı zamanda sağlığın korunması ve yaşam kalitesinin yükseltilmesi için de kullanılır. Örneğin, geleneksel tıp, kanser ve AIDS gibi bazı hastalıkları olan hastaları tedavi edemez, ancak yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olabilir.

55 PREKLINIK ÇALIŞMALARDAKI SINIRLANDIRMALAR Pekçok hastalığın değerlendirilmesinde uygun farmakolojik modeller halen yoktur Çok sayıda hayvan kullanılamamaktadır Nadir advers reaksiyonlar tespit edilemez Hayvanlardan elde edilen toksisite çalışmalarının insanlara uyarlanmasının zorlukları Toksisite testleri pahalı ve zaman alıcıdır

56 Bununla birlikte, geleneksel tıbbın uzun tarihi nedeniyle değerlendirmesi, geleneksel tıpta klinik araştırmanın odağı olamaz. güvenlik

57 KLINIK ARAŞTIRMALAR YOLUYLA GELENEKSEL TIBBIN DEĞERLENDIRILMESINE ÖZGÜ HEDEFLER Geleneksel tıbbı kendi teorik çerçevesinde değerlendirmek Geleneksel tıbbı konvansiyonel tıbbın teorik çerçevesinde değerlendirmek Geleneksel tıbbın ve/veya geleneksel tıbbın farklı sistemlerinin etkinliğini karşılaştırılması Geleneksel tıbbın bir sistemi içinde farklı geleneksel uygulamaların etkinliğini karşılaştırmak.

58 ü Birkaç bitkisel ilaç bilimsel testlere dayanmış, ancak diğerleri sağlık korumak, iyileştirmek veya iyileştirmek için sadece geleneksel nedenlerle kullanılmaktadır. ü Yıllar boyunca geleneksel kullanımlarından elde edilen deneyim gözardı edilmemesine rağmen, çoğu bitkisel ilaçların hala bilimsel olarak incelenmeleri gerekir. ü Üye Devletler, ulusal sağlık sistemleri içinde kullanılmak üzere güvenli ve etkili bitkisel ilaçların belirlenmesinde DSÖ ile işbirliği arayışındadırlar.

59 FAZ 0 ÇALIŞMASI Son yıllarda ortaya çıkan faz çalışmasıdır. Mikro doz ilaç uygulamaları için kullanılıyor. Geliştirilen ilacın deney hayvanlarında ya da insanlarda mikrodozlar halinde uygulanarak etkene verilen cevap araştırılır. Preklinik çalışmaların etkinliği ve ilacın farmakodinamik ve farmakokinetik ön verilerilerini elde etme ile ilgili çalışmalardır.

60 FAZ I ÇALIŞMASI Klinik farmakolojik değerlendirme Bu fazın ana amacı güvenlilik tir. Ø Tolere edilebilen en yüksek dozun belirlenmesi Ø Doz sınırlayıcı istenmeyen etkilerin belirlenmesi, Ø Doz sınırlayıcı toksisitenin belirlenmesi Ø İnsanlarda etki mekanizmasının incelenmesi,

61 Øİlacın insandaki farmakokinetik profilinin gösterilmesi: Emilim, dağılım, metabolizma ve atılım düzeyinde inceleme ØFaz II çalışmalar için hastalara verilecek farmasötik şeklin geliştirilmesi ØFaz II çalışmalar için güvenli doz (en iyi doz) aralığının tanımlanmasıdır.

62 Güvenlilik ve tolerabilite çalışmaları ütek doz üçoklu doz Farmakokinetik Çalışmalar üdoz proporsiyonalite üadme Özel durumlar üilaç etkleşimleri übesin etkileşimleri üorgan yetersizlikleri/yaşlılar

63 Gönüllülerin seçilmesi Genellikle erkek gönüllüler yaş arası Hepatit & HIV gibi serolojik olayı olmayan Alkol bağımlılığı olmayan Sigara içmeyen Aşırı kafein ve kafeinli içecek tüketimi olmayan Enzim polimorfizmleri olmayan Stres düzeyi yüksek olmayan

