NORMAL VE PREEKLAMPTİK GEBELERİN PLASENTA VE FETAL MEMBRANLARINDA AKUAPORİN EKSPRESYONU, PERİNATAL VE NEONATAL SONUÇLAR

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Cenk SAYIN NORMAL VE PREEKLAMPTİK GEBELERİN PLASENTA VE FETAL MEMBRANLARINDA AKUAPORİN EKSPRESYONU, PERİNATAL VE NEONATAL SONUÇLAR (Uzmanlık tezi) Dr. Rakhshanda ASLANOVA EDİRNE- 2014

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile katkıda bulunan tez yöneticim Prof. Dr N. Cenk SAYIN a, Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. Füsun VAROL a, Anabilim Dalımızın değerli öğretim üyeleri Prof. Dr. Koray ELTER e, Yrd. Doç. Dr. Vedat UĞUREL e, Yrd. Doç. Dr. Nihal DOLGUN a ve Patoloji Anabilim Dalından Doç. Dr. Fulya ÖZPUYAN a, istatiksel analizlere katkılarından dolayı Doç. Dr. Necdet SÜT e, immunohistokimyasal boyamalarda yardımcı olan Biyolog Muzaffer TUDAN a, tüm asistan doktor arkadaşlarıma, bölüm sekreterlerine, servis hemşirelerine ve diğer çalışanlarımıza teşekkürlerimi sunarım.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 PLASENTA... 3 GEBELİK VE HİPERTANSİYON... 7 AKUAPORİNLER GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR ALT : Alanin transaminaz AQP : Akuaporin ASİ : Amnios sıvı indeksi AST : Aspartat transaminaz camp : Siklik adenozin monofosfat CFTR : Kistik fibrozis transmembran regülatörü DİK : Dissemine intravasküler koagülasyon EMR : Erken membran rüptürü HCG : Human koryonik gonadotropin HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet H&E : Hematoxylin Eosin İRS : İmmünreaktivite Skoru İUGK : İntrauterin gelişme kısıtlığı LDH : Laktat dehidrogenaz NO : Nitrik oksit PI : Pulsatilite indeksi PGI 2 : Prostaglandin I 2 RI : Rezistans indeksi S/D : Sistol/diastol oranı sflt1 : Soluble fms like tirosine kinase TXA 2 : Tromboksan A 2 UT-A : A tipi üre taşıyıcı

5 UA VEGF : Umbilikal arter : Vaskuler endotelyal büyüme faktörü

6 GİRİŞ VE AMAÇ Gebelik fizyolojik bir olay olmakla beraber gebelik sırasında bazı hastalıklar ortaya çıkabilir ve bu hastalıklar hem anne hem de fetusta olumsuz etkilere yol açar. Preeklampsi de bu hastalıklar içinde önemli bir yer tutar. Plasental kökenli maternal hastalıklardan birisi olan preeklampsi; gebeliğin ikinci yarısından itibaren ortaya çıkan, gebeliklerin yaklaşık %7-10 unda görülen maternal ve perinatal mortaliteye sebep olan ciddi bir gebelik dönemi hastalığıdır (1-6). Preeklampsi obstetrinin çözüme kavuşmamış önemli bir problemidir. Preeklampsi özellikle doğum öncesi bakım hizmetlerinden yeterince faydalanamayan bölgelerde sık görülmektedir ve maternal ölüm nedenleri arasında önemli yer almaktadır (7). Etyolojisi tam olarak aydınlatılamadığı için günümüzde etkili primer korunma mümkün görünmemektedir. Son onyıldaki araştırmalar, preeklampsi için bazı major risk faktörlerini belirlemiştir. Bu risk faktörlerinin manipülasyonu, preeklampsi sıklığını azaltabilir (8). Perinatal, neonatal ve maternal morbidite ve mortaliteyi artıran preeklampsinin önlenmesi, perinatal ve maternal sonuçları iyileştirebilir. Bu nedenle patofizyolojik bozuklukların düzeltilmesi için yeni tedavi metodları bulunması gerekmektedir (9,10). Akuaporinler (AQP) hücre içinde veya hücre zarında bulunan bir grup protein olup suyun hücre zarından çok hızlı hareketini sağlamaktalar. Bugüne kadar memelilerde 13 adet AQP bulunmuştur. Çalışmalar kanalın yapısı ve fonksiyon mekanizması yönünde ilerledikçe AQP tipleri arasında farklılıklar olduğu gözlenmiştir. AQP 3 ve 9 akuagliseroporin grubuna dahiller, bu AQP ler suyla birlikte gliserol ve üre gibi küçük nonpolar çözünen maddelere de geçirgenlik göstermekteler (9, 10). Akuaporin 8 suya ve üreye geçirgenlik gösterip, klasik akuaporinler grubuna dahildir (11, 12). 1

7 İnsan plasenta ve fetal membranlarında bugüne kadar 5 AQP ( AQP 1, 3, 4, 8 ve 9) tespit edilmiştir (13-16). AQP ler sadece fizyolojik değil, çok sayıda patolojik durumlarda da rol oynadıkları bilinmektedir (17). Preeklampsi gibi, yüzeyel implantasyona bağlı gelişen fetomaternal hipoksi ile karakterize olan plasental patolojilerinde, AQP lerin enerji dengesine dahil olabilecekleri düşünülmektedir. Yapılan çalışmalara rağmen preeklampsinin etiyolojisi hala bilinmemektedir. Ancak trofoblastik dokunun varlığında ortaya çıktığı için maternal ve fetal/plasental kökenli olduğu bilinmektedir. Çalışmamızda AQP 3, 8 ve 9 un normal ve preeklamptik plasentalarda ve umbilikal kordlarda olan lokalizasyonunu ve ekspresyonunu immunohistokimyasal yöntemle inceleyip, alınan sonuçların preeklampsinin ağırlığı, başlama haftası, maternal ve fetal sonuçlarla olan ilişkisini araştırmayı amaçladık. 2

8 GENEL BİLGİLER PLASENTA Plasenta gebelik sırasında anne ile fetüs arasında besin transferini sağlarken temel bir endokrin organ görevini de görür. Fetal maternal sirkülasyon anatomik olarak fetal kan, sinsisyum ve anne kanından oluşur. İnsan plasentası hemokoryoendotelyal tiptedir. İnsan plasentasyonunun önemini anlamak için, hemokoryoendotelyal terimini açıklamak gerekir: Hemo; sinsityotrofoblastların direkt olarak içinde yüzdükleri anne kanı, koryo; sinsisyotrofoblastlar, endotelyal; intravillöz mesafede fetal kanı sinsisyotrofoblastlardan ayıran fetal kapillerlerdir. Yani sinsisyotrofoblastlar direkt olarak anne kanı ile ilişkidedir, fakat kan plasentanın intervillöz bölgesinde fetal kapillerler içinde yer alır. Fetal kan, fetal kapiller duvarları intravillöz mesafedeki mezenkim ve sitotrofoblastlar tarafından sinsisyotrofoblastlardan ayrılmıştır. Normal şartlar altında fetal ve maternal kan direkt ilişki içerisine girmez. Ellisekiz hücreli blastula safhasında 5 hücre embriyoyu oluştururken, 53'ü trofoblastları meydana getirmektedir. Hemen implantasyon sonrası, trofoblastlar hızla prolifere olarak çevredeki dokuya invaze olur. Erken dönemdeki trofoblastlar invaziv ve sitolitik davranışları dolayısıyla koryokarsinomu andırır. Histolojik olarak karakteristik sitoplazmik vakuolizasyon bulunur. Trofoblast invazyonunun desidua tarafından, özellikle büyük granüllü lenfositlerle sınırlandığı düşünülmektedir. Fertilizasyondan sonra yaklaşık 12'nci günde insan plasentasında primer villuslar ayırt edilebilinir. Solid trofoblast sütunlarının mezenkimal hücreler ile invazyonu ile sekonder villuslar oluşur. Anjiogenesis ile birlikte (villusların fetal vaskülarizasyonu) tersiyer villuslar oluşur. Maternal venöz sinüsler implantasyonun erken 3

9 döneminde açık olmakla birlikte, fertilizasyondan sonra 14-15'inci güne kadar maternal kan intervillöz alana girmez. 17'nci günden itibaren fetal kan damarları fonksiyonel hale gelir ve plasental dolaşım başlar. Fetoplasental dolaşımın tamamlanması ise fertilizasyondan sonra 5'inci haftanın başına rastlar (18). Maternal kan damarlarının oluşturduğu lakünler birleşerek, solid trofoblastik kolonların bulunduğu labirentleri meydana getirir. Trofoblastlarla döşenmiş labirent kanalları ve solid hücresel sütunlar, intervillöz alanı ve primer villöz dalları oluşturur. Dördüncü ayda kotiledonlarda villus sistemi tamamlanır ve 4. ayın sonunda plasenta tam şeklini almış olur.intervillöz alanın oluşumu sırasında, ilk olarak endometriumun en yüzeyel tabakası trofoblastlarca invazyona uğrar. Arteriol ve spiral arterler invazyona uğradıktan sonra, bu damarların çeperlerinde damar düz kas hücreleri tahrip olur. Spiral arterleri invazyona uğratan sitotrofoblastlar, damar lümeninde kan akımının tersi yönde ilerleyebilir (19). Terme yaklaştıkça lümen içerisindeki trofoblastik hücrelerin sayısı azalır. Gebeliğin ortalarında, desiduanın tüm spiral arterleri içerisinde trofoblastik hücre bulunur (20). Sinsisyotrofoblastların maternal yüzünde, karmaşık mikrovillöz bir yapı vardır. Gebelik boyunca bu mikrovilluslar dökülür ve tekrar oluşur. Plasental elemanların arasında trofoblastlar, yapısal, fonksiyonel ve gelişimsel olarak en fazla değişiklik gösteren elemanlardır. İnvaziv olmaları blastokistin uterusa yapışmasını sağlarken, isminden de anlaşıldığı gibi, gebelik ürününün beslenmesinde rol alır ve endokrin fonksiyonu annenin gebeliğe fizyolojik adaptasyonunu sağlar. Sitotrofoblastlar germinal hücreler olarak bilinirken, bunlardan kaynaklanan sinsisyotrofoblastlar sekretuar hücrelerdir. Sitotrofoblastlar sınırları net izlenebilen, tek nükleuslu hücrelerdir ve sıklıkla mitoz izlenir. Sinsisyotrofoblastlar amorf şekilli, hücre sınırları belirsiz, çok nükleuslu, şekil ve büyüklüğü değişen hücrelerdir. Villüslerde trofoblast nükleuslarının sayısı haftalardan, 37, 41. haftaya kadar dokuz kat artmaktadır. Sinsisyotrofoblast/sitotrofoblast oranı (9/1) gebelik boyunca değişmemektedir. Onikinci haftadan terme kadar villus yüzeyi 13 kat artarken, trofoblastik epitelin ortalama kalınlığı %56 azalmaktadır (21). Villuslar dallanmaya devam ettikçe, terminal dalların sayısı artarken, volümü azalır ve sitotrofoblastların baskınlığı ortadan kalkar. Sinsisyum inceldiğinde, damarlar daha belirgin hale gelerek yüzeye yaklaşır. Villusların stroması da yaşlanmayla birlikte değişiklik gösterir. Erken gebelik plasentasında bağ dokusu hücreleri bol miktarda gevşek intersellüler matriks tarafından ayrılırken, ileri dönemde stroma yoğunlaşır, hücreler daha sıkışık bulunur. 4

10 Stromadaki başka bir değişiklik de fetal makrofajlar olarak bilinen Hofbauer hücreleridir. Bunlar yuvarlağa yakın şekilli, nükleusu kenarda, granül ve vakuollü sitoplazmaya sahiptir. Plasenta büyüdükçe ve yaşlandıkça meydana gelen histolojik değişiklerin, artan metabolik ihtiyaçları karşılamak üzere transportun etkinliğini arttırmayı amaçladığı düşünülmektedir. Bu değişiklikler: Sinsityumda incelme, Langhans hücrelerinin kısmen kaybolması, stromada azalma, kapillerlerin sayısının artarak, sinsisyal yüzeye yaklaşmasıdır (22). Fetal maternal dolaşımlar birbirlerine çok yakındırlar ve her iki kan akımı plasental bariyer ile birbirlerinden ayrılırlar. Plasental bariyeri oluşturan tabakalar dıştan içe doğru şöyle sıralanır: 1) Villus yüzeyini kesintisiz örten ve intervillöz sahayı sınırlayan sinsisyotrofoblast tabakası, 2) İlk üçayda kesintisiz, fakat sonra (ikinci ve üçüncü üçayda) kesintiye uğrayan sitotrofoblast tabakası, 3) Trofoblastik bazal membran, 4) Bağ dokusu, 5) Fetal endotel tabakası. Maternal-fetal difüzyon aralığını oluşturan plasental bariyer gebeliğin 2. ayında mikron iken termde 4-5 mikrona iner ve villus kapillerleri trofoblastik bazal membran ile direkt temas haline gelerek madde alışverişi kolaylaşır (18). Fetal Zarlar Fetal zarlar içten dışa doğru amnion, chorion ve desidua veradan oluşur. Umbilikal Kord Fetusu plasentaya bağlayan ortalama cm boyunda, 1,5-2 cm kalınlığında, mezoblastik bir oluşumdur. Kesitinde, iki arter, bir ven ve damarları çevreleyen bir bağ dokusu görülür (Wharton jeli). Göbek kordonu spiral şeklinde bükülür. Plasentaya genellikle santral giriş yapar. Fetoplasental Dolaşım Fetal oksijenden fakir venöz kan göbek kordonu yoluyla ve iki umbilikal arter (UA) ile plasentaya ulaşır, amnios zarı altında dallara ayrılır ve kotiledonlara girer. Kotiledon arterleri terminal arterlerdir. Her kotiledonun bir arter ve bir venası vardır. ViIIus 5

11 dallanmalarına eşlik ederek bölünürler. Villus dalları terminal villuslara ayrılır iken, damarlarda arterio-venöz mikrosirkülasyon son bulur. Oksijenden zengin kan ise plasentadan fetusa tek bir umbilikal ven ile ulaşır. Uteroplasental Dolaşım Uterusun kanlanması uterus arterleri tarafından sağlanır. Myometriuma girdikten sonra uterus arterleri arkuat arterlere dallanır. Arkuat arterlerden ise radial arterler dallanır. Radial arterler myometriumun orta 1/3 kısmını geçtikten sonra endometriumu besleyen bazal arterlere dallanır. Bazal arterler ise desidua ve intervillöz sahayı besleyen spiral arterlere (~ spiral arter) dallanır. Normal bir gebelikte ilk olarak postkonsepsiyon 12'nci günde myometriyumun yüzeysel kısmını invaze eden trofoblastlar, spiral arterlerin duvarları boyunca ilerler. Muskuloelastik tabakasını kaybeden spiral arterlerde periferik direnç ve kan basıncı düşer. Trofoblastik invazyonun tamamlandığı ~20'nci gebelik haftasında sistemik kan basıncı en düşük düzeye iner. Radial arterlerde kan basıncı mmhg iken intervillöz sahada kan basıncı 10 mmhg'dir. Bu basınç farkı fetus için optimum maternofetal madde alışveriş ortamı sağlar. Spiral arterler ile intervillöz sahaya giren kan venalar ile geri döner. Venalar desiduada göller teşkil edecek şekilde gelişmiştir. Fizyolojik bir gebelik sırasında uterusa yönelik kan akımı 50 ml/dak 'dan, gebelik sonunda 500 ml/dak' ya ulaşır. Termde plasentanın ölçümleri şöyledir: 18 cm çapında, cm kalınlığında, g arası ağırlığındadır. İntervillöz aralıklar tahmini ml dir. Villusların toplam yüzeyi, yani anne fetus arasında madde değişme alanı metrekaredir (23). Terme yakın uterusa gelen oksijenin yaklaşık yarısı ve glikozun üçte ikisi uteroplasental dokular tarafından tüketilir. Bu dokularda oksijen ve glikoz tüketimi beyin dokusundaki miktarlarla benzerlik göstermektedir. Gebeliğin ilk yarısında, uteroplasental oksijen ve glikoz metabolizması, toplamın %80'ini oluşturmaktadır (24). Preeklampside Plasentada Oluşan Değişiklikler Preeklamptik gebeliklerdeki plasenta komplikasyonsuz gebeliklere göre daha küçük olur. Plasenta/fetal ağırlık oranı azalmıştır. Plasentada enfarktüs görülme sıklığı hafif preeklampside ~%33 iken ağır preeklampside ~%60'tır. Yaygın enfarktüs ağır preaklampsi vakalarının ~%30'unda görülür. Retroplasental hematom ~%12-15 arasında gözlenir. Histolojik olarak villus matürasyonu gebelik yaşına uygundur ve villus sitotrofoblastik hücrelerinde hiperplazi, villus trofoblastik bazal membranda kalınlaşma en önemli 6

12 histopatolojik bulgudur. Preeklamptik gebelerde plasenta değişiklikleri azalmış uteroplasental kan akımına eşlik eder. Normal gebelikte trofoblastların invazyonu ile spiral arterler dilate, rezistansı düşük damarlara çevrilirler. Preeklampside trofoblast invazyonu defektiftir. Preeklamptik hastaların uteroplasental yapılarında meydana gelen belirgin histolojik değişiklikler hastalık için patognomoniktir ve akut arterozis olarak adlandırılır. Bu değişiklikler; endotel hücre hasarı, bazal membran bütünlüğünün bozulması, platelet depositleri, mural trombüs, fibrinoid nekroz, intimal hücre proliferasyonu ve myointimal hiperplazi, düz kas hücre hiperplazisi, düz kas hücrelerinde ve myointimal geniş yağ nekrozları, damar lümeninde daralmaya neden olan vazospazmla birlikte düz kas hücresi proliferasyonu gibi mikroskobik bulguları içermektedir (18). GEBELİK VE HİPERTANSİYON Gebelikte tespit edilen hipertansiyon etyolojik olarak tamamen farklı iki gruba ayrılır. Birincisi gebeliğin neden olduğu, gebelikte ortaya çıkıp, doğum ilegeriye dönen "Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon", ikincisi ise herhangi bir nedene bağlı olarak gebelikten önce de mevcut olan ve gebeliğe eşlik eden "Kronik hipertansiyon" dur. Kronik hipertansiyonda mevcut hipertansiyonun tedavisi ön planda iken, gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon grubunda kan basıncı yüksekliğinin önemi altta yatan patolojinin bir göstergesi olmasıdır. Gebeliğin neden olduğu hipertansiyon genellikle gebeliğin 20. Haftasından sonra ortaya çıkmaktadır. İstisna olarak trofoblastik hastalık ve çoğul gebelik durumunda 20. haftadan önce ortaya çıkar. Gebelikteki hipertansif bozuklukların sınıflaması, hastalığın prognozunun belirlenmesi, yükselmiş kan basıncının ve gebeliğin yönetimi, maternal ve fetal risklerin tespiti açısından son derece önemlidir ve bu amaçlara hizmet etmelidir. Sınıflandırma Gebelikte hipertansiyon konusunda terminolojik farklılıklar ve karışıklıklar olması üzerine National High Blood Pressure Education Program Working Group 2000 gebelerde görülen hipertansiyonu 5 gruba ayırmıştır (25): 1.Gestasyonel Hipertansiyon 2.Kronik Hipertansiyon 3.Kronik Hipertansiyon Zemininde Gelişen Preeklampsi 4.Preeklampsi 7

13 5.Eklampsi Gestasyonel Hipertansiyon Önceden gebeliğin indüklediği hipertansiyon veya geçici hipertansiyon olarak adlandırılıyordu. 1. Kan basıncının ilk kez 20. gebelik haftasından sonra 140/90 mmhg olması 2. Proteinüri izlenmez 3. Kan basıncı postpartum 12. haftadan önce normale döner 4. Kesin tanı sadece postpartum konur Preeklampsinin başağrısı, trombositopeni, epigastrik hassasiyet gibi bulguları eşlik edebilir. Bu bulgular eşlik ederse hastada preeklampsi gelişme riski daha yüksektir (26). Kronik Hipertansiyon Kronik hipertansiyon tanısı koyabilmek için; 1. Gebelikten önce de kan basıncının 140/90 mmhg üzerinde olması, 2. Yirminci gebelik haftasından önce kan basıncının 140/90 mmhg üzerinde ölçülmesi (gestasyonel trofoblastik hastalık yokluğunda), 3. Postpartum 6. hafta sonrasında da kan basıncının 140/90 mmhg üzerinde devam etmesi gerekmektedir. Gebelikte kronik hipertansiyonu olan kadınlarda süperempoze preeklampsi, dekolman plasenta, fetal gelişme geriliği ve prematürite riski artmıştır (27). Kronik hipertansiyon genellikle multigravid, obez, 30 yaş üstü, diğer organ patolojileri (diabet, renal hastalık, v.b.) olan hastalarda sıktır. Etyolojisi multifaktöriyel olmasına karşın büyük bir kısmında hipertansiyon sebebi bilinememektedir (esansiyel hipertansiyon). Hipertansiyonda güçlü bir aile hikayesi mevcuttur. Hasta gebe olsun veya olmasın kronik hipertansiyon ventriküler hipertrofi ve buna bağlı kardiovasküler yetersizlik, serebrovasküler olay ve böbrek hasarına neden olur ve önemli bir morbidite nedenidir (28). Eğer hasta 20. gebelik haftasına kadar görülmemişse kronik hipertansiyon tanısı koymak zorlaşır. Kan basıncı gebelikte özellikle 2.trimester ve 3.trimester başlarında düşmekte ve daha sonra tekrar yükselmektedir. Bu yüzden gestasyonel hipertansiyon ve kronik hipertansiyon ayırımı yapılamaz. Ancak postpartum hipertansiyonun devam etmesi ile ayırıcı tanı yapılabilir. 8

14 Kronik Hipertansiyon Zemininde Gelişen Preeklampsi Kronik hipertansiyon tanısı konmuş bir gebede 20. gebelik haftasından sonra kan basıncının yükselmesi ve buna proteinüri eklenmesidir. Kronik hipertansif bir gebede preeklampsi gelişmesi, gebe için önemli bir tehlikedir. Kronik hipertansif gebelerin %25 ve fazlasında süperempoze preeklampsi görülür. Ayrıca bu hastalarda plasenta dekolmanı riski de belirgin olarak artmıştır (28). Kronik hipertansiyonu olan gebeler tipik olarak 24. gebelik haftasından sonra daha da kötüleşir ve kronik hipertansiyon olmadan preeklampsi gelişen gebelere göre daha ağır seyreder. Ayrıca kronik hipertansiyon zemininde preeklampsi gelişen hastalarda fetal gelişme geriliği insidansı daha fazladır (28). Preeklampsi Preeklampsi gebeliğe özgü, endotel disfonksiyonu ve vazospazma sekonder azalmış organ perfüzyonu ile seyreden bir durumdur. Preeklampsinin tanısında 20. gebelik haftasından sonra daha önce normal kan basıncı ölçüleri olan kadında sistolik kan basıncının 140 mmhg ve üzeri ve/veya diastolik kan basıncının 90 mmhg ve üzerinde ölçülmesi ve 24 saatlik idrarda 300 mg ve üzerinde protein atılımı kullanılmaktadır (28). Daha önceleri sistolik kan basıncının 30 mmhg, diastolik kan basıncının 15 mmhg ve üzerinde artışı preeklampsi tanısında kullanılan bir kriterdi. Ancak Levine ve ark. (29) bu değerlerin sonuçlar üzerinde etkili bir prognostik faktör olmadığını göstermişlerdir. Bunun üzerine National High Blood Pressure Education Program Working Group 2000 bu değerleri preeklampsi tanı kriterlerinden çıkarmış, ancak bu kadınların daha yakın takibini önermiştir (25). Kan basıncındaki günlük değişimler ve ikinci trimesterde kan basıncının düşüp sonradan yükselmesi, kronik hipertansif gebelerin yanlışlıkla preeklamptik olarak değerlendirilmesine yol açabilir (28). Proteinüri glomerüler hasarın göstergesidir. Proteinüri dipstik veya sülfosalisilik asit ile ölçülmektedir. 24 saatlik idrarda 300 mg ve üstü protein saptanması, 6 saatlik veya daha fazla ara ile alınan en az 2 idrar örneğinde 1+ den fazla proteinüri olması patolojik proteinüri tanısı için yeterlidir (30). Yapılan çalışmalarda dipstik ile tespit edilen protein düzeyi ve 24 saatlik idrardaki protein miktarı arasında zayıf bir korelasyon vardır. O yüzden 24 saatlik idrarda protein miktarı proteinüri için ana belirleyici test olmalıdır (25). Preeklampsi zaman zaman renal damarlardaki spazm ile karakterize bir durum olduğu için farklı idrar örneklerinde değişen miktarlarda protein bulunur. İdrardaki protein miktarı kan, bakteri, 9

15 vaginal sekresyon ve amnion sıvısı kontaminasyonuyla değişebilir. Dansitenin 1010 altında ya da 1030 üstünde olması, ph nın 8 üzerinde olması, egzersiz ve postür de proteinüri miktarını değiştirebilir (31). İki bin on üçüncü yılında American College of Obstetricians and Gynecologists preeklampsi tanısı için proteinüriyi zorunlu bir kriter olarak kaldırdı (Tablo 1) (32). Tablo 1. Preeklampsi tanı kriterleri Daha önce normotansif olan hastada 20. gebelik haftasından sonra arteryel kan basıncı değerinin en az 2 defa 4 saat ara ile 140/90 mmhg üzerinde ölçülmesi Sistolik kan basıncı 160 mmhg veya diastolik kan basıncı 110 mmhg ise bir kaç dakika ara ile tekrar ölçülmesi yeterlidir Proteinüri 24 saatlik idrarda 300 mg ve protein(mg/dl)/ kreatinin(mg/dl) oranı 0.3 veya Dipstick ile proteinüri 1+, eğer kantitatif ölçüm yapılamamaktadır Yirminci gebelik haftasından sonra hipertansiyonu gelişen proteinürisi olmayan hastalarda, aşağıdakilerin her hangi birisinin olması preeklampsi için tanısaldır: Trombositopeni (< mm³) Serum kreatinin >1.1 mg/dl veya iki kat yükselmesi Karaciğer enzimlerinin en az iki kat yükselmesi Pülmoner ödem Serebral veya görsel bozukluklar Ödem, serum kolloid onkotik basıncının düşmesi ve kapiller permeabilitenin artmasıyla oluşur (33). Preeklamptik hastalarda, hem proteinüri hem de vasküler endotel hasarı ile permeabilite artışı ve ödem oluşur. Bazı çalışmalarda hafif ve orta derecede ödemin %80 oranında görüldüğünün gösterilmesi, ödemin tanıdaki yerinin sorgulanmasına neden olmuştur (34). Ödem, birçok normal gebe kadında görüldüğü için günümüzde tanısal kriter olmaktan çıkmıştır (28). Preeklampsinin geniş bir spektrumu vardır ve yönetimi kolaylaştırmak için hafif ve ağır olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. American College of Obstetrics and Gynecology Ocak 2002 de yayınladığı bülteninde, ağır preeklampsi tanısı için aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığını kabul etmektedir (35): 1. En az 6 saatlik ara ile iki defa yapılan ölçümlerde sistolik kan basıncının 160 mmhg veya daha fazla, diastolik kan basıncının ise 110 mmhg veya daha fazla 10

16 olması, 2. Yirmi dört saatlik idrarda 2 g veya daha fazla proteinürinin olması ya da dipstik ile 3-4 pozitif proteinürinin olması, 3. Oligüri ( 400 ml/24 saat), 4. Pülmoner ödem veya siyanoz, 5. Karaciğer fonksiyonunun bozulması, 6. Serebral veya vizüel bozukluklar, 7. Devam eden epigastrik ağrı, bulantı veya kusma, 8. Trombositopeni(< mm³), 9. Fetal büyüme geriliği. İki bin on üçüncü yılında American College of Obstetricians and Gynecologists tarafından ağır preeklampsi kriterlerinden masif proteinüri (5 gr/24 saat) ve fetal büyüme kısıtlamasını kaldırdı. Masif proteinürinin maternal ve perinatal sonuçlar ile zayıf bir korelasyon gösterdiği ve fetal büyüme geriliğinin preeklampsi tanısı olup olmadığından bağımsız olarak benzer şekilde yönetilmesi, bu iki parametrenin ağır preeklampsi tanısından kaldırılmasına neden oldu (34). Preeklamptik gebelerin çoğunda hastalığın belirtileri 34. haftadan sonra başlar ve geç başlangıçlı preeklampsi olarak tanımlanır (36, 37). Otuz dördüncü haftadan önce gelişen preeklampsiye erken başlangıçlı preeklampsi denir (38). Preeklampsinin insidansı: Dünyada preeklampsi, gebeliklerin %7.5 ini komplike etmektedir (38, 39). Popülasyonlar arasında olan prevalans farklılıkları, en azından kısmen, maternal yaş dağılımı ve bir doğum yapmış kadınların oranını yansıtmaktadır (40). Amerika Birleşik Devletleri'nde preeklampsi görülme sıklığı yaklaşık %3.4 olup, ilk gebeliklerde 1,5-2 kat daha yüksekdir (41). Geç başlangıçlı preeklampsi ( 34 hafta), erken başlangıçlı preeklampsiden (<34 hafta) daha yaygındır, nüfus temelli çalışmada sırasıyla %2.72 ve %0.38 olduğu görülmektdir (42). Preeklampsinin risk faktörleri: Her ne kadar literatürde belirtilen insidans bilgilerinde coğrafi ve ırksal farklılıklar yer alsa da, farklı populasyonlardaki preeklampsinin gelişiminde pek çok risk faktörü tanımlanmıştır. Aşağıdaki hallerde preeklampsi insidansı artmaktadır (30): 1. Daha önceki gebeliğinde preeklampsi veya eklampsi hikayesi, 11

17 2. Nulliparite, 3. İleri anne yaşı (40 yaş üstü), 4. Çoğul gebelik, 5. Kronik hipertansiyon, 6. Kronik renal hastalık, 7. Genetik (anne ve/veya kızkardeşte preeklampsi öyküsü varsa, risk artar), 8. Diabetes mellitus, 9. Antifosfolipid sendromu, 10. Non-immun hidrops fetalis, 11. Gestasyonel trofoblastik hastalık. Gebeliğe bağlı hipertansiyon öncelikle nulliparların hastalığıdır (43). Amerikada tüm nullipar gebeliklerde insidansı %6-7 dir. Siyah ırktan olmanın hastalık içinbir risk faktörü oluşturduğu pek çok yayında belirtilmiştir. Resesif geçişli tek gen mutasyonu sonucu ya da parsiyel penetrasyon gösteren dominant birgene bağlı olabileceği gibi multifaktöryel de olabilir (44). Preeklampsi ve eklampside ailesel yatkınlık da mevcut olabilir. Bu nedenle ailede preeklampsi hikayesi oluşu önemlidir ve riski 6 kat artırdığı ifade edilmektedir (Tablo 2) (45-47). Tablo 2. Preeklampside risk faktörleri ve risk oranları (45-47) Risk Faktörleri Risk Oranı Daha önceki gebeliğinde 6:1 preeklampsi hikayesinin olması Ailesinde preeklampsi olması 6:1 Nullipar 6:1 Genç olması 5:1 İkiz gebelik 5:1 Obezite 3:1 Diabetes mellitus 2:1 Preeklampsiye neden olabileceği belirtilen ancak preeklampsi ile birliktelikleri tam olarak kanıtlanamamış diğer risk faktörleri ise şunlardır: triploidi, erkek fetus, sakrokoksigeal 12

18 teratom, hipertiroidizm, barier kontrasepsiyon yöntemleri, yardımcı üreme teknikleri, idrar yolları enfeksiyonları, hiperemezis, epilepsi ve migren (48). Bunların preeklampsi ile birlikteliği tam olarak kanıtlanmamıştır. Preeklampsinin patofizyolojisi: Preeklampsi için pek çok fizyopatolojik anormallik bildirilmiştir. Bunlardan bazıları yetersiz trofoblastik invazyon, plasental iskemi, generalize vazospazm, koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile birlikte olan anormal hemostaz, vaskülerendotelyal disfonksiyon, anormal nitrit oksit ve lipid metabolizması, lökosit aktivasyonu, sitokinlerde değişiklikler ve insülin rezistansıdır (49). Preeklampsinin fizyopatolojisi günümüzde kabul görmüş bir çok teoriye rağmen halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu hastalıkta plasentanın kritik rolü epidemiyolojik ve deneysel veriler tarafından desteklenmektedir ve aşağıdakileri göstermektedir: 1- Plasental doku hastalığın gelişimi için gerekli, ancak fetus değil 2-Preeklampsi her zaman plasenta doğumundan sonra tedavi edilir (50-52). Başarılı gebelik için gerekli plasental fonksiyon, yeterli trofoblastik invazyona bağlıdır. Preeklampside en çok üzerinde durulan nokta yetersiz trofoblastik invazyondur (53, 54). Uterus kan akımı, asıl olarak uterin arter ile sağlanır. Uterin arter dalları, uterus etrafını sararak uterus çevresinde dairesel olarak dolaşan arkuat arterlere dönüşür. Arkuat arterler de radial arterlere dönüşerek myometriumun 1/3 dış kısmına dik açı ile girerler. Bu damarlar, bazal ve spiral arterlere dönüşerek myometrium ile gebelik süresince plasentanın desidua tabakasını ve intervillöz mesafesini beslerler. Gebelikte, fetus ve plasentanın oksijen ve besin ihtiyacının karşılanması için uterin kan akımı 10 kat artar. Bunun oluşabilmesi için spiral arterlerin fizyolojik değişimi gereklidir. Spiral arterlerin uteroplasental arterlere dönüşümü, fizyolojik değişiklik olarak adlandırılmaktadır. Bu değişim iki aşamada meydana gelir. Birinci trofoblastik dalga invazyonu; 1. trimesterde spiral arterlerin desidual segmentlerini, ikinci trofoblastik dalga invazyonu ise 2. trimesterde spiral arterlerin myometrial segmentlerini değiştirmektedir. Bunun sonucunda spiral arterlerin çapı mikrondan mikrona çıkmakta, intervillöz mesafede akım direnci azaltılarak yüksek akımlı hale gelmekte ve fetomaternal alışveriş arttırılmaktadır. Brosens ve ark. (55) mikroskopik olarak plasental yatak biyopsisi ile yaptıkları çalışmada, spiral arterlerin sitotrofoblastik hücrelerce istila edildiğini ve bu arterlerde lümenin dilate olarak müsküler dokunun tamamen kaybolduğu endotelyal tabakada mural trombüs ve fibrinoid depolanmanın olmadığını göstermişlerdir. Preeklampside meydana gelen bu fizyolojik olaylar sadece arterin 13

