Toksikolojinin (Farmakolojik) İlkeleri

Transkript

1 Toksikolojinin (Farmakolojik) İlkeleri Dr. Ş Remzi Erdem B.Ü.T.F.- Tıbbi Farmakoloji Ab.D. 06 Mart 2014-Adana

2 Zehir ve İlaç? Bütün maddeler zehirdir; zehir olmayan tek bir madde yoktur. İlacı zehirden ayıran (doğru) dozdur. Paracelsus ( ) 2

3 Toksikoloji Kimyasal maddelerin canlılar üzerindeki istenmeyen etkileri ile ilgilenen bilim dalı Tanımlayıcı toksikoloji Toksikoloji testleri Adli Toksikoloji Mekanistik toksikoloji (Analitik Toksik etki kimya mekanizmalarının + (Tanı belirlenmesi + Tedavi) Temel toksikoloji) Düzenleyici (regülatör) toksikoloji Ruhsatlandırma vb. KlinikToksikoloji 3

4 Kimyasal maddelerin etkileri ETKİ İstenen (terapötik) İstenmeyen Zararsız (yan tesirler) Zararlı (toksik etkiler) Farmakolojik Patolojik Genotoksik 4

5 ADR Farmakovijilans Yeni bir ADR kaç hasta ile saptanabilir? Pazarlama sonrası İnsidans Maruz kalması gereken hasta # 1: :1,000 3,000 1:10,000 30,000 1:100, ,000 1:1,000,000 3,000,000

6 Genel kullanımda ADR sıklığı Schumock et al. %8.8 Chan & Critchley % 10.2 Vargas et al. % 11.1 Bowman et al. % 23.1 van den Bemt et al. % 29 van Kraaij et al. % 37.3 Hastanede gözlenen ADR sıklığı Orsini et al. % 1.3 Classen et al. %1.8 Pearson et al. % 1.9 Nazario et al. % 2.2 Madsen et al. % 3.1 Gholami et al. % 16.8

7 En yaygın zehirlenme etkenleri Σ %32,1 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) 7

8 En yaygın ölüm nedeni olan zehirlenmeler Σ %87 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 6 Mart Adana Basım (2006) 8

9 En yaygın ölümcül zehirlenmeler Aspirin ölümleri: 1960 lar 140/yıl 2003 Ø 9

10 Bazı güçlü pediyatrik zehirler İlaç / Zehir Antiaritmikler Flekainid Kinidin Antipsikotikler Klorpromazin Tioridazin Benzokain KKB Nifedipin Verapamil Olası ölümcül doz (10 kg lık çocukta) 1-2 adet 150 mg tablet 2 adet 300 mg tablet 1-2 adet 200 mg tablet 1 adet 200 mg tablet %10 luk jelden 2 ml 1-2 adet 90 mg tablet 1-2 adet 240 mg tablet 10

11 Bazı güçlü pediyatrik zehirler Kamfor Klorokin İlaç / Zehir Difenoksilat/Atropin (Lomotil) Hidrokarbonlar (örn. kerosen) Sulfonilüreler Demir Lindan Olası ölümcül doz (10 kg lık çocukta) %20 lik yağdan 5 ml 1 adet 500 mg tablet 5 adet 2,5 mg tablet 1 yudum 1 adet 5 mg gliburid tablet 10 tablet 2 tatlı kaşığı (10 ml) 11

12 Bazı güçlü pediyatrik zehirler İlaç / Zehir Metil salisilat <5ml Olası ölümcül doz (10 kg lık çocukta) Opiatlar Kodein Hidrokodon Metadon Morfin Selenious asit Teofilin 3 adet 60 mg tablet 1 adet 5 mg tablet 1 adet 40 mg tablet 1 adet 200 mg tablet 1 yudum 1 adet 500 mg tablet Trisiklik Antidepresanlar Desipramin İmipramin 2 adet 75 mg tablet 1 adet 150 mg tablet 12

13 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) Frekans-Dağılım Eğrisi Kuantal Doz-Etki Eğrileri 13

14 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) Toplumda terapötik pencere ve advers etki ilişkisi 14

15 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) probit (probability unit): 1 probit = 1 SD probit 4 = %16 probit 5 = %50 probit 6 = %84 Doz-Yanıt İlişkileri 15