64 BITKISEL ILAÇ VE FAZ I Genellikle, az sayıda sağlıklı gönüllü veya bitkisel tıbbın amaçlandığı hastalıktan mustarip hastalarla gerçekleştirilen yeni bir bileşik veya yeni bir formülasyon için ilk denemeler. Birinci fazın denemesinin asıl amacı, bitkisel tıbba karşı toleransı gözlemek ve bu nedenle sonraki kullanılabilecek bir dozu tespit etmektir. çalışmalarında güvenle

65 Geleneksel tedavide kullanılan bitkiler için Faz I çalışmaları genelde normal gönüllülere uygulanmaz. Doz uygulamaları dikkatli bir şekilde Faz II çalışmalarında küçük gruplarda incelenir. Faz 3 denemelerin erken başlanmadığına dikkat edilmelidir. Çünkü Faz II çalışmaları ile doz aralıkları belirlenir.

66 FAZ II ÇALIŞMASI Ø Faz 2 çalışmalar, /300 arası hasta gönüllüde, faz 1 de sağlıklı gönüllülerde saptanan tolere edilebilir dozla yapılır. Ø Homojen hasta grubu üzerinde ortalama 2 yıl devam eden nispeten kısa süreli çalışmalardır. Ø Faz 2 çalışmalarda mutlaka klinik veya tıbbi farmakolog olmalıdır.

67 AMAÇ Etkinlik ve güvenlilik belirlenmesidir. Hedef hasta grubunda ilacın terapötik endikasyondaki etkinliğini Etkili optimal dozu (terapötik doz aralığı), Yan etki profilini, Güvenliliğini anlamaktır. İlaç etkileşimi Bu çalışmalar Faz 3 çalışmalarının fizibilitesini ortaya koymak amacıyla kontrollü, randomize veya çift-kör çalışmaya dönüşürse Faz 2b (geç Faz 2) olarak adlandırılır.

68 FAZ III ÇALIŞMASI Yaygın Terapötik Çalışmalar, hasta gönüllüde üç dört yıl süren, genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift-kör nitelikteki çalışmalardır. Resmi kuruluşa yeni ilaç başvurusu yapılana kadar ürünün klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilmesi söz konusudur.

69 AMAÇ Etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin monitörizasyonu dur. Bu fazda etkinlik ve güvenlilik bakımından tedavi amacıyla kullanılan diğer ilaçlarla kıyaslama yapılabilir. Ambalaj aşamasına gelir En çok zaman alan En pahalı aşama Kontrollü çift-kör çalışmalar

70 ÜRÜN ONAYI Faz 3 çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için onay alınması gereklidir. Türkiye de yeni araştırma ilacı ile ilgili klinik çalışma ve ruhsat onayı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından verilmektedir.

71 Avrupa Birliği nde European Medicines Evaluation Agency (EMEA)ye Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde Food and Drug Adminstration (FDA) a, New Drug Application (NDA) a başvurulması gerekmektedir. Ürün Onayı II Onay süresi yaklaşık yıldır. ABD de FDA tarafından özellikle yeni onkoloji ilaçları ve mevsimsel çalışmalar için Fast Track (hızlı geçiş) - hızlı onay işlemi uygulanabilmektedir.

72 FAZ IV ÇALIŞMASI Pazarlama Sonrası Çalışmalar: Ruhsat almış bir ilaç ile yapılan geniş amaçlı pazarlama sonrası izlem çalışmalarıdır. İlacı kullanmakta olan geniş hasta toplulukları söz konusudur.

73 AMAÇ Uzun süreli güvenilirlik verilerinin toplanmasıdır. İlacın kullanımının ekonomik boyutlarının incelenmesi, İlacın maliyet-yarar-risk oranlarının analiz edilmesi, İlaçla ilgili cevaplanmamış soruların cevaplanması,

74 Faz 3 te başlamış olup tamamlanmamış olan çalışmaların tamamlanması, Yeni ilacın etkinliğinin daha geniş hasta gruplarında gösterilmesi, Ender rastlanan ciddi advers olayların ve ilaç etkileşimlerinin belirlenmesi, Yeni tedavi endikasyonları için ipuçları sağlanmasıdır.

75 GINKGO BILOBA

76 GINKGO BILOBA

77 GINKGO BILOBA

78 GINKGO BILOBA

79