19 desiduada seyreden kısmında oluşur. Myometrium içindeki damarların invazyonu ve dilatasyonu oluşamaz, spiral damarları genellikle daha yoğun olarak dağılmıştır ve daha küçük çapta lümen ve kalın kas duvarlarına sahiptir (56). Preeklampside kötü plasentasyonun geç ve ikincil sonucu olarak spiral arterlerin distal ucunda oluşan obstrüktif bir lezyon oluşmaktadır. Bu lezyon akut aterozis olarak tanımlanıp, fibrinoid nekroz ve lipid yüklü makrofajlar veya köpük hücrelerinin birikimi ile karakterizedir (57). Etkilenmiş spiral arterlerde gelişen trombozis plasental enfarktüse neden olabilmektedir. Uteroplasental vasküler patolojilere sekonder olarak gelişen villus patolojileri; villus hipovasküleritesini, villus enfarktı, terminal villus fibrozisi, sinsityal nodların artışı ve sitotrofoblast proliferasyon artışını içermektedir (58, 59). Bu yüzden gebeliğin ilerleyen dönemlerinde fetoplasental kan akımında artış olmaz ve Preeklamptik gebelerde görülen fetal gelişme geriliği oluşur (53, 60, 61).Hipertansiyona ek olarak hemokonsantrasyon önemli bir vasküler değişikliktir, çünkü preeklampsi ve eklampsi sendromu olan kadınlar gebeliğin normal hipervolemisini geliştiremeyebilirler (62). Plasental yatak spiral arterlerinin endotel tabakasındaki normal gebeliklerde olan değişimin gerçekleşmemesi immünolojik faktörleri harekete geçirebilir (25). Bozulmuş endotel tabakası anjiotensin II,tromboksan A 2 (TXA 2 ), endotelinler gibi vazokonstriktör ajanlara daha duyarlı hale gelirken, prostasiklin, nitrik oksit (NO), gibi vasodilatatör ajanlara ise duyarsızlaşmaktadır (35, 63, 64). Prostaglandin I 2 (PGI 2 ), endotel kaynaklı potent bir vazodilatatör ve platelet agregasyonun güçlü bir inhibitörü iken TXA 2, platelet kaynaklı olup güçlü bir vazokonstriktördür ve platelet agregasyonunu stimüle eder. Endotelyal disfonksiyon sonucu PGI 2 salınımı azalır ve subendotelyal kollajenin açığa çıkması TXA 2 salınmasına ve platelet agregasyonuna neden olur. TXA 2 lehine bozulmuş PGI 2 /TXA 2 dengesi vazokonstrüksiyon ve hipertansiyon gelişimine katkıda bulunur (65, 66). Vasospazmın kendisi de damarlarda hasar oluşturuyor görünmektedir. Tüm bu değişiklikler endotelyal hücre hasarı değişikliklerine yol açar ve intraepitelyal hücre sızıntıları, plateletler ve fibrinojeni de içeren kan elemanları subendotelyal depolanır. Bu vasküler değişiklikler etrafındaki dokuların lokal hipoksisiyle beraber önce hemorajiye, nekroza ve şiddetli preeklampside gözlenen end-organ değişikliklerine yol açar (25). Damar endotel tabakası kapiller transportu düzenler, mekanik ve metabolik bariyer görevi görür, damar çevresinde bulunan düz kasların aktivitesini yönetir ve hemostazda görev alır. NO, endotel hücreleri tarafından NO sentaz tarafından L-argininden sentezlenen 14

20 vazodilatatör bir maddedir. Gebeliğe bağlı hipertansif hastalıklarda, NO nun yokluğu veya azalmış konsantrasyonunun rol oynadığı düşünülmektedir. NO yıkım ürünlerinin, preeklamptik kadınlarda arttığı ve bunun uteroplasental ünitedeki azalmış kan akımı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (67). Endotel tabaka, pıhtı oluşmasının önlenmesinde etkilidir. Endotel vazodilatatör maddeler salgıladığı gibi endotelin denen çok güçlü bir vazokonstrüktör madde de salgılar. Endotelin seviyesi gebelikte artar. Bazı çalışmalarda endotelin miktarının normal ve Preeklamptik gebelerde farklılığı gösterilememiştir (28). Bir çalışmada ise gebelik hipertansiyonu olan hastalarda amniotik sıvıda endotelin 1 düzeyinin artığı gösterilmiştir (68). Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), insan plasentasında bulunan glikozillenmiş bir glikoproteindir. Vaskülogenez ve vasküler permeabilite kontrolünde önemlidir. Yapılan çalışmalar preeklamptik kadınlarda VEGF serum değerini yüksek ve plasental VEGF artışı ile uteroplasental damar direncinde artışı ilişkili bulmuşlardır (28). Bilindiği üzere VEGF, anjiyogenezin uyarılmasında anahtar role sahip endotele özgün bir mitojendir, aynı zamanda preeklampside düzeylerinin azaldığı gösterilmiş olan nitrik oksit ve prostasiklin adlı sinyal moleküllerinin üretimini uyararak vazodilatasyona neden olur. Faaliyetleri, yüksek afiniteli reseptör tirozin kinazlarla olan etkileşimleri ile kontrol edilir. Bunlardan biri de soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt-1) olup sadece vasküler endotel yüzeyinde tanımlanır; endojen bir protein olan sflt-1 e (VEGF reseptörü-1 olarak da bilinir) dönüştükten sonra hücre zarına yapışamaz ve maternal kana salıverilir. Dolaşımda VEGF ye bağlanıp onun endojen reseptörlerle etkileşmesini önler; sflt-1 ayrıca VEGF ailesinin bir üyesi olan ve esas olarak plasentada yapılan plasental büyüme faktörüne bağlanır ve etkilerini antagonize eder. Genetik yapıları modifiye edilerek renal VEGF üretimi %50 oranında azaltılan farelerde glomerüler endotelyoz ve proteinüri gözlenmiştir. sflt-1 Preeklamptik kadınların plasenta ve kanlarında normal gebelere göre daha yüksek miktarlarda bulunmaktadır. Hipertansiyon ve proteinüri oluşmadan 5 hafta kadar önce sflt-1 düzeylerinin arttığı ortaya konmuştur. Normal gebeliklerde 35.haftadan doğuma kadar olan dönemde sflt-1 düzeylerinde belirgin bir artış olsa da preeklamptik gebelerde söz konusu artış 20.gebelik haftasından sonra olmaktadır. Her iki grupta da doğumdan sonra sflt-1 düzeyleri hızlı bir şekilde düşmekte olup, bu da enzimin büyük oranda plasenta kökenli olduğuna işaret etmektedir. Preeklamptik gebelerde sflt-1 düzeyleri proteinürinin şiddeti ile de doğrudan ilişkili 15

21 bulunmuştur. Bir adenoviral vektör kullanılarak sflt-1 geninin gebe farelere transfer edilmesi, preeklampsinin klasik patolojik renal lezyonu olan glomerüler endotelyoza yol açmakta ve söz konusu farelerde hipertansiyon ve proteinüri gelişmektedir (69). Genetik predispozisyon preeklampsi patogenezinde önemli yer tutmaktadır. Preeklampsi ve eklampsinin kalıtsal olabileceği yönünde çalışmalar vardır. Anne ve kızkardeşte preeklampsi varlığında preeklampsi görülme riski artar (28). Preeklampside immünolojik faktörler de önemli rol oynamaktadır. Normal gebelerde polimorf nüveli lökositlerin kemotaksisi ve yapışma fonksiyonlarının 2. trimesterden başlayarak giderek azalmaktadır. Gebe kadınlardaki bu immünolojik baskılanma bazı kadınlarda otoimmun hastalıklardaki düzelmeyi ve enfeksiyonlara daha kolay yakalanmayı kısmen açıklayabilir. Preeklampside ise blokan antikorlar azalmakta, sitokinler ve nötrofiller aktive olmaktadır. Nulliparlarda daha sık izlenmesi, partner değiştirenlerde sıklığının azalması immünolojik görüşü destekler (28). Preeklampside görülen nötrofil aktivasyonu, immünolojik mekanizmalara sekonder başlayabilir. Desidua, farklı etkileri olan medyatör salgılayacak çok sayıda hücre içermektedir. Preeklampsinin, gebeliğin generalize maternal intravasküler adaptasyonu sonucu oluştuğu hipotezi son yıllarda ağırlık kazanmıştır (70). Hayashi ve ark. (71) sistemik sitokin dengesizliği ve sistemik immün maladaptasyonun preeklampsi patogenezinde önemini göstermiştir. Gebelik, oksidatif stres durumudur. Oksidatif stres patlamasıyla ilk trimesterde intervillöz sahaya kan akımı sağlanmaktadır. Preeklampside geç gebelik döneminde etkin antioksidan defansın yetersizliği görülmüş ve bunun trofoblast apopitozisi ve plasental vasküler reaktivitede değişikliğe yol açtığı düşünülmüştür. Preeklampsi ve fetal gelişme geriliği gibi durumlarda reaktif oksijen radikallerinin daha fazla üretildiği de gösterilmiştir (72). Oksidatif stresin diğer sonuçları arasında; aterozisin karakteristik bulgusu olan lipid yüklü makrofajların (köpük hücreleri) üretimi, mikrovasküler koagülasyonun aktivasyonu (trombositopeni) ve artmış kapiller permeabilite (ödem ve proteinüri) sayılabilir (73). Oksidatif stresin etkilerini gösteren çalışmalar gebeliğe bağlı hipertansif hastalıkları önlemede antioksidan tedaviye olan ilgiyi arttırmış ve E vitamini, C vitamini ve b-karoten ile ilgili çalışmalar yapılmıştır (28). Sigara ve preeklampsi ilişkisi birçok kez araştırılmıştır. Sigara içmenin ağır ve hafif preeklampsi riskini azalttığı; ancak preeklamptik kadınlarda, günde 10 tane ve daha fazla 16

22 sigara içmenin perinatal mortalite, dekolman plasenta ve fetal gelişme geriliğini artırdığı gösterilmiştir (74). Trombofilik faktörlerle preeklampsi ilişkisi birçok çalışmada gösterilmeye çalışılmıştır. İlk kez Dekker ve ark. (80) tarafından incelenmiştir. Bunlar erken başlangıçlı ağır preeklamptik hastalarda tromboza yol açabilecek hemostatik veya metabolik anormallikleri araştırmış, hastalarda protein S eksikliği, aktive protein C rezistansı, hiperhomosisteinemi, antikardiolipin antikorları varlığı ile ilişkisini bulmuş ve hastaların bu yönden taranması gerektiğini belirtmiştir. Yapılan bir çalışmada, faktör V Leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonunun fetal gelişme geriliğine yol açtığı gösterilmiş, muhtemel nedenin de plasental iskemi olduğu varsayılmıştır (71). Düşük molekül ağırlıklı heparin kullanımının trombofilili gebelerde preeklampsiyi ve kötü sonuçlarını azalttığı gösterilmiştir (75). Preeklampside morfolojik ve fonksiyonel organ değişiklikleri: Kardiyovasküler sistemdeki olan değişikler hipovolemi, hipertansiyon ve artmış sistemik vasküler rezistans ile karakterizedir (76). Hipovolemi vasokonstriksiyon, kapiller yataktansıvı kaybı veya başka bir nedene bağlı olabilir. Kan akımının direkt ölçümü ilebirçok organın perfüzyonunun azaldığı bilinmektedir. Yine preeklamptik gebelerde tedavi öncesi yapılan ölçümlerde normal sol ventrikül dolma basıncı,artmış sistemik vasküler rezistans ve hiperdinamik ventriküler fonksiyonbulunmuştur (77). Preeklamptik gebelerin azalmış intravasküler kompartmanları vasospazm nedeniyle dışarıdan verilen sıvı ile doldurulamaz. Bu hastalara fazla sıvı verildiğinde normal olan sol ventrikül dolma basıncı ve buna bağlı kardiyak output da artacaktır. Preeklamptik gebeler fazla sıvı kadar volüm kaybına da hassastırlar. Doğumdan birkaç saat sonra vazospazmın çözülmesi ile volüm artar ve hematokrit değeri düşer. Preeklamside beyne giden kan akımında ve serebral oksijen metabolizmasında herhangi bir değişiklik olmamasına rağmen normal gebelere oranla serebral vasküler dirençte belirgin bir artış olmaktadır. Eklampsi nedeniyle ölen hastaların üçte birinde peteşiden geniş hematomlara kadar uzanan serebral kanamalar görülmüştür. Eklamptik konvülsiyonlardan sonra ise hastaların %75 inde spesifik olmayan, geçici, anormal elektroensefalogram bulguları mevcuttur (78). Bu hastaların bilgisayarlı tomografi görüntülerinde ise lokal ödem ve kanama ile uyumlu olabilecek kortikal hipodens alanlar dikkati çekebilir. Bütün preeklamptik gebelerde hematolojik bozukluk olması şart değildir. Görülen patolojiler şunlardır; trombositopeni, bazı pıhtılaşma faktörlerinin miktarında azalma, 17

23 hemoliz. Preeklampsi ve eklampsi olgularında maternal trombositopeni görülmektedir. Doğumdan birkaç gün sonra normal seviyeyeçıkar. Trombositopeninin her hastada derecesi farklıdır. Trombositopeninin etyolojisinde trombosit bağlayan antikorlar sorumlu tutulmuştur (79). Koagülasyon sistemindeki değişiklikler preeklampside klinik olarak belirgin değildir. Von Willebrand faktörün aktivitesinin Faktör VIII aktivitesine oranı artmıştır. Antitrombin III seviyesi ise azalmıştır (80). Ağır preeklampsi ve eklampsi olgularının %7 sinde dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) görülmektedir. DİK te intravasküler prokoagülanlarda azalma, fibrin yıkım ürünlerinde artma ve mikrotrombüslere bağlı son organ hasarı vardır (81). DİK in preeeklampside oluş mekanizmasında vazospazma bağlı endotel hasarı sorumlu tutulmaktadır. Yine vasküle rfibronektinin preeklampside yüksek bulunması bu görüşü desteklemektedir (82). Hemolizin oluş mekanizması vazospazma bağlı endotelyal yüzeyin bozulması, trombositlerin bu yüzeylere yapışması, fibrin birikimi ve sonuçta mikroanjiopatik hemolizin gerçekleşmesi şeklinde açıklanır. Ağır preeklampsili ve eklampsili hastaların eritrositlerinin morfolojisi incelendiğinde şizositosis ve ekinositosis görülmüş, bu değişiklikler normal gebelerde gözlenmemiştir. Gebelik sırasında renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon oranı artar.preeklamptik hastalarda ise normal gebelere kıyasla renal perfüzyon %20,glomerüler filtrasyon oranı %32 oranında azdır.preeklamptik hastalardan alınan renal biyopsilerde hastalığa aitdeğişiklikler izlenebilir. Bu hastalarda glomerüler kapiller endotelinde şişme vebununla birlikte endotel hücrelerinin altında ve aralarında fibrinojen derivelerinin depozitleri görülür. Bu yapıya glomerüler kapiller endoteliyozis adı verilmiştir (83). Glomerüler değişiklikler ancak postpartum haftalar sonra normale dönebilmektedir. Preeklampsi ile birlikte görülen hemoliz, yükselmiş karaciğer enzimleri,düşük platelet sayısı ile karakterize bir durum olan HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet) Sendromu tariflenmiştir. Serumda karaciğer enzimlerinin yükselmesinin muhtemel sebebi, karaciğer lobüllerinin periferinde görülen periportal hemorajik nekrozlar şeklindeki lezyonlardır. Bu lezyonlardan ve kapsülden olan kanamalar subkapsüler hematomlara neden olabilmektedir. Karaciğer kapsülü altından olan kanama o kadar ciddi boyutta olabilir ki kapsül rüptüre olup hayatı tehditedici intraperitoneal kanamaya sebep olabilir. Normal gebelikte renin, anjiotensin ve aldosteron artarken preeklamptiklerde gebe olmayan kadınlardaki düzeye kadar iner. Normal gebelerde anjiotensin ve aldosterona karşı 18

24 direnç varken preeklamptikler hassastır. Preeklampside norepinefrinin pressör etkilerine duyarlılık ve üriner katekolamin atılımında artış vardır (84). Bu olgularda vasodilatatör etkili prostaglandin E 2 ve PGI 2 (prostasiklin) miktarı azalmış, vazokonstriktör etkili prostaglandin F 2 miktarı artmıştır (85). Human koryonik gonadotropin (HCG) seviyesi ağır preeklampsi olgularında normal gebelere göre yüksek, hafif preeklampsi hastalarında ise aynı olduğu daha önceki çalışmalarda görülmüştür (86). Yine preeklampside human plasental laktojen hormon konsantrasyonu azalmış, atriyal natriüretik peptid ise yüksek bulunmuştur (87). Klinik ve tanı: Oturur pozisyonda, sağ koldan, kalp hizasında yapılacak kan basıncıölçümünde sistolik basıncın >140 mmhg ve diastolik basıncın >90 mmhg olması preeklampsinin ana olayı olan vazospazmın göstergesidir. Erken preeklampside proteinüri minimaldir. Fakat hastalık ilerledikçe proteinürinin artması izlenmektedir. Ödem, preeklampsinin erken bulgularından biri olmakla beraber yeteri kadar spesifik olmadığından tanı koydurucu kriter olmaktan çıkartılmıştır. Bir haftada 2 kg dan fazla olan kilo artışları preeklampsi için uyarıcı niteliktedir. Buna rağmen normal gebeliklerin %35 inde ödem görülür. Yine hızlı kilo artışı olan gebelerin çoğunluğu preeklampsi geliştirmeyebilir. Diğer yandan bubulguların olmadığı hastalarda preeklampsi görülebilir. Bu nedenle 12 saat istirahat sonrası yüzde ve tüm vücutta mevcut olan genel bir ödem ancak patolojik olarak kabul edilmektedir. Artmış derin tendon refleksleri bir eklampsi atağının habercisi olabileceği gibi normal gebelerde de bulunabilir. Yine, hiperrefleksi olmadan nöbet degözlenebilir. Retinal arterlerin spazmı hastaların %85 inde görülür. Segmental arteriolar spazm ya da jeneralize bir darlık şeklinde kendini gösterir. Oksipital korteksteki ve retinadaki damarlardaki vazospazm, iskemi veya kanama nedeniyle görmeyle ilgili bulanık görme, çift görme, körlük gibi semptomlar ortaya çıkabilir. Azalmış serebral perfüzyon nedeniyle baş ağrısı, baş dönmesi,kulak çınlaması, uyuklama, bilinçte değişiklikler meydana gelebilir ve bunlar yaklaşan bir eklamptik krizin habercisi olabilir. Ödem ve kanamaya bağlı olarak Glisson kapsülündeki gerilme bulantı, kusma, epigastrik ağrı ve hematemezise neden olabilir. Ciddi preeklampside hepatik rüptür görülebilir. Renal arter vazospazmına bağlı olarak oligüri, anüri, hematüri meydana gelebilir. Renal fonksiyonları değerlendirmek için kreatin klirensi bakılması glomerular filtrasyon hakkında iyi fikir verir. Preeklampsinin şiddeti arttıkça kreatinin klirensi azalır. Yine serum ürik asit, serum kreatin ve kan üre nitrojen seviyeleri preeklampsiyi göstermede önemli 19

25 testlerdir. Karaciğer fonksiyon testlerini değerlendirmede serum alanin transaminaz (ALT), aspartat transaminaz (AST), laktat dehidrogenaz (LDH) kullanılabilir. Preeklampsinin şiddetindeki artışla birlikte hemokonsantrasyon ve hipoalbuminemi gelişir. Serum fibrinojen seviyesi, protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı genellikle normaldir. Fibrinojen yıkım ürünleri artmıştır. Trombositopeni mevcuttur. Özellikle < /mm3 den küçük platelet değerlerinde HELLP Sendromu açısından dikkatli olunmalıdır. İntravasküler hemoliz ve bunun sonucu olarak artmış bilirubin, LDH, ALT değerleri de yinehellp Sendromu açısından anlamlıdır. Doppler bulguları: Günümüzde prenatal olarak fetustaki patolojilerin saptanması perinatal morbidite ve mortaliteyi azaltmıştır. Renkli Doppler Ultrasonografi noninvaziv tekrarlanabilir bir inceleme yöntemidir. Gebelik sırasında uteroplasental ve fetal dolaşımdaki fizyolojik ve patolojik değişikliklerin gösterilmesinde yardımcıdır. Uterin ve umbilikal damarlardan yapılan Doppler çalışmaları perfüzyonda azalma, plasentada iskemi ve fetusta intrauterin tehlike yaratan artmış direnciaçık şekilde göstermektedir. Uterin arter impedansının 2. trimesterde ölçümü, preeklampsinin erken taranması amacıyla kullanmaktadır (28). Uterin arter Doppler bulgusu normal, ancak UA bulgusu anormal olan olgularda İUGK, trombositopeni, fetal distrese bağlı sezaryen ve erken doğum oranında artma gözlenmiştir. UA Doppler bulgusu normal, uterin arter bulgusu anormal olan olgularda ise;fetal prognozun daha iyi olmasına karşılık maternal semptomların (baş ağrısı,oligüri, kan basıncı yüksekliği gibi) daha belirgin olduğu saptanmıştır. Hem uterin hem de UA Doppler bulgusunun patolojik olması maternal vefetal prognozun iyi olmadığını gösterir. Ancak 2. trimester Doppler ultrasonografinin düşük risk grubunda olan gebelerde gebelik komplikasyonlarını ve dolayısıyla preeklampsiyi saptaması düşük pozitif prediktif değere sahiptir. O yüzden yüksek risk grubunda olan gebelerde kullanımı önerilmektedir (88). Maternal ve Fetal Komplikasyonlar: Dünya çapında, gebelik komplikasyonlarından kaynaklanan anne ölümlerinin %10 ile 15 arası preeklampsi / eklampsi ile ilişkilidir. Fetal komplikasyonlar: fetal gelişme geriliği, perinatal ölüm (dekolman plasentaya bağlı), prematüre doğum, oligohidroamnios, fetal asfiksidir. Maternal komplikasyonlar ise konvülsiyonlar, akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner ödem, intrakranyal kanama, körlük, karaciğer subkapsüler hematomu ve rüptürü, trombositopeni, DİK ve HELLP sendromundan oluşmaktadır (89) (Tablo 3). 20

26 Tablo 3. Preeklampsinin maternal ve fetal komplikayonlar (89) Anne Fetus Serebral kanama Fetal asfiksi Kortikal körlük Perinatal ölüm Retinal ayrılma İatrojenik prematürite Karaciğer subkapsüler hematomu ve Oligohidramnios rüptürü Dissemine intravasküler koagülasyon Respiratuar distres sendromu Pulmoner ödem Nekrotizan enterokolit Ablatio plasenta Bronkopulmoner displazi Maternal ölüm İntrauterin gelişme kısıtlığın Akut renal kortikal ya da tübüler nekroz İntraventriküler hemoraji Eklamptik konvulsiyonlar ve buna bağlı nörolojik sekeller HELLP sendromu Kalp yetmezliği Akut ve kronik böbrek yetmezliği Serebral ödem Akut karaciğer yetmezliği HELLP: Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet. Preeklamptiklerde %5-14 arasında olan perinatal mortalite, eklamptiklerde %13-37,9 arasındadeğişmektedir (28). Preeklampside ortaya çıkabilecek komplikasyonların sıklığı; hastalığın şiddeti, hastalığın başladığı gebelik haftası ve beraberindeki diğer medikal problemlerin varlığı ile ilgilidir. Preeklampside artmış fetal morbiditeye rağmen tansiyondaki yükseklik ile perinatal sonuç arasında doğru orantı yoktur. İUGK oranı, erken ortaya çıkan preeklampside artmaktadır. Antihipertansif kullanımında ise perfüzyon basıncındaki düşme nedeniyle fetusa yetersiz kan akımı riski söz konusudur. Preeklampsi kendisi yüksek perinatal mortaliteye sebep olurken aynı zamanda prematüriteye ve ablasyo plasentaya yol açarak da bu oranı arttırır. Kontrol altına alınamayan preeklampsinin tek tedavisi gebelik haftasına bakılmaksızın gebeliğin sonlandırılmasıdır. 21

27 HELLP sendromu: Bu sendrom hemoliz (H), yükselmiş karaciğer enzimleri (EL) ve düşük trombosit sayısı (LP) ile karakterize, ilk defa Weinstein tarafından tanımlanmışbir sendromdur. Trombosit sayısı /mm3 ün altındadır (90). Trombositopeni (trombosit sayısının /mm 3 den az olması) en sıkrastlanan bulgusudu (91). Memphis grubu bu sendromu ağır preeklampsi veya eklampsi olan kadınların neredeyse %20 sinde tespit etmişlerdir (92). Ayrıca yaklaşık olarak gebeliklerin %20 25 inde hipertansiyon olmadan da görülebileceğinden gözden kaçırılmaması gereken önemli bir klinik tablodur. Çoğunlukla haftada görülür. %30 u postpartum 6. güne kadargelişebilir (93). Komplikasyonları arasında plasental abrupsiyon (%7), akut renal yetmezlik (%2), pülmoner ödem (%6) ve subkapsüler karaciğer hematomu (%1) yer almaktadır. HELLP Sendromu öyküsü sonraki gebeliklerde preeklampsi, preterm doğum, İUGK, plasentanın erken ayrılması, sezeryan ile doğum ve HELLP Sendromunun tekrarlama olasılığını arttırmaktadır (92, 94). HELLP sendromu komponentleri Tennessee klasifikasyonuna gore dört parametre içermektedir (92): 1) Hemoliz: Anormal periferik yayma, 600 IU/L üzerinde LDH, 2) Düşük trombosit sayısı< / mm 3, 3) Bilirubin düzeyinde artma 1.2 mg/dl (20,52 micromol/l), 4) AST ve/veya ALT 70IU/L, Alternatif olarak Mississippi klasifikasyonu kullanılmaktadır (95): 1) Hemoliz: 600 IU üzerinde LDH IU/L, 2) Düşük trombosit sayısı: birinci grup trombosit sayısı 50000/ mm 3, ikinci grup trombosit sayısı / mm 3 ve üçüncü grup trombosit sayısı / mm 3, 3) AST ve/veya ALT 40IU/L, Preeklampsinin önlenmesi: Preeklampsi gelişmesini önlemek ve insidansını azaltmak için bir çok klinik çalışma yapılmıştır. Ancak hastalığın etyolojisinin multifaktöriyel olması vetam olarak bilinememesi nedeniyle yapılan tedavilerin hiçbiri hastalığı önlemede tam olarak etkili değildir (8). Diyetin düzenlenmesi, düşük doz aspirin tedavisi ve antioksidanlar preeklampsiyi önlemeye yönelik güncel girişimlerdir. Preeklampsiyi önlemede bilinen en eski yöntemsodyum kısıtlamasıdır. Ancak yapılan randomize kontrollü klinik çalışmalardasodyum kısıtlayıcı diyetin, gebelikte görülen hipertansiyonu önlemede etkisivzolduğu gösterilmiştir 22

28 (96). İlk kez Belizan (99) diyetle kalsiyum alımında azlığın gebeliğe bağlı hipertansif hastalık gelişiminde etkili olduğunu göstermiştir. Preeklampside hiperparatiroidizm gelişmesi ile iyonize kalsiyumun artarak düz kaslarda kasılmaya ve bunun da kan basıncında artmaya yol açtığı gösterilmiştir. Diyetle verilen kalsiyum ile hiperparatiroidinin önlendiği düşünülmektedir.yapılan çalışmalar kalsiyumun preeklamspi önlemesinde etkisiz olduğunu göstermişler (96, 97). Diyetle balık yağı kapsülleri verilerek dışardan esansiyel yağ asidi verilmiş ve prostoglandinlerin dengesini prostasiklin yönüne çekmek amaçlanmış ancak etkili olduğu gösterilememiştir (98). Aspirin düşük dozlarda trombositlerde tromboksan TXA 2 sentezini selektif olarak baskılamakta ve bu etkisini siklooksijenazı irreversibl inhibe ederek yapmaktadır. Günlük mg aspirin desteğinin preeklampsiyi önlemede etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır (99, 100). Özellikle 37. gebelik haftası öncesi preeklampsi görülme insidansı belirgin olarak azalmıştır. Yapılan çalışmalarda düşük risk grubunda olan hastalarda düşük doz aspirin kullanımı preeklampsiyi önlemede etkisiz bulunmuş, ancak yüksek riskli hastalarda etkili olduğu ve bu hasta grubunda kullanılabileceği belirtilmiştir. Düşük doz aspirin kullanımına gebelik haftaları arasında başlanması önerilmektedir ve düşük doz aspirinin hem anne hem de fetusta güvenli olduğu düşünülmektedir (99). Preeklampside oksidatif strese maruz kalınmaktadır. Yapılan çalışmalarda E vitamini ve C vitamini verilmesinin endotel hücre aktivasyonunu azaltarak preeklampsi insidansında azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Chappell ve ark. (101) günlük 1000 mg C vitamini ve 400 mg E vitamininin preeklampsiyi önlediğini göstermiştir. Ancak bunun için daha geniş randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Preeklampsinin yönetimi: Maternal-fetal Tıp ve Perinatoloji Derneği nce 2005 yılında yayınlanan tanı ve tedavi kılavuzunda preeklamsi yönetimi için önerilen temel prensipler şu şekilde sıralanmıştır (104): 1. Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyonun kesin tedavisi doğumdur. Doğum dışındaki bütün tedavi ve yaklaşımlar semptomatiktir ve altta yatan patolojiye yönelik değildir. 2. Bu olayda iki hasta vardır, anne ve fetus. Doğum tek kesin tedavi yöntemi olduğundan, her zaman anne açısından tercih edilecek tedavi yöntemidir. Ancak, fetus açısından değerlendirdiğimizde, gebeliğin erken sonlandırılması her zaman fetusun yararına değildir. Dolayısıyla kesin tedavi olan doğumun zamanlamasına, anne ve fetusun çıkarlarını değerlendirerek karar verilmelidir. Gebeliğin uzatılmasının anne açısından bir faydası yoktur, 23

29 tek faydası fetüse yöneliktir. Ana hatlarıyla fetusun tehlikede olduğu Ağır Preeklamptik gebelerde, fetusu düşünmeden maternal endikasyonla gebelik sonlandırılmalıdır. Hafif Preeklamptik gebelerde ise, fetusu düşünerek, yakın takiple, gebeliğin miadına kadar devamına olanak sağlanabilir. 3. Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon sistemik bir hastalıktır. Vücudun tüm organ ve sistemleri etkilenmiştir. Ağır gruptaki gebelerde anne hayatı ciddi tehlike altındadır. Bu durum, obstetrik acil bir durumdur ve gebeler yoğun bakım gerektiren, ciddi olarak hasta kişilerdir. Kesin tedavi doğum olmakla birlikte, doğumun kendisi hastanın genel sağlık durumunu düzeltmez. Dolayısıyla hastanın klinik ve laboratuvar durumunun tüm detayları ile ortaya konulması ve hemodinamik dengenin sağlanması gerekir. Hafif preeklampside yönetiminde aşağıdakiler göz önünde bulundurmalıdır: 1) Bu grupta altta yatan patoloji hafiftir. 2) Annenin hayatı ciddi tehlikede değildir. 3) Gebeliğin devamı anneyi ciddi riske atmayarak, bebek için zaman kazandırır. 4) 38 hafta üzerinde doğum gerçekleştirilmelidir. Gebeliğin 40 haftayı aşmasına izin verilmemelidir. 5) Vaginal doğum tercih edilen doğum şeklidir. 6) Takipte yatak istirahati ve hastanede takibin yararı gösterilememiştir. 7) Antihipertansif tedaviye gerek yoktur. 8) Antenatal takipte: - Evde hergün kan basıncı ölçümü - Haftada 2 kez dipstik ile idrarda proteinüri takibi - Haftada bir kere, kanda ürik asit, ALT, AST, bilirübin ve tam kansayımı - Fetusun gelişimi, amnion sıvı miktarı ve fetal iyilik hali yakından takip edilmelidir. Fetal endikasyon doğarsa doğum gerçekleştirilmelidir. 9) Doğumdan 6 hafta sonra kan basıncı normale dönmüyorsa, hipertansiyon etyolojisi açısından araştırılmalıdır. 1- Antihipertansifler: Antihipertansif tedavide amaç, kan basıncının güvenli, kabul edilebilir sınırlarda (sistolik 160 mmhg nın, diastolik 110 mmhg nın altında) tutulmasıdır. Hipertansiyon tedavisinde dikkat edilecek husus, maternal serebrovasküler hasarı ve konjestif kalp yetmezliğini önlemek ve ayrıca serebral perfüzyonu ve uteroplasental kan akımını yeterli 24