16 Toksisiteye aracılık eden mekanizmalar Akut maruziyet Kronik maruziyet Toksisite yapan ilaçların kimyasal şekilleri Toksik metabolitler (örn. paraokson, asetaminofen) Fototoksik ve fotoalerjik reaksiyonlar (örn. tetrasiklinler, sülfonamidler, klorpromazin, nalidiksik asid) Reaktif oksijen türleri (örn. paraquat) 16

17 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) yaş altında CYP katkısı az Alkol Fenobarbital Parathion un ve asetaminofen in toksik metabolitlerine CYP-aracılı biyotransformasyonları 17

18 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) Akciğer hasarı Paraquat ın ROS-aracılı biyotransformasyonu 18

19 İstenmeyen Kimyasal maddelerin etkilerin spektrumu etkileri ETKİ İstenen (terapötik) İstenmeyen Zararsız (yan tesirler) Örn. TSA ağız kuruması Örn. barbitürat MSS depresyonu Örn. asetaminofen KC hasarı Örn. azot hardalı kanser Zararlı (toksik etkiler) Farmakolojik Patolojik Genotoksik 19

20 Lokal toksisite-sistemik toksisite İstenmeyen etkilerin spektrumu (örn. kostik içilmesi, iritan inhalasyonu vs sistemik) Geri dönüşlü-dönüşsüz toksisite Kimyasal karsinojenler (genotoksik-nongenotoksik) Alerjik reaksiyonlar İdiyosenkratik reaksiyonlar Kimyasal etkileşimler Gecikmiş toksisite MSS > KVShematopoietik > viseral organlar (KC, böbrek, AC) ve deri (örn. kloramfenikol aplastik anemi) 20

21 21

22 Kimyasal etkileşimler Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) 22

23 Kimyasal etkileşimler heparin-aspirin organofosfor zehirlenmesi Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) 23

24 Kimyasal etkileşimler CCl 4 + etanol hepatotoksisite isopropanol CCl 4 hepatotoksisitesi 1+1 = > > < 1 Goodman & Gilman s Pharmacologic Basis of Therapeutics 11. Basım (2006) 24

25 Zehirlenmelerin tedavisi Zehiri değil, hastayı tedavi etmek gerek! Özgül panzehiri (spesifik antidot) bulunan maddelerle zehirlenmelerin tedavisi Özgül panzehiri bulunmayan maddelerle zehirlenmelerin tedavisi 25

26 Zehirlenmede tedavi ilkeleri Yaşamsal bulguları güven altına almak Öncelikli amaçlar: Toksik maddenin vücuda geçişini önlemek Antidot ile toksik etkiyi ortadan kaldırmak 1. Sağ kalmayı sağla! Toksik maddenin vücuttan atılmasını 2.Önemli dokulardaki derişimi azalt! kolaylaştırmak 3.Hedef dokulardaki toksik etkileri engelle! Semptomatik destekleyici tedavi 26

27 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kusturma Geleneksel yöntem ama değeri azalıyor! Toxic Exposure Surveillance System (TESS) %13.8 (1983), %7.5 (1993), %0.7 (2003) Kontrendikasyonları 1. Korozif madde içilmesi 2. Koma, stupor, deliriyum 3. MSS stimülanı ile zehirlenme 4. Petrol distilatları içilmesi 27

28 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kusturma İpeka şurubu (ipeka sıvısı ekstresi değil!) Periferik (lokal iritan) ve santral (CTZ) etkili Tedavi edici değeri * European son Association yıllarda of azaldı! (bilinci açık hastada, ilk 60 içinde uygulanabilir) p.o. * American Academy of Clinical Toxicology Poisons Control Centers and Clinical Toxicologists Rutinde kullanılmamalı! Doz: 15 ml (6 ay-12 yaş), 30 ml (>12 yaş) + su Kusturmazsa boşaltılmalı (GL)! 28 Kronik kullanım kardiyomiyopati, VF, ölüm

29 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kusturma Apomorfin Dopamin agonisti CTZ uyarılması kusma p.o. etkisiz! parenteral (s.c.) uygulanır 6 mg (erişkin), 0,06 mg/kg (çocuk) Koopere olmayan hastaya da uygulanabilir. Etkisi 3-5 içinde başlar. Taze hazırlanmalı! Solunumu baskılayabilir MSS depresanları ile zehirlenmelerde kullanılmaz 29

