Kromozom Mutasyonları: Kromozom Sayısı ve Düzenindeki Değişiklikler. Aslı Sade Memişoğlu 1

Transkript

1 Kromozom Mutasyonları: Kromozom Sayısı ve Düzenindeki Değişiklikler Aslı Sade Memişoğlu 1

2 Başlıklar 1. Kromozom sayılarında değişim: Terimler ve kökeni 2. Monozomi ve trizomi 3. Poliploidi 4. Değişimler, kromozomların içerik ve organizasyonunda olabilir 5. Silinme 6. Kopyalanma 7. Kopya sayısı değişimleri 8. Ters dönme 9. Yer değiştirme 10.Kırılgan bölgeler

3 Kromozom Mutasyonları: Kromozom Sayısı ve Düzenindeki Değişiklikler Kromozom sayısında değişiklikler aşağıdaki şekillerde görülebilir: Gen ya da kromozom parçalarında silinmeler, kopyalamalar Aynı kromozom içinde ya da kromozomlar arasında genetik materyalin yeniden düzenlenmesi Gen mutasyonlarından ayırmak için bunlara kromozomal mutasyonlar ya da kromozomal bozukluklar denir. 3

4 Kromozom Mutasyonları: Kromozom Sayısı ve Düzenindeki Değişiklikler Bir organizmanın genetik bileşeni hassas bir dengeye sahip olduğu için, genomdaki genetik bilginin içeriğinde ya da konumundaki ufak bir değişiklik bile fenotipik çeşitliliğe yol açabilir. Daha büyük değişiklikler özellikle hayvanlarda öldürücü olabilir. 4

5 1. Terimler ve köken Anöploidi durumunda, organizma tam bir kromozom takımı değil, bir veya birden fazla kromozom kazanır ya da kaybeder. Diploid genomdan tek kromozom kaybına monozomi denir. Bir kromozom katılımı ise trizomidir. İkiden fazla kromozom takımının bulunması durumunda poliploidi terimi kullanılır. 5

6 1. Terimler ve Köken Kromozom sayısındaki değişiklikler, kromozomların ayrılmaması (nondisjunction) sonucu ortaya çıkar Ayrılmama (non-disjunction), kromozomların veya kromatidlerin bölünme esnasında zıt kutuplara hareket edememesidir. Bu tip bozukluklar, gametlerin üretimi sırasında oluşan rastgele bir hatadan kaynaklanır. 6

7 Ayrılmama 7

8 2.1 Monozomi Bir kromozom eksikliği (monozomi) ağır fenotipik etkilere yol açabilir Otozomlardaki monozomi insan ve diğer hayvanlarda genellikle tolore edilemez. Drosophila da, kromozom 4 te, Haplo-IV olarak bilinen monozomiye rastlanır. Daha büyük kromozomlar olan 2 ve 3 için monozomi ölümcüldür. Eğer organizma çekinik öldürücü bir allel için heterozigot ise ve normal alleli taşıyan homolog kromozomunu kaybetmişse, bu durum organizmanın ölümüne yol açar. Bitkilerde ise monozomi daha iyi tolere edilir. 8

9 2.2. Trizomi Diploid Genoma Bir Kromozom İlavesidir Monozomi ve trizomi durumundaki eşey kromozom değişimlerinin fenotip üzerinde otozomal olanlara göre daha az etkisi vardır. Bitkilerde, trizomik olanlar genellikle hayatta kalabilir, ancak fenotipleri değişiklik gösterebilir. Büyük kromozomlara ait trizomi çok daha belirgin bir fenotip oluşturur 9

10 2.2. Trizomi Bir kromozomun üç kopyası bulunduğu için, kromozom eşleşmeleri daima düzensizdir. kromozom boyunca herhangi bir bölgede, üç homologdan yalnız ikisi sinaps yapabilir. Dolayısıyla, mayoz sonucu ortaya çıkan eşey hücrelerinin kromozom sayısı (n+1), trizomik durumu devam ettirir. 10

11 2.2.1 Trizomi-Down Sendromu İlk kez 1866 da, John Langdon Down tarafından tanımlanan Down Sendromu, bireylerin bir yaşından fazla yaşayabildiği insanlardaki tek otozomal trizomi durumudur. kromozom 21 deki trizomi sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu durum, Down sendromu ya da trizomi 21 (47,+21) olarak da bilinir. 11

12 2.2.1 Trizomi-Down Sendromu 12

13 2.2.1 Trizomi Down Sendromu Görünüşleri çok benzer: gözlerin köşesindeki katlanma, tipik düz yüz ve yuvarlak baş, boyları kısadır. Fiziksel, psikomotor ve zihinsel gelişimleri geri kalmıştır ve kasları zayıftır. Genelde yaşamları kısadır. Down sendromlu çocuklar solunum yolu hastalıklarına ve kalp bozukluklarına yatkındır. 13