30 düzeyde tutmaktır. Kan basıncındaki ani yükselme (diastolik > 120 mmhg ), intraserebral kanama, hipertansif ensefalopati, akut böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, ventriküler aritmi ve plasenta dekolmanına neden olabilir. Bu aşamada uygulanan tedavi akut antihipertansif tedavi olmalıdır. Antihipertansif tedavi endikasyonları: a) Sürekli (en az 1 saat) kan basıncı yüksekliği (Sistolik kan basıncı 180mmHg, diastolik kan basıncı 110 mmhg, MAP 130 mmhg) b) Sürekli (en az 30 dakika) kan basıncı yüksekliği (Sistolik kan basıncı 200mmHg, diastolik kan basıncı 120 mmhg, MAP 140 mmhg) c) Trombositopeni ve konjestif kalp yetmezliği varsa (Sistolik kan basıncı 160mmHg, diastolik kan basıncı 105 mmhg, MAP 125 mmhg) d) Postpartum Sistolik kan basıncı 160 mmhg, diastolik kan basıncı 105 mmhg, MAP 125mmHg. Antihipertansif ilaç kullanımında ilaçlar arasında belirgin bir üstünlük gösterilememiştir ve seçim klinisyenin tecrübe ve kullanım yatkınlığına bağlıdır. 2- Antikonvulsif İlaçlar: Magnezyum sülfat konvulsiyon proflaksisinde plasebo ve diğer ilaçlara (fenitoin) kıyasla daha etkindir. Magnezyum sülfatın periferik nöromüsküler blok ve santral antikonvulsif etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Magnezyum terapötik düzeylerde endotel hücrelerinde prostosiklin yapımını artırır ve kalsiyuma karşı antagonistik etkiye sahiptir. İntravenöz bolus şeklinde uygulandığında geçici hafif bir antihipertansif etkisi vardır. Ayrıca uteroplasental arterlerde vazodilatatör etkisinin olduğu da bildirilmiştir. Magnezyum sülfat, nöromüsküler plakta asetilkolin salınımını engeller veya kalsiyum yerine geçerek membran potansiyelini etkiler ve bu yolla terapötik etkisini oluşturur. Magnezyum sülfatın önerilen tedavi edici düzeyi mg/dl dir. Serum düzeyi 9 mg/dl nin üzerinde olduğunda, magnezyum toksisitesi riski vardır. Sıcaklık hissi, kas zayıflığı, somnolans hali, konuşma güçlüğü, magnezyum toksisitesinin erken semptomları olup, serum magnezyum düzeyi 9-12 mg/dl de gözlenir. Serum magnezyum düzeyi mg/dl de kas paralizisi, solunum durması, mg/dl de kalp durması gelişir. Bu nedenlerden ötürü magnezyum sülfat tedavisi, kan düzeylerinin kontrolü ile uygulanmalıdır. Magnezyumun antidotu kalsiyum glukonattır ve magnezyum zehirlenmesi durumlarında uygulanır. Magnezyum tedavisine, idrar miktarının 100 ml/ 4 saatten az, patella refleksinin 25

31 kaybolduğu ve solunum sayısının dakikada 12 nin altında olduğu durumlarda son verilmelidir. Ağır preeklampside yönetim: Ağır preeklampsi anne hayatını tehdit eden bir hastalıktır. Obstetrik acil bir durumdur ve gebeler yoğun bakım gerektiren, ciddi olarak hasta kişilerdir. Kesin tedavisi doğum olmakla birlikte, doğumun kendisi hastanın genel sağlık durumunu düzeltmez. Dolayısıyla hastanın klinik ve laboratuvar durumunun tüm detayları ile ortaya konulması ve hemodinamik dengenin sağlanması gerekir. Anne ve çocuk açısından olumlu sonuçların elde edilebilmesi için bu tip gebelerin bir ekip anlayışı içinde (kadın doğum ve anestezi hekimi v.b.) ve uygun koşulların bulunduğu merkezlerde takipleri gerekmektedir. 1) Sıvı dengesinin sağlanması: Serum uygulanıyorsa, verilen miktar 100 ml/saatten az olmalıdır. Aksi halde sıvı yüklenmesi ile pulmoner ödem riski artacaktır. Konvulsiyon proflaksisi için magnezyum sülfat uygulanması, ya da doğum eylemi esnasında oksitosin ile beraber magnezyum sülfat verilmesi aşırı sıvı yüklenmesine yol açabilir. Bu nedenle sıvılar otomatik kontrollü damla sayıcılar ile verilmeli vegebenin hemodinamik durumu yakından takip edilmelidir. Plazma hacim genişleticilerinin yararı konusunda yeterli kanıt yoktur. 2) Antihipertansif tedavi: Antihipertansif tedavide amaç kan basıncının güvenli, kabul edilebilir sınırlarda (sistolik 160 mmhg nın, diastolik 110 mmhg nın altında) tutulmasıdır. Bu aşamada uygulanan tedavi akut hipertansif tedavi olmalıdır. Hidralazin, labetalol ve sodyum nitroprussit; yükselmiş kan basıncının akut tedavisinde kullanılan parenteral antihipertansiflerdir, oral yolla etkili ilaç ise nifedipindir. Kan basıncı otomatik olarak monitorize edilmeli ve sıkı kontrol altında tutulmalıdır. 3) Konvulsiyon proflaksisi: Ağır preeklampsi olgularında baş ağrısı özellikle retroorbital ağrı, görme bozuklukları (bulanık görme ya da lekeli görme), karaciğer bölgesinde ağrı, şuur bulanıklığı, kan basıncında ani ya da kontrol altına alınamayan yükselmeler gibi belirtiler konvulsiyonun habercisi ya da önbelirtisi olarak kabul edilmeli ve bu hastalarda konvulsiyon proflaksisi yapılmalıdır. Bu amaçla 4-6 gr magnezyum sülfat intravenöz ve yükleme dozu olarak, bolus halinde verilmelidir. Takiben saatte ortalama 2-3 gr gidecek tarzda serum içinde perfüzyon yapılmalıdır. Antenatal dönemde magnezyum sülfat tedavisi haftalar boyunca sürecek bir tedavi değildir ve genellikle 24 saatten fazla magnezyum sülfat tedavisinin sürdürülmesinin anlamı yoktur. Eğer bu tedaviye ihtiyaç duyulacak koşullar devam ediyorsa kısa sürede doğum gerçekleştirilmelidir. 26

32 4) Kortikosteroid uygulaması: Otuz dördüncü gebelik haftasından önce respiratuar distress sıklığını azaltmak için maternal kortikosteroid uygulanmasında yararvardır (12 mg intramüsküler 12 saat arayla 2 doz). Doğum gerçekleştirilmesi: Annenin durumu stabilleştikten sonra doğum gerçekleştirilmelidir. Doğum şekline gestasyonel yaş, fetal prezentasyon, fetal distress varlığı ve serviksin durumuna göre karar verilir. Serviksin uygun olduğu durumlarda, çocuk kalp sesleri ve uterus aktivitesinin sürekli takibi ile,indüksiyon denenmelidir. Ağır preeklampsi bir sezeryan endikasyonu değildir. Ancak serviksin uygun olmadığı koşullarda doğum çoğunlukla sezeryan ile gerçekleşmektedir. Ağır preeklamptik gebeler; anestezik yaklaşım, özel bilgi birikimi ve deneyim gerektiren bir durumdur. Bu konuda deneyimli ve özelleşmiş anestezi doktorları tarafından uygulanmalıdır. Ağır preeklampside agresif veya konservatif yaklaşım: Ağır preeklampsinin kesin tedavisi doğumdur. Anne hayatını tehdit edenbir hastalık olduğundan genel yaklaşım gebelik haftasını dikkate almaksızın maternal endikasyon ile gebeliğin sonlandırılmasıdır. Ancak erken gebelik haftalarında (32. gebelik haftasından önce) fetusa zaman kazandırmaya yönelik konservatif yaklaşım literatürde tartışılmaktadır. Konservatif yaklaşım ile agresif yaklaşımı kıyaslayan ve kanıta dayalı bir sonuca ulaşılmasını sağlayacak yeterliveri yoktur. Ülkemiz şartlarında çok iyi seçilmiş ve uygun takip ve yenidoğan koşulları mevcut olgular dışında ağır preeklamptik olgulara agresif yaklaşım önerilmektedir. Konservatif yaklaşımda bulunulan ağır preeklamptik olgularda doğum endikasyonları: 1) Fetal endikasyonlar: gebelik haftasından büyük olması - Fetal distress - Ağır oligohidroamnios - Erken membran rüptürü 2) Maternal endikasyonlar: - Erken doğum tehdidi - Tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon - Pulmoner ödem - Böbrek yetmezliği - Tedavi ile düzelmeyen oligüri 27

33 - Trombositopeni - Serebral ve vizüel bulgular - Annenin isteği Eklampsi Preeklamptik kadında yeni başlamış grand mal konvulsiyonların varlığı eklampsi olarak tanımlanır. Doğumdan saat sonra hastada ilk defa görülen grand mal konvulsiyonda tanı büyük olasılıkla eklampsidir. Konvulsiyon ve komanın başka nedenleri dışlanmalıdır. Önceki iki dekadda görülme sıklığı 1/700 iken günümüzde insidansı 1/ arasındadır. Eklampside konvulsiyonlar tonik-klonik tiptedir ve doğumdan önce, doğum sırasında ve doğumdan sonra görülebilir. Konvulsiyonlar en çok doğumdan 48 saat sonra ve nulliparlarda görülmesine rağmen postpartum 10.güne kadar görülebilir. Eklampside mortalite oranı %14 civarında iken günümüzde azalmıştır. Üç yüz doksan dokkuz eklamptik hastayı değerlendiren bir çalışmada, eklampsinin major komplikasyonları olarak; %10 dekolman plasenta, %7 nörolojik defekt, %7 aspirasyon pnömonisi, %5 pulmoner ödem,%4 kardiovasküler arrest, %4 akut böbrek yetmezliği, %1 maternal ölüm olarak tespit etmişlerdir (28). Eklampsi yönetimi: Eklampsi, gebeliğin yaşamı tehdit eden bir komplikasyonudur. Maternal mortalitenin önemli nedenlerinden biridir. Beyin kanaması, pulmoner ödem,renal, hepatik ve solunum yetmezliği başlıca ölüm nedenleridir. Maternal vefetal morbidite ve mortaliteyi en aza indirebilmek için acil tedaviyi gerektirir. Maternal vital foksiyonların desteklenmesi: İvedilikle yapılması gereken hastanın nöbet anında kendine zarar vermesini önleyici tedbirlerin alınması ve solunum yolunun açık tutulmasıdır. Bu amaçla nöbet sırasında dilini ısırmamasıiçin airway, tahta spatül veya sert kauçuk dişler arasına yerleştirilir. Kafa ve etraf travmalarını önleyici tedbirler alınır. Yeterli maternal oksijenizasyon sağlanır. Tükürük ve kusmukların havayollarına aspirasyonunu önlemek için yana yatırılır, ağızda biriken köpüklü ve kanlı salgılar sonda ile temizlenir, gerekirse nazotrakeal sonda ile aspirasyon yapılır. Ayrıca hastaya hemen bir damar yolu açılmalı ve kalıcı idrar sondası takılmalıdır. Konvulsiyonların kontrol altına alınıp tekrarının önlenmesi: Konvulsiyonların durdurulması ve tekrarının önlenmesinde ilk tercih ilaç magnezyum sülfattır. İntramüsküler 28

34 enjeksiyonlar ağrılı ve %0.5 oranında abse oluşumuna neden olabileceğinden intravenöz yol tercih edilmelidir. Tekrarlayan ataklarda 2 gr bolus magnezyum sülfat yapılmalıdır. Magnezyum tedavisine rağmen ataklar kontrol altına alınamıyorsa, diazem (10 mg iv) veya thiopentone (50 mg iv) denenebilir ve son çare olarak genel anestezi ve entübasyon uygulanabilir. Hipertansiyonun kontrol altında tutulması: Akut antihipertansif tedavi ile ağır hipertansiyonun kontrol altına alınması gerekir. Antihipertansif ilaç kullanımında ilaçlar arasında belirgin bir üstünlük gösterilememiştir. Seçim klinisyenin tecrübe ve kullanım yatkınlığına bağlıdır. Plazma hacim genişleticilerin yararı konusunda yeterli kanıt yoktur. Kristalloidler, 85 ml/saat veya saatlik idrar miktarı en az 30 ml olacak şekilde verilmelidir. Maternal hipoksinin düzeltilmesi: Maternal konvulsiyonların kontrolünden sonra arteriyel kan gazlarına bakarak maternal hipoksemi ve/veya asideminin varlığı kontrol edilmelidir. Tekrarlayan konvulsiyonlar, aspirasyon, kullanılan antikonvulsif ilaçların solunum depresyonu yapıcı etkileriyle maternal hipoksemi ve/veya asidemi gelişebilir. Özellikle myokard üzerinde depresif etkiye sahip anestezik ilaçların kullanımından önce, maternal hipoksemi ve veya asideminin düzeltilmesi gerekir. Tetkikler:Eklampsi pek çok organ ve sistemi etkileyen bir hastalıktır. Hemoglobin, trombosit sayısı, transaminazlar, üre, kreatinin ve oksijen satürasyonu sık kontrol edilmelidir. Fokal nörolojik defisit veya uzun süreli koma olgularında beyin manyetik rezonans görüntüleme ya da bilgisayarlı tomografi çekilmesinde yarar vardır. Doğum: Eklampsinin kesin tedavisi doğumdur. Fetusun gelişimi için gebeliğin uzatılmasında yarar yoktur. Ancak öncelikle gebenin genel durumunun düzeltilmesi gerekir. Konvulsiyonlar ve hipertansiyon kontrol altına alınmalı, hipoksi düzeltilmelidir. Vaginal doğum tercih edilen doğum şeklidir. Ancak serviksin uygun olmadığı koşullarda genellikle sezeryan uygulanmaktadır. Doğum sonrası da enaz 24 saat yoğun takip devam etmelidir. Eklampside tercih edilecek anestezi epidural anestezi olmalıdır ve bu konuda deneyimli anestezistlerce uygulanmalıdır. Eklampsi maternal ve fetal morbidite ve mortalitenin en öndegelen nedenidir. Her zaman önlenebilir bir olgu değildir. Uygun şartlara sahipmerkezlerde hospitalize edilerek, konvulsiyonların önlenmesi, kan basıncının kontrol altına alınması, hipoksinin önlenmesi ve uygun zamanda doğumun gerçekleştirilmesi ile en iyi yaklaşım sağlanabilir (102). 29

35 AKUAPORİNLER Sabit hacmin sürdürülmesi hücrelerin homeostazisi için çok önemlidir. Canlılardaki su oranı yaşadıkları ortam ve metabolizmalarına göre farklılık gösterebilir, ancak çok sayıda canlının yaklaşık %70 i veya daha fazlası sudan oluşur. Hücre su içeriğindeki küçük değişiklikler bile zincirleme sinyal aktarımını, hücreler arası iletişimi ve hücre içi değişimleri düzenleyen molekülleri etkileyebilir. Hücreler arası kompartmanlardaki yapı su içeriğindeki kontrolsüz değişiklikler tarafından bozulabilir. Hücre hacmindeki bu değişiklikler hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda meydana gelebilir. Hücre dışı sıvı ozmolaritesi renal sistem tarafından kontrol edilir. Patolojik durumlar sistemik ozmolarite veya ozmotik olarak aktif solütlerin dağılımını etkileyebilir. Fizyolojik durumlarda hücre içi hacim, nütrient alımı, sinaptik fonksiyon, sekresyon ve sitoskeletal biçimlenme tarafından mikrogradientin yenilenmesinden etkilenir ( ). Akuaporinler (Aqua:su - Latince; Poros: geçit, gözenek - Yunanca) olarak adlandırılan su kanal proteinleri, integral membran proteinleri ailesine ait olup memeli hücre membranlarında porlar şeklinde bulunurlar (106). AQP lerle ilgili çalışmalar çok eskiye dayanmamaktadır. Oksijenli solunumun son ürünü ve hemen hemen tüm metabolik olaylarda rol oynayan suyun membranlar boyunca hareketi uzun yıllar boyunca araştırmacıların ilgisini çekmiştir yılında Smith ve ark. (107) ilk olarak eritrosit membranında Rh (D) antijeni ile birlikte 28 kda olan kanal bağımlı integral protein (CHIP28) adli su kanalını tanımlamışlardır.bin dokuz yüz ikinci yılında Preston ve ark. (108), Xenopus oositleri üzerinde CHIP28'i su kanalı molekülü olarak göstermişlerdir. Bin dokuz yüz üçüncü yılında renal toplayıcı kanalda su kanalının bir başka formu tanımlanmıştır (109). Aynı yıl Agre ve ark. (110), su kanal proteinlerine aquaporin adını vermişler ve Peter Agre, su kanal proteinlerini tanımlayarak 2003 yılı Nobel Kimya ödülünü almaya hak kazanmıştır. Bu proteinler, plazma membranında membran boyunca su moleküllerinin hızlı geçişini sağlayan proteinlerdir (111). İki bin dördüncü yılında memelilerde 11 farklı kanalın fonksiyon gösterdiği ortaya konulmuştur (112). Su molekülleri AQP kanalından çok hızlı geçerler. Yaklaşık olarak bir saniyede 10 9 su molekülü kanaldan geçmektedir. Bu hız metabolik olaylar için oldukça fazla bir hızdır. Karşılaştırma olarak; bilinen en yüksek devir (turnover) sayısına sahip enzim olan katalaz saniyede 4x10 7 substratı ürüne çevirmektedir. Katalazdan bile daha hızlı çalışan AQP ler su moleküllerinin geçişine imkan vermektedir. Osmotik gradient boyunca suyun bu hızlı hareketi düşük aktivasyon enerjisi ile açıklanabilir (G+ <15 kj/mol) (99). 30

36 Bugüne kadar memelilerde 13 adet AQP bulunmuştur. Çalışmalar kanalın yapısı ve fonksiyon mekanizması yönünde ilerledikçe AQP tipleri arasında farklılıklar olduğu gözlenmiştir. Özellikle suya geçirgen olan AQP ler, Klasik AQP ler olarak adlandırılan altgruptan oluşmaktadır (AQP 0, 1, 2, 4, 5, 6 ve 8). Bu altgruptan AQP 8 üre için de geçirgenlik göstermektedir (11, 12). Suyla birlikte gliserol ve üre gibi küçük nonpolar çözünen maddelere geçirgen olanlara akuagliseroporinler denir. Bu grupta AQP 3, 7, 9 ve 10 bulunmaktadır (9, 10). Bir diğer grup ise AQP 11 ve 12 den oluşan, yeni keşfedilen, sitoplazma yerleşimli ve fonksiyonları yeterince araştırılmamış olan super akuaporinler dir (113). Akuaporinlerin Fizyolojik Rolleri Genellikle major intrinsic factor olarak bilinen AQP 0 ve diğer AQP lerden farklı olarak sadece bir dokuda eksprese edilmektedir. AQP 0 sadece göz lensinde bulunur ve su geçirgenliği diğer AQP lerden daha düşüktür. AQP 0, diğer aquaporinler gibi civa tarafından inhibe olmamaktadır, bu nedenle de AQP 0 olarak adlandırılmıştır. AQP 0 ın insan hastalıklarıyla ilişkisi, konjenital kataraktı olan büyük ailelerde yapılan genetik bağlantı analizleriyle gösterilmiştir. Bu ailelerde Glu-134-Gly ve Thr-138-Arg bölgelerinde olmak üzere 12q13 geninde nokta mutasyonu tanımlanmıştır. İnsan AQP 0 ı klonlanarak xenopus oositleri ile yapılan çalışmalarda mutant genin ifadelenmesinde bir sorun olmadığı ancak proteinin plazma zarındaki hareketinin kusurlu olduğu görülmüştür (114). Akuaporin 1 çoğu dokularda bulunmaktadır. AQP 1 in su geçirgenliği, vazopressin etkisi ile artarken, vücut sıvı homeostazının regulasyonunda önemli bir rol oynayan bir peptid hormon olan atriyal natriüretik peptit ile azalmaktadır. AQP 1 böbreklerde vasa rektanın inen kolunda, tubuler lümenden interstisyuma büyük madde geçiş yollarında ve damar boşluklarında tanımlanmıştır. Ayrıca AQP 1, damar ağlarında önemli salgı rolleri olan (beyin omurilik sıvısı), gözün bölümlerinde pigment içermeyen epitellerde ve akciğerdeki bronşlar dahil bir çok organın kılcal damar epitellerinde gösterilmiştir. Ancak, özellikle çoklu su protein kanallarına ihtiyaç duyan böbrek toplayıcı kanalları ve tükürük bez epitelleri AQP 1 içermezler (114, 115). Akuaporin 2 nin fonksiyonları ve doku dağılımları böbrek toplama kanallarında yapılan analizlerle belirlenmiştir. AQP 2 vazopressin ile ilişkili olup vazopressin miktarı artınca AQP 2 nin su geçirgenliği azalmaktadır. AQP 2 ile nefrojenik diabetes insipidus arasında ilişki olabileceği düşünülmektedir. Aynı zamanda AQP 2 nin böbrekteki miktarı 31

37 düşük olduğunda potasyum düşüklüğü ve nokturnal enürezis (gece idrarını tutamama), yüksek olduğunda ise kalp yetmezliği, uygunsuz antidiüretik hormon sendromu gibi hastalıklar görülebilir. Akuaporin 3 su ve gliserol geçişinin yapıldığı böbrek, hava kanalları, deri ve gözde bulunan akuaporindir. İnsanlarda eritrositlerde bulunurken böceklerin sindirim yolunda ve beyinlerinde yer alır. Mikrobik dünyada çok çeşidi vardır. Bitkiler en geniş yelpazeyi sunmaktadır. Akuaporin 4 glial hücrelerde, bez epitelinde, akciğerlerde, retinada, çizgili kas sarkolemmasında, midede, subaraknoid astroglial hücrelerinin içinde, kılcal damar ve toplardamar duvarlarında, vazopressin salgılayan nöronların etrafındaki glial lamelae nin içinde bulunan, supraoptik çekirdek içeren osmosensory kısımlarda bulunmaktadır. Beyindeki glial hücrelerde bulunmasına rağmen nöronlarda bulunmamaktadır. Suyun AQP 4 sayesinde kan beyin bariyerini aştığı düşünülmektedir. AQP 4'ün beyin hücrelerindeki etkinliği de vasopressin tarafından uyarılmaktadır. AQP 4 geninde okuma hatası meydana geldiğinde hiponatremik beyin ödemi ve iskemik beyin hasarı gelişmektedir. İlginç olarak AQP 4 ile Duchenne Musküler Distrofi arasında ilişki vardır. Distrofin geni mutasyonu taşıyan farelerde AQP 4 ifadelenmesinin anormal olduğu bulunmuştur ( ). Akuaporin 5 lakrimal ve mukozal bezlerin apikal zarında ifade edildiği gibi alveollerde de yaygın olarak görülür. Bu yaygınlık kolinerjik uyarana cevap olarak artan bronkospazma sebep olur. AQP 5 göz yüzeyindeki korneal epitelde hidrasyon ve şeffaflık sağlar ve korneal yara iyileşmesinde görevlidir. Glandular sıvı salınımı için sınırlandırıcı rolü olan AQP 5, insan, sıçan ve farenin ter bezlerinin apikal yüzeyinde fazlaca ifade edilir. Fazla terleme bu sayede önlenir (116). Akuaporin 6 genellikle böbreklerde bulunmaktadır. AQP 6 Xenopus oositlerinde gözlendiği üzere primer yapısı AQP 2 ve AQP 5 e benzemesine rağmen fonksiyonel farklılıklar içeren AQP 6 lar minimum düzeyde su geçirgenliği gösterir. Bu düşük miktardaki geçirgenliğe rağmen, az miktarda civa klorid su geçirgenliğini artırır. Ayrıca AQP 6 yapısında bulunan OH grupları NO 3 e seçici olarak bağlanarak bir ph ayarlayıcı gibi davranır (116, 117). Akuaporin 7 proksimal tubulde bulunmuştur. Bu bölgede yağ metabolizmasına etki ettiği düşünülmektedir (115). İçinde AQP 7 nin de bulunduğu aquagliseroporinlerin açlık halinde gliserol taşıyıcısı olarak görevleri çok önemlidir. AQP 7 adipoz dokuda 32

38 trigliseritlerin indirgenmesi sonucu oluşan gliserol için çıkış oluştururak su ve gliserol geçişini sağlamaktadır (116). Akuaporin 8 sindirim sistemi boyunca çeşitli yerlerde, testislerde ve kalpte bulunur (115). Bazal koşullar altında, hepatositlerde hücre yüzeyi AQP 8 ekspresyonu oldukça düşüktür ve proteinin büyük bir kısmı hücrenin içinde veziküllerde bulunmaktadır. Bu özellik AQP 8 in toplam hepatosit zarı su geçirgenliğine çok az katkısı olduğunu göstermektedir. Ancak, glukagon veya siklik adenozin monofosfat (camp) ile uyarısını takiben, intraselüler AQP 8 plazma zarına yeniden çıkar ve su geçirgenliğinde bir artışa neden olur. Hormonla uyarılan AQP 8 in intrasellüler depolarda yeniden dağıtılması, plazma zarın su geçirgenliğini çeşitli dokularda ve hücre türlerinde denetlemek için genel olarak kullanılan bir mekanizma olduğu bilinmektedir (114). Karaciğer, testis, beyin ve beyaz kan hücrelerinde bulunan AQP 9 gliserol ve su gibi küçük yüksüz yapıların geçiş kanallarıdır. Hepatositlerde AQP 7 ile birlikte bulunan AQP 9 glikoneogenez için giriş oluşturabilmektedir. İnce bağırsakta bulunan AQP 10 tüm küçük, suda çözünen maddelere ve suya geçirgendir. AQP 11 in böbrekte ve karaciğerde ifade edildiği bilinmektedir ama tam olarak görevleri anlaşılamamıştır. Pankreasta ifadelenen AQP 12 nin hangi yapı ve maddelere geçirgen olduğu bilinmemektedir (115, 116). Gebelik ve Preeklampside Akuaporinler İnsan plasenta ve fetal membranlarında bugüne kadar 5 AQP (AQP 1, 3, 4, 8 ve 9) tespit edilmiştir (13-16) (Tablo 4). Tablo 4. İnsan plasenta ve amniotik membranlarında akuaporinlerin lokalizasyonu (118) Lokalizasyon Akuaporin Korion Amniotik Plasental Trofoblast membranlar damarlar AQP _ AQP _ + AQP 4 _ + AQP _ + AQP _ + AQP: Akuaporin. 33

39 Gebeliğin ilk trimesterinde plasental villüsların dış ve iç tabaka sinsityotrofoblastlarında yüksek düzeyde AQP 4 izlenmiştir (16). Aquaporin 3 ve 8, trofoektodermin basolateral membranında, akuaporin 9 ise apikal membranında baskın olarak bulunmaktadır. Gelişimin ilerleyen basamaklarında trofoektoderm, korion ve plesantayı meydana getirir. İnsanlarda aquaporin 1, 3, 8 ve 9 plasenta ve korionda bildirilmiştir. Aquaporin 1 ayrıca korioallontoik membranda da mevcuttur. Gestasyonun 45. gününden sonra hem su hem de üre geçirgenliğinde rol oynayan AQP 3 trofoblast hücrelerinde başlıca AQP olur. Gestasyonun 100. gününden sonra plasenta üre geçirgenliğinde ve aynı zamanda AQP 3 ekspresyonunda hızlı bir artış gözlenir (119). Bununla birlikte trofoblast ve amniotik membranlarda AQP 8 ekspresyonu gestasyonun 45. gününden sonra belirgin artış göstermektedir (120). Akuaporinler sadece fizyolojik değil, çok sayıda patolojik durumlarda da rol oynar (17). Fetüsün, annenin kan dolaşımından transplasental geçiş yoluyla temin edilen su ihtiyacı, gebelik haftası ilerledikçe artmaktadır. Gebelik ilerledikçe, plasental su akımı artışının AQP ler aracılığı ile karşılanabileceğini düşündürmektedir. AQP 1, 3, 8 ve 9 un amniotik sıvı regülasyonunda belirgin bir rol oynayabilecekleri düşünülmektedir (118). Akuaporin 1 ile polihidroamniosun ilişkisini araştıran üalışma, polihidroamniosda amniotik membranlarda AQP 1 in 33 kat artışını saptamış ancak bu artışın kompansatuar olarak geliştiğini düşünmdürüştür (121). Diğer bir çalışma, idiopatik polihidramniosta AQP 8 in amniotik membranlarda, AQP 9 un ise amniotik membranlarda ve korionda anlamlı artışını, plasentada ise her ikisinin anlamlı olarak azaldığını saptamış (122).Oligohidroamniosta, AQP 1 ekspresyonu amniotik membranlarda artış gösterip, korion ve plasentada anlamlı değişiklik göstermemektedir. Ayrıca, AQP 3 oligohidramniosta amniotik membranlarda ve korionda azalıp, plasentada anlamlı artış göstermektedir (123). Akuaporin 9 un normal ve preeklamptik plasentalarda olan fonksiyonel aktivitesi ve miktarı araştırılmış ve preeklamptik plasentada AQP 9 un miktarının arttığı, fonksiyonunun azaldığı gösterilmiştir. İmmünohistokimyasal yöntem AQP9 un preeklamptik plasentalarda sadece apikal bölgede değil, bazal bölgede ve sitoplazmada da yerleştiğini göstermektedir (124). Preeklamptik plasentalarda AQP 9 un su ve mannitol transportu için fonksiyonelliği azalmıştır (9). 34

40 Floretin ve civaya hassas olan üre uptake preeeklamptik plesantalarda %35 artış göstermektedir. Bunlar da AQP 9 un patolojik durumlarda su ve nötral solüsyonlara karşı olan geçirgenliğini etkileyebilmekte olduğunu göstermektedirve AQP 9 un yalnızca bir su kanalı olmadığı, aynı zamanda metabolit kanalı olarak enerji metabolizmasında rol aldığını düşündürmektedir (9). Hepatositlerde AQP 9 bir gliserol kanalı ve ürenin diffuziyonunu arttıran protein olarak ortaya çıkmaktadır. Karaciğerde gliserol açlık dönemindeki glukoneogeneze katılmaktadır. Gerçekten 4 günlük açlıktan sonra AQP 9 un ekspresyonunda belirli yükselme izlenmekte, tekrar beslenme sonrası düzeyi düşmektedir (125). Ayrıca AQP 9 un beyin metabolizmasına bir metabolit kanalı olarak katıldığı öne sürülmüştür. Böylelikle AQP 9, nöronlar için enerji substratı olan gliserol ve monokarboksilin diffüzyonunun kolaylaştırılmasını sağlar. Asidik ortamda laktik asite olan geçirgenlik artar ve beyin iskemisi sırasında oluşan laktik asidoz, AQP 9 un aşırı miktarda olan laktik asiti astrositlerden uzaklaştırılmasını hızlandırır. Sonuç olarak, iskemi sırasında AQP 9 ekstrasellüler boşluğu laktat ve gliserolden temizlemektedir. Reperfüzyon döneminde AQP 9 astrositler ve nöronlar arasındaki laktik asit transportunu kolaylaştırarak, laktik asitin enerji substratı olarak kullanılmasını sağlar. Beyindeki AQP 9 fonksiyonu ile ilgili bu hipotez hala spekülatiftir (126, 127). Benzer şekilde, preeklampsi gibi, yüzeyel implantasyona bağlı gelişen fetomaternal hipoksi ile karakterize olan plasental patolojilerinde, AQP 9 un enerji dengesine dahil olduğu düşünülmektedir (118). Akuaporin 9 kanallarının üre diffuziyonunda olan rolü de göz ardı edilmemelidir. İnsan plasentasında A tipi üre taşıyıcı (UT-A) bulunduğu tespit edilmiştir. AQP 9 UT-A nın fonksiyonunu tamamlayıp, üre uptake ve plasentadan elimine edilmesini sağlamaktadır (124). Buna ek olarak, AQP ler apoptoz sırasında oluşan hücresel değişikliklerle ilişkilidir (128). Apoptozun gebelik boyunca giderek arttığı ve sinsisyal farklılaşma, füzyon ve trofoblastik dejenerasyonda rol oynadığı ispat edilmiştir (129). Preeklampsi ile komplike olan gebelerin plasentalarında da, anormal trofoblast invazyonuna bağlı olarak, apoptoz sayısı artmıştır (130). Bugüne kadar yapılan çalışmalar, AQP 3 ve AQP 9 un preeklampsinin patogenezinde veya adaptif yanıtlarında doğrudan bir rol oynamakta olduğunu ortaya koyamamışlar. 35