30 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Mide yıkama (Gastrik lavaj) Erken (ilk 60 ) uygulanmalı * American Academy of Clinical Toxicology * European Association of Poisons Control Centers and Clinical Toxicologists Kontrendikasyonlar kusma Komplikasyonları: + mekanik zedelenmeler OGS>NGS (su, SF,%50 SF) Rutinde kullanılmamalı! ml x kez = 1,5-4 L 30 antidot veya AK süspans. veya katartik

31 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kimyasal adsorpsiyon Aktif kömür Çoğu kimyasal maddeyi adsorbe edebilir (alkoller, korozifler, hidrokarbonlar, metaller hariç) Etkililik uygulama zamanı ve AK dozuna bağlı Aktif kömür / İlaç 10 olmalı (50 g/1 bardak su) Kullanımı son yıllarda artmakta Birlikte ipeka ve/veya GL etkiyi artırmaz 31

32 Aktif Kömür uygulamasının yararsız olduğu zehirlenmeler Ağır Metaller Arsenik Demir Çinko Kadmiyum İnorganik iyonlar Lityum Kurşun Etanol Sodyum Tekrarlı Aktif Kömür uygulamasının Cıva Etilen glikol Kalsiyum Hidrokarbonlar Alkanlar Alkenler Alkil halidler Aromatik hidrokarbonlar Alkoller Aseton yararlı olduğu bazı zehirlenmeler İzopropanol Potasyum Kafein Fenobarbital Metanol Magnezyum Karbamazepin Korozifler Flor Fenilbütazon Klordekon Asitler İyot Fenitoin Dapson Bazlar Esansiyel Salisilat yağlar Dijitoksin Borik asit Teofilin Nadolol 32

33 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Kimyasal inaktivasyon Antidot ile tedavi zehirin kimyasal yapısını değiştirerek daha az toksik bileşenler: Formaldehit + amonyak heksametilentetramin Cıva iyonu + Sodyum formaldehit sülfoksilat çözünebilir cıva Ferröz demir + sodyum bikarbonat ferröz karbonat Nötralizasyon: geçmişte (asid + baz) ısı 33

34 Zehirin daha fazla emilmesinin önlenmesi Pürgasyon Barsakta hasar yoksa zararsız Barsakta açılan kaplamalı tabletler ile 1 saat önce oluşan zehirlenmelerde endike Volatil hidrokarbonlarla olan zehirlenmelerde endike Sorbitol > sodyum sülfat, magnezyum sülfat WBI: tüm barsak yıkama (rutin olmaz) 34

35 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Biyotransformasyon Asetaminofen + glutatyon (N-AC) Safra ile eliminasyon? İdrar ile eliminasyon GF ve TS değiştirilmesi uygun değil, ancak TR uygun Alkali idrar asidik ilaçların atılması 35

36 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Diyaliz Ancak belli koşullarda yararlı (hemodiyaliz): Metanol, etilen glikol, salisilat zehirlenmeleri Zehirin V d yüksekse (örn. TSA) plazma düzeyi düşük olur yararsız Dokulara ve/veya plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksekse yararsız Periton diyalizinin belirgin yararı yok! Hemoperfüzyon 36

37 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması KL V d = Vücuttaki ilaç miktarı C V d = Doz EAA x K e Yüksek V d (>5-10 L/kg) Antidepresanlar Digoksin Opioidler Fensiklidin Fenotiyazinler Lindan Düşük V d (<1 L/kg) Alkoller Karbamazepin Lityum Fenobarbital Salisilat Teofilin 37

38 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması Antagonizma veya Kimyasal inaktivasyon Farmakolojik antagonizma Reseptör antagonistleri, vb Atropin-pestisid-nedenli ACh artışı, vb Enzim antagonistleri (örn. fomepizol) alkol deh. (metanol, etilenglikol) Şelatörler Monoklonal antikorlar İşlevsel antagonizma 38

39 Zehirin daha fazla atılmasının sağlanması 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 Ellenhorn, 1997; Goldfrank et al., 2002; Haddad et al., 1998; Klaassen,

45 Tesekkür ederim 45