Toksikoloji & Farmakokinetik

Transkript

1 Toksikoloji & Farmakokinetik Prof. Dr. Sibel Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

2 Paracelsus ( ) Her madde zehirdir. Zehir olmayan madde yoktur. Zehir ile ilacı ayıran dozdur.

3 ETKİLER İstenen İstenmeyen Zararsız Zararlı Farmakolojik Patolojik Genotoksik

4 Bu nedenle toksikoloji... farmakolojinin; canlı bir organizmada (tek bir hücre karmaşık ekosistemler) kimyasal maddelerin oluşturduğu istenmeyen etkilerle uğraşan bir alt dalıdır.

5 Farmakokinetik ise... farmakolojinin; ilacın vücuttaki yazgısıyla yla uğraşan Absorbsiyon Dağılım bir alt dalıdır. Metabolizma Ekskresyon

6 Toksikokinetik toksik bir maddenin emilim, dağılım, metabolizma ve atılımındaki zamana bağlı değişimini inceleyen bilim dalı Bireylerarası değişkenlik nasıl öngürülebilir? Hayvan modellerinden elde edilen veriler insana nasıl uyarlanabilir? Dozaj Maruziyet Plazma Kons. Etki yeri Toksik Etkiler Toksikokinetik Toksikodinamik

7 Toksinler veya toksik dozdaki ilaçlar Toksikokinetik Emilim Dağılım ve depolanma Biyotransformasyon Metabolizma Klirens Toksikodinamik Toksik etkiler Toksik etki mekanizması Doz-etki ilişkisi Etkileşmeler

8

9 Toksikokinetik bilmek neden önemli? Toksik bir maddenin organ hasarı olasılığını en aza indirgeme konusunda yardımcı olabilir. Emilimin inhibisyonu Toksik ara metabolit oluşumunun (biyotransformasyon) inhibisyonu Metabolizmanın hızlandırılması Dağılım hacminin (Vd) değerlendirilmesi Eliminasyonun hızlandırılması (maksimum klirens yolunun değerlendirilmesi)

10 Farmako(toksiko)kineti kinetik olaylar Ksenobiyotik İlaç EMİLİM MEMBRANAL BARİYERLER Cilt Gİ yol Akciğer DAĞILIM METABOLİZMA ATILIM KAN-PLAZMA DOKULAR havuz depo FAZ-1 Oksidasyon FAZ-2 Konjugasyon BÖBREK KARACİĞER Akciğerler Tükrük Ter Süt

11 I n g e s t i o n I n h a l a t i o n I n t r a v e n o u s I n t r a p e r i t o n e a l S u b c u t a n e o u s G a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t L u n g I n t r a m u s c u l a r D e r m a l emilim L i v e r B l o o d a n d l y m p h B i l e metabolizma K i d n e y L u n g S e c r e t o r y S t r u c t u r e s e x t r a c e l l u l a r f l u i d b o d y o r g a n s f a dağılım t B l a d d e r A l v e o l i s o f t t i s s u e b o n e f e c e s U r i n e E x p i r e d A i r S e c r e t i o n s atılım

12 EMİLİM

13 Membranın lipid çift tabaka yapısı lipofilik küçük moleküllerin pasif difüzyonla membran boyunca geçişine izin verir. H Y D R O P H I L E H Y D R O P H I L E L I P O P H I L E H Y D R O P H I L E H Y D R O P H I L E E X T E R I O R p o l a r h e a d s n o n - p o l a r t a i l s P h o s p h o l i p i d B i l a y e r Hidrofilik bileşikler ancak bir transport kanalı veya taşıyıcı protein aracılı geçiş yapabilir. P A S S I V E D I F F U S I O N H Y D R O P H I L E I N T E R I O R F A C I L I T A T E D D I F F U S I O N O R A C T I V E T R A N S P O R T L I P O P H I L E

14 Membran geçişi 1. Pasif difüzyon 2. Aktif transport 3. Hızlandırılmış transport 4. Pinositoz

15 Pasif difüzyon Yüksüz moleküller konsantrasyon gradienti yönünde geçer (dengeye ulaşıncaya kadar) Substrat spesifik değil. MW < 0.4 nm (e.g. CO, N 2 0, HCN) olan küçük moleküller direkt porlardan geçer. Lipofilik moleküller lipid çift tabaka içinden geçer.