41 İnsan Plasenta Ve Fetal Membranlarında Akuaporinlerin Düzenlenmesi İnsan plasenta ve fetal membranlarda AQP lerin kontrolünü sağlayan mekanizmalar hakkında bugünkü bilgiler oldukça azdır. Çeşitli çalışmalar, AQP 3 ve AQP 9 un insan amniotik epitelyal hücrelerinde camp tarafından uyarılır olduğunu göstermektedir (131, 132). Ayrıca, son zamanlarda AQP 1 ekspresyonunun vazopressin ve camp agonistleri tarafından artırıldığı saptanmıştır. Ayni zamanda, AQP 1 ekspresyonuna vazopressinin etkisinin camp yolağı ile ayarlandığı gösterilmiştir (133). Oligohidramniotik fetüslerin amniotik sıvısında vazopressin düzeyinin yüksek olması bu bilgileri daha anlamlı yapmakta, AQP 1 in amniotik sıvı dengesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir (134). Diğer taraftan, su ve nötral solusyonların trofoblastlardaki akımlarını inceleyerek, AQP 3 ve AQP 9 un da bu işlemlerde rol oynadıkları ortaya konulmuştur (124). Diğer bir çalışmada plasental hormonların hücreler arası su metabolizmasına olan etkisi incelenip, HCG nın AQP 9 a camp aracılığıyla stimüle edici etkisi ispatlanmıştır (135). HCG veya 8-Br-cAMP (camp nin analoğu) ile işlem gören normal plasentalarda AQP 9 un ekspresyonu artmaktadır. Bunların AQP 9 un üzerindeki etkileri, HCG ve camp düzeyi ile korelasyon göstermektedir. Aynı etki preeklamptik plasentalarda da saptanmıştır. Ek olarak, normal plasentalarda AQP 9 artışı, hücreler arası su akımını 1,6 kez hızlandırmaktadır. Preeklamptik plasentalarda, HCG düzeyinin ve AQP 9 ekspresyonunun yüksek olmasına rağmen beklenen su transportunun artışı saptanmamaktadır, bunun da diğer nedenlerden dolayı AQP lerin fonksiyonlarının azalmasına bağlı olduğu düşünülmektedir (135). Kistik fibrozis transmembran regülatörü (CFTR) çeşitli membran proteinlerinin transport aktivitelerini düzenleyip, camp ye bağlı olan bir klorür kanalı olarak çalışmaktadır ve CFTR AQP9 ekspresyonunu etkileyen faktörlerden biri olarak da incelenmiştir (136). Böylece, AQP lerin aracılık yaptıkları su transportunun CFTR tarafından düzenlendiği ile ilgili hipotez kurulmustur. CFTR, AQP 9 ve AQP 3 ün sinsityotrofoblastların apikal membranlarında yerleşip, su ve elektrolit transportunda birlikte rol oynadıklarına inanılmaktadır (137). Preeklamptik plasentalarda, CFTR proteini ekspresyonu dramatik (3,8 kat) azalmaktadır (138). CFTR inhibitörleri ile işlem gören normal ve preeklamptik plasentalarda, su akışı açısından farklı sonuçlar elde edilmişti. Normal plasentalarda su alınımı CFTR inhibitörlerin etkisi altında anlamlı azalma gösterirken, preeklamptik plasentalarda ise bu etkinin sadece %51 i izlenmiştir. İlginç bir şekilde preeklamptik 36

42 plasentalarda su alımı inhibitörlerden daha az etkilenmiş, bunun da preeklampside azalmış CFTR ekspresyonuna bağlı olabileceği düşünülmüştür. CFTR nin tek başına bir su kanalı olduğuna dair bir kanıt yoktur, ama AQP lerin fonksiyonunu düzenleyerek su transportunu etkilediği düşünülmektedir. Çalışmalar iki proteinin de sinerjik çalıştığını göstermektedir. Preeklamptik plasentalarda CFTR nin azalmasının nedeni bilinmemekle birlikte bu azalmanın AQP lerin aracılık ettikleri su transportunun azalmasına neden olduğunu düşündürmektedir (138). Ayrıca, insülinin AQP 9 a olan etkisi araştırılmistir. Daha önce bildirilen, beyin ve karaciğer üzerinde yapılan çalışmalara göre, insülin konsantrasyonun artması, AQP 9 un RNA sının ve proteinin kendi düzeyinin azalmasına neden olmaktadır. İnsulin ile muamele edilmiş normal plasentalarda AQP 9 ekspresyonunun azaldığı, AQP 3 ün ise etkilenmediği gözlenmiştir. Suyun transplasental geçişi insulin etkisi ile değişmemekte olup, AQP 9 un plasentada su transportundan başka fonksiyonları da olduğunu düşündürtmektedir (126, 139). 37

43 GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışmada Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü nde tarihleri arasında doğumu gerçekleşen, sağlıklı ve preeklamptik gebelerden oluşan, 210 olgu değerlendirmeye alınmıştır. Normal ve preeklamptik gebelerin plasenta ve umbilikal kordlarında AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonu ve perinatal ve neonatal sonuçlar incelendi. Diabet, kronik hipertansiyon, karaciğer veya renal hastalık öyküsü olanlar, daha önceden tromboemboli öyküsü ve trombofili hastası olduğu bilinen gebeler, fetal anomalili gebelikler, çoğul gebelikler çalşma dışı bırakıldı. Çalışmaya dâhil edilen tüm olguların ayrıntılı anamnezleri alındı. Demografik, klinik ve laboratuar bilgileri, anamnezleri, dosya kayıtları ve diğer hastane kayıtları incelenerek kaydedildi. Klinik sonuçları etkilemesi muhtemel parametreler olarak yaş, gravida, parite, geçirmiş olduğu düşük sayısı, hastaneye yatıştaki gestasyonel hafta ve ultrasona göre gebelik haftası, sistolik ve diyastolik kan basıncı, ortalama arter basıncı incelendi. Ortalama arter basıncı (sistolik basınç + 2 x diastolik basınç) / 3 formülü kullanılarak hesaplandı. Laboratuvar sonuçları olarak üre, kreatinin, ALT, AST, trombosit sayısı, LDH, striple idrarda protein ve 24 saatlik idrarda protein kaydedildi. İUGK nın olup olmaması incelendi. İUGK, hesaplanan gebelik haftasında beklenen fetal ağırlığın 10. persentilden daha düşük olması olarak kabul edildi. Ultrasonografik değerlendirmede amniotik sıvı indeksi hesaplandı. Bu indeksi hesaplarken, gebe uterusun dört bölümünde en geniş amnios sıvı boşlukları ölçülür. Sonuçta ölçülen bu boşluk çapları toplanır ve toplanan bu değer amnios sıvı indeksi (ASİ) adını alır. ASİ nin 5 cm olması, oligohidroamnios olarak kabul edildi. Ayrıca ultrasonografik doppler 38

44 inceleme bulgularından UA pik sistolik akım hızının geç diastolik akım hızına oranı (S/D), rezistans indeksi (RI) ve pulsatilite indeksi (PI), medial serebral arterin Rİ ve Pİ si hesaplandı. Uterin arterlerde diastolik çentik (sistolsonrası çentik) olup olmadığı, duktus venozusun patolojik akımları (derin veya ters A dalgası) tespit edildi. Doğum öncesi ve sonrasında kullanılan ilaçlar arasından akciğer gelişimi için kortikosteroid kullanımı, eklampsi profilaksisi amacı ilemagnezyumsülfatın kullanılıp kullanılmadığı, ilacın doğum öncesi ve toplam kullanım süreleri ve antikoagülan tedavisi uygulanması incelendi. Preeklampsi tanısı konulması için American College of Obstetricians and Gynecologists (32) kriterleri esas alınmıştır: - Daha önce normotansif olan hastada 20. gebelik haftasından sonra arteryel kan basıncı değerinin en az iki defa 4 saat ara ile 140/90 mmhg üzerinde ölçülmesi, sistolik kan basıncı 160 mmhg veya diastolik kan basıncı 110 mmhg ise bir kaç dakika ara ile tekrar ölçülmesi yeterlidir. - Proteinüri 24 saatlik idrarda 300 mg ve protein (mg/dl)/ kreatinin(mg/dl) oranı 0,3, - Dipstick ile proteinüri 1+ (eğer kantitatif ölçüm yapılamıyorsa). 20. gebelik haftasından sonra hipertansiyonu gelişen proteinürisi olmayan hastalarda, aşağıdakilerin herhangi birisinin olması preeklampsi için tanısaldır: - Trombositopeni (< mm³), -Serum kreatinin >1,1 mg/dl veya iki kat yükselmesi eğer daha önceden renal hastalığı bilinmiyorsa, - Karaciğer enzimlerinin en az iki kat yükselmesi, - Pulmoner ödem, - Serebral veya görsel bozukluklar. Ağır Preeklampsi teşhisi için American College of Obstetricians and Gynecologists 2013 üncü yılında (34) aşağıda sayılan kriterleri kullanıldı: -Yeni başlayan serebral veya vizüel bozukluklar, -Karaciğer fonksiyonunun bozulması, -En az 6 saatlik ara ile iki defa yapılan ölçümlerde sistolik kan basıncının 160 mmhg veya daha fazla, diastolik kan basıncının ise 110 mmhg veya daha fazla olması, -Trombositopeni (< mm³), -Serum kreatinin >1.1 mg/dl veya iki kat yükselmesi, -Pülmoner ödem. 39

45 Preeklampsi belirtileri 34. haftadan sonra başlayan hastalar, geç başlangıçlı preeklampsi grubuna dahil edildiler. Erken başlangıçlı preeklampsi grubuna ise preeklampsi belirtileri 34. haftadan önce gelişen hastalar alındı. Kontrol grubu da, doğum haftasına göre 34 hafta altında doğum yapan erken preterm grubuile doğumunu 34 ve üstü haftalarında gerçekleştiren, geç preterm ve term içeren bir ikinci grup olmak üzere ikiye ayrıldı. HELLP sendromu tanısı Mississippi klasifikasyonuna göre konuldu (95): 1) Hemoliz: 600 IU üzerinde LDH IU/L, 2) Düşük trombosit sayısı: birinci grup trombosit sayısı mm 3, ikinci grup trombosit sayısı mm 3 ve üçüncü grup trombosit sayısı mm 3, 3) AST ve/veya ALT 40IU/L. Yenidoğanın doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi, 1. dakika ve 5. dakika Apgar skorları ve doğum şekli kaydedildi. Maternal sonuçlardan akut böbrek yetmezliği, pulmoner ödem, plevral efüzyon, dissemine intravaskuler koagulasyon, kranial hemoraji, sepsis, retina dekolmanı, görme azlığı, oksipital enfarktüs ve görme problemi, eklampsi, epigastrik ağrı, karaciğer hematomu, reoperasyon ve maternal ölüm dikkate alındı. Ayrıca plasenta dekolmanı ve yoğun bakım ihtiyacı ile mekanik ventilasyon ihtiyacı da not edildi. Oligüri veya anüri ile birlikte serum kreatinin >1.36 mg/dl olması akut böbrek yetmezliği olarak değerlendirildi (140). Komplikasyonsuz (n=105) ve preeklamptik (n=105) gebelerden oluşan 210 olguda plasenta ve umbilikal kord incelendi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum bölümünde preeplampsi tanısı almış ve komplikasyonsuz normal gebelerin plasenta ve umbilikal kordları normal doğum veya sezeryan sonrası hemen toplandı. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında değerlendirilen plasenta örneklerinden fetal yüzün kordon insersiyon alanının 2 cm distalinden koryonik plate içeren bazal tabakaya kadar uzanan 1 adet tam kat doku alındı. Umbilikal kord plasentaya giriş yerinden ayrı olarak alındı. Takibe alınan materyaller rutin parafin prosedürü uygulanıp, parafinde fikse edilip, hematoksileneozin ile boyanıp, daha sonra histolopatolojik inceleme ve immunohistokimyasal işlemlerden geçirilip akuaporin düzeyine bakılacak şekilde ayrıldı. Plasental yerleşim (plasenta previa), invazyon (plasenta acreata, increata, percreata), yapı (plasenta bilobata, membranacea) patololojileri ve umbilical kord anomalileri olan vakalar çalışmaya alınmadı. Çalışmamız 2012/161 protokol numarası ile Trakya Üniversitesi Tıp FakültesiDekanlığı Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurul Başkanlığı-nın tarihli oturumunda görüşülmüş ve onaylanmıştır (Ek-1). Ek olarak çalışmamız 40

46 proje numarası ile Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri (TÜBAP) Komisyonu nun tarihli oturumunda görüşülmüş ve TÜBAP tarafından desteklenmesi kararı alınmıştır (Ek-2). Bu çalışmada yer alan tüm hastaların Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu belirtilen kurallara uygun olarak hazırlandı ve araştırıcı tarafından okutularak hastaların doldurmaları sağlandı (Ek-3). Bu çalışma için clinicaltrials.gov web sitesinden "Clinical Trials Number" (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ) alınmıştır (Ek-4). HİSTOPATOLOJİK İNCELEME Çalışmaya dahil edilen 210 olguya ait örnekler Nikon Eclipse E 600 Işık Mikroskobuyla Doç. Dr. Fulya ÖZ PUYAN ve Arş. Gör. Dr. Rakhshanda ASLANOVA tarafından histolojik yapı açısından incelendi. Kontrol ve preeklampsi gruplarındaki örnekler, perivillöz fibrin birikiminin hafif veya yoğun olmasına, villus içi damarlarda tromboz olup olmamasına, akut ateroz olup olmamasına, korion patolojisinin olup olmamasına, enfarkt evresinin erken veya geç olmasına, sinsityal knotting olup olmamasına, kalsifikasyonun olup olmamasına, umbilical kord patolojilerinin olup olmamasına göre incelendi. İMMUNOHİSTOKİMYASAL İNCELEME İmmunohistokimya, immunolojik ilkelere dayanarak varlığı araştırılan antijenlere karşı geliştirilmiş, poliklonal veya monoklonal antikorlar aracılığıyla dokudaki antijeni göstermek amacıyla kullanılan bir yöntemdir. Tüm olgularda immunohistokimyasal olarak AQP 3, 8 ve 9 araştırıldı. Yöntemin Uygulanışı 1. Plasental doku ve umbilikal kordu en iyi örnekleyen kesite ait parafin bloklardan 4 mikron kalınlığında mikrotomda kesitler alınıp lam üzerine aktarıldı. 2. Kesitler 1 gece 56 0 C lik etüvde bekletilerek deparafinize edildi. 3. Boyama öncesi deparafinizasyona ksilen ile devam edildi. Bu işlem 56 0 C etüvde 3 kez onar dakika bekletme ve her 10 dakikanın ardından beşer dakika dışarıda soğumaya bırakma şeklinde uygulandı. 4. Ksilen giderilmesi için %96 lık alkol muamelesine geçildi. Kesitler 56 0 C etüvde 3 defa onar dakika tutuldu. 5. Lamlar 3 kez 1, 2 ve 3 dakika süreyle distile sudan geçirildi. 41

47 6. Dokularda bulunan endojen peroksiti bloke etmek için 30 dakika metanolde hazırlanmış %3 lük H 2 O 2 (%30 luk H 2 O 2 den 8,2 cc, Metanol 100cc) uygulaması yapıldı. 7. Lamlar distile sudan geçirildi. 8. Lamlar %10 luk EDTA Bufferda (10cc EDTA Buffer 90cc Distile su) mikrodalga fırında maximumda on dakika tutuldu. 9. Lamlar 3 kez 1, 2 ve 3 dakika süreyle distile sudan geçirildi. 10. Her bir lama Large Volume Ultra V Blok Mouse and Rabbit spesific HRP (ABC) Detection IHC kit protein block (Kod No: ab93677 gr , Abcam, UK) damlatıldı ve 8-10 dakika bekletildi. Sonra solüsyon lamlar üzerinden uzaklaştırıldı. 11. Lamlar distile sudan geçirildi. 12. Her bir vaka için ayrı ayrı numaralandırılmış lamlara AQP 3 (Aquaporin-3 Antibody (0,1 mg) (1:200) Lot No= , PA 1488, BOSTER, USA ), AQP 8 (Aquaporin-8 Antibody (0,1 ml) (1:200) Lot No=A7072, orb161163, Biorbyt, UK) ve AQP 9 (Aquaporin-9 Antibody (0,1 mg) (1:200) Cat No , Lot No , ABBİOTEC, USA) için +4 0 C de bir gece (saat 16:00 saat 09:00) inkübasyon yapıldı. 13. Lamlar 3 kez 1, 2 ve 3 dakika süreyle distile sudan geçirildi. 14. UltraVision Large Volume Detection System Mouse and Rabbit spesific HRP Detection IHC kit Anti-Polyvalent (Kod No: ab93677 Lot: GR , Abcam, UK) 1 no lu Mouse and Rabbit spesific HRP Detection IHC kit Biotinylated Goat Anti-Polyvalent (Kod No: ab93677 Lot: GR , Abcam, UK) solüsyonu damlatıldı. 1 saat bekletildi. 15. Lamlar 2 kez 30 saniye ve 5 dakika süreyle fosfat tampon salin (PBS) solüsyonunda bekletildi. 16. PBS solüsyonu ile yıkanan lamlara, 2 no lu biotine bağlanacak olan işaretleyici Mouse and Rabbit spesific Hrp -Streptavidin Peroxidase (Kod No: ab93677 Lot: G , Abcam, UK) damlatıldı ve 1 saat bekletildi. 17. Lamlar 2 kez 30 saniye ve 5 dakika süreyle fosfat tampon salin (PBS) solüsyonunda bekletildi. 18. UltraVision Detection System Large Volume AEC Substrate System (RTU) (Kod No: ab64252 Lot: GR , Abcam, UK) kitinden karıştırılarak hazırlanan renklendirici solüsyon kesitler üzerine damlatılarak 2-4 dakika bekletildi. 19. Lamlar musluk suyunda 2 kez 30 saniye ve 2 dakika süreyle yıkandı. 20. Distile su ile yıkanan lamlar Mayer Hematoksilen solüsyonunda 2 dakika tutularak zıt boyama yapıldı. 21. Lamlar musluk suyunda 2 kez 30 saniye ve 2 dakika süreyle yıkandı. 42

48 22. Lamlar %5 lik amonyak solüsyonunda bir dakika tutuldu. 23. Lamlar musluk suyunda temizleninceye kadar yıkandı. 24. Aquamaunt kullanılarak lamel ile kapatıldı. İmmünreaktivitenin Değerlendirilmesi İmmünohistokimyasal incelemede AQP 3, 8 ve 9 un lokalizasyonu apikal, bazal ve sitoplazmik olarak gruplandı ve boyanma yoğunluğu ve yaygınlığı değerlendirildi. Akuaporinlerin boyanma yoğunluğu daha önce Metindir ve ark. (141) tarafından tarif edildiği biçimde gerçekleştirildi. Buna göre boyanma yok ise 0 (sıfır) puan, hafif derecede boyanma (açık turuncu) var ise 1 (bir) puan, orta derecede boyanma (koyu turuncu) var ise 2 (iki) puan, şiddetli boyanma (parlak turuncu) var ise 3 (üç) puan olacak şekilde değerlendirildi ve gruplandı. Akuaporinlerin boyanma yaygınlığı (incelenen örnekte boyanan hücrelerin yüzdesi) ise; %0 (sıfır) ise 0 (sıfır) puan, <%10 ise 1 (bir) puan, %11-50 arasında ise 2 (iki) puan, %51-80 arasında ise 3 (üç) puan ve >%80 ise 4 (dört) puan olarak değerlendirildi ve kaydedildi. İmmünreaktivitenin değerlendirilmesinde İmmünreaktivite Skoru (İRS) kullanıldı. Bu skor, immünreaktivite skoru = boyanma yoğunluğu x boyanma yaygınlığı formülü kullanılarak akuaporinlerin boyanma yoğunluğu ve yaygınlığı skorlarının çarpılması ile elde edildi. İmmünreaktivite skoru 0-12 arasında bulundu (141). İSTATİSTİKSEL ANALİZ Niceliksel verilerin normal dağılıma uygunlukları Tek Örneklem Kolmogorov- Smirnov testi ile incelendi. Gruplar arasında kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında Ki Kare testi kullanıldı. İki grup arasında normal dağılım gösteren nicel verilerin karşılaştırılmasında Student t testi, normal dağılıma uymayan verilerin karşılaştırılmasında Mann Whitney U Testi kullanıldı. Üç ya da daha fazla grup arsında normal dağılım gösteren verilerin karşılaştırılmasında Tek Yönlü ANOVA testi, normal dağılıma uymayan nicel verilerin karşılaştırılmasında Kruskal Wallis ANOVA testi kullanıldı. Korelasyon analizlerinde sürekli değişkenler için Spearman sıra korelasyonu analizleri kullanıldı. İstatiksel anlamlılık sınır değeri olarak p<0,05 kabul edildi. İstatistiksel analizler Trakya Üniveristesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalında SPSS 20.0 (Lisans No: ) paket programı kullanılarak yapıldı. 43

49 BULGULAR Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü nde tarihleri arasında doğumu gerçekleşen, 105 sağlıklı ve 105 preeklamptik olguyu içermek üzere 210 vaka değerlendirmeye alınmıştır. Tüm olguların yaş ortalaması 29±6,4 yıl idi. Yaş aralığı yıl olarak bulundu. Gebelerin ortanca gravida sayısı 2 (min 1- maks 8), parite sayısı 1 (min 0- maks 6), geçirilmiş düşük sayısı ise 0 (min 0 - maks 4) olarak hesaplandı. Vakaların gestasyonel ve ultrasonografik incelemeye göre sırasıyla gebelik hafta ortalamaları 36,2 ± 3,8 (min 26 - maks 42,3) hafta ve 35,1 ± 4,1 (min 23-maks 41,3) olarak bulundu. Vakaların 52 sinde doğum (%24,3) 34 haftadan önce gerçekleşmişken, 159'u (%75,7) 34 hafta ve üstü doğum yaptılar. Preeklamptik ve kontrol grubu kliniği etkilemesi muhtemel parametreler açısından istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Preeklamptik olguların yaş ortalaması 29,3 ± 6,7 yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması 28,7 ± 6 yıl olarak belirlendi. Yaş ortalaması açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Preeklamptik gebelerin gravida ortancası 2 (min 1 - maks 8), kontrol grubunda 1 (min 1 - maks 6), parite ortancası preeklamptik vakalarda 1 (min 0 - maks 6), kontrol vakalarda 0(min 0- maks 5), geçirilmiş düşük sayısı ortancası preeklamptik olgularda 0 (min 0- maks 4), sağlıklı olgularda 0 (min 0 - maks 2) olarak hesaplandı. İki grup arasında parite (p=0,029), gravida (p=0,04) ve abortus (p=0,02) açısından anlamlı fark saptandı. Preeklampsi grubunda gestasyonel ve ultrasonografik incelemeye göre hafta ortalamaları 33,9 ± 6,2 ve 33,1 ± 4,3, kontrol grupta 37,6 ± 4,7 ve 37,1 ± 2,7 olarak bulundu. Gebelerin gestasyonel ve ultrasonografik haftaları karşılaştırıldığında preeklampsi grubunda her iki parametre de kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha düşük olduğu saptandı (p<0,05). 44

50 Preeklamptik gebelerde ortalama arter basıncının ortalaması 120,2 ± 11,5 mmhg, sağlıklı gebelerde 90,4 ± 10,7 mmhg olarak saptandı. İki grup arasında ortalama arter basıncının ortalaması açısında anlamlı fark saptanıp (p<0,001), preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü. Laboratuvar sonuçlar olarak preeklamptik olgularda ortalama üre değeri 28,2 ± 11,1 mg/ dl, kreatinin 1,6 ± 6,7 mg/ dl, ALT 32,6 ± 48,7 IU/L, AST 52,8 ± 76,3 IU/L, trombosit sayısı ,1 ± 93541,4 /mm 3 ve LDH 382,9 ± 209,5 IU/L, kontrol grubunda ortalama üre değeri18,7 ± 6,7 mg/ dl, kreatinin 0,5 ± 0,1mg/ dl, ALT 15,7 ± 9,1 IU/L, AST 19,9 ± 5,9 IU/L, trombosit sayısı ,3 ± 72625,1 /mm 3 olarak saptandı. Gebelerin laboratuvar sonuçları karşılaştırıldığında preeklampsi grubunda üre, kreatinin ve AST değerleri kontrol grubuna kıyasla istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu saptandı (p<0,05). Trombosit sayısı ve ALT değeri açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). 24 saatlik idrarda protein ortalaması preeklamptik vakalarda 3404,8±4321,7 mg/gün olarak hesaplandı. İntrauterin gelişme kısıtlığı preeklamptik vakaların 33 ünde (%31,4), kontrol grubundaki gebelerin 14 ünde (%13,3), oligohidroamnios ise preeklamptik olguların 15 inde (%15,5), kontrol olguların 5 inde (%4,8) saptandı. İUGK ve oligohidroamniozun preeklamptik gebelerde anlamlı olarak (p<0,05) daha sık izlendiği tespit edildi, Ortalama ASİ değeri preeklamptik gebeliklerde 9,1 ± 3,5 cm, sağlıklı gebeliklerde 11,3 ± 3,1 cm olarak hesaplandı (p<0,001). Doppler Ultrasonografi inceleme bulgularından ortalama UA S/D değeripreeklamptik gebelerde 3,1±1,1, sağlıklı gebelerde 2,4±0,2, PIdeğeri preeklamptiklerde 1,2 ± 0,9, sağlıklı gebelerde 1,3 ± 0,4 olarak tespit edildi. UA'nın S/D değeri preeklampsi grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksek, Pİ değeri ise anlamlı olarak daha düşük saptandı (p<0,05). Preeklamptik hastalardan 39 (%63,9) olguda uterin arterin Doppler incelemesindetek ve/veya çift taraflı diastolik çentik, 12 (%13,2) olguda UA'da diastolik akım kaybı,9 (%34,6) vakadaise anormal duktus venozus akım paterni saptandı. Doğum öncesi ve sonrasında kortikosteroid kullanımı preeklamptik grubun 43 (%41,0), kontrol grubunun ise 4 (%3,8)olgusunda saptandı. Preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha fazla kortikosteriod kullanıldığı görüldü (p<0,001). Preeklampsi profilaksisi amacı ile magnezyum sülfatın 42 (%40) vakada kullanıldığı bulundu. İlacın ortalamatoplam uygulama süresi29,2 ± 17,2 saatve doğum öncesi kullanma süresi 15,8 ± 16,7saat olarak saptandı. Antikoagülan tedavinin depreeklampsi grubunda (%71,4)kontrol grubuna göre (%3,8) anlamlı olarak daha çok sayıda gebeye uygulandığı saptandı (p<0,001). 45

51 Preeklampsi grubundave kontrollerde sırasıyla yenidoğanın ortalamadoğum ağırlığı 2173,3 ± 975,2 gr ve3184,7 ± 586,6 gr, boy 43,9 ± 6,1 cm ve 49,2 ± 3,3cm, baş çevresi30,8 ± 3,8 cm ve 34,5 ± 2,1 cmolarak hesaplandı.preeklamptik yenidoğanların ölçümlerininkontrollere kıyasla anlamlı olarak daha düşük olduğu görüldü (p<0,001). 1. dakika ve 5. dakika Apgar skorları sırasıyla preeklampsi grubunda 7,3 ± 2,1 ve 8,7 ± 1,9, kontrollerde ise 8,4 ± 1,6 ve 9,6 ± 1,3 olarak saptandı. Apgar değerleri açısından da her iki grup arasında anlamlı fark saptanıp (p<0,001), preeklamptik grubun Apgar skorları daha düşük olarak tespit edildi. Preeklamptik gebelerde sezeryanla doğum oranı (%82,9) kontrol grubuna (%58,1) göre daha yüksekti (p<0,001) (Tablo 5). Tablo 5. Preeklampsi ve kontrol grubunun demografik ve ölçülmüş verileri Kontrol (n=105) Preeklampsi (n=105) Maternal Yaş (Ortalama ± SS) 28,7 ± 6 29,3 ± 6,7 p=0,964*** Gravida[Median (Min-Maks)] 1 (1-6) 2 (1-8) p=0,04* Parite[Median (Min-Maks)] 0 (0-5) 0 (0-6) p=0,029* Abortus[Median (Min-Maks)] 0 (0-2) 0 (0-4) p=0,02* Gebelik Haftası(Ortalama ± SS) 37,6 ± 4,7 33,9 ± 6,2 p<0,001*** Doğum Ağırlığı(Ortalama ± SS) (gr) 3184,7 ± 586,6 2173,3 ± 975,2 p<0,001*** Boy(Ortalama ± SS) (cm) 49,2 ± 3,3 43,9 ± 6,1 p<0,001*** Baş Çevresi (Ortalama ± SS) (cm) 34,5 ± 2,1 30,8 ± 3,8 p<0,001*** Birinci dakika Apgar (Ortalama ± SS) 8,4 ± 1,6 7,3 ± 2,1 p<0,001* Beşinci dakika Apgar (Ortalama ± SS) 9,6 ± 1,3 8,7 ± 1,9 p<0,001* Amniotik sıvı indeksi (Ortalama ± SS) p<0,001*** 11,3 ± 3,1 9,1 ± 3,5 (cm) Ortalama arter basıncı (Ortalama ± SS) p<0,001*** 90,4 ± 10,7 120,2 ± 11,5 (mmhg) Kreatinin (Ortalama ± SS) (mg/dl) 0,5 ± 0,1 1,6 ± 6,7 p<0,001* Üre (Ortalama ± SS) (mg/dl) 18,7 ± 6,7 28,2 ± 11,1 p<0,001* PLT (Ortalama ± SS) (/mm 3 ) ,3 ± 72625, ,1 ± 93541,4 p=0,6*** ALT(Ortalama ± SS) (IU/L) 15,7 ± 9,1 32,6 ± 48,7 p=0,09* AST(Ortalama ± SS) (IU/L) 19,9 ± 6,0 52,8 ± 76,3 p<0,001* Umbilikal Arter PI (Ortalama ± SS) 1,3 ± 0,4 1,2 ± 0,9 p=0,029* Umbilikal Arter S/D (Ortalama ± SS) 2,4 ± 0,2 3,0 ± 1,1 p<0,001* Kortikosteroid (n %) 4 (3,8) 43 (41) p<0,001** Oligohidroamnios (n %) 5 (4,8) 15 (15,5) p=0,011** İntrauterin Gelişme Kısıtlığı (n %) 14 (13,3) 33 (31,4) p=0,002** Antikoagülan Kullanı (n %) 4 (3,8) 75 (71,4) p<0,001** Sezaryen doğum (n %) 61 (58,1) 87 (82,9) p<0,001** ALT: Alanin transaminaz,ast: Aspartat transaminaz,pi: Pulsatilite indeksi,s/d: Sistol/diastol oranı * Mann Whitney U testi; **Ki-Kare testi; ***Student t testi. 46

52 İki vakada (%2) maternal ölüm oldu. Bunlar intrakranial kanamaya bağlı olarak gelişti.preeklamptik gebeler başvuru semptomları açısından değerlendirilirken, vizüelsemptomlar105 vakadan 9 unda (%9), epigastrik ağrı 7'sinde (%7), baş ağrısı ise vakaların 20'sinde (%20) saptandı.preeklampsinin anneyi ve fetusu etkileyen komplikasyonlarını değerlendirirken, akut böbrek yetmezliğinin 105 vakadan 3'ünde (%3), pulmoner ödemin 4 (%4), plevral efuzyonun 2 (%2), dissemine intravaskuler koagulasyonun 4 (%4), kranial hemorajinin 2 (%2), sepsisin 4(%4), eklampsinin 7 (%7,1),vakada ortaya çıktığı görüldü. Preeklamptik hastalarda karaciğer subkapsüller hematomu ve re-operasyon gerektiren vaka saptanmadı.ayrıca plasenta dekolmanı 3 (%3) ve yoğun bakım ihtiyacı ile mekanik ventilasyon ihtiyacı da 5 (%5) vakada not edildi. Yüz beş vakanın 17 sinde (%16,2) HELLP sendromu geliştiği görüldü. Preeklamptik vakaların 69 u (%65,7) hafif preeklampsi kriterlerine uyarken, 36 sı (%34,3) ağır preeklamptikti.preeklampsinin gelişme haftasına göre 105 hastadan 43 ünde (%40,9) erken başlangıçlı preeklampsi (34 haftanın altında), 62 sinde (%59,1) ise geç başlangıçlı preeklampsi ( 34 hafta ve üstü) gelişmiş olduğu saptandı. Preeklamptik hastalarda preterm doğum (37. gestasyonel haftadan önce olan doğum) 64 (%60,9) hastada gerçekleşip, kontrol grubunda ise 17 (%16,2) olguda tespit edildi. Kontrol grubunun 9 (%8,6) vakasında doğum 34 haftadan önce, 93 (%88,6) vakasında ise 34 haftanın üstünde gerçekleştiği tespit edildi. Hafif preeklamptik olguların yaş ortalaması 29,7 ± 6,9 yıl, ağır preeklampsi grubunun 29,5 ± 6,9 yıl, HELLP sendromu olan vakalarda 27,7 ± 5,3 yıl olarak bulundu. Hafif preeklamptik gebelerin gravida ortancası 2 (min 1 -maks 7), ağır preeklampsi grubunda 1 (min 1 -maks 8), HELLP sendromu olan vakalarda ise 2 (min 1 -maks 7), parite ortancası hafif preeklamptik vakalarda 1 (min 0 -maks 6), ağır preeklampsi vakalarda 0 (min 1 -maks 4), HELLP sendromu olan vakalarda 0 (min 1 -maks 4),geçirilmiş düşük sayısı hafif preeklamptik olgularda 0 (min 1 -maks 4), ağır preeklamptik olgularda 0 (min 0 -maks 4), HELLP sendromu olan vakalarda0 (min 1 -maks 4) olarak hesaplandı. Hafif preeklampsi grubunda gestasyonel ve ultrasonografik incelemeye göre hafta ortalamaları 34,5 ± 7,5 ve 34,2 ± 4,1, ağır preeklampsi grupta 33,4 ± 3,9 ve 32,1 ± 4,4, HELLP sendromu olan vakalarda ise 32,4 ± 3,7 ve 30,6 ± 3,8 olarak bulundu (Tablo 6). 47