14 2.2.1 Trizomi- Down Sendromu Çoğunlukla kromozom 21 in mayoz sırasındaki ayrılmama (non-disjunction) durumudur. Kromozom analizleri, ilave kromozomun anneden veya babadan gelebileceğini göstermekle birlikte, kaynağı %95 oranında yumurtadır. Dişilerde bütün yumurtalarda mayoz, fetal gelişim sırasında başlar ve doğumda Mayoz I de durur. Ergenlik çağında yumurtlama başladığında, her yumurtlama döngüsünde, bir yumurtada mayoz yeniden başlar Yumurtlamadan sonra bu işlem bir kez daha durdurulur ve döllenme gerçekleşene kadar tamamlanmaz. bir sonraki yumurta, bir öncekine göre mayoz I de bir ay daha fazla süre geçirmektedir. 14

15 2.2.1 Trizomi -Down Sendromu annenin yaşı ile Down sendromlu çocuk doğumu arasındaki ilişki Annenin yaşı artıkça, Down sendromlu çocuk doğumunun sıklığı artmaktadır. 15

16 2.2.2 Trizomi - Patau Sendromu İlave kromozom kromozom 13 tür, (47,+13). Hasta bebeklerde zihinsel gerilik, sağırlık, yarık dudak ve damak ve çoklu parmak yapısı. Bebekler ancak ortalama üç ay yaşayabilmektedir. 16

17 2.2.3 Trizomi - Edwards Sendromu Trizomi 18 e, trizomi 13 e göre daha sık rastlanmasına karşın, her iki durumda da bebeklerin ömrü aynıdır ve dört aydan daha kısadır. Ölüm nedenleri genellikle zatürre ya da kalp yetmezliğidir. 17

18 3. Poliploidi Haploid kromozom takımının ikiden fazla bulunduğu durum poliploidi olarak adlandırılır: Triploid 3n Tetraploid 4n Pentaploid 5n Poliploidi hayvan türlerinin çoğunda oldukça seyrek olmasına karşın, kertenkele, amfibi ve balıklarda görülebilmektedir. Bitki türlerinde poliploidi oldukça yaygındır. 18

19 3. Poliploidi Poliploidi iki şekilde ortaya çıkabilir: Oto-poliploidi: Aynı türün normal haploid çiftine benzeyen bir ya da daha fazla ekstra kromozom takımının ilavesi. Allo-poliploidi: Türler arası çiftleşme ile sonuçlanan, değişik türlere ait kromozom takımlarının bileşimi. 19

20 3.1 Oto-poliploidi Çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir: Mayoz sırasında hiçbir kromozomun ayrılamaması Nadiren 2 sperm 1 yumurtayı dölleyebilir Hücre mayoza girmeyip tekrar interfaza girebilir Genelde, oto-poliploidler diploid akrabalarına göre daha iridir. Bu irilik ekonomik açıdan önemlidir; Solanum cinsine ait birkaç patates türü, elma, muz, çekirdeksiz karpuz ve kaplan zambağı (Lilium tigrinum) 20

21 3.2 Allo-poliploidler Poliploidi birbirine çok yakın iki türün hibridizasyonu ile de ortaya çıkabilir. Bir türün AA kromozom takımlarına sahip haploid yumurtası, başka bir türün BB kromozom takımlarına sahip haploid spermi ile döllenirse, sonuçta AB hibridi ortaya çıkar. Hibrit bitki, canlı gametler oluşturamadığı için kısırdır. 21

22 4. Değişimler, kromozomların içerik ve organizasyonundadır Silinme Kopyalanma Ters dönme Karşılıksız yer değiştirme Karşılıklı yer değiştirme Homolog olmayan kromozomlar Homolog olmayan kromozomlar

23 4.1. Silinme K r o m o z o m u n b i r b ö l ü m ü n ü n k o p a r a k k a y b e d i l m e s i Silinme kromozomun uçlarında veya ortasında olabilir Genellikle sentromeri içeren parça korunur ve diğer sentromersiz parça bölünme sırasında kaybolur. Silinme büyük parçalar içeriyorsa genelde ölümcül olur Mayoz sırasında homolog eşleşmesinde normal kromozom silinen üzerinde kıvrılmak zorunda kalır 23

24 Uçlarda silinme oluşumu Kırılma Ortada silinme oluşumu Kayıp Kırılma Kırılma Silinmiş kromozom Kaybolur Silinme kıvrımı oluşumu Silinen kromozomdaki kayıp bölge Normal kromozom C ve D bölgeleri silinen homolog Silinme kıvrımı