16 1º derece kinetiğine göre geçiş Konsantrasyon gradienti yönünde Yüzey alanı (alveollerde 25 x vücut yüzeyi) Membran kalınlığı Yağda çözünürlük & iyonizasyon Molekül ağırlığı Membran por çapı = 4-40 A MW ,000 olan moleküllerin geçişine izin verir. º

17 Flicks kuralı ve difüzyon dd/dt = KA (C o - C i ) / t dd/dt = membran boyunca geçiş hızı K = permeabilite katsayısı A = bileşiğe maruz kalan membran alanı C 0 = membran dışındaki toksik madde konsantrasyonu C i = membran içindeki toksik madde konsantrasyonu t = membran kalınlığı

18 Hızlandırılmış Transport Konsantrasyon gradienti yönünde membranal taşıyıcı aracılı Enerji gerektirmez. Transport hızını 50,000 katına çıkarabilir. Örn: Ca ++ un kalmodulin aracılı hızlandırılmış transportu

19 Aktif Transport Konsantrasyon gardientinden bağımsız (gradiente karşı) Enerji gerektirir. Substrat-spesifik Taşıyıcı sayısına göre hız-kısıtlı Örn: Ksenobiyotikler için P-glikoprotein pompa Ca 2+ -ATPaz

20 Pinositoz Büyük moleküller için (1 µm) Dışta: hücre membranının içe katlanması İçte: molekül salıverilmesi Örn: Havayolunda toksik maddelerin alveol hücrelerini geçişi Barsak çeperinden karagenin geçişi

21 Emilim hızı Akut toksisite belirtilerinin başlama zamanını ve şiddetini belirler. Her maruziyetten sonra emilim hızının etkilediği parametreler C max maksimum (pik) konsantrasyon t max pik konsantrasyona ulaşma zamanı İNTRAVENÖZ > İNHALASYON > ORAL > DERMAL

22 Emilimi etkileyen faktörler Pasif transportu etkileyen parametreler Lipid solübilit bilite ph, pka Emilim yüzey alanı Konsantrasyon gradienti Kan akım hızı Emilim yüzeyindeki sıvı ortamda dissolüsyon İlaç formülasyonu (modifiye- salınımlı preparatlar)

23 GİS DEN EMİLİM Dozaj formunun disintegrasyonu syonu ve partiküllerin dissolüsyonu Ajanın Gİ sıvılardaki (enzimlere karşı) kimyasal stabilitesi Mide boşalma hızı Motilite e ve Gİ yolda çalkalanma Gıda varlığı ve türü Birlikte alınan ilaçlar (örn. metoklopramid, ranitidin, antasidler, antikolinerjikler) AKC DEN EMİLİM Gazlar ve volatil sıvılar aerosoller ler ve partikül büyüklüğü Kan:hava partisyon katsayısı solunum hızı ve kan akımı Kan:doku partisyon katsayısı Genel kural yüzey alanı geniş bariyer ince kan akımı hızlı emilim hızlı

24 Biyoyararlanım Uygulanan dozun sistemik dolaşıma geçen miktarı (oranı) i.v.: % 100 i.v. dışı : % Lidokainin biyoyararlanımı % 35 gastrik asid içinde yıkılma karaciğerde metabolizma

25 İLK GEÇİŞ ETKİSİ

26 Emilen ilaç miktarı - biyoyararlanım Barsak lümeninde yıkılma Emilmeyen kısım Barsak duvarında yıkılma Karaciğerde yıkılma Sistemik dolaşıma geçebilen miktar Doz

27 Plazma ilaç konsantrasyonu Biyoyararlanım yararlanım i.v. yol oral yol (EAA) oral (EAA) i.v Zaman (saat)

28 DAĞILIM

29 Perfüzyonla sınırlı doku dağılımı Perfüzyon hızı organlara giden kan akım hızını belirler! Perfüzyon hızı yüksek Karaciğer Böbrek Akciğer Beyin Perfüzyon hızı düşük Cilt Yağ doku Bağ doku Kemikler Kaslar

30 Vücut kompartmanlarına dağılım Plazma 3.5 litre (heparin, plasma genişleticiler) Ekstraselüler sıvı 14 litre (tubokürarin, yüklü polar bileşikler) Toplam vücut suyu 40 litre (etanol) Transselüler sıvı düşük BOS, göz, fetus (geçiş korumalı)

31 Dağılımı etkileyen faktörler İLAÇLA İLGİLİ Lipid solübilite Molekül büyüklüğü İyonizasyon derecesi Plazmada proteinlere bağlanma kapasitesi Hücrelere bağlanma kapasitesi Etki süresi Terapötik etkileri Toksik etkileri VÜCUTLA İLGİLİ Damarlanma Transport mekanizmaları Bariyerler Plazma proteinleri İlaçlar arası etkileşmeler Hastalık durumları İlaç rezervleri Dağılım hacmi