53 Tablo 6. Kontrol grubu, Hafif ve Ağır preeklampsi ve Hellp Sendromluhastaların Maternal Yaş (Ortalama ± SS) Gravida (Median [Min-Maks)] Parite (Median [Min- Maks)] Abortus (Median [Min-Maks)] Gebelik Haftası (Ortalama ± SS) Doğum Ağırlığı(Ortalama ± SS) (gr) Boy (Ortalama ± SS) (cm) Baş Çevresi (Ortalama ± SS) (cm) Birinci dakika Apgar (Ortalama ± SS) Beşinci dakika Apgar (Ortalama ± SS) Amniotik sıvı indeksi (Ortalama ± SS) (cm) demografik ve klinik özellikleri açısından karşılaştırılması Kontrol (n=105) Hafif Preeklampsi (n=61) 48 Ağır Preeklampsi (n=27) HELLP Sendromu (n=17) 28,7 ± 6,0 29,7 ± 6,9 29,5 ± 7,0 27,7 ± 5,3 p=0,711* 1 (1-6) 2 (1-7) 1 (1-8) 2 (1-7) p=0,03*** 0 (0-5) 1 (0-6) 0 (1-4) 0 (0-4) p=0,036*** 0 (0-2) 0 (0-4) 0 (0-4) 0 (0-4) p=0,028*** 37,6 ± 4,7 34,4 ± 7,5 33,4 ± 4 32,4 ± 3,7 p<0,001* 3184,7 ± 586,6 2453,3 ± 980, ± 872,7 1628,2 ± 765 p<0,001* 49,2 ± 3,3 45,7 ± 5,5 42,3 ± 6,6 40,4 ± 5,4 p<0,001* 34,5 ± 2,1 46 ± 5,5 42,2 ± 6,6 40,5 ± 5,4 p<0,001* 8,4 ± 1,6 9 ± 1,4 7,9 ± 2,3 8,4 ± 2,4 p<0,001* 9,6 ± 1,3 9 ± 1,4 7,9 ± 2,3 8,5 ± 2,4 p<0,001* 11,3 ± 3,1 9,3 ± 3,8 8,6 ± 2,8 8,7 ± 3,7 p<0,001* Oligohidroamnios (n 5 (4,8) 8 (14,3) 25 (19,2) 2 (13,3) p=0,07** %) İntrauterin Gelişme 14 (13,3) 15 (24,6) 9 (33,3) 9 (52,9) p=0,001** Kısıtlığı (n %) Antikoagülan 4 (3,8) 40 (65,6) 22 (81,5) 13 (76,5) p<0,001** Kullanımı (n %) Sezaryen doğum (n %) 61 (58,1) 46 (75,4) 25 (92,6) 16 (94,1) p<0,001** *Tek Yönlü ANOVA; **Ki-Kare testi; ***Kruskal-Wallis ANOVA Laboratuvar sonuçlar olarak hafif preeklamptik olgularda ortalama üre değeri 26,8 ± 10,1 mg/ dl, kreatinin 0,7 ± 0,8 mg/ dl, ALT 21,3 ± 38,7 IU/L, AST 32,9 ± 38,2 IU/L, trombosit sayısı ,5 ± 86547,8 /mm 3, LDH ortalaması 327,9 ± 99,5 IU/L, ağır preeklampsi olgularda ortalamaüre değeri 29,7 ± 11,8mg/ dl, kreatinin 1,7 ± 5,3mg/ dl, ALT 22,3 ± 19,2IU/L, AST35,6 ± 28,1IU/L, trombosit sayısı ,9 ± 84328,1 /mm 3, LDH ortalaması 343,5 ± 141,8IU/Lolarak saptandı.hellp sendromu olan vakalarda üre ortalaması 30,6 ± 13,3mg/ dl, kreatinin ortalaması 4,4 ± 15,4mg/ dl, ALT ortalaması 89,3 ± 71,7IU/L, AST ortalaması 151,7 ± 136,8IU/L, trombosit sayısı ,4 ± 92252,2 /mm 3, LDH ortalaması 564,2 ± 343,6IU/Lolarak izlendi. 24 saatlik idrarda protein ortalaması hafif preeklamptik vakalarda 2981,4 ± 4818,7 mg/gün, ağır preeklamptik vakalarda 2450,8 ± p

54 1528,4 mg/gün, HELLP sendromu olan vakalarda ise 7267,7 ± 3390,6 mg/günolarak hesaplandı (Tablo 7). Tablo 7. Gebelerin laboratuvar ve klinik özellikleri açısından Hafif preeklampsi, Ağır preeklampsi ve Hellp Sendromunun karşılaştırılması Kontrol (n=105) Hafif Preeklampsi (n=61) Ağır Preeklampsi (n=27) HELLP Sendromu (n=17) Ortalama arter basıncı (mmhg) 90,3 ± 10,7 113,6 ± 6,4 133,1 ± 9 123,4 ± 11 p<0,001** Kortikosteroid (n,%) 4 (3,8) 19 (31,1) 15 (31,9) 9 (52,9) p<0,001* Magnezyum uygulama süresi - 27,1 ± 15 28,6 ± 19,8 31,9 ± 16,9 p=*0,04 (saat) Doğum Öncesi Magnezyum uygulama süresi - 17,2 ± 12,1 21 ± 22,6 6,9 ± 7,7 p=0,1* (saat) Umbilikal Arter PI 1,3 ± 0,4 1 ± 0,4 11,5 ± 1,7 1,1 ± 0,2 p=0,02*** Umbilikal Arter RI - 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,2 0,6 ± 0,1 p=0,4* Umbilikal ArterS/D 2,4 ± 0,2 3 ± 0,7 3,2 ± 1,5 3,1 ± 0,8 p<0,001*** MCA Pİ - 1,4 ± 0,5 1,4 ± 0,3 0,9 ± 0 p=0,38* MCA Rİ - 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,6 ± 0 p=0,67* Trombosit (/mm 3 ) ± ± ± ± p<0,001** ALT (IU/L) 15,7 ± 9,2 21,3 ± 38,2 22,3 ± 19,1 89,3 ± 71,7 p<0,001*** AST (IU/L) 19,9 ± 6 33 ± 38,1 35,6 ± 28,1 151,6 ± 136,8 p<0,001*** LDH (IU/L) - 327,3 ± 99,5 343,5 ± 141,8 564,2 ± 343,6 p<0,001*** Kreatinin (mg/dl) 0,5 ± 0,1 0,7 ± 0,8 1,7 ± 5,3 4,3 ± 15,4 p<0,001*** Üre (mg/dl) 18,7 ± 6,7 26,8 ± 10 29,7 ± 11,9 30,6 ± 13,3 p<0,001*** Esbach (mg/gün) ,4 ± 4818,7 2450,8 ± 1528,4 7267,7 ± 3390,7 p=0,04* Magnezyum kullanımı - 13 (21,3) 16 (59,3) 13 (76,5) p<0,001* Oliguri - 5 (8,2) 1 (3,7) 5 (29,4) p=0,017* Diuretik kullanımı - 2 (3,3) 0 (0) 1 (5,9) p=0,498* Umbilikal Arter Akım Kaybı - 3 (5,7) 4 (16,7) 5 (35,7) p=0,011* Uterin Arterde Çentik - 18 (52,9) 11 (68,8) 10 (90,9) p=0,067* Anormal Duktus Venozus - 5 (38,5) 2 (28,6) 2 (33,3) p=0,904* HELLP: Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet, ALT: Alanin transaminaz,ast: Aspartat transaminaz, LDH: Laktat dehidrogenaz,pi: Pulsatilite indeksi,ri:rezistans indeksi,s/d:sistol/diastol oran, MCA: Middle Cerebral Arter *Ki-Kare testi; **Tek Yönlü ANOVA; ***Kruskal-Wallis ANOVA 49

55 İntrauterin gelişme kısıtlığı hafif preeklamptik vakaların 15 inde (%24,6), ağır preeklamptiklerin9 unda (%33,3 ), HELLP sendromu olan vakaların 9 unda (%52,9), oligohidroamnios ise hafif preeklamptik olguların 8 inde (%14,3), ağır preeklampsi olguların 5 inde (%19,2), HELLP sendromu olan vakaların 2 inde (%13,3) saptandı. Ortalama ASİdeğerihafif preeklamptik gebeliklerde 9,3 ± 3,8, ağır preeklamptik gebeliklerde 8,6 ± 2,8, HELLP sendromu olan vakalarda 8,7 ± 3,7 olarak hesaplandı. Doppler ultrasonografi bulgularından ortalamaua S/D değerihafif preeklamptik gebelerde 3,0 ± 0,9, ağır preeklamptik gebelerde 3,2 ± 1,5, HELLP sendromu olan vakalarda 3,1 ± 1,5, ortalama PI değeri hafif preeklamptiklerde 1,0 ± 0,4, ağır preeklamptik gebelerde 1,5 ± 1,7, HELLP sendromu olan vakalarda ise 1,1 ± 0,2 olarak tespit edildi. Hafif preeklamptik hastalardan 18 (%52,9) olguda uterin arterin Doppler incelemesinde diastolik çentik, 3 (5,7 %) olguda UA diastolik akım kaybı, 5 (%38,5) ise anormal duktus venozus paterni saptandı. Ağır preeklamptik hastalardan 11 (%68,8) olguda uterin arterin Doppler incelemesinde tek ve/veya çift taraflı diastolik çentik, 4 (16,7 %) olguda UA da diastolik akım kaybı, 2 (%28,6) vakada ise anormal duktus venozus akım paterni saptandı. HELLP sendromu olan vakalarda 10 (%90,9) olguda uterin arterin Doppler incelemesinde tek ve/veya çift tarafl diastolik çentik, 5 (%35,7) olguda UA da diastolik akım kaybı, 2 (%33,3) vakada ise anormal duktus venozusakım paterni saptandı. Doğum öncesi ve sonrasında kullanılan ilaçlar içinde kortikosteroid kullanımı hafif preeklamptik grubun 19 (%31,1), ağır preeklampsi grubun 15 (%31,9), HELLP sendromu olan grubunun ise 9 (%52,9) olgusunda saptandı. Preeklampsi profilaksisi amacı ile magnezyum sülfatın hafif preeklamptik vakaların 13 üne (%21,3), ağır preeklamptik vakaların 16 sına (%59,3), HELLP sendromu olan vakalarda ise 13 (%76,5) hastaya kullanıldığı, ilacın toplam uygulama süresinin ortalaması hafif preeklamptik hastalarda 27,1 ± 14,9 saat, ağır preeklamptik hastalarda 28,6 ± 19,8 saat, HELLP sendromu olan vakalarda 31,9 ± 16,9 saat, ve doğum öncesi kullanma süresinin ortalaması hafif preeklamptik hastalarda 17,2 ± 12,1 saat, ağır preeklamptik hastalarda 21 ± 22,7 saat, HELLP sendromu olan vakalarda 6,9 ± 7,7 saat olduğu saptandı. Antikoagülan tedavinin dehafif preeklampsi grubunda 40 (%65,6) hastaya, ağır preeklampsi grupta 22 (%81,5), HELLP sendromu olan gruptan ise 13 (%76,5) gebeye uygulandığı saptandı. Yenidoğanın ortalama doğum ağırlığı hafif preeklampsi grubunda 2453,3 ± 980,2 gr, ağır preeklampsi grubunda 1884,1 ± 872,7 gr, HELLP sendromu olan vakalarda 1628,2 ± 50

56 765,1 gr, boy ortalaması 45,7 ± 5,5 cm hafif preeklamptik vakalarda, 42,3 ± 6,6 cm ağır preeklampsi vakalarında, HELLP sendromu olan vakalarda 40,5 ± 5,4 cm, baş çevresi hafif preeklamptiklerde 31,7 ± 3,5 cm, ağır preeklampsilerde 29,9 ± 4,2 cm, HELLP sendromu olan vakalarda 29,2 ± 3,2 cm olarak hesaplandı.1. dakika ve 5. dakika Apgar skorların ortalama değerleri hafif preeklampsi grubunda 7,7 ± 1,8 ve 9,1 ± 1,4, ağır preeklampsi vakalarda ise 6,4 ± 2,4 ve 7,9 ± 2,3 olarak, HELLP sendromu olan vakalarda 7,0 ± 2,2 olarak saptandı. Hafif preeklamptik gebelerden 46 (%75,4) vakaya, ağır preeklamptik gebelerden 25 (%92,6) ve HELLP sendromu olan gebelerden 16 (%94,1) vakaya sezeryanla doğum uygulandığı görüldü. Erken preeklamptik olguların yaş ortalaması 29,2 ± 6,4 yıl, geç preeklampsi grubunun yaş ortalaması 29,5 ± 6,9 yıl, kontrol grubunda erken preterm (34 haftadan önce doğumunu gerçekleştiren) doğum yapanların yaş ortalaması 29,7 ± 5,6 yıl, geç preterm ve term doğum yapanların (doğumunu 34 ve üstü haftalarında gerçekleştiren) yaş ortalaması 29,3 ± 5,8 yılolarak bulundu. Erken preeklamptik gebelerin gravida ortancası 2 (min 1 - maks 4), geç preeklampsi grubunda 2 (min 1 -maks 8), erken preterm kontrol grubunda 1 (min 1 -maks 6), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda 1 (min 1 - maks 6) olarak hesaplandı. Parite ortancası erken preeklamptik vakalarda 0 (min 0 - maks 3), geç preeklampsi vakalarda 1 (min 0 -maks 6), erken preterm kontrol grubunda 0 (min 0 -maks 4), geç preterm ve term kontrol grubunda 0 (min 0 - maks 5) olarak tespit edildi. Geçirilmiş düşük sayısı erken preeklamptik olgularda 0 (min 0 - maks 3), geç preeklamptik olgularda 0 (min 0 - maks 4), erken preterm kontrol grubunda 0 (min 0 - maks 1), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ise 0 (min 0 - maks 2) olarak hesaplandı. Erken preeklampsi grubunda gestasyonel ve ultrasonografik incelemeye göre hafta ortalamaları 30,6 ± 2,4 ve 28,9 ± 2,7, geç preeklampsi grupta 36,2 ± 7,1 ve 36,1 ± 2,3 olarak, erken preterm kontrol grubunda 31,3 ± 2,8 ve 30,8 ± 3,9, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ise 38,2 ± 4,4 ve 37,7 ± 1,6 olarak bulundu. Erken preeklamptik gebelerde ortalama arter basıncının ortalaması 122,7 ± 12,5 mmhg, geç preeklamptik gebelerde 118,5 ± 10,6 mmhg, erken preterm kontrol grubunda 92,2 ± 5,5 mmhg, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ise 90,2 ± 11,1 mmhg olarak saptandı (Tablo 8). 51

57 Tablo 8. Hastaların demografik ve klinik özellikleri açısından Erken Preterm,Geç Preterm ve Term Kontrol grubunun, Erken preeklampsi ve Geç preeklampsinin karşılaştırılması Erken Preterm Kontrol (<34 hafta) (n=9) Geç Preterm ve Term Kontrol ( 34 hafta) (n=96) Erken Preeklampsi (<34 hafta) (n=43) Geç Preeklampsi ( 34 hafta) (n=62) Maternal Yaş (Ortalama ± SS) 29,7 ± 5,6 29,3 ± 5,8 29,1 ± 6,4 29,5 ± 6,9 p=0,991* Gravida (Median [Min-Maks)] 1,6 ± 1,7 1,8 ± 1,2 1,9 ± 1 2,6 ± 2 p=0,01*** Parite (Median [Min-Maks)] 0,4 ± 1,3 0,7 ± 1 0,7 ± 1 1,1 ± 1,4 p=0,048*** Abortus (Median [Min-Maks)] 0,1 ± 0,3 0,1 ± 0,3 0,2 ± 0,6 0,5 ± 1 p=0,002*** Gebelik Haftası (Ortalama ± SS) 31,3 ± 2,7 38,2 ± 4,4 30,6 ± 2,4 36,2 ± 7,1 p<0,001* Doğum Ağırlığı (Ortalama ± SS) (gr) 2143,3 ± 730,2 3282,3 ± 468,5 1302,6 ± 601,9 2777,3 ± 683,3 p<0,001* Boy (Ortalama ± SS) (cm) 43,7 ± 5,1 49,8 ± 2,6 38,5 ± 4,7 47,8 ± 3,6 p<0,001* Baş Çevresi (Ortalama ± SS) (cm) 30,7 ± 3,5 34,8 ± 1,5 27,4 ± 2,7 33,2 ± 2,3 p<0,001* Birinci dakika Apgar (Ortalama ± SS) 6,8 ± 3,2 8,6 ± 1,3 5,8 ± 2,2 8,3 ± 1,2 p<0,001*** Beşinci dakika ARGAR (Ortalama ± SS) 8,2 ± 3,2 9,7 ± 1 7,5 ± 2,4 9,5 ± 1 p<0,001*** Amniotik sıvı indeksi (Ortalama ± SS) (cm) 11 ± 2,8 11,3 ± 3,2 8,6 ± 3,1 9,3 ± 3,8 p<0,001* Oligohidroamnios (n %) 1 (11,1) 4 (4,2) 8 (20) 7 (12,3) p=0,037** İntrauterin Gelişme Kısıtlığı (n %) 2 (22,2) 12 (12,5) 19 (44,2) 14 (22,6) p=0,001** Antikoagülan Kullanımı (n %) 3 (33,3) 1 (1) 40 (93) 35 (56,5) p<0,001** Sezeryan doğum (n %) 6 (66,7) 55 (57,3) 42 (97,7) 45 (72,6) p<0,001** *Tek Yönlü ANOVA; **Ki-Kare testi; ***Kruskal-Wallis ANOVA. Laboratuvar sonuçlar olarak erken preeklamptik olgularda ortalamaüre değeri 33,2± 11,6 mg/dl, kreatinin 1,3 ± 4,2 mg/ dl, ALT 45,2 ± 59,5 IU/L, AST 65,4 ± 80,3 IU/L, trombosit sayısı ,3 ± 99245,1 /mm 3 ve LDH 422,7 ± 198,9 IU/L olarak saptandı. Geç preeklampsi olgularda ortalamaüre değeri 24,7 ± 9,3 mg/dl, kreatinin 1,7 ± 8,1 mg/dl, ALT 23,8 ± 37,7 IU/L, AST 44,1 ± 72,8 IU/L, trombosit sayısı ,8 ± 90148,2 /mm 3 ve LDH 346,1 ± 214,6 IU/L olarak saptandı. Erken preterm kontrol grubunda ortalamaüre değeri 17,9 ± 12,7 mg/ dl, kreatinin 0,52 ± 0,1 mg/ dl, ALT 14,7 ± 7,1 IU/L, AST 19,2 ± 6,4 IU/L, trombosit sayısı ,8 ± 71331,6 /mm 3 olarak hesaplandı. Geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ortalama üre değeri 18,8 ± 6,1 mg/dl, kreatinin 0,5 ± 0,1 mg/dl, ALT 15,8 ± 9,5 IU/L, AST 20,1 ± 5,9 IU/L, trombosit sayısı ,2 ± 73153,4 /mm 3 olarak tespit edildi. Ortalama24 saatlik idrarda protein değeri erken preeklamptik vakalarda 4851,2 ± 5523,6 mg/gün, geç preeklamptik vakalarda ise 1894,6 ± 1577,5 mg/gün olarak hesaplandı (Tablo 9). 52

58 Tablo 9. Gebelerin laboratuvar ve klinik özellikleri açısından Preterm ve Term Kontrol Ortalama arter basıncı (Ortalama ± SS) (mmhg) Kortikosteroid kullanımı Magnezyum uygulama süresi (Ortalama ± SS) (saat) Doğum Öncesi Magnezyum uygulama süresi (Ortalama ± SS) (saat) Umbilikal Arter PI (Ortalama ± SS) Umbilikal Arter RI (Ortalama ± SS) Umbilikal Arter S/D (Ortalama ± SS) MCA PI (Ortalama ± SS) MCA RI (Ortalama ± SS) Trombosit (Ortalama ± SS) (/mm 3 ) ALT (Ortalama ± SS) (IU/L) AST (Ortalama ± SS) (IU/L) LDH (Ortalama ± SS) (IU/L) Kreatinin (Ortalama ± SS) (mg/dl) Üre (Ortalama ± SS) (mg/dl) Esbach (Ortalama ± SS) (mg/gün) Magnezyum kullanımı (n %) grubunun, Erken preeklampsi ve Geç preeklampsinin karşılaştırılması Erken Preterm Kontrol (<34 hafta) (n=9) Geç Preterm ve Term Kontrol ( 34 hafta) (n=96) Erken Preeklampsi (<34 hafta) (n=43) Geç Preeklampsi ( 34 hafta) (n=62) 92,2 ± 5,5 90,2 ± 11,1 122,7 ± 12,5 118,5 ± 10,6 p<0,001*** 4 (44,4) 0 (0) 38 (88,4) 5 (8,1) p<0,001* ,5 ± 17 33,5 ± 17,6 p=0,6* ± 18,3 12,6 ± 11,9 p=0,9* 1,4 ± 0,5 1,2 ± 0,4 1,5 ± 1,3 0,9 ± 0,2 p<0,001**** 0,7 ± 0,2 0,6 ± 0,1 p<0,001* 2,3 ± 0,1 2,5 ± 0,2 3,6 ± 1,1 2,6 ± 0,8 p<0,001**** - - 1,5 ± 0,6 1,3 ± 0,3 p=0,058* - - 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 p=0,539* ± ± ± ± p=0,945*** 14,7 ± 7 15,8 ± 9,5 45,2 ± 59,5 23,9 ± 37,7 p<0,004**** 19,2 ± 6,4 20,1 ± 6 65,4 ± 80,3 44,1 ± 72,8 p<0,001**** ,7 ± 198,9 346,1 ± 214,6 p=0,45**** 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 1,3 ± 4,2 1,7 ± 8 p<0,001**** 17,9 ± 12,3 18,8 ± 6,1 33,2 ± 11,7 24,7 ± 9,3 p<0,001**** ,2 ± 5523,6 1894,6 ± 1577,5 p=0,1* (69,8) 12 (19,4) p<0,001* Oliguri (n %) (20,9) 2 (3,2) p=0,007** Diuretik kullanımı (n %) (7) 0 (0) p=0,066** Umbilikal Arter Akım Kaybı (n %) (20) 4 (7,8) p=0,089* Uterin Arterde Çentik (n %) (81,9) 12 (42,9) p=0,02* Anormal Duktus - - venozus (n %) 6 (42,9) 3 (25) p=0,429** HELLP (n %) (23,3) 7 (11,3) p=0,35* HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet, ALT: Alanin transaminaz,ast: Aspartat transaminaz,ldh: Laktat dehidrogenaz,pi: Pulsatilite indeksi,ri:rezistans indeksi,s/d:sistol/diastol oran, MCA: Middle Cerebral Arter, *Ki-Kare testi; ** Fisher s exact Testi; ***Tek Yönlü ANOVA; ****Kruskal-Wallis ANOVA. 53

59 İntrauterin gelişme kısıtlığı erken preeklamptik vakaların 19 unda (%44,2), geç preeklampsi grubundaki gebelerin 14 ünde (%22,6), erken preterm kontrol grubunun 2 (%22,2), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunun ise 12 (%12,5) vakasında,oligohidroamnios erken preeklamptik olguların 8 inde (%20,0), geç preeklampsi olguların 7 inde (%12,3), erken preterm kontrol grubunun 1 (%11,1), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunun 4 (%4,2) vakasında saptandı. Ortalama ASİ değeri erken preeklamptik gebeliklerde 8,7 ± 3,1 cm, geç preeklamptik gebeliklerde 9,3± 3,9 cm, erken preterm kontrol grubunda 11,0 ± 2,8 cm, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda 11,3 ± 3,2 cm olarak hesaplandı. Doppler Ultrasonografi inceleme bulgularından ortalamaua S/D değerierken preeklamptik gebelerde 3,6 ± 1,1, geç preeklamptik gebelerde 2,6 ± 0,8, erken preterm kontrol grubunun 2,3 ± 0,1, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunun 2,5 ± 0,2 olarak hesaplandı.pi değerierken preeklamptiklerde 1,5 ± 1,3, geç preeklamptik gebelerde 0,9 ± 0,2, erken preterm kontrol grubunun 1,4 ± 0,5, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ise 1,3 ± 0,4 olarak tespit edildi. Erken preeklamptik hastalardan 27 (%81,8) olguda uterin arterin Doppler incelemesinde tek ve/veya çift taraflı diastolik çentik, 12 (%42,9) olguda UA diastolik akım kaybı, 6 (%42,9) ise anormal duktus venozus akım paterni saptandı. Geç preeklamptik hastalardan 55 (%52,3) olguda uterin arterin Doppler incelemesinde diastolik çentik, 12 (%42,9) olguda UA da diastolik akım kaybı, 3 (%25,0) ise anormal duktus venozus akım paterni saptandı. Doğum öncesi ve sonrasında kullanılan ilaçlar içinde kortikosteroid kullanımı erken preeklamptik grubun 38 (%88,4), geç preeklampsi grubun 5 (%8,1), erken preterm kontrol grubun 4 (%44,4) vakasında ve geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda hiç uygulanmadığı görüldü. Preeklampsi profilaksisi amacı ile magnezyum sülfatın uygulanması erken preeklampsi grubunda 30 (%69,8) vakada, geç preeklamptik grubunda ise 12 (%19,4) vakada izlendi. İlacın toplam uygulama süresinin ortalama değeri erken preeklamptik grubunda 27,5 ± 17,0 saat, geç preeklamptik grubunda ise 33,5 ± 17,6 saat olarak hesaplandı. Doğum öncesi kullanma süresinin ortalama değeri erken preeklamptik hastalarda 17,1 ± 18,3 saat, geç preeklamptik hastalarda ise 12,6 ± 12,1 saatolarak saptandı. Antikoagülan tedavinin de erken preeklampsi grubunda 40 (%93,0) hastaya, geç preeklampsi grubunda 35 (%56,5), erken preterm kontrol grubunda 3 (%33,3), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda 1 (%1,3) gebeye uygulandığı saptandı. 54

60 Yenidoğanın doğum ağırlığının ortalama değeri erken preeklampsi grubunda 1302,6 ± 601,8 gr, geç preeklampsi grubunda 2777,3 ± 8683,3 gr,erken preterm kontrol grubunda 2143,3 ± 730,2 gr, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ise 3282,3 ± 468,5 gr olarak hesaplandı.ortalama boy değeri 38,5 ± 4,7 cm erken preeklamptik vakalarda, 47,8 ± 3,6 cm geç preeklampsi vakalarında, erken preterm kontrol grubunda 43,7 ± 5,1 cm, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda 49,8 ± 2,6 cm olarak tespit edildi. Baş çevresinin ortalama değeri erken preeklamptiklerde 27,4 ± 2,7 cm, geç preeklampsilerde 33,3± 2,3 cm, erken preterm kontrol grubunda 30,7 ± 3,5 cm, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda 34,8 ± 1,5 cm olarak hesaplandı.1. dakika ve 5. dakika Apgar skorları sırasıyla erken preeklampsi grubunda 5,7 ± 2,2 ve 7,5 ± 2,3, geç preeklampsi vakalarda ise 8,2± 1,2 ve 9,5 ± 0,8, erken preterm kontrol grubunda 6,8 ± 3,2 ve 8,2 ± 3,2, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda 8,6 ± 1,3 ve 9,7 ± 0,9 olarak saptandı. Erken preeklamptik gebelerden 42 (%97,7) vaka, geç preeklamptik gebelerden 45 (%72,6) vaka, erken preterm kontrol grubundan 6 (%66,7) vaka, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubundan ise 55 (%57,3) vakaya sezeryanla doğum uygulandığı görüldü. Histolojik parametreler açısından kontrol ve preeklamptik grubunun karşılaştırılmasında preeklamptik olgularda hafif perivillos fibrin birikimi 58 (%55,2), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 47 (%44,8) vakada izlendi. Kontrol grubunda hafif perivillos fibrin birikimi 53 (%50,5), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 39 (%37,1) olguda saptandı, kontrol grubun 13 vakasında perivillos fibrin birikimi hiç izlenmedi. Preeklamptik vakaların plasentalarında anlamlı olarak (p=0,001) hem hafif hem de yoğun perivillos fibrin birikimi daha fazla izlendi. Villus içi damarlarda tromboz preeklamptik vakaların 38 inde (%36,2), kontrol vakaların 1 inde (%1,0) tespit edilip, preeklamptik vakalarda anlamlı olarak (p<0,001) daha fazla izlendi. Akut aterozis preeklampsisi olan hastaların 45 inde (%42,9) saptanırken, sağlıklı gebelerin plasentalarında hiç izlenmedi. Preeklamptik gebelerin 53 ünde (%50,5) hafif korion patolojisi, 47 sinde (%44,8) ağır korion patolojisi, kontrol grubun gebeleri arasında ise 23 ünde (%21,9) hafif korion patolojisi, 4 ünde (%3,8) ağır korion patolojisiizlenirken, preeklamptik hastaların 5 inde (%4,8) ve kontrol grubundan 78 (%74,3) olguda korion patolojisi hiç izlenmedi. Korion patolojisi açısından iki grup arasında anlamlı fark (p<0,001) saptanıp, preeklamptik olgularda daha fazla olduğu tespit edildi. Preeklamptik plasentaların 64 ünde (%61) erken, 37 sinde (%35,2) ise geç enfarktüs izlenip,4 ünde hiç enfarktüs izlenmedi. Kontrol vakalardan 60 ında (%57,1) erken, 24 ünde (%39,3) ise geç enfarktüs saptanırken, 21 (%20,0) vakasında hiç enfarktüs izlenmedi. Erken ve geç enfarktüs 55

61 preeklamptik plasentalarda anlamlı olarak (p=0,001) daha fazla izlendi. Sinsitiyal knotting preeklamptik plasentaların 85 inde (%81,0), sağlıklı gebelerin plasentaların 66 sında (%62,9) izlenip, anlamlı fark (p=0,04) göstermektedir. Kalsifikasyon ise preeklamptik plasentaların 25 (%23,8) olgusunda, sağlıklı gebelerin plasentaların 20 (%19) olgusunda bulundu. Preeklamptik gebelerin 2 sinde (%1,9), sağlıklı gebelerin ise 5 (%4,8) olgusunda.umbilikal kord patolojileri mevcuttu. Kalsifikasyon ve umbilical kord patolojisi açısından iki grup arasında olan fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo 10). Tablo 10. Histolojik parametreler açısından Kontrol ve Preeklamptik grubunun karşılaştırılması (n, %) Kontrol (n=105) Preeklampsi (n=105) Hafif Perivillos fibrin birikimi 53 (50,5) 58 (55,2) p=0,001* Yoğun Perivillos fibrin birikimi 39 (37,1) 47 (44,8) p=0,001* Villus içi damarların trombozisi 1 (1) 38 (36,2) p<0,001* Villus Patolojisi 12 (11,4) 59 (56,2) p<0,001* Akut aterozis 0 (0) 45 (42,9) p<0,001* Hafif Korion patolojisi 23 (21,9) 53 (50,5) p<0,001* Ağır Korion patolojisi 4 (3,8) 47 (44,8) p<0,001* Erken Enfarktüs 60 (57,1) 64 (61) p=0,001* Geç Enfarktüs 24 (22,9) 37 (35,2) p=0,001* Sinsitiyal knotting 66 (62,9) 85 (81) p=0,04* Kalsifikasyon 20 (44,4) 25 (23,8) p=0,4* Umbilical kord patolojileri 5 (4,8) 2 (1,9) p=0,445** *Ki-Kare testi; ** Fisher s exact Testi. Kontrol grubu, hafif, ağır preeklampsi ve HELLP sendromu olan vakaların karşılaştırılmasında hafif preeklamptik olgularda hafif perivillos fibrin birikimi 33 (%54,1), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 28 (%45,9) vakada izlendi, ağır preeklampsi grubunda hafif perivillos fibrin birikimi 17 (%63,0), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 10 (%37,0) olguda saptandı, HELLP sendromu olan plasentalarda ise hafif perivillos fibrin birikimi 8 (%47,1), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 9 (%52,9) vakada izlendi.villus içi damarlarda tromboz hafif preeklamptik vakaların 24 ünde (%39,3), ağır preeklampsi vakaların 7 sinde (%25,9), HELLP sendromu olan plasentalarda ise 7 (%41,2) tespit edildi.akut aterozis hafif preeklampsi grubundan olan hastaların 24 (%39,3), ağır preeklampsiolan gebelerin 10 (%37,0), HELLP sendromu olan gebelerin 11 (%64,7) vakasında izlendi. Hafif preeklamptik 56

62 gebelerin 30 unda (%49,2) hafif korion patolojisi izlenirken, 30 unda (%49,2) da ağır korion patolojisi izlendi. Ağır preeklampsi grubun gebeler arasında 12 (%44,4) olguda hafif korion patolojisi, 12 (%44,4) olguda da ağır korion patolojisi izlendi. HELLP sendromu olan plasentalarda ise 11 (%64,7) olguda hafif korion patolojisi, 5 (%29,4) olguda da ağır korion patolojisi tespit edildi. Hafif preeklamptik vakaların plasentaların 41 inde (%67,2) erken, 19 unda (%31,1) ise geç enfarktüs izlenip, ağır preeklampsi vakalardan 15 inde (%55,6) erken, 9 unda (%52,9) ise geç enfarktüs, HELLP sendromu olan plasentalarda ise 8 inde (%47,1) erken, 9 unda (%52,9) ise geç enfarktüs saptandı. Sinsitiyal knotting hafif preeklamptik plasentaların 49 (%80,3) olgusunda, ağır preeklamptik gebelerin plasentaların 22 (%81,5), HELLP sendromu olan plasentaların ise 14 (%82,4) olgusunda izlendi. Kalsifikasyon hafif preeklamptik plasentaların 15 (%24,6) olgusunda, ağır preeklamptik gebelerin plasentaların 6 (%22,2), HELLP sendromu olan plasentaların ise 4 (%23,5) olgusunda bulundu. Hafif preeklamptik gebelerin 2 sinde (%3,3) umbilical kord patolojileri izlenirken, ağır preeklamptik ve HELLP sendromu olan gebelerin 57 plasentalarında hiç izlenmedi (Tablo 11). Histolojik parametreler açısından hafif, ağır preeklampsi ve HELLP sendromu olan vakalar arasında anlamlı istatistik fark saptanmamasına (p>0,05) rağmen, HELLP sendromu olan gebelerin plasentalarında (%64,7) hafif preeklamptik plasentalara (%39,3) kıyasla daha fazla akut ateroz izlenmekte olup, istatistik fark anlamlı değere yaklaşmaktadır (p=0,063). Tablo 11. Histolojik parametreler açısından Kontrol grubunun, Hafif preeklampsi, Ağır preeklampsi ve Hellp Sendromunun karşılaştırılması karşılaştırılması (n, %) Hafif Ağır HELLP Kontrol Preeklampsi Preeklampsi Sendromu (n=105) (n=61) (n=27) (n=17) Hafif Perivillos fibrin birikimi 53 (50,5) 33 (54,1) 17 (63) 8 (47,1) p=0,019 Yoğun Perivillos fibrin birikimi 39 (37,1) 28 (45,9) 10 (37) 9 (53) p=0,02 Villus içi damarların trombozisi 1 (1) 24 (39,3) 7 (25,9) 7 (41,2) p<0,001 Villus Patolojisi 12 (11,4) 30 (49,2) 19 (70,4) 10 (58,8) p<0,001 Akut aterozis 0 (0) 24 (39,3) 10 (37) 11 (64,7) p<0,001 Hafif Korion patolojisi 23 (21,9) 30 (49,2) 12 (44,4) 11 (64,7) p<0,001 Ağır Korion patolojisi 4 (3,8) 30 (49,2) 12 (44,4) 11 (64,7) p<0,001 Erken Enfarktüs 60 (57,1) 41 (67,2) 15 (55,6) 8 (47,1) p=0,03 Geç Enfarktüs 24 (22,9) 19 (31,1) 9 (33,3) 9 (52,9) p=0,02 Sinsitiyal knotting 66 (62,9) 49 (80,3) 22 (81,5) 14 (82,4) p=0,036 Kalsifikasyon 20 (19) 15 (24,6) 6 (22,2) 4 (23,5) p=0,857 Umbilikal kord patolojileri 5 (4,8) 2 (3,3) 0 (0) 0 (0) p=0,535 HELLP: Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet, Ki-Kare testi ile hesaplanmıştır.