25 4.1. Silinme Cri-du-Chat Sendromu (kedi miyavlaması) Sadece kromozomunun bir kısmını kaybederek hayatta kalan bireyler bulunmaktadır. Kromozom 5 in kısa kolunun küçük bir kısmının eksik olduğu Sendromun genetik tanımı 46,-5p olarak gösterilmektedir. Anatomik bozukluklar, mide-bağırsak rahatsızlıkları, kalp problemleri ve çoğunlukla zeka geriliği görülür. 25

26 4.1.1 Cri-du-Chat Sendromu Nefes borusunun ağzında ve larinkste gelişim bozukluğu bu sendromun özelliğidir. Bu sebeple kedi miyavlamasına benzer bir sesleri vardır. 26

27 4.2. Kopyalanma Genetik materyalin herhangi bir kısmı bir lokus ya da kromozomun büyük bir parçası-genomda birden fazla sayıda bulunursa buna duplikasyon (kopyalanma) denir. Mayozda sinaps yapan kromozomlar arasında dengesiz (eşit olmayan) parça değişimi veya mayozdan önce bir eşleşme hatası sonucu oluşabilir. 27

28 4.2 Kopyalanma 28

29 4.2 Kopyalanma Kopyalanmaların, 3 ilginç özelliği vardır. 1. kopyalanmalar genin birden fazla kopyasının bulunmasını sağlayabilir gen fazlalığı 2. silinmelerde olduğu gibi, kopyalanmalar sonucu fenotipik çeşitlilik oluşabilir. 3. kopyalanmalar evrim sürecinde genetik çeşitliliğin önemli bir kaynağıdır. 29

30 4.2.1 Gen Fazlalığı ve Gen Sayısının Çoğaltılması: Ribozomal RNA Genleri Bütün hücreler için vazgeçilmez öneme sahip olan bazı gen ürünleri vardır. Örneğin, ribozomal RNA (rrna), protein sentezi için bol miktarda bulunmalıdır. Hücre metabolik olarak ne kadar aktif ise, ribozomal RNA ya o kadar çok ihtiyaç vardır. Organizmlar tipik olarak rrna genlerinin birçok kopyasını bulundurur. Bu tür DNA ya rdna denir ve bu durum gen fazlalığı (redundancy) olarak adlandırılır. 30

31 4.2.2 Fenotipik çeşitlilik- Drosophila da Çubuk (Bar) Göz Mutasyonu Normal oval göz şekli yerine, bar-gözlü sineklerin dar ve uzun gözleri vardır. Bu fenotip, X e bağlı baskın bir mutasyon olarak kalıtılıyormuş gibi görülür. Hem heterozigot dişiler hem de hemizigot erkekler bu özelliği gösterirler. Fakat homozigot dişilerin bazılarında bu fenotip daha da belirgindir - Çift Bar Bir nükleotit değişiminden ziyade bir gen kopyalama olayı olduğu farkedilmiştir 31

32 4.2.3 Gen Duplikasyonunun Evrimdeki Rolü Genomda tek kopya olan ve ürünleri hücre için vazgeçilmez özellikte olan genler evrim sürecinde bireylerin yaşamlarını sürdürebilmeleri için son derece önemlidir. Çok önemli bir gen, eşey hücresinde kopyalanırsa, bu fazladan kopyadaki değişiklikler nesiller boyunca tolore edilebilir. Uzun evrim süreci içerisinde kopya olan gen, hücrede başka bir işlev gören gen ürünü oluşturacak kadar yeterli değişikliğe uğrayabilir. 32

33 4.2.3 Gen Duplikasyonunun Evrimdeki Rolü Bu özel genetik bilgiye sahip yeni işlev, organizmaya çevreye daha iyi uyum özelliği kazandıracak bir avantaj sağlayabilir. DNA dizileri önemli oranda birbirine benzeyen, ancak ürünleri farklı olan genlerin bulunması bu teoriyi desteklemektedir. Örneğin, omurgalılardaki sindirim enzimlerinden olan tripsin ve kimotripsin, solunum proteinleri olan miyoglobin ve hemoglobin bu tanımlamaya uymaktadır. 33

34 4.3. Ters çevrilme İnversiyon (ters çevirilme), kromozomda bir parçanın 180 dönüş yapmasıyla oluşan diğer bir tip kromozomal bozukluktur. Genetik bilgi kaybı yoktur, sadece doğrusal gen sırası yeniden düzenlenmiştir. 34

35 4.3. Ters çevrilme Ters çevrilen parça kısa ya da uzun olabilir, sentromeri içerebilir ya da içermeyebilir. Ters çevrilmeleri