32 Proteinlere bağlanma 1000 molekül 99.9 % 90.0 bağlanma 1 serbest molekül 100 Etki yerinde farmakolojik olarak aktif konsantrasyonda 100 kat artış!! TOKSİK DEĞİL TOKSİK

33 E x t r a c e l l u l a r F l u i d c a p i l l a r y w a l l B l o o d P l a s m a i n a c t i v e m o l e c u l e s b o u n d t o a l b u m i n A l b u m i n a c t i v e m o l e c u l e s f r e e i n s o l u t i o n A l b u m i n A l b u m i n A l b u m i n tolbutamid (hipoglisemik) d r u g 1 ( ) m o d e r a t e a f f i n i t y f o r p l a s m a a l b u m i n b i n d i n g s i t e s d r u g 2 ( ) g r e a t e r a f f i n i t y f o r p l a s m a a l b u m i n b i n d i n g s i t e s tolbutamid + warfarin (antikoagülan)

34 Proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar Karbamazepin sf = 0.2 Fenitoin 0.1 Salisilik asid 0.16 Valproik asid 0.15 Warfarin 0.03 sf = serbest fraksiyon

35 Dağılım hacmi (Vd) Bir ilaç/ksenobiyotiğin plazma konsantrasyonuna eşit miktarda dağıldığı varsayılan hacim = Vd Vd = L/kg Vücuttaki toplam ilaç miktarı (mg/kg g/kg) Plasma ilaç konsantrasyonu (mg/l g/l)

36

37 Bazı ilaçların sanal Vd İLAÇ L/kg L/70 kg Sulfizoksazol Fenitoin Fenobarbital Diazepam Digoksin 7 490

38 Vd büyük antidepresanlar digoks ksin opioidler fensiklidin fenotiazinler kafur Vd küçük alkol lityum fenobarbital fenitoin salisilat silat valproik asid

39 Pratik uygulama Cem annesinin kullandığı 1 kutu Theo-dur tabletin tamamını içmiş. Cem de oluşabilecek en yüksek serum teofilin düzeyi ne olabilir? Cem in vücut ağırlığı = 80 kg Teofilinin Vd = 0.5 L/kg Bir şişe Theo-Dur 20 tablet içeriyor, bir tablette 300 mg teofilin var.

40 Cp = doz / Vd Max doz = 20 x 300 = 6000 mg Vd = 0.5 L/kg x 80 kg = 40 L Max Cp = 6000 mg / 40 L = 150 mg/l

41 METABOLİZMA & ATILIM ELİMİNASYON

42 Eliminasyon İlaç/ksenobiyotikleri etkisiz hale getirmek ve vücuttan uzaklaştırmak için var olan tüm mekanizmalar el eliminasyon hız sabiti K el Tek kompartmanlı model Eğim = -K- el /2.3 İki kompartmanlı model α = dağılım d sabitesi Eğim = ß/-2.3 β = eliminasyon hız sabiti

43 dağılım eliminasyon

44 ELİMİNASYON YOLLARI BÖBREK Filtrasyon Sekresyon (reabsorbsiyon) KARACİĞER Metabolizma Ekskresyon AKCİĞER Soluk verme DİĞERLERİ Anne sütü, ter, tükrük

45 Böbrekten eliminasyon Ekskresyon - major 1) glomerüler r filtrasyon glomerül yapısı, molekül büyüklüğü, proteinlere bağlanma 2) tubuler r reabsorbsiyon bsiyon/sekresyon asidifikasyon/alkalinizasyon aktif transport kompetitif/doyurulabilir organik asidler/bazlar proteinlere bağlanma Metabolizma - minor

46 Karaciğerden eliminasyon Metabolizma - major 1) Faz I ve Faz II reaksiyonlarla sağlanır. Faz I oksidasyon, indirgenme, kopma Faz II konjugasyon 2) Yağda çözünür bir maddenin suda çözünebilir forma dönüşümü sağlanır. 3) Ana bileşikten aktif metabolitler üretilir. Biliyer sekresyon aktif transport

47 Enterohepatik k sirkülasyon İlaç Safra kanalı Beta glukuronidazla hidroliz Safra kesesi Karaciğer Safra oluşumu Biyotransformasyon Glukuronik asidle konjugasyon Barsak Portal sirkülasyon