63 Erken ve geç başlangıçlı preeklampsi, erken preterm ve geç preterm ve term gebelikleri içeren kontrol gruplarının karşılaştırılmasında erken preeklamptik olgularda hafif perivillos fibrin birikimi 23 (%53,5), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 20 (%23,3) vakada izlendi, geç preeklamptik grubunda hafif perivillos fibrin birikimi 35 (%56,5), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 27 (%43,5) olguda saptandı. Erken preterm kontrol grubunda hafif perivillos fibrin birikimi vakaların 5 inde (%55,6), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 2 (%22,2) vakada izlendi, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda ise hafif perivillos fibrin birikimi 48 (%50,0), yoğun perivillos fibrin birikimi ise 37 (%38,5) vakada tespit edildi. Villus içi damarlarda tromboz erken preeklamptik vakaların 17 sinde (%39,5), geç preeklamptik vakaların 21 inde (%33,9), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubun 1 (%1,0) vakasında izlenirken, erken preterm kontrol grubun vakalarında hiç saptanmadı. Akut aterozis erken preeklampsisi olan hastaların 29 unda (%67,4) saptanırken, geç preeklampsili gebelerin plasentaların 16 sında (%25,8) izlenirken, erken preterm kontrol ve geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubunda hiç tespit edilmedi. Erken preeklamptik gebelerin 22 sinde (%51,2) hafif, 18 inde (%41,9) ise ağır korion patolojisi,geç preeklampsi grubun gebeleri arasında 31 (%50,0) olguda hafif, 29 (%46,8) olguda ise ağır korion patolojisi saptandı.erken preterm kontrol grubunda 3 (%33,3) vakada hafif korion patolojisi, 1 (%11,1) vakada ise ağır korion patolojisi izlenirken, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubun 20 (%20,8) olgusunda hafif, 3 (%3,1) olgusunda ise ağır korion patolojisi tespit edildi. Preeklamptik plasentaların 27 sinde (%62,8) erken, 15 inde (%34,9) ise geç enfarktüs izlenip, geç preeklampsi vakalardan 37 sinde (%59,7) erken, 22 sinde (%35,5) ise geç enfarktüs saptandı, erken preterm kontrol grubun 4 (%44,4) erken, 1 (%11,1) vakasında ise geç enfarktüs izlendi, geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubun 56 (%58,3) olgusunda erken, 23 (%24,0) olgusunda ise geç enfarktüs tespit edildi. Sinsitiyal knotting erken preeklamptik plasentaların 36 (%83,7) olgusunda, geç preeklampsili gebelerin plasentaların 49 (%79,0) olgusunda, erken preterm kontrol grubun 4 (%44,4), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubun 62 (%64,6) vakasında izlendi. Kalsifikasyon erken preeklamptik plasentaların 11 (%25,6), geç preeklamptik gebelerin plasentaların ise 14 (%22,6) olgusunda izlenip, erken preterm kontrol grubun 1 (%11,1), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol grubun ise 19 (%42,2) olgusunda bulundu. Erken preeklamptik gebelerin 1 inde (%2,3), geç preeklamptik gebelerin 1 inde (%1,6), erken preterm kontrol grubun 2 sinde (% 22,2), geç preterm ve term gebelikler içeren kontrol 58

64 grubun 3 ünde (%3,1) umbilical kord patolojileri mevcuttu. Erken başlangıçlı preeklampsi vakalarında villus içi trombozis, akut ateroz, korion patoloji, enfarktüs ve sinsityal knotting erken preterm kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05)daha fazla izlenmektedir.geç başlangıçlı preeklampsi vakalarında villus içi trombozis, akut ateroz, korion patoloji, enfarktüs ve sinsityal knotting geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir (Tablo 12). Tablo 12. Histolojik parametreler açısından Erken Preterm,Geç preterm ve Term Kontrol grubunun, Erken preeklampsi ve Geç preeklampsinin karşılaştırılması (n, %) Geç Preterm Erken Geç Erken Preterm ve Term Preeklampsi Preeklampsi Kontrol (<34 Kontrol ( 34 (<34 hafta) ( 34 hafta) hafta) (n=9) hafta) (n=96) (n=43) (n=62) Hafif Perivillos fibrin birikimi 5 (55,6) 48 (50) 23 (53,5) 35 (56,5) p=0,013 Yoğun Perivillos fibrin birikimi 2 (22,2) 37 (38,5) 20 (46,5) 27 (43,5) p=0,025 Villus içi damarların trombozisi 0 (0) 1 (1) 17 (39,5) 21 (33,9) p<0,001 Villus Patolojisi 1 (11,1) 11 (11,5) 32 (74,4) 27 (43,5) p<0,001 Akut aterozis 0 (0) 0 (0) 29 (67,4) 16 (25,8) p<0,001 Hafif Korion patolojisi 3 (33,3) 20 (20,8) 22 (51,2) 31 (50) p<0,001 Ağır Korion patolojisi 1 (11,1) 3 (3,1) 18 (41,9) 29 (46,8) p<0,001 Erken Enfarktüs 4 (44,4) 56 (58,3) 27 (62,8) 37 (59,7) p=0,02 Geç Enfarktüs 1 (11,1) 23 (24) 15 (34,9) 22 (35,5) p=0,019 Sinsitiyal knotting 4 (44,4) 62 (64,6) 7 (83,7) 49 (79) p=0,015 Kalsifikasyon 1 (11,1) 19 (19,8) 11 (25,6) 14 (22,6) p=0,75 Umbilikal kord patolojileri 2 (22,2) 3 (3,1) 1 (2,3) 1 (1,6) p=0,014 Ki-Kare testi ile hesaplanmıştır. İmmünohistokimyasal inceleme ile AQP 3, 8 ve 9 lokalizasyonu plasentanın apikal, bazal ve sitoplazmik bölgelerinde gruplarda değerlendirildi. Preeklamptik plasentaların 102 (97,1%), kontrol plasentaların 80 (76,2%) olgusunda AQP 3 apikal yerleşimli olarak saptandı. AQP 3'ün bazal lokalizasyonu preeklamptik vakaların 50'sinde varken (47,6%), kontrol vakalarında izlenmedi. Preeklamptik vakaların 86 59

65 (%67,2), kontrol vakaların ise 42 (%40) olgusunda AQP 3 sitoplazmada tespit edildi. Preeklamptik umbilikal kordonların 103 (%98,1), kontrol umbilikal kordonların 67 (%63,9) olgusunda AQP 3 apikal yerleşımli olarak saptandı. AQP 3 ün bazal lokalizasyonu preeklamptik vakaların 40 (%38,1), kontrol vakaların ise 1 (%1) olgusunda izlendi. Preeklamptik vakaların 79 (%75,2), kontrol vakaların ise 41 (%39) olgusunda AQP 3 sitoplazmada tespit edildi. Preeklamptik hastalarda apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 3 hem plasentada hemde umbilikal kordda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,001) daha fazla olduğu izlendi. Preeklamptik plasentaların 97 (%92,4), kontrol plasentaların51 (%48,6) olgusunda AQP 8 apikal yerleşımli olarak saptandı. AQP 8 in bazal lokalizasyonu preeklamptik vakaların 70 (%66,7), kontrol vakaların ise 42 (%40) olgusunda izlendi. Preeklamptik vakaların 98 (%93,3), kontrol vakaların ise 105 (%100) olgusunda AQP 8 sitoplazmada tespit edildi. Preeklamptik umbilikal kordonların 90 (%85,7), kontrol umbilikal kordonların 80 (%76,2) olgusunda AQP 8 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 8 in bazal lokalizasyonu preeklamptik vakaların 87 (%83), kontrol vakaların ise 94 (%89,5) olgusunda izlendi. Preeklamptik vakaların 104 (%99), kontrol vakaların ise 92 (%87,6) olgusunda AQP 8 sitoplazmada tespit edildi. Preeklamptik olguların plasentalarında bazal ve apikal yerleşimli AQP 8, ve umbilikal korddasitoplazma yerleşimli AQP 8, kontrol vakaların plasentalarına kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir. Preeklamptik plasentaların 96 (%91,4), kontrol plasentaların 62 (%59) olgusunda AQP 9 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 9 un bazal lokalizasyonu preeklamptik vakaların 57 (%54,3), kontrol vakaların ise 26 (%24,8) olgusunda izlendi. Preeklamptik vakaların 95 (%90,5), kontrol vakaların ise 78 (%74,3) olgusunda AQP 9 sitoplazmada tespit edildi.preeklamptik umbilikal kordonların 88 (%84), kontrol umbilikal kordonların 55 (%52,4) olgusunda AQP 9 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 9 un bazal lokalizasyonu preeklamptik vakaların 54 (%51,4), kontrol vakaların ise 26 (%24,8) olgusunda izlendi. Preeklamptik vakaların 95 (%90,5), kontrol vakaların ise 85 (%81) olgusunda AQP 9 sitoplazmada tespit edildi. Preeklamptik hastalarda apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 9 hem plasentada hemde umbilikal kordda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla olduğu tespit edildi (Tablo 13). 60

66 Tablo 13. Normal ve preeklamptikplasentalarda ve umbilikal kordonda akuaporin 3, 8, 9 lokalizasyonunun karşılaştırılması (n, %) Kontrol (n=105) Preeklampsi (n=105) Plasenta AQP 3 Bazal 0 (0) 50 (47,6) p<0,001* Sitoplazmik 42 (40) 86 (67,2) p<0,001* Apikal 80 (76,2) 102 (97,1) p<0,001* AQP 8 Bazal 42 (40) 70 (66,7) p<0,001* Sitoplazmik 105 (100) 98 (93) p=0,014** Apikal 51 (48,6) 97 (92,4) p<0,001* AQP 9 Bazal 26 (24,8) 57 (54,3) p<0,001* Sitoplazmik 78 (74,3) 95 (90,5) p=0,02* Apikal 62 (59) 96 (91,4) p<0,001* Umbilikal Kordon AQP 3 Bazal 1 (1) 40 (38,1) p<0,001* Sitoplazmik 41 (39) 69 (65,7) p<0,001* Apikal 67 (63,8) 103 (98,1) p<0,001* AQP 8 Bazal 94 (89,5) 87 (82,9) p=0,161* Sitoplazmik 92 (87,6) 104 (99) p=0,001* Apikal 78 (74,3) 90 (85,7) p=0,09* AQP 9 Bazal 26 (24,8) 54 (51,4) p<0,001* Sitoplazmik 85 (81) 95 (90,5) p=0,049* Apikal 55 (52,4) 88 (83,8) p<0,001* AQP: Akuaporin *Ki-Kare testi; ** Fisher s exact Testi Hafif preeklamptik plasentaların 60 (%98,4), ağır preeklampsi plasentaların 26 (%96,3), HELLP sendromu olan gebelerin ise plasentaların 16 (%94,1) AQP 3 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 3 ün bazal lokalizasyonu hafif preeklamptik vakaların33 (%54,1), ağır preeklampsi vakaların13 (%48,1), HELLP sendromu olan gebelerin ise plasentaların 4 (%76,5) olgusunda izlendi. Hafif preeklamptik vakaların 49 (%80,3), ağır preeklampsi vakaların21 (%77,8), HELLP sendromu olan gebelerin ise plasentaların 16 (%94,1) AQP 3 sitoplazmada tespit edildi. HELLP sendromu olan hastaların plasentalarında bazal yerleşimli AQP 3 hafif preeklamptik gruba kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlendi. Hafif preeklamptik plasentaların 57 (%93,4), ağır preeklampsi plasentaların 23 (%85,2), HELLP sendromu olan gebelerin plasentaların ise17 (%100) AQP 8 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 8 in bazal lokalizasyonu hafif preeklamptik vakaların39 (%63,9), ağır preeklampsi vakaların 19 (%70,4), HELLP sendromu olan gebelerin plasentaların ise 12 (%70,6) izlendi. Hafif preeklamptik vakaların 56 (%91,8), ağır preeklampsi vakaların26 (%96,3), HELLP sendromu olan gebelerin plasentaların ise 16 61

67 (%94,1)AQP 8 sitoplazmada tespit edildi. Üç grup arasında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 8 açısından anlamlı fark (p>0,05) tespit edilmedi. Hafif preeklamptik plasentaların 56 (%91,8), ağır preeklampsi plasentaların 25 (%92,6), HELLP sendromu olan gebelerin plasentaların 15 (%88,2) olgusunda AQP 9 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 9 un bazal lokalizasyonu hafif preeklamptik vakaların 31 (%50,8), ağır preeklampsi vakaların 16 (%59,3), HELLP sendromu olan gebelerin plasentaların 10 (%58,8) izlendi. Hafif preeklamptik vakaların 56 (%32,4), ağır preeklampsi vakaların 24 (%88,9), HELLP sendromu olan gebelerin plasentaların ise 15 (%88,2) AQP 9 sitoplazmada tespit edildi. Üç grup arasında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 9 açısından anlamlı fark (p>0,05) tespit edilmedi (Tabo 14). Tablo 14. Kontrol grubununda, Hafif preeklampsi, Ağır preeklampsi ve Hellp Sendromunda plasentalarda ve umbilikal kordonda akuaporin 3, 8, 9 lokalizasyonunun karşılaştırılması (n, %) Kontrol (n=105) Hafif Preeklampsi (n=61) Ağır Preeklampsi (n=27) HELLP Sendromu (n=17) Plasenta AQP 3 Bazal 0 (0) 33 (54,1) 13 (48,1) 4 (76,5) p<0,001 Sitoplazmik 42 (40) 49 (80,3) 21 (77,8) 16 (94,1) p<0,001 Apikal 80 (76,2) 60 (98,4) 26 (96,3) 16 (94,1) p<0,001 AQP 8 Bazal 42 (40) 39 (63,9) 19 (70,4) 12 (70,6) p=0,001 Sitoplazmik 105 (100) 56 (91,8) 26 (96,3) 16 (94,1) p=0,038 Apikal 51 (48,6) 57 (93,4) 23 (85,2) 17 (100) p<0,001 AQP 9 Bazal 26 (24,8) 31 (50,8) 16 (59,3) 10 (58,8) p<0,001 Sitoplazmik 78 (74,3) 56 (32,4) 24 (88,9) 15 (88,2) p=0,022 Apikal 62 (59) 56 (91,8) 25 (92,6) 15 (88,2) p<0,001 Umbilikal Kordon AQP 3 Bazal 1 (1) 26 (42,6) 8 (29,6) 6 (35,3) p<0,001 Sitoplazmik 41 (39) 44 (72,1) 14 (51,9) 11 (64,7) p<0,001 Apikal 67 (63,8) 59 (96,7) 27 (100) 17 (100) p<0,001 AQP 8 Bazal 94 (89,5) 49 (80,3) 22 (81,5) 16 (94,1) p=0,247 Sitoplazmik 92 (87,6) 60 (98,4) 27 (100) 17 (100) p=0,011 Apikal 78 (74,3) 53 (86,9) 22 (81,5) 15 (88,2) p=0,514 AQP 9 Bazal 26 (24,8) 29 (47,5) 15 (55,6) 10 (58,8) p=0,001 Sitoplazmik 85 (81) 56 (91,8) 24 (13,3) 15 (88,2) p<0,001 Apikal 55 (52,4) 52 (85,2) 21 (77,8) 15 (88,2) p=0,251 AQP: Akuaporin, HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet, Ki-Kare testi ile hesaplanmıştır. Erken preeklamptik plasentaların 41 (%95,3), geç preeklampsi plasentaların 61 (%98,4), preterm kontrol plasentaların 5 (%55,6) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 75 (%78,1) olgusunda AQP 3 apikal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 3 ün bazal 62

68 lokalizasyonu erken preeklamptik vakaların 23 (%53,5), geç preeklampsi vakaların 27 (%43,5), preterm kontrol plasentaların 0 (%0) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 0 (%0) olgusunda izlendi. Erken preeklamptik vakaların 38 (%88,4), geç preeklampsi vakaların 48 (%77,4), preterm kontrol plasentaların 3 (%33,3) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 39 (%40,6) olgusunda AQP 3 sitoplazmada tespit edildi.erken başlangıçlı preeklampsi vakalarında bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 3, erken preterm kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir. Geç başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 3, geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir. Erken preeklamptik plasentaların 42 (%97,7), geç preeklampsi plasentaların 55 (%88,7), preterm kontrol plasentaların 2 (%22,2) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 49 (%51) olgusunda AQP 8 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 8 in bazal lokalizasyonu erken preeklamptik vakaların 32 (%74,4), geç preeklampsi vakaların ise 38 (%61,3), preterm kontrol plasentaların 1 (%11,1) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 41 (%42,7) olgusunda izlendi. Erken preeklamptik vakaların 42 (%97,7), geç preeklampsi vakaların ise 56 (%90,3), preterm kontrol plasentaların 9 (%100) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 96 (%100) olgusunda AQP 8 sitoplazmada tespit edildi.erken başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal ve bazal yerleşimli AQP 8, erken preterm kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir. Geç başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal ve bazal yerleşimli AQP 8, geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir. Sitoplazmik AQP 8 geç preterm ve term kontrol grubunda, geç başlangıçlı preeklamptik gruba göre anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlendi. Erken preeklamptik plasentaların 42 (%97,7), geç preeklampsi plasentaların 54 (%87,1), preterm kontrol plasentaların 3 (%33,3) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 59 (%61,5) olgusunda AQP 9 apıkal yerleşımli olarak saptandı. Akuaporin 9 un bazal lokalizasyonu erken preeklamptik vakaların 27 (%62,8), geç preeklampsi vakaların ise 30 (%48,4), preterm kontrol plasentaların 1 (%11,1) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 25 (%26) olgusunda izlendi. Erken preeklamptik vakaların 38 (%88,4), geç preeklampsi vakaların ise 57 (%91,9), preterm kontrol plasentaların 7 (%77,8) ve geç preterm ve term kontrol plasentaların 71 (%74) olgusunda AQP 9 sitoplazmada tespit edildi.erken başlangıçlı preeklampsi ile erken preterm kontrol grubu arasında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 9 açısından anlamlı fark (p>0,05) tespit edilmedi. Geç başlangıçlı preeklampsi 63

69 vakalarında apikal ve bazal yerleşimli AQP 9, geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak (p<0,05) daha fazla izlenmektedir (Tablo 15). Tablo 15. Erken Preterm, Geç Preterm ve Term Kontrol grubunda, Erken preeklampsi ve Geç preeklampsinin plasentalarda ve umbilikal kordonda akuaporin 3, 8, 9 lokalizasyonunun karşılaştırılması (n, %) Erken Preterm Kontrol (<34 hafta)(n=9) Geç Preterm ve Term Kontrol ( 34 hafta) (n=96) 64 Erken Preeklampsi (<34 hafta) (n=43) Geç Preeklampsi ( 34 hafta) (n=62) Plasenta AQP 3 Bazal 0 (0) 0 (0) 23 (53,5) 27 (43,5) p<0,001 Sitoplazmik 3 (33,3) 39 (40,6) 38 (88,4) 48 (77,4) p<0,001 Apikal 5 (55,6) 75 (78,1) 41 (95,3) 61 (98,4) p<0,001 AQP 8 Bazal 1 (11,1) 41 (42,7) 32 (74,4) 38 (61,3) p<0,001 Sitoplazmik 9 (100) 96 (100) 42 (97,7) 56 (90,3) p=0,009 Apikal 2 (22,2) 49 (51) 42 (97,7) 55 (88,7) p<0,001 AQP 9 Bazal 1 (11,1) 25 (26) 27 (62,8) 30 (48,4) p<0,001 Sitoplazmik 7 (77,8) 71 (74) 38 (88,4) 57 (91,9) p=0,02 Apikal 3 (33,3) 59 (61,5) 42 (97,7) 54 (87,1) p<0,001 Umbilikal Kordon AQP 3 Bazal 0 (0) 1 (1) 11 (25,6) 29 (46,8) p<0,001 Sitoplazmik 3 (33,3) 38 (39,6) 24 (55,8) 45 (72,6) p<0,001 Apikal 5 (55,6) 62 (64,6) 43 (100) 60 (96,8) p<0,001 AQP 8 Bazal 6 (66,7) 88 (91,7) 38 (88,4) 49 (79) p=0,043 Sitoplazmik 7 (77,8) 85 (43,4) 43 (100) 61 (98,4) p=0,005 Apikal 6 (66,7) 72 (75) 37 (86) 53 (85,5) p=0,488 AQP 9 Bazal 1 (11,1) 25 (26) 23 (53,5) 31 (50) p=0,001 Sitoplazmik 8 (88,9) 77 (80,2) 36 (83,7) 59 (95,2) p=0,068 Apikal 2 (22,2) 53 (55,2) 38 (88,4) 50 (80,6) p<0,001 AQP: Akuaporin, Ki-Kare testi ile hesaplanmıştır. Akuaporinlerin İRS'nin plasentada yapılan değerlendirmesinde, preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değerinin ortalaması 9,6 ± 2.9 olduğu halde, kontrol plasentalarda 5,3 ± 3,3, AQP 8 İRS değerinin ortalaması 8,6 ± 2.9, kontrol plasentalarda 7,5 ± 2,3 AQP 9 İRS değerinin ortalaması 9,5 ± 3,0 kontrol plasentalarda 7,2 ± 3,2 olarak hesaplandı. Umbilikal kordda bakıldığında, preeklamptik vakalarda AQP 3 İRS değerinin ortalaması 9,4 ± 2,7 olduğu halde, kontrol plasentada 6,6 ± 3,6, AQP 8 İRS değerinin ortalaması 8,5 ± 2,9, kontrol olgularda 8,5 ± 2,6, AQP 9 İRS değerinin ortalaması 6,6 ± 2,8, kontrol vakalarda 7,0 ± 2,8 olarak hesaplandı. Plasental yerleşimli AQP 3, 8 ve 9 un İRS değeri preeklamptik vakalarda anlamlı olarak (p<0,05) daha yüksek izlendi. Kontrol ve preeklamptik vakalar

70 arasındaumbilikal kord yerleşimli AQP 8 ve 9 un İRS değeri açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Preeklamptik vakaların umbilikal kordunda AQP 3 İRS değeri kontrol vakalara kıyasla anlamlı olarak (p<0,001) daha yüksek olduğu tespit edildi. (Tablo 16) (Şekil 1). Tablo 16. Normal ve preeklamptikplasentalarda ve umbilikal kordda (ortalama ± SS) akuaporin 3, 8, 9 İmmünreaktivite skoru (İRS) açısından karşılaştırılması Kontrol (n=105) Preeklampsi (n=105) Plasenta AQP 3 5,3 ± 3,3 9,6 ± 2,9 p<0,001 AQP 8 7,5 ± 2,3 8,6 ± 2,9 p=0,04 AQP 9 7,2 ± 3,2 9,5 ± 3,0 p<0,001 Umbilikal Kord AQP 3 6,6 ± 3,6 9,4 ± 2,7 p<0,001 AQP 8 8,5 ± 2,6 8,5 ± 2,9 p=0,721 AQP 9 7,0 ± 2,5 6,6 ± 2,8 p=0,319 AQP: Akuaporin, İRS: İmmünreaktivite Skoru. Mann-Whitney U Testi ile hesaplanmıştır Kontrol Preeklampsi 0 Preeklampsi AQP 3 İRS AQP 8 İRS AQP 9 İRS Kontrol AQP: Akuaporin, İRS: İmmünreaktivite Skoru Şekil 1.Normal ve preeklamptik plasentalarda akuaporin 3, 8, 9 ekspresyonu Hafif preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değerinin ortalaması 8,4±3,0 olduğu halde, ağır preeklamptik plasentalarda 11,9±0,6, HELLP sendromu olan gebelerin plasentalarda 10,5 ± 2,9 olarak saptandı. AQP 8 İRS değerinin ortalaması hafif preeklamptik plasentalarda 11,9 ± 0,7, ağır preeklamptik vakalarda 9,3 ± 3, HELLP sendromu olan 65

71 gebelerin plasentalarda 8,9 ± 2,6 olarak izlendi. AQP 9 İRS değerinin hafif preeklamptik plasentalarda ortalaması 9,5 ± 3,0, ağır preeklamptik olgularda10±2.9, HELLP sendromu olan gebelerin plasentalarda 9,4 ± 3,6 olarak hesaplandı. Ağır preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değeri hafif preeklampsi ile kıyaslandığında anlamlı olarak (p<0,001) daha yüksek olduğu saptandı. AQP 8 ve 9 un İRS değeri açısından üç grup arasında da anlamlı fark (p>0,05) tespit edilmedi (Tablo 17) (Şekil 2). Tablo 17. Kontrol grubunda, Hafif preeklampsi, Ağır preeklampsi ve Hellp Sendromunda plasentalarda (ortalama ± SS) akuaporin 3, 8, 9 un İmmünreaktivite skoru (İRS) açısından karşılaştırılması Kontrol (n=105) Hafif Preeklampsi (n=61) Ağır Preeklampsi (n=27) HELLP Sendromu (n=17) Plasenta AQP 3 5,3 ± 3,3 8,4 ± 3,0 11,9 ± 0,6 10,5 ± 2,9 p<0,001 AQP 8 7,5 ± 2,3 11,9 ± 0,7 9,3 ± 3,0 8,9 ± 2,6 p>0,05 AQP 9 7,2 ± 3,2 9,5 ± 3,0 10,0 ± 2,9 9,4 ± 3,6 p>0,05 AQP: Akuaporin, İRS: İmmünreaktivite Skoru, HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet Kruskal-Wallis ANOVA testi ile hesaplanmıştır AQP 3 İRS AQP 8 İRS AQP 9 İRS Hafif Preeklampsi Ağır Preeklampsi HELLP Sendromu HELLP Sendromu Hafif Preeklampsi AQP: Akuaporin, İRS: İmmünreaktivite Skoru, HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet Şekil 2. Hafif preeklamptik, ağır preeklamptik ve HELLP sendromu olan hastaların plasentalarında akuaporin 3, 8, 9 ekspresyonu 66

72 Erken preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değerinin ortalaması 11,8 ± 0,9 olduğu halde, erken pretermkontrol plasentalarda 4,3 ± 3,2 AQP 8 İRS değerinin ortalaması erken preterm vakalarda 7.4 ± 2,4, erken preeklamptik plasentalarda 11,0 ± 1,6, AQP 9 İRS değerinin erken preterm olgularda ortalaması 7.1 ± 3,4, erken preeklamptik plasentalarda 11,1 ± 1,2olarak hesaplandı. Erken preeklamptik plasentalarda AQP 3, 8 ve 9 un İRS değeri, erken preterm kontrol grubuna göre anlamlı olarak (p<0,001) daha yüksektir. Geç preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değerinin ortalaması 8,2 ± 3 olduğu halde, geç preterm ve term plasentalarda 5,4 ± 3,3, AQP 8 İRS değerinin ortalaması geç preterm ve term vakalarda 7,6 ± 2,4, geç preeklamptik plasentalarda 7,1 ± 2,6, AQP 9 İRS değerinin geç preterm ve term olgularda ortalaması 7,2 ± 3,3, geç preeklamptik plasentalarda 8,3 ± 3,2 olarak hesaplandı. Geç başlangıçlı preeklampsi grubunda AQP 3 ve 8 in İRS değeri geç preterm ve term kontrol grubu ile kıyasla anlamlı olarak (p<0,001) daha yüksektir (Tablo 18) (Şekil 3). Tablo 18. Erken Preterm, Geç Preterm ve Term Kontrol grubunda, Erken preeklampsi Plasenta ve Geç preeklampsinin plasentalarda (ortalama ± SS) akuaporin 3, 8, 9 İmmünreaktivite skoru (İRS) açısından karşılaştırılması Erken Preterm Kontrol (<34 hafta) (n=9) Geç Preterm ve Term Kontrol ( 34 hafta) (n=96) Erken Preeklampsi (<34 hafta)(n=43) Geç Preeklampsi ( 34 hafta) (n=62) AQP 3 4,3 ± 3,2 5,4 ± 3,3 11,8 ± 0,9 8,2 ± 3,0 p<0,001 AQP 8 7,4 ± 2,4 7,6 ± 2,4 11,0 ± 1,6 7,1 ± 2,6 p<0,001 AQP 9 7,1 ± 3,4 7,2 ± 3,3 11,0 ± 1,2 8,3 ± 3,2 p<0,001 AQP: Akuaporin, İRS: İmmünreaktivite Skoru Kruskal-Wallis ANOVA testi ile hesaplanmıştır. 67

73 Erken Preterm Kontrol Erken Preeklampsi Geç Preterm ve Term Kontrol Geç Preeklampsi 2 0 AQP 3 İRS AQP 8 İRS AQP 9 İRS AQP: Akuaporin, İRS: İmmünreaktivite Skoru Şekil 3. Erken Preterm, Geç Preterm ve Term Kontrol, Erken ve Geç preeklampsi gruplarının plasentalarında akuaporin 3, 8, 9 ekspresyonu Preeklampsi grubundakortikosteroid alan/ almayan hastaların arasında AQP 3, 8, 9 İRS değeri açısından karşılaştırıldığında, kortikosteroid alanların ortalama İRS değeri AQP 3 11,7 ± 0,9, AQP 8 10,9 ± 1,6, AQP 9 11,4 ± 1,2, kortikosteroid almayanların ise AQP 3 12,0 ± 0,1, AQP 8 10,8 ± 1,6, AQP 9 12,0 ± 0,2 olarak saptandı. Kontrol grubunda kortikosteroid alanların AQP 3 İRS ortalaması 3,2 ± 2,5, AQP 8 İRS ortalaması 8,2 ± 2,9, AQP 9 ortalaması 7,2 ± 3,9, kortikosteroid almayanların AQP 3 İRS ortalaması 5,2 ± 3,6, AQP 8 İRS ortalaması 6,8 ± 2,2, AQP 9 ortalaması 7,0 ± 3,5 olarak saptandı. Preeklamptik ve kontrol gruplarda kortikosteroid alan ve almayanların arasında AQP 3, 8, 9 İRS açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Preeklampsi grubunda magnezyum sülfatalan/almayan hastaların arasında AQP 3, 8, 9 İRS açısından karşılaştırmada, magnezyum sülfat alanların AQP 3 İRS değerinin ortalaması 11,4 ± 1,8, AQP 8 İRS ortalaması 9,6 ± 2,8, AQP 9 ortalaması 10,1 ± 2,8, magnezyum sülfat almayanların AQP 3 İRS ortalaması 8,5 ± 3,1, AQP 8 İRS ortalaması 8,1 ± 2,9, AQP 9 ortalaması 9,2 ± 3,1 olarak saptandı.magnezyum sülfat alan hastaların plasentasında AQP 3 ve AQP 8 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla olduğu saptandı (p<0,05). AQP 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,19). 68

74 Preeklampsi grubunda antikoagülan alan/almayan hastaların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından karşılaştırmada, antikoagülan alanların AQP 3 İRS değerinin ortalaması 10,2 ± 2,8, AQP 8 İRS ortalaması 2,9 ± 9,0, AQP 9 ortalaması 9,8 ± 2,9, antikoagülan almayanların AQP 3 İRS ortalaması 8,2 ± 3,1, AQP 8 İRS ortalaması 7,7 ± 2,8, AQP 9 ortalaması 9,0 ± 3,3 olarak saptandı. Antikoagülan tedavisi alan hastaların plasentasında AQP 3 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla (p=0,002), AQP 8 ekspresyonu ise anlamlı olarak daha az olduğu saptandı (p=0,028). AQP 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,293). Kontrol grubundaki ve preeklampsi grubundaki hastaların İUGK olan ve olmayanları kendi içinde karşılaştrılarak AQP 3, 8 ve 9 İRS değerleri kıyaslandı. Preeklampsi grubunda İUGK olanların AQP 3 İRS ortalaması 10,5 ± 2,5, AQP 8 İRS ortalaması 8,9 ± 2,9, AQP 9 ortalaması 9,6 ± 3,2, İUGK olmayanların AQP 3 İRS ortalaması 9,2 ± 3,1, AQP 8 İRS ortalaması 8,6 ± 2,9, AQP 9 ortalaması 9,5 ± 2,9 olarak saptandı. Preeklampsi grubunda İUGK sı olan hastaların plasentalarında AQP 3'ün anlamlı daha fazla (p=0,031) eksprese olduğu, AQP 8 ve AQP 9 ekspresyon açısından anlamlı fark saptanmadığı görüldü (p>0,05). Kontrol grupta ise İUGK olanların AQP 3 İRS ortalaması 6,1 ± 3,7, AQP 8 İRS ortalaması 7,2 ± 1,9, AQP 9 ortalaması 8,1 ± 3,3, İUGK olmayanların AQP 3 İRS ortalaması 5,2 ± 3,2, AQP 8 İRS ortalaması 7,6 ± 2,4, AQP 9 ortalaması 7,1 ± 3,2 olarak saptandı. Kontrol grubunda İUGK olup ve olmayan hastalar arasında, AQP 3, 8 ve 9 açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Preeklampsi grubunda oligohidroamnios olup olmayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından karşılaştırmada, oligohidroamnios olanların AQP 3 İRS ortalaması 10,8 ± 2,7, AQP 8 İRS ortalaması 8,9 ± 3,8, AQP 9 ortalaması 8,5 ± 3,8, oligohidroamnios olmayanların AQP 3 İRS ortalaması 9,5 ± 2,9, AQP 8 İRS ortalaması 8,5 ± 2,9, AQP 9 ortalaması 9,8 ± 2,9 olarak saptandı. Preeklampsi grubunda oligohidroamnios olup olmayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05) Preeklamptik ve kontrol gruplarda yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu, baş çevresi, maternal ortalama arter basıncı, üre, doğum öncesi aldığı magnezyum sülfat süresi, UA PI si, S/D si, ASİ si ve plasentadaki AQP 3, 8 ve 9 İRS arasında olan korelasyona bakıldı. Preeklampsi grubunda yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi arttığında AQP 3, 8 ve 9 İRS değerinde anlamlı azalma izlenmektedir (p<0,05). Maternal ortalama arter basıncı artınca, AQP 3 ekspresyonu anlamlı artıp (p<0,05), AQP 8 ve 9 un ekspresyonu etkilenmemektedir (p>0,05), doğum öncesi aldığı magnezyum sülfat süresi 69

75 AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonunu anlamlı olarak değiştirmediğini saptadık (p>0,05). Anne kanında üre düzeyinin arttığında, AQP 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı artış izlenip (p<0,05), AQP 9 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır (p=0,094). Ultrasonografik bulgularda, UAPIartışı AQP 3 ve 8 ekspresyonunun artışı ile korele olup (p<0,05), AQP 9 ekspresyonunu etkilememektedir (p=0,088), UA S/D artışı AQP 8 ve 9 ekspresyonunun artışı ile korele olup (p<0,05), AQP 3 ekspresyonunu etkilememektedir (p>0,129). ASİ ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon saptanmadı (p>0,05). Kontrol grubunda yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon izlenmemektedir (p>0,05). Maternal ortalama arter basıncı artınca, AQP 9 ekspresyonu anlamlı artıp (p=0,005), AQP 3 ve 8 ekspresyonu etkilenmemektedir (p>0,05). Anne kanında üre düzeyinin arttığında, AQP 9 ekspresyonunda anlamlı azalma izlenip (p<0,046), AQP 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır (p>0,05). Ultrasonografik bulgularda, UA Pİ ve S/D si ile AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonu arasında anlamlı korelasyon saptanmadı (p>0,05), ASİ ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon saptanmadı (p>0,05). Olgularımızın bazılarına ait mikroskopik görünümler ve AQP ler ile boyanma özellikleri Şekil 4-6 da sunulmuştur. 70

76 A B Şekil 4. Akuaporin 3 ekspresyonu. A: Kontrol grubundaki olguda villusları döşeyen trofoblastik hücrelerde zayıf sitoplazmik ve kuvvetli apikal akuaporın 3 ekspresyonu (akuaporin 3 x 100), B: Preeklamptik olguda villusları döşeyen trofoblastik hücrelerde kuvvetli sitoplazmik ve apikal akuaporin3 ekspresyonu (akuaporin 3 x100) 71

77 A B Şekil 5. Akuaporin 8 ekspresyonu. A: Kontrol grubundaki olguda erken enfarktüs alanında sito- ve sinsityotrofoblastik hücrelerde kuvvetli sitoplazmik akuaporin 8 ekspresyonu (akuaporin 8 x 100), B: Preeklamptik olguda villusları döşeyen trofoblastik hücrelerde kuvvetli sitoplazmik, yer yer bazal kısımlarında yoğunlaşan granüler birikim ile karakterize akuaporin8 ekspresyonu (akuaporin 8 x 200) 72

78 A B Şekil 6. Akuaporin 9 ekspresyonu. A: Kontrol grubundaki olguda villusları döşeyen trofoblastik hücrelerde apikal ve sitoplazmik zayıf akuaporin 9 ekspresyonu (akuaporin 9 x 200), B: Preeklamptik olguda villusları döşeyen trofoblastik hücrelerde orta şiddette sitoplazmik akuaporin 9 ekspresyonu (akuaporin 9 x 200) 73

79 TARTIŞMA Preeklampsi; kardiyovasküler, hematolojik, renal, hepatik ve santral sinir sistemi üzerine etkileri ve bu sistemlerde meydana getirdiği patolojik değişikliklerle maternal morbidite ve mortaliteye neden olanönemli komplikasyonlara yol açan bir gebelik sorunudur Preeklampside oluşan patolofizyolojik değişiklikler, fetoplasental dolaşımı bozmakla birlikte, fetüsün hayatını da tehlikeye sokmaktadır. Yoğun araştırmalara rağmen preeklampsinin etyolojisi ve patofizyolojik mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Bu sebeple, preeklampsinin etkin bir tedavisi yoktur ve doğumun indüklenmesi tek tedavi seçeneğidir. Preeklampsideki plasental disfonksiyona yol açan mekanizmaları anlamaya çalışmak, gelecekte preeklampsinin etyolojisinin keşfedilmesinde ve etkili tedavisinin geliştirmesinde yardımcı olacaktır. Dünyada preeklampsi gebeliklerin %7,5 ini komplike etmektedir (38, 39). Nüfus temelli gebe kadın içeren Çin çalışmasında, preeklamptik vakaların %27,5 i hafif preeklampsi, %72,5 i ise ağır preeklampsi olarak tespit edilmiştir. Geç başlangıçlı preeklampsi ( 34 hafta), erken başlangıçlı preeklampsiden (<34 hafta) daha yaygındır, nüfus temelli çalışmada sırasıyla %2.72 ve %0.38 olduğu görülmektedir (42). Bizim çalışmamızda preeklamptik vakaların %65,7'si hafif preeklampsi kriterlerine uyarken, %34,3'ü ağır preeklamptikti. Gelişme haftasına göre %40,9'u erken başlangıçlı (34 haftanın altında), %59,1'i ise geç başlangıçlı preeklampsi (34 hafta ve üstü) olduğu bulundu. Çalışmamıza katılan preeklamptik yaş ortalaması 29,3 yıl olup ve bu sonuç literatür ile benzerlik göstermektedir (142). Doğum haftaları, yenidoğanların doğum kiloları, boy ve baş çevresi değerleri preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha düşük saptandı. Hafif preeklamptik 74

80 hastalardan %50,7 si, ağır preeklamptiklerden ise %80,6 sı 37. haftadan önce doğum yaptı. Literatürde preterm doğum oranı hafif preeklampsi için %14,4, ağır preeklampsi için %49,7 olarak verilmiştir (143). Kontrol grubumuzun ortalama gebelik haftası 37,6 hafta, preeklampsi grubundaki gebelerin ise 33,9 hafta olup, aralarında anlamlı fark saptanmaktadır, bu çalışmamızın zayif tarafı olarak ortaya çıkmaktadır. 171 preeklamptik vakayı maternal ve neonatal sonuçlar açısından değerlendiren bir çalışma, preeklamptik annelerden doğan bebeklerin %45,5 inin düşük ağırlıklı ( 2500 gr) olduğunu göstermektedir (144). Hastanemiz, Trakya bölgesinde özellikle riskli gebeliklerin ve preeklamptik olguların takip edildiği, en büyük sağlık merkezidir. Calışmamızda preterm preeklamptik vakaların sayısının literatüre göre daha yüksek olmasının nedeninin, hastanemizin üçüncü basamak bir merkez olması ve kliniğimize diğer sağlık kurulumlarından yüksek riskli hastaların sevk edilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Calışmamızda preeklampsi grubunda üre, kreatinin ve AST değerlerinin kontrol grubuna kıyasla istatistiksel anlamlıolarak daha yüksek olduğu, trombosit sayısı ve ALT değeri açısından iki grubun benzer olduğu saptandı ve bu sonuç lıteratür ile uyumlu idi (145). Preeklamptik plasentaların histolojik yapısını incelediğimizde vakaların plasentalarında anlamlı biçimde perivillos fibrin birikimi (hafif ve/veya yoğun) daha fazla izlendi. Villus içi damarlarda tromboz, preeklamptik vakaların %36,2 sinde, kontrol olgularının %1 inde ise saptandı ve preeklamptiklerde anlamlı olarak daha fazla idi. Akut aterozis, preeklamptik hastaların %42,9 unda saptanırken, sağlıklı gebelerin plasentalarında hiç izlenmedi. Korion patolojisi, erken ve geç enfarktüs, sinsitiyal knotting preeklamptik gebelerde kontrollere kıyasla anlamlı daha fazla olduğu bulundu. Kalsifikasyon ve umbilikal kord patolojisi açısındaniki grup arasında olan fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Histolojik parametrelerden hafif, ağır ve HELLP sendromlu grupları arasında anlamlı fark saptanmamasına rağmen, HELLP sendromu olan gebelerin plasentalarında (%64,7), hafif preeklamptik plasentalara (%39,3) kıyasla daha fazla akut ateroz izlenmekteydi. Erken başlangıçlı preeklampsi vakalarında villus içi trombozis, akut ateroz, korion patolojisi, enfarktüs ve sinsityal knotting erken preterm kontrol grubuna kıyasla, anlamlı olarak daha fazla izlendi. Geç başlangıçlı preeklampsi vakalarında villus içi trombozis, akut ateroz, korion patolojisi, enfarktüs ve sinsityal knotting geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla bulundu. Preeklampsiye özgü histolojik değişikliklerin, hastalığın şiddeti ile olan ilişkisidaha önce tarif edilmiştir (146). Diğer yandan, kronik inflamatuar ve plasental vazooklüzif lezyonların erken preeklamptik plasentalarda, premature kontrol 75

81 plasentalarından daha sık görüldüğü saptanmıştır (147). Preeklampside spiral arterlerin distal ucunda akut aterozis olarak tanımlanan obstrüktif bir lezyon oluşmaktadır (57). Bu lezyon erken başlangıçlı preeklampsi gibi, preeklampsinin daha şiddetli formları ile ilişkilidir (148). Sadece fizyolojik değil, çok sayıda patolojik durumlarda da rol oynayan akuaporinlerin, preeklampsinin gelişmesi ile olan ilişkisi son zamanlarda çok ilgi çekmektedir. Yapılan çalışmalar, bu proteinin preeklamptik plasentalarda farklı ekspresyona ve fonksiyona sahip olduğunu göstermektedir. AQP lerin primer fonksiyonları su transportu olmakla birlikte, AQP 8 in üre transportunda, AQP 3 ve 9 un ise hem üre hem de gliserol transportunda rol oynadıkları bilinmektedir. Bu üç akuaporinden sadece AQP 9 un preeklampside olan rolü araştırılıp, enerji dengesine dahil olduğu hipotezi kurulmuştur. AQP 9 un normal ve preeklamptik plasentalarda lokalizasyonunu inceleyen bır araştırmada, immunohistokimyasal yöntem ile AQP 9 un normal plasentalarda apikal; preeklamptik plasentalarda ise sadece apikal bölgede değil bazal bölgede ve sitoplazmada da yerleştiği gösterılmıstır (124). Diğer bir çalışmada AQP 3 ve 9 un normal term gebeliklerde sinsityotrofoblastlarda apikal membran yerleşimli olduğu saptandı (149). Literatür taramamızda AQP 3 ve 8 in preeklamptik plasentalarda sinsityotrofoblastlarda olan lokalizasyonunu araştıran bir yayına rastlayamadık. Çalışmamızda AQP 3, 8 ve 9 un normal ve preeklamptik plasentalarda ve umbilikal kordlarda olan lokalizasyonu ve ekspresyonu immunohistokimyasal yöntemle incelendi. Bunun hem lokalızasyonuna hem de akuaporinlerin boyanma yoğunluğu ve yaygınlığını gösteren İRS skorlarına bakıldı. Preeklamptik ve kontrol grupların plasentalarında AQP 3, 8 ve 9 un lokalizasyonunun değerlendirilmesinde, trofoblastik dokularda sinsityotrofoblastların apikal, sitoplazmik ve bazal membran boyanması açısından iki grup arasında anlamlı fark saptandı. Kontrol grubu plasentalarında AQP 3 ile sinsityotrofoblastların bazal membran boyanması hiç bir vakada izlenmeyip, preeklamptik vakaların %47,6 sında boyanma izlendi. Apikal membran ve sitoplazma boyanması her iki grupta izlenmekle birlikte, preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha fazla olguda görüldü. AQP 8, kontrol plasentaların sitotrofoblastlarında daha baskın sitoplazmik yerleşim gösterip, preeklamptik vakaların çoğunda bazal, sitoplazmik ve apikal olarak boyandı. AQP 9 her üç lokalizasyonda da preeklamptik olguların anlamlı olarak daha fazlasında izlendi. Umbilikal kord incelemesine gelindiğinde calışmamızda preeklamptik olgularda AQP 3 ve 9 un apikal, sitoplazmik ve bazal membran boyanmasının anlamlı daha fazla olduğuizlendi. AQP 8 ise apikal ve bazal membran boyanmasında preeklamptik ve kontrol 76

82 grupları arasında anlamlı fark göstermemekle birlikte, sitoplazmik boyanma preeklamptik vakaların daha fazlasında gözlendi.yapılan bir deneysel çalışmada, koyunların plasentalarında, fetal zarlarda ve umbilikal kordda AQP 9 ekspresyonu plasental dokuda ve umbilikal kordda saptamayıp, fetal zarlarda ekspresyonun olduğu saptanmıştır (150). Preeklampsi grubunu hafif, ağır ve HELLP sendromu gelişen vakalar olarak kendi içinde böldüğümüzde, AQP 3, 8 ve 9 un bu gruplar arasında hem plasentada hem de umbilikal kordda anlamlı bir fark göstermediğini tespit ettik. Çalışmamızda immünreaktivitenin değerlendirilmesinde kullanılan İRS nin kontrol ve preeklamptik grup arasında karşılaştırılmasında anlamlı fark izlendi. AQP 3, 8 ve 9 İRS değerleri hem plasentada hem de umbilikal kordda, preeklampsi grubunda anlamlı daha yüksek olduğunu bulduk. AQP 9 un preeklamptik plasentalarda ekspresyonunun, normal plasentalara kıyasla daha yüksek olduğu bilinmektedir (124). Literatür taramamızda AQP 3 ve 8 in preeklamptik plasentalarda veya umbilikal kordda olan ekspresyonunu araştıran bir yayına rastlayamadık. Preeklampsi grubunu hafif, ağır ve HELLP sendromu gelişen vakalar olarak kendi içinde böldüğümüzde, ağır preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değeri, hafif preeklampsi ile kıyaslandığında anlamlı olarak daha yüksek saptandı. AQP 8 ve 9 un İRS değerinde üç grup arasında da anlamlı fark tespit edilmedi. Preeklamptik vakaların erken ve geç başlangıçlı preeklampsi olarak grupladığımızda, erken başlangıçlı grupta AQP 3, 8 ve 9 un İRS değeri anlamlı olarak daha yüksek çıkmaktadır. Kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda, erken preterm kontrol vakalarının erken başlangıçlı preeklampsi grubuna göre İRS değeri anlamlı olarak daha düşük çıkmakta olup, geç preterm ve term kontrol grubuyla geç başlangıçlı preeklamptik vakalara baktığımızda, geç başlangıçlı preeklampsi grubunda AQP 3 ve 8 in İRS değeri, geç preterm ve term kontrol grubu ile kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir. Preeklampsi grubunda magnezyum sülfatalan ve almayanların arasında AQP 3, 8, 9 İRS açısından karşılaştırmada, magnezyum sülfat alan hastaların plasentalarında AQP 3 ve AQP 8 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla olduğu saptanıp, AQP 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı. Magnezyum sülfatın doğum öncesi uygulanan süresi ile AQP lerin İRS degerlerı korelasyonuna baktığımızda anlamlı bir ilişki saptanmadı.ikarashi ve ark. (151) yaptıkları çalışmada magnezyum sülfatın intestinal AQP 3 ekspresyonuna olan etkisi araştırmışlar. Magnezyum sülfat ile muamele edilmiş intestinal hücrelerde, magnezyumun düzeyi 1,4 kat arttığını, magnezyum sülfatın 6 saat sonra AQP 3 ekspresyonunu arttırmaya başladığını ve 12 saat sonra iki katına çıkardığını tespit etmişler. Okahira ve ark. (152) yine 77

83 intestinal hücreler üzerinde yaptıkları çalışmalarında magnezyumun 9 ve 12 saat sonra AQP 3 ekspresyonunu arttırdığını izlemişler. Euser ve ark. (153) hayvan deneyi çalışmasında, in vivo oluşturdukları eklampsi modeli üzerinde, magnezyum sülfatın AQP 4 ekspresyonunu etkilemediğini ortaya koymuşlar. Preeklampsi grubunda kortikosteroidalan ve almayanların arasında AQP 3, 8, 9 İRS açısından karşılaştırmada, iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. Choi ve ark. (154) kortizol uygulanan somon balıklarında, katmerli çene ve intestinal dokularda AQP 3 ve AQP 8 ekspresyonunun anlamlı olarak daha düşük olduğunu bulmuşlardır. Liu ve ark. (155) deneysel çalışmalarında deksametazonun larinks dokusunda, 30 dakika sonra AQP 1 ve AQP 5 ekspresyonunu azalttığını, 1 saat sonra ise AQP 1 düzeyinin arttığını, AQP 5 in ise kontrol grubuna göre daha düşük düzeyde seyrettıgını tespit etmişlerdır. Ben ve ark. (156) hava yolların epitel hücrelerinde deksametazon etkisiyle AQP 3 ve AQP 5 ekspresyonunun arttığını saptamışlar. Calısmamızda kontrol ve preeklamptik gruplarda antikoagülanalan ve almayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından karşılaştırmada, antikoagülan tedavisi alan hastaların plasentasında AQP 3 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla, AQP 8 ekspresyonu ise anlamlı olarak daha az olduğu saptanıp, AQP 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı. Literatür taramamızda antikoagülanların AQP lerin ekspresyonuna olan etkisini araştıran bir yayına rastlayamadık. Kontrol ve preeklamptik gruplarda İUGK olup olmayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından karşılaştırmada, preeklampsi grubunda İUGK sı olan hastaların plasentalarında AQP 3 anlamlı olarak daha fazla eksprese olup, AQP 8 ve AQP 9 ekspresyon açısından anlamlı fark saptanmadı. Kontrol grubunda İUGK olup, olmayan hastalar arasında, AQP 3, 8 ve 9 açısından anlamlı fark saptanmadı. Preeklampsi grubunda oligohidroamnios olup olmayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından karşılaştırmada, preeklampsi grubunda oligohidroamnios olup olmayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından anlamlı fark saptanmadı.aynı zamanda, preeklamptik ve kontrol gruplarında ASİ ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Tewari ve ark. (157) yaptıkları hayvan deneyi çalışmasında toksik madde uygulamasının sonucunda gelişen İUGK ve amniotik sıvı artması, AQP 1 in ekspresyonunun azalması ile birlikte ortaya çıkmaktaydı. Beall ve ark. (158) hayvan deneyi çalışmasında ASİ artması ile fetal membran yerleşimli AQP 1 in ve plasental yerleşimli AQP 1 ve AQP9 un ekspresyonunun azaldığını, plasental AQP 3 ekspresyonunun ise arttığını gösterdiler. Ayrıca Zhu ve ark. (123), oligohidroamniosu olan hastaların amniotik 78

84 membran ve koryonunda AQP 3 ekspresyonun azaldığını, plasental AQP 3 ün ekspresyonunun ise arttığını tespit etmişler. AQP 1 ile polihidroamniosun ilişkisini araştıran çalışmada, polihidroamniosda amniotik membranlarda AQP 1 in 33 kat artışı saptamış ancak bu artışın kompensatuar olarak geliştiği düşünulmüştür (121). Diğer bir çalışma, idiopatik polihidramniosta AQP 8 in amniotik membranlarda, AQP 9 un ise amniotik membranlarda ve korionda anlamlı artışını, plasentada ise her ikisinin anlamlı olarak azaldığını saptamıştır (122). Preeklampsi grubunda yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi arttığında AQP 3, 8 ve 9 İRS değerinde anlamlı azalma izlenmektedir. Kontrol grubunda ise yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon izlenmemektedir. Diğer taraftan yapılan çalışmalar, gebelik ilerledikçe plasenta üre geçirgenliğinde ve aynı zamanda AQP 3 ekspresyonunda hızlı bir artış gözlendiğini (119) vebununla birlikte trofoblast ve amniotik membranlarda AQP 8 ekspresyonunun gestasyonun 45. gününden sonra belirgin artış göstermekte olduğunu tespit etmişlerdır (120). Preeklamptik vakalarda, maternal ortalama arter basıncı artınca, AQP 3 ekspresyonu anlamlı artıp, AQP 8 ve 9 un ekspresyonu etkilenmemektedir, kontrol grubunda ise maternal ortalama arter basıncı artınca, AQP 9 ekspresyonu anlamlı artıp, AQP 3 ve 8 ekspresyonu etkilenmemektedir. Diğer bir çalışmada AQP 1 düzeyinin azalmasının, kan basıncında da düşüşe neden olduğu izlenmıstır (159). Aynı zamanda, son zamanlarda AQP 1 ekspresyonunun vazopressin ve camp agonistleri tarafından artırıldığını saptayan çalışmada, AQP 1 ekspresyonuna vazopressinin etkisinin camp yolağı ile ayarlandığı gösterilmiştir (133). Kan basıncı ıle AQP 3, 8 ve 9 ilıskısını ınceleyen baska calısmabulunmamaktadır.anne kanında preeklamptik vakalarda üre düzeyi arttığında, AQP 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı artış izlenip, AQP 9 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır, kontrol grubunda ise anne kanında üre düzeyi arttığında, AQP 9 ekspresyonunda anlamlı azalma izlenip, AQP 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır. Diğer taraftan, AQP 9 kanallarının üre difuzyonunda olan rolü de göz önüne alındığında, insan plasentasında UT-A bulunduğu tespit edilmiştir. AQP 9 UT-A nın fonksiyonunu tamamlayıp, üre uptake ve plasentadan elimine edilmesini sağlamaktadır (124). Ultrasonografik bulgularda, preeklampsi grubunda UA PI artışı AQP 3 ve 8 ekspresyonunun artışı ile korele olup, AQP 9 ekspresyonunu etkilememektedir, UA S/D artışı AQP 8 ve 9 ekspresyonunun artışı ile korele olup, AQP 3 ekspresyonunu etkilememektedir. 79

85 Kontrol grubunda ise UA PI ve S/D si ile AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonu arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Umbilikal PI plasental direncin umbilikal vasküler direncine olan oranına bağlıdırve artışı feto-plasental dolaşımın bozulması ile ilşkili olup fetal hipoksiyle sonuçlanmaktadır (160). Umbilikal S/D değerinin artması end-diastolik akımın azalmasını gösterip, fetal hipoksi ile ilişkilidir (161). Yamamoto ve ark. (162) yaptıkları çalışmada hipoksi şartlarında AQP 4, 5 ve 9 ekspresyonunun artması, AQP 3 ve 8 ekspresyonun ise azalmasını izlemişler. Preeklampsi gelişiminden sorumlu etken bilinmemektedir. Plazma membranı kanalları boyunca su moleküllerinin hareketlerinden sorumlu olan akuaporinlerin, enerji metabolizması ve apoptozis sırasında hücre hacmindeki değişiklikler ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Preeklampsi gibi bir plasental patoloji,yüzeysel implantasyon ve artmış apoptosis ile karakterize olup, anne ve fetus arasında göreceli bir hipoksiye neden olmaktadır. Bu nedenle, akuaporinlerin preeklampside enerji dengesindeki değişikliklerde ve apoptozis patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir.preeklampsi gelişiminde akuaporinlerin rolünün belirlenmesi, preeklampsi için etkin tedavi yaklaşımı bulmakta yardımcı olabilir. 80

86 SONUÇLAR Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Araştırma ve Uygulama Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü nde tarihleri arasında doğumu gerçekleşen, sağlıklı ve preeklamptik 210 gebenin plasentaları ve umbilikal kordları toplanıp, immünohistokimyasal belirteçler eşliğinde akuaporin 3, 8 ve 9 ekspresyonu incelendi.bu çalışma,plasenta ve umbilikal kordda AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonunun, perinatal ve neonatal sonuçlarla arasındaki ilişkinin araştırılması için tasarlandı ve aşağıdaki sonuçlar elde edildi; 1. Preeklamptik hastalarda apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 3 hem plasentada hemde umbilikal kordda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla olduğu izlendi. 2. Preeklamptik olguların plasentalarında bazal ve apikal yerleşimli AQP 8, ve umbilikal kordda sitoplazma yerleşimli AQP 8, kontrol vakaların plasentalarına kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlenmektedir. 3. Preeklamptik hastalarda apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 9 hem plasentada hemde umbilikal kordda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla olduğu tespit edildi. 4. HELLP sendromu olan hastaların plasentalarında bazal yerleşimli AQP 3 hafif preeklamptik gruba kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlendi. 5. Hafif preeklampsi, ağır preeklampsi ve HELLP sendromu grupları arasında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 8 ve 9 açısından anlamlı fark tespit edilmedi. 6. Erken başlangıçlı preeklampsi vakalarında bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 3, erken preterm kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlenmektedir. Geç 81

87 başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 3, geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlenmektedir. 7. Erken başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal ve bazal yerleşimli AQP 8, erken preterm kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlenmektedir. Geç başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal ve bazal yerleşimli AQP 8, geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlenmektedir. Sitoplazmik AQP 8 geç preterm ve term kontrol grubunda, geç başlangıçlı preeklamptik gruba göre anlamlı olarak daha fazla izlendi 8. Erken başlangıçlı preeklampsi ile erken preterm kontrol grubu arasında apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli AQP 9 açısından anlamlı fark tespit edilmedi. Geç başlangıçlı preeklampsi vakalarında apikal ve bazal yerleşimli AQP 9, geç preterm ve term kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla izlenmektedir. 9. Plasental yerleşimli AQP 3, 8 ve 9 un İRS değeri preeklamptik vakalarda anlamlı olarak daha yüksek izlendi. 10. Ağır preeklamptik plasentalarda AQP 3 İRS değeri hafif preeklampsi ile kıyaslandığında anlamlı olarak daha yüksek olduğu saptandı. AQP 8 ve 9 un İRS değeri açısından üç grup arasında da anlamlı fark tespit edilmedi. 11. Erken preeklamptik plasentalarda AQP 3, 8 ve 9 un İRS değeri, erken preterm kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksektir. 12. Geç başlangıçlı preeklampsi grubunda AQP 3 ve 8 in İRS değeri geç preterm ve term kontrol grubu ile kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir. 13. Preeklamptik ve kontrol gruplarda kortikosteroidalan ve almayanların arasında AQP 3, 8, 9 İRS açısından anlamlı fark saptanmadı. 14. Magnezyum sülfat alan hastaların plasentalarında AQP 3 ve AQP 8 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla olduğu saptandı. AQP 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı. 15. Antikoagülan tedavisi alan hastaların plasentasında AQP 3 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla, AQP 8 ekspresyonu ise anlamlı olarak daha az olduğu saptandı. AQP 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı. 16. Preeklampsi grubunda İUGK sı olan hastaların plasentalarında AQP 3 anlamlı olarak daha fazla eksprese olup, AQP 8 ve AQP 9 ekspresyon açısından anlamlı fark saptanmadı. Kontrol grubunda İUGK olup ve olmayan hastalar arasında, AQP 3, 8 ve 9 açısından anlamlı fark saptanmadı. 82

88 17. Preeklamptik gruplta oligohidroamnios olup olmayanların arasında AQP 3, 8 ve 9 İRS açısından anlamlı fark saptanmadı. 18. Preeklampsi grubunda yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi arttığında AQP 3, 8 ve 9 İRS değerinde anlamlı azalma izlenmektedir. Kontrol grubunda ise yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon izlenmemektedir. 19. Maternal ortalama arter basıncı artınca, AQP 3 ekspresyonu anlamlı artıp, AQP 8 ve 9 un ekspresyonu etkilenmemektedir. Kontrol grubunda ise maternal ortalama arter basıncı artınca, AQP 9 ekspresyonu anlamlı artıp, AQP 3 ve 8 ekspresyonu etkilenmemektedir. 20. Annenin doğum öncesi aldığı magnezyum sülfat süresi AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonunu anlamlı olarak değiştirmediğini saptadık. 21. Anne kanında üre düzeyinin arttığında, AQP 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı artış izlenip, AQP 9 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır. Kontrol grubunda ise anne kanında üre düzeyinin arttığında, AQP 9 ekspresyonunda anlamlı azalma izlenip,aqp 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır. 22. Ultrasonografik bulgularda, UA Pİ artışı AQP 3 ve 8 ekspresyonunun artışı ile korele olup, AQP 9 ekspresyonunu etkilememektedir, UAS/D artışı AQP 8 ve 9 ekspresyonunun artışı ile korele olup, AQP 3 ekspresyonunu etkilememektedir. ASİ ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Kontrol grubun ultrasonografik bulgularında, UA Pİ ve S/D si ile AQP 3, 8 ve 9 ekspresyonu arasında anlamlı korelasyon saptanmadı, ASİ ile AQP 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. 83