48 Diğer yollardan eliminasyon AKCİĞER Gazlar ve Gazlar ve volatil sıvılar için diffüzyonla Ekskresyon hızı gazın parsiyel basıncı kan:hava partisyon katsayısı SÜT a) Çoğunlukla basit difüzyonla Plazmaya göre sütün lipid içeriği daha yüksek süt daha asidik - alkali bileşikler iyon tuzağıyla yakalanır. - yağda çözünürlüğü yüksek bileşikler sütte birikir. b) Önemli bebeğe geçiş, hayvandan insana geçiş DİĞER SEKRESYONLAR ter, tükrük, vb.. Eliminasyona katkı düşük

49 Klirens (CL) İlaç/ksenobiyotiğin vücuttan uzaklaştırılma hızı Farklı organlar için tanımlanır (intrinsek) Hemodiyaliz & ekstrakorporeal sistemler CL total = CL kc + CL böbrek + CL akc + CL diğer + CL hd

50 Klirens nedir?? (CL) Birim ZAMANDA ilaçtan temizlenen plazma HACMİ CL = ml/dak veya L/saat

51 Temel Prensip İlaç veya kimyasal ajanların vücuttan eliminasyonu genellikle; 1 kinetikle, Karakteristik bir yarı ömürle (t Fraksiyonel hız sabitesiyle (K (t 1/2 ) (K el ) gerçekleşir...

52 Eliminasyon kinetiği 0 derece kinetik eliminasyon hızı plazma konsantrasyonundan bağımsız ve sabittir. 1 derece kinetik eliminasyon hızı plazma konsantrasyonuna bağlı. Elimination hızı = Hız sabitesi (CL) x Konsantrasyon

53 0 kinetikle eliminae liminasyon Alkol Aspirin Fenitoin Teofilin

54 Tipik örnek = Alkol Plazma düzeyi 1 mg/ml (1 g/l) hafif entoksikasyonsyon Bu düzeye ulaşmak için ne kadar içilmeli? Vd = 0.7 L/kg 60 kg luk erişkinde 42 L 42 g (Vd x Konsant.) veya 56 ml m saf alkol (dansitesi ~ 0.8) veya 1400 ml m yüksek alkollü içki (cin, votka, viski %40 alkol) Alkolün eliminasyon hızı sabittir. 10 ml/saatm Hafif entoksikasyon oluşturmak için hangi hızda alkol alınmalı? 10 ml/saatm saf alkol veya 25 ml/saat içki

55 1 kinetikle eliminasyon Klirens (CL): (CL): birim zamanda kimyasal ajandan temizlenen plazma hacmi Klirens = eliminasyon hızı/pla /plazma konsant. Eliminasyon yarı ömrü (t 1/2 ): plazma konsantrasyonunun yarıya inmesi için gerekli süre Eliminasyon yarı ömrü kararlı durum konsantrasyonuna ulaşma zamanını saptamada maruziyet sonlandıktan sonra plazma konsantrasyonunun sıfırlanması için gerekli süreyi saptamada

56 Eliminasyon hızı = K el x Vücuttaki miktar = CL x Plazma konsant. Öyleyse, K el x Vücuttaki miktar = CL x Plazma konsant. K el = CL/Vd 0.693/t 1/2 = CL/Vd t 1/2 = x Vd/CL Kimyasal bir ajanın eliminasyon yarı ömrü (vücuttaki varlığı) ajanın klirensine ve dağılım hacmine bağlıdır.

57 Tekrarlayan doz uygulamaları Bir ilaç/ksenobiyotiğe sürekli maruziyette plazma konsantrasyonu önce hızla, sonra daha yavaş olarak yükselir ve bir platoya ulaşır. Platoda; giriş hızı = çıkış hızı uygulama hızı = eliminasyon hızı kararlı duruma ulaşılır! Kararlı durumda: Doz (uygulama hızı) = CL x Plazma konsantrasyonu veya Kararlı durum konk ons. = Doz / Klirens

58 Plazma konsantrasyonu Tek doz Zaman Kümülasyon Toksik düzey

59 Kararlı duruma ulaşma zamanı ~ 4 t 1/2 Tekrarlayan dozlarda konsantrasyon Tek dozda konsantrasyon

60 Bir ilaç/ksenobiyotiğin emilim, dağılım ve eliminasyonu kalitatif olarak benzerlik gösterir. Ancak kantitatif açıdan bireyler arası farklılıklar olabilir. Her entoksikasyon olgusu bireysel olarak değerlendirilmeli ve buna göre tedavi edilmelidir.