89 ÖZET Bu çalışmanın amacı plasenta ve umbilikal kordda akuaporin 3, 8 ve 9 ekspresyonunun, perinatal ve neonatal sonuçlarla arasındaki olan bağlantıyı aydınlatmaya çalışmaktı. Kasım 2012 ile Mayıs 2014 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Araştırma ve Uygulama Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü nde doğumu gerçekleşen sağlıklı ve preeklamptik olgular çalışmaya dahil edildi. Olguların plasental ve umbilikal korddan alınan kesitlerinden Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Araştırma ve Uygulama PatolojiBölümü nde parafin blokları oluşturulup, akuaporın 3, 8 ve 9 un antikorları kullanılarak, akuaporinlerin lokalizasyonu ve immünreaktivite skoru değerlendirildi. Çalışmada preeklamptik hastalarda apikal, bazal ve sitoplazmik yerleşimli akuaporin 3 ve 9, hem plasentada hemde umbilikal kordda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha fazla olduğu saptandı. Akuaporin 8 in bazal ve apikal lokalizasyonu preeklamptik olguların plasentalarında daha fazla izlenip, umbilikal kordda ise sitoplazma yerleşimli akuaporin 8, preeklamptik vakalarda daha fazla izlendi. İmmünreaktivitenin değerlendirilmesinde, plasental yerleşimli akuaporin 3, 8 ve 9 un immünreaktivite skoru preeklamptik vakalarda anlamlı olarak daha yüksek izlendi. Preeklamptik ve kontrol gruplarında kortikosteroidalan ve almayanların arasında akuaporin 3, 8, 9 immünreaktivite skoru açısından anlamlı fark saptanmayıp, magnezyum sülfat alan hastaların plasentasında akuaporin 3 ve akuaporin 8 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla olduğu bulundu. Akuaporin 9 ekspresyonu açısından sonuclar benzerdı. Diğer taraftan da annenin doğum öncesi aldığı magnezyum sülfat süresi akuaporin 3, 8 ve 9 ekspresyonunu anlamlı olarak değiştirmediği saptandı. Antikoagülan tedavisi alan hastaların 84

90 plasentasında akuaporin 3 ekspresyonu anlamlı olarak daha fazla, akuaporin 8 ekspresyonu ise anlamlı olarak daha az olduğu goruldu, fakat akuaporin 9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı. Preeklampsi grubunda intrauterine gelişme kısıtlığı olan hastaların plasentalarında akuaporin 3 anlamlı olarak daha fazla eksprese olup, akuaporin 8 ve akuaporin9 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptanmadı. Preeklampsi grubunda oligohidroamnios olup olmayanların arasında akuaporin 3, 8 ve 9 İRS açısından anlamlı fark saptanmadı. Preeklampsi grubunda yenidoğanın doğum haftası, doğum ağırlığı, boyu ve baş çevresi arttığında akuaporin 3, 8 ve 9 İRS değerinde anlamlı azalma izlenmekte olup, maternal ortalama arter basıncı artınca, akuaporin 3 ekspresyonunda anlamlı artış saptanmaktadır. Maternal kanda üre düzeyi arttığında, akuaporin 3 ve 8 ekspresyonunda anlamlı artış izlenip, akuaporin 9 ekspresyonunda anlamlı değişiklik saptanmamaktadır. Ultrasonografik bulgulara baktığımızda, Umbilikal arter PI artışı akuaporin 3 ve 8 ekspresyonunun artışı ile korele olup, akuaporin 9 ekspresyonunu etkilememektedir, UA S/D artışı akuaporin 8 ve 9 ekspresyonunun artışı ile korele olup, akuaporin3 ekspresyonunu etkilememektedir. Amniotik sıvı indeksi ile akuaporin 3, 8 ve 9 un arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Sonuç olarak preeklamptik ve kontrol plasenta ve umbilikal kordların akuaporin 3, 8 ve 9 ile yapılan immünohistokimyasal değerlendirmede, akuaporinlerin lokalizasyonu ve immünreaktivite skoru ile preeklampsi arasında anlamlı bir ilişki olduğu görüldü. Anahtar kelimeler: Preeklampsi, plasenta, akuaporin 3, akuaporin 8, akuaporin 9 85

91 THE EXPRESSION OF AQUAPORINS IN PLACENTA AND FETAL MEMBRANES IN NORMAL PREGNANCIES AND PREGNANCIES COMPLICATED BY PREECLAMPSIA, PERINATAL AND NEONATAL OUTCOMES SUMMARY The aim of this study was to compare aquaporin levels in normal and preeclamptic placentas and umbilical cords and correlate aquaporin expression with perinatal and neonatal outcomes. This study involves 105 pregnant women with preeclampsia and 105 women with normal pregnancy, who applied to Trakya University, Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology between November 2012 and May 2014 and their neonates.over the period of one year and six months the human fetal placentas and umblical cords from cesarean section and normal vaginal deliveries of normal and preeclamptic pregnancies was gathered. Immediately after delivery, placentas and umbilical cords were sampled and prepeared for immunohistochemistry in the Pathology Department to Trakya University, Faculty of Medicine. At the end of the study, we compared aquaporin 3, 8 and 9 levels in normal and preeclamptic placentas and found out high expression of aquaporin 3 and 9 in the apical, basal membrane and cytoplasm of the of preeclamptic syncytiotrophoblast. We assumed that apical and basal localized placental aquaporin 8 and cytoplasmic localaized umbilical aquaporin 8 is higher expressed in preeclamptic syncytiotrophoblasts, than in normal. To evaluate the 86

92 intensity of staining and proportion of cells expressing aquaporins 3,8 and 9 immunoreactive score was assessed. Aquaporins 3, 8 and 9 immunoreactive score was significantly higher in preeclamptic placentas. Among those who received steroids in preeclamptic and control groups, there was no significant difference inaquaporins 3, 8, 9 immunoreactive score. Placental aquaporin 3 and 8 expression was significantly higher in cases treated with magnesium sulfate before delivery, aquaporin 9 difference was not significant, from the other side the duration of prenatalmagnesium sulfate treatment did not significantly alter the aquaporins 3, 8 and 9 expression. In the placentas of patients who received anticoagulant therapy was significantly more expression of aquaporins 3 and 8, however there was no difference in aquaporin 9 expression. Expression of aquaporin 3 in preeclamptic placentas significantly higher than in controls, however there was no difference in aquaporin 8 and 9 expression. Expression of aquaporins 3, 8 and 9 was not significantly different in preeclamptic placentas of pregnants with or without oligohydroamniosis. We also explored is there any correlation between aquaporin expression and perinatal and neonatal outcomes and found out that, in preeclamptic group of gestational week, newborn s birth weight, length and head circumference increase was associated with significant decrease of aquaporin 3, 8 and 9 expression, high maternal mean arterial pressure was associated with increased aquaporin 3 expression, raise of maternal blood urea levelwas associated with significantly increased expression of aquaporins 3 and 8. When we evaluated ultrasonographic findings, umbilical arter pulsatile index increase was associaeted with increased expression of aquaporins 3 and 8, umbilical arter systolic to diastolic ratiorise was correlated with increased expression of aquaporin 8 and 9. There was no significant correlation between aquaporins 3, 8 and 9 and amniotic fluid index. Key Words:Preeclampsia, placenta, aquaporin 3, aquaporin 8, aquaporin 9 87

93 KAYNAKLAR 1. Meekins JW, Pijnenborg R, Hanssens M, McFadyen IR, van Asshe A. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies. BJOG. 1994;101(8): Alexander BT, Bennett WA, Khalil RA, Granger JP. Preeclampsia: linking placental ischemia with cardiovascular-renal dysfunction. News Physiol Sci. 2001;16: Smets EM, Visser A, Go AT, van Vugt JM, Oudejans CB. Novel biomarkers in preeclampsia. Clin Chim Acta. 2006;364(1-2): Brosens JJ, Pijnenborg R, Brosens IA. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies: a review of the literature. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(5): Pijnenborg R, Robertson WB, Brosens I, Dixon G. Review article: trophoblast invasion and the establishment of haemochorial placentation in man and laboratory animals. Placenta. 1981;2(1): Prefumo F, Sebire NJ, Thilaganathan B. Decreased endovascular trophoblast invasion in first trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices. Hum Reprod. 2004;19(1): Eren N. Öztek Z. Halk sağlığının gelişimi. HalkIn sağlığında temel bilgiler Ankara Güneş Kitabevi : Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet. 2001;357(9251): Tsukaguchi H, Shayakul C, Berger UV, Mackenzie B, Devidas S, Guggino WB, et al. Molecular characterization of a broad selectivity neutral solute channel. J Biol Chem. 1998;273(38):

94 10. Ishibashi K, Kuwahara M, Gu Y, Tanaka Y, Marumo F, Sasaki S. Cloning and functional expression of a new aquaporin (AQP9) abundantly expressed in the peripheral leukocytes permeable to water and urea, but not to glycerol. Biochem Biophys Res Commun. 1998;244(1): Yasui M, Hazama A, Kwon TH, Nielsen S, Guggino WB, Agre P. Rapid gating and anion permeability of an intracellular aquaporin. Nature. 1999;402(6758): Ishibashi K, Kuwahara M, Kageyama Y, Tohsaka A, Marumo F, Sasaki S. Cloning and functional expression of a second new aquaporin abundantly expressed in testis. Biochem Biophys Res Commun. 1997;237(3): Mann SE, Ricke EA, Yang BA, Verkman AS, Taylor RN. Expression and localization of aquaporin 1 and 3 in human fetal membranes. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(4): Wang S, Kallichanda N, Song W, Ramirez BA, Ross MG. Expression of aquaporin-8 in human placenta and chorioamniotic membranes: evidence of molecular mechanism for intramembranous amniotic fluid resorption. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(5): Wang S, Chen J, Beall M, Zhou W, Ross MG. Expression of aquaporin 9 in human chorioamniotic membranes and placenta. Am J Obstet Gynecol. 2004;191(6): De Falco M, Cobellis L, Torella M, Acone G, Varano L, Sellitti A, et al. Downregulation of aquaporin 4 in human placenta throughout pregnancy. In Vivo. 2007;21(5): Carbrey JM, Agre P. Discovery of the aquaporins and development of the field. Handb Exp Pharmacol. 2009(190): Castellucci M, Kaufmann P. Basic structure of the villous trees. Pathology of the Human Placenta p De Wolf F, De Wolf-Peeters C, Brosens I, Robertson WB. The human placental bed: electron microscopic study of trophoblastic invasion of spiral arteries. Am J Obstet Gynecol. 1980;137(1): Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small-for-gestational age infants.bjog. 1986;93(10): Mayhew TM, Simpson RA. Quantitative evidence for the spatial dispersal of trophoblast nuclei in human placental villi during gestation. Placenta. 1994;15(8): Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap Iii LC, Hankins GDV. The placenta and fetal membranes. Williams Obstetrics. 1997;21: Piasek M, Blanusa M, Kostial K, Laskey JW. Placental cadmium and progesterone concentrations in cigarette smokers. Reprod Toxicol. 2001;15(6):

95 24. Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Pathophysiology of intrauterine growth retardation: role of the placenta. Acta Paediatr Suppl. 1997;423: Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000;183(1):S1-s Cunningham FG MDP, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LJ, Hankins GDV, Clark SL.. Williams Obstetrics. Williams Obstetrics. 21 ed. Connecticut: McGraw-Hill; p Haddad B, Sibai BM. Chronic hypertension in pregnancy. Ann Med. 1999;31(4): Sibai BM, Lindheimer M, Hauth J, Caritis S, VanDorsten P, Klebanoff M, et al. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. 1998;339(10): Levine R, Ewell M, Hauth J, Curet L, Catalano P, Morris C, et al. Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure of 15 mm Hg to a level< 90 mm Hg in association with proteinuria? Am J Obstet Gynecol. 2000;183(4): Practice ACoO. Practice bulletin# 33: diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. 2002;99(1): Gebelik hipertansiyonu preeklampsi-eklampsi KE. İçerisinden: Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. Obstetrik maternal fetal tıp ve perinatoloji Medikal nobel Ankara Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2013;122(5): Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno kkj, Gilstrap LJ, Hankins GDV, Clark SL. Williams Obstetrics 21th ed. Connecticut: the McGraw Hill Co; p Guidotti R, Jobson D. Detecting pre-eclampsia: a practical guide. Using and maintaining blood pressure equipment ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet. 2002;77(1): Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. N Engl J Med. 1992;326(14): Sibai BM. Pitfalls in diagnosis and management of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1988;159(1):

96 38. Dolea C, AbouZahr C. Global burden of hypertensive disorders of pregnancy in the year GBD 2000 Working Paper, World Health Organization, Geneva. who. int/evidence/bod b. Global Burden of Obstructed Labor in the Year GBD 2000 Working Paper, World Health Organization, Geneva. who. int/evidence/bod, Wallis AB, Saftlas AF, Hsia J, Atrash HK. Secular trends in the rates of preeclampsia, eclampsia, and gestational hypertension, United States, Am J Obstet Gynecol. 2008;21(5): Hutcheon JA, Lisonkova S, Joseph KS. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011;25(4): Ananth CV, Keyes KM, Wapner RJ. Pre-eclampsia rates in the United States, : age-period-cohort analysis. BMJ. 2013;347:f Lisonkova S, Joseph KS. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(6):544.e1-.e Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, Esterlitz JR, Sibai B, Curet LB, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol. 2000;95(1): Chesley LC, Cooper DW. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women. BJOG. 1986;93(9): Friedman EA, Neff RK. Pregnancy hypertension: a systematic evaluation of clinical diagnostic criteria: PSG Publishing Company; Saftlas AF, Olson DR, Franks AL, Atrash HK, Pokras R. Epidemiology of preeclampsia and eclampsia in the United States, Am J Obstet Gynecol. 1990;163(2): Eskenazi B, Fenster L, Sidney S. A multivariate analysis of risk factors for preeclampsia. JAMA. 1991;266(2): Abi-Said D, Annegers JF, Combs-Cantrell D, Frankowski RF, Willmore LJ. Case-control study of the risk factors for eclampsia. Am J Epidemiol. 1995;142(4): Dekker GA, Sibai BM. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(5): Moore-Maxwell CA, Robboy SJ. Placental site trophoblastic tumor arising from antecedent molar pregnancy. Gynecol Oncol. 2004;92(2): Nugent CE, Punch MR, Barr M, Jr., LeBlanc L, Johnson MP, Evans MI. Persistence of partial molar placenta and severe preeclampsia after selective termination in a twin pregnancy. Obstet Gynecol. 1996;87(5 Pt 2):

97 52. Matsuo K, Kooshesh S, Dinc M, Sun CC, Kimura T, Baschat AA. Late postpartum eclampsia: report of two cases managed by uterine curettage and review of the literature. Am J Perinatol. 2007;24(4): Kaufmann P, Black S, Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia. Biol Reprod. 2003;69(1): Pijnenborg R, Vercruysse L, Hanssens M. The uterine spiral arteries in human pregnancy: facts and controversies. Placenta. 2006;27(9-10): Nicolaides KH RG, Hecher K. Plasental ve Fetal Doppler p Starzyk KA, Salafia CM, Pezzullo JC, Lage JM, Parkash V, Vercruysse L, et al. Quantitative differences in arterial morphometry define the placental bed in preeclampsia. Hum Pathol. 1997;28(3): Katabuchi H, Yih S, Ohba T, Matsui K, Takahashi K, Takeya M, et al. Characterization of macrophages in the decidual atherotic spiral artery with special reference to the cytology of foam cells. Med Electron Microsc. 2003;36(4): Dommisse J, Tiltman AJ. Placental bed biopsies in placental abruption. BJOG. 1992;99(8): Salafia CM, Pezzullo JC, López-Zeno J, Simmens S, Minior VK, Vintzileos AM. Placental pathologic features of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1995;173(4): Zygmunt M. Placental circulation: Clinical significance. Early pregnancy. 2001;5(1): Ong SS, Baker PN, Mayhew TM, Dunn WR. Remodeling of myometrial radial arteries in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(2): Pritchard JA, Cunningham FG, Pritchard SA. The Parkland Memorial Hospital protocol for treatment of eclampsia: evaluation of 245 cases. Am J Obstet Gynecol. 1984;148(7): Cunningham FG GN, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD. Williams Obstetric. 21 ed: McGraw Hill; p Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol. 2000;96(1): Ylikorkala O, Viinikka L. The role of prostaglandins in obstetrical disorders. Bailliere-s Clin Obstet Gynaecol. 1992;6(4):

98 66. Meagher EA, FitzGerald GA. Disordered eicosanoid formation in pregnancy-induced hypertension. Circulation. 1993;88(3): D'Anna R, Baviera G, Corrado F, Crisafulli A, Ientile R, Buemi M, et al. Neurokinin B and nitric oxide plasma levels in pre-eclampsia and isolated intrauterine growth restriction. BJOG. 2004;111(10): Di Iorio R, Marinoni E, Anceschi MM, Emiliani S, Letizia C, Cosmi EV. Amniotic fluid endothelin-1 levels are increased in pregnancy-induced hypertension and intrauterine growth retardation. Am J Reprod Immunol. 1996;36(5): Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5): Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1): Hayashi M. Aetiology of pre-eclampsia and thrombophilic genetic mutations. Clin Sci. 2003;105(3): Myatt L, Cui X. Oxidative stress in the placenta. Histochem Cell Biol. 2004;122(4): von Dadelszen P, Magee LA. Could an infectious trigger explain the differential maternal response to the shared placental pathology of preeclampsia and normotensive intrauterine growth restriction? Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(7): Cnattingius S, Mills JL, Yuen J, Eriksson O, Salonen H. The paradoxical effect of smoking in preeclamptic pregnancies: smoking reduces the incidence but increases the rates of perinatal mortality, abruptio placentae, and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 1997;177(1): Mello G, Parretti E, Fatini C, Riviello C, Gensini F, Marchionni M, et al. Low-molecularweight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Hypertension. 2005;45(1): Cotton DB, Lee W, Huhta JC, Dorman KF. Hemodynamic profile of severe pregnancyinduced hypertension. Am J Obstet Gynecol.1988;158(3 Pt 1): Cotton DB, Gonik B, Dorman KF. Cardiovascular alterations in severe pregnancyinduced hypertension: acute effects of intravenous magnesium sulfate. Am J Obstet Gynecol. 1984;148(2): Sibai BM, Spinnato JA, Watson DL, Lewis JA, Anderson GD. Eclampsia. IV. Neurological findings and future outcome. Am J Obstet Gynecol. 1985;152(2):

99 79. Samuels P, Main EK, Tomaski A, Mennuti MT, Gabbe SG, Cines DB. Abnormalities in platelet antiglobulin tests in preeclamptic mothers and their neonates. Am J Obstet Gynecol. 1987;157(1): Weiner CP, Brandt J. Plasma antithrombin III activity: an aid in the diagnosis of preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1982;142(3): Bell WR. Disseminated intravascular coagulation. The Johns Hopkins medical journal. 1980;146(6): Saleh AA, Bottoms SF, Welch RA, Ali AM, Mariona FG, Mammen EF. Preeclampsia, delivery, and the hemostatic system. Am J Obstet Gynecol. 1987;157(2): Roberts JM, Bell MJ. If we know so much about preeclampsia, why haven-t we cured the disease? J Reprod Immunol. 2013;99(1): Dennis EJ MO, Hester LL. The Preeclampsia- eclampsia Syndrome. In: DN ID, editor. Obstetrics and Gynecology Philadelphia: Harper and Row; p Goodman RP, Killam AP, Brash AR, Branch RA. Prostacyclin production during pregnancy: comparison of production during normal pregnancy and pregnancy complicated by hypertension. Am J Obstet Gynecol. 1982;142(7): Muller F, Savey L, Le Fiblec B, Bussières L, Ndayizamba G, Colau JC, et al. Maternal serum human chorionic gonadotropin level at fifteen weeks is a predictor for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(1): Hirai N, Yanaihara T, Nakayama T, Ishibashi M, Yamaji T. Plasma levels of atrial natriuretic peptide during normal pregnancy and in pregnancy complicated by hypertension. Am J Obstet Gynecol. 1988;159(1): Axt-Fliedner R. Second trimester uterine artery Doppler ultrasound as a screening test for adverse pregnancy outcome. Clin Exp Obstet Gynecol. 2004;31(1): Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009;33(3): Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1982;142(2): Audibert F, Friedman SA, Frangieh AY, Sibai BM. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol ;175(2): Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol. 1993;169(4):

100 93. Hupuczi P, Nagy B, Sziller I, Rigo B, Hruby E, Papp Z. Characteristic laboratory changes in pregnancies complicated by HELLP syndrome. Hypertens Pregnancy. 2007;26(4): Isler CM, Rinehart BK, Terrone DA, Martin RW, Magann EF, Martin JN, Jr. Maternal mortality associated with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol.1999;181(4): Martin JN, Jr., Rinehart BK, May WL, Magann EF, Terrone DA, Blake PG. The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classification. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(6 Pt 1): Knuist M, Bonsel GJ, Zondervan HA, Treffers preeklamptik. Low sodium diet and pregnancy-induced hypertension: a multi-centre randomised controlled trial. BJOG. 1998;105(4): Levine RJ, Hauth JC, Curet LB, Sibai BM, Catalano PM, Morris CD, et al. Trial of calcium to prevent preeclampsia. N Engl J Med. 1997;337(2): Olsen SF, Secher NJ, Tabor A, Weber T, Walker JJ, Gluud C. Randomised clinical trials of fish oil supplementation in high risk pregnancies. Fish Oil Trials In Pregnancy (FOTIP) Team. BJOG. 2000;107(3): Ebrashy A, Ibrahim M, Marzook A, Yousef D. Usefulness of aspirin therapy in high-risk pregnant women with abnormal uterine artery Doppler ultrasound at weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial. Croat Med J. 2005;46(5): Vainio M, Kujansuu E, Iso-Mustajarvi M, Maenpaa J. Low dose acetylsalicylic acid in prevention of pregnancy-induced hypertension and intrauterine growth retardation in women with bilateral uterine artery notches. BJOG. 2002;109(2): Chappell LC, Seed PT, Briley AL, Kelly FJ, Lee R, Hunt BJ, et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet. 1999;354(9181): Madazlı R. Gebelik ve hipertansiyon/preeklampsi yönetimi. Maternal-fetal Tıp ve Perinatoloji Derneği Tanı ve Tedavi Kılavuzları. 2005: Hoffmann EK, Lambert IH, Pedersen SF. Physiology of cell volume regulation in vertebrates. Physiol Rev. 2009;89(1): Wehner F, Olsen H, Tinel H, Kinne-Saffran E, Kinne RK. Cell volume regulation: osmolytes, osmolyte transport, and signal transduction. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2003;148: Lang F, Busch GL, Ritter M, Volkl H, Waldegger S, Gulbins E, et al. Functional significance of cell volume regulatory mechanisms. Physiol Rev. 1998;78(1):

101 106. Badaut J, Ashwal S, Obenaus A. Aquaporins in cerebrovascular disease: a target for treatment of brain edema? Cerebrovasc Dis. 2011;31(6): Smith BL, Agre P. Erythrocyte Mr 28,000 transmembrane protein exists as a multisubunit oligomer similar to channel proteins. J Biol Chem. 1991;266(10): Preston GM, Carroll TP, Guggino WB, Agre P. Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein. Science. 1992;256(5055): Fushimi K, Uchida S, Hara Y, Hirata Y, Marumo F, Sasaki S. Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney collecting tubule. Nature. 1993;361(6412): Agre P, Sasaki S, Chrispeels MJ. Aquaporins: a family of water channel proteins. The Am J Physiol. 1993;265(3 Pt 2):F Nelson DL CM. Principles of Biochemistry. 4th ed. New York: W H Freeman Company; p Takata K, Matsuzaki T, Tajika Y. Aquaporins: water channel proteins of the cell membrane. Prog Histochem Cytochem. 2004;39(1): Ishibashi K. New members of mammalian aquaporins: AQP10-AQP12. Handb Exp Pharmacol. 2009(190): Agre P, Kozono D. Aquaporin water channels: molecular mechanisms for human diseases. FEBS Lett. 2003;555(1): Agre P, King LS, Yasui M, Guggino WB, Ottersen OP, Fujiyoshi Y, et al. Aquaporin water channels-from atomic structure to clinical medicine. J Physiol. 2002;542(Pt 1): Gonen T, Walz T. The structure of aquaporins. Q Rev Biophys. 2006;39(4): Laski ME. Structure-function relationships in aquaporins. Semin Nephrol. 2006;26(3): Damiano AE. Review: Water channel proteins in the human placenta and fetal membranes. Placenta. 2011;32 Suppl 2:S Liu H, Wintour EM. Aquaporins in development - a review. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3: Liu H, Wintour EM. Aquaporins in development-a review. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3(1): Mann SE, Dvorak N, Gilbert H, Taylor RN. Steady-state levels of aquaporin 1 mrna expression are increased in idiopathic polyhydramnios. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(3):

102 122. Zhu X, Jiang S, Hu Y, Zheng X, Zou S, Wang Y, et al. The expression of aquaporin 8 and aquaporin 9 in fetal membranes and placenta in term pregnancies complicated by idiopathic polyhydramnios. Early Hum Dev. 2010;86(10): Zhu XQ, Jiang SS, Zhu XJ, Zou SW, Wang YH, Hu YC. Expression of aquaporin 1 and aquaporin 3 in fetal membranes and placenta in human term pregnancies with oligohydramnios. Placenta. 2009;30(8): Damiano AE, Zotta E, Ibarra C. Functional and molecular expression of AQP9 channel and UT-A transporter in normal and preeclamptic human placentas. Placenta. 2006;27(11-12): Carbrey JM, Gorelick-Feldman DA, Kozono D, Praetorius J, Nielsen S, Agre P. Aquaglyceroporin AQP9: solute permeation and metabolic control of expression in liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5): Badaut J, Regli L. Distribution and possible roles of aquaporin 9 in the brain. Neuroscience. 2004;129(4): Badaut J. Aquaglyceroporin 9 in brain pathologies. Neuroscience. 2010;168(4): Jablonski EM, Webb AN, McConnell NA, Riley MC, Hughes FM, Jr. Plasma membrane aquaporin activity can affect the rate of apoptosis but is inhibited after apoptotic volume decrease. American journal of physiology Cell physiology. 2004;286(4):C Huppertz B, Frank HG, Reister F, Kingdom J, Korr H, Kaufmann P. Apoptosis cascade progresses during turnover of human trophoblast: analysis of villous cytotrophoblast and syncytial fragments in vitro. Lab Invest. 1999;79(12): Leung DN, Smith SC, To KF, Sahota DS, Baker PN. Increased placental apoptosis in pregnancies complicated by preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(6): Wang S, Amidi F, Beall M, Gui L, Ross MG. Aquaporin 3 expression in human fetal membranes and its up-regulation by cyclic adenosine monophosphate in amnion epithelial cell culture. J Soc Gynecol Investig. 2006;13(3): Wang S, Chen J, Au KT, Ross MG. Expression of aquaporin 8 and its up-regulation by cyclic adenosine monophosphate in human WISH cells. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(4): Belkacemi L, Beall MH, Magee TR, Pourtemour M, Ross MG. AQP1 gene expression is upregulated by arginine vasopressin and cyclic AMP agonists in trophoblast cells. Life Sci. 2008;82(25-26): Bajoria R, Ward S, Sooranna SR. Influence of vasopressin in the pathogenesis of oligohydramnios-polyhydramnios in monochorionic twins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;113(1):

103 135. Marino GI, Castro-Parodi M, Dietrich V, Damiano AE. High levels of human chorionic gonadotropin (hcg) correlate with increased aquaporin-9 (AQP9) expression in explants from human preeclamptic placenta. Reprod Sci. 2010;17(5): Cheung KH, Leung CT, Leung GP, Wong PY. Synergistic effects of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and aquaporin-9 in the rat epididymis. Biol Reprod. 2003;68(5): Faller DP, Egan DA, Ryan MP. Evidence for location of the CFTR in human placental apical membrane vesicles. Am J Physiol. 1995;269(1 Pt 1):C Castro-Parodi M, Levi L, Dietrich V, Zotta E, Damiano AE. CFTR may modulate AQP9 functionality in preeclamptic placentas. Placenta. 2009;30(7): Kuriyama H, Shimomura I, Kishida K, Kondo H, Furuyama N, Nishizawa H, et al. Coordinated regulation of fat-specific and liver-specific glycerol channels, aquaporin adipose and aquaporin 9. Diabetes. 2002;51(10): Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care. 2004;8(4):R Metindir J, Dilek GB, Pak I. Staining characterization by immunohistochemistry of tumor cancer antigen in patients with endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2008;29(5): Dawson LM, Parfrey PS, Hefferton D, Dicks EL, Cooper MJ, Young D, et al. Familial risk of preeclampsia in Newfoundland: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7): Ye C, Ruan Y, Zou L, Li G, Li C, Chen Y, et al. The 2011 Survey on Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP) in China: Prevalence, Risk Factors, Complications, Pregnancy and Perinatal Outcomes. PloS One. 2014;9(6):e Kiondo P, Tumwesigye NM, Wandabwa J, Wamuyu-Maina G, Bimenya GS, Okong P. Adverse neonatal outcomes in women with pre-eclampsia in Mulago Hospital, Kampala, Uganda: a cross-sectional study. Pan Afr Med J. 2014;17 Suppl 1: Makuyana D, Mahomed K, Shukusho FD, Majoko F. Liver and kidney function tests in normal and pre-eclamptic gestation--a comparison with non-gestational reference values. Cent Afr J Med. 2002;48(5-6): Salafia CM, Pezzullo JC, Ghidini A, Lopez-Zeno JA, Whittington SS. Clinical correlations of patterns of placental pathology in preterm pre-eclampsia. Placenta. 1998;19(1): Salafia CM, Pezzullo JC, Lopez-Zeno JA, Simmens S, Minior VK, Vintzileos AM. Placental pathologic features of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1995;173(4):

104 148. Stevens DU, Al-Nasiry S, Bulten J, Spaanderman ME. Decidual vasculopathy and adverse perinatal outcome in preeclamptic pregnancy. Placenta. 2012;33(8): Damiano A, Zotta E, Goldstein J, Reisin I, Ibarra C. Water channel proteins AQP3 and AQP9 are present in syncytiotrophoblast of human term placenta. Placenta. 2001;22(8-9): Wang S, Chen J, Huang B, Ross MG. Cloning and cellular expression of aquaporin 9 in ovine fetal membranes. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 Pt 1): Ikarashi N, Mochiduki T, Takasaki A, Ushiki T, Baba K, Ishii M, et al. A mechanism by which the osmotic laxative magnesium sulphate increases the intestinal aquaporin 3 expression in HT-29 cells. Life Sci. 2011;88(3-4): Okahira M, Kubota M, Iguchi K, Usui S, Hirano K. Regulation of aquaporin 3 expression by magnesium ion. Eur J Pharmacol. 2008;588(1): Euser AG, Bullinger L, Cipolla MJ. Magnesium sulphate treatment decreases blood-brain barrier permeability during acute hypertension in pregnant rats. Exp Physiol. 2008;93(2): Choi YJ, Shin HS, Kim NN, Cho SH, Yamamoto Y, Ueda H, et al. Expression of aquaporin-3 and -8 mrnas in the parr and smolt stages of sockeye salmon, Oncorhynchus nerka: effects of cortisol treatment and seawater acclimation. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2013;165(2): Liu Y, Xi H, Xing W, Gu J. Aquaporin changes in compound 48/80 induced inflammatory sublaryngeal edema in rat. J Voice : official journal of the Voice Foundation. 2012;26(6):815.e Ben Y, Chen J, Zhu R, Gao L, Bai C. Upregulation of AQP3 and AQP5 induced by dexamethasone and ambroxol in A549 cells. Respir Physiol Neurobiol. 2008;161(2): Tewari N, Kalkunte S, Murray DW, Sharma S. The water channel aquaporin 1 is a novel molecular target of polychlorinated biphenyls for in utero anomalies. J Biol Chem. 2009;284(22): Beall MH, Wang S, Yang B, Chaudhri N, Amidi F, Ross MG. Placental and membrane aquaporin water channels: correlation with amniotic fluid volume and composition. Placenta. 2007;28(5-6): Montiel V, Leon Gomez E, Bouzin C, Esfahani H, Romero Perez M, Lobysheva I, et al. Genetic deletion of aquaporin-1 results in microcardia and low blood pressure in mouse with intact nitric oxide-dependent relaxation, but enhanced prostanoids-dependent relaxation. Pflugers Archiv. 2014;466(2):

105 160. Thompson RS, Trudinger BJ. Doppler waveform pulsatility index and resistance, pressure and flow in the umbilical placental circulation: an investigation using a mathematical model. Ultrasound Med Biol. 1990;16(5): Tyrrell S, Lilford RJ. Umbilical artery Doppler velocimetry as a predictor of fetal hypoxia and acidosis at birth. Obstet Gynecol. 1989;74(3): Yamamoto N, Yoneda K, Asai K, Sobue K, Tada T, Fujita Y, et al. Alterations in the expression of the AQP family in cultured rat astrocytes during hypoxia and reoxygenation. Brain Res Mol Brain Res. 2001;90(1):

106 EKLER 101

107 Ek 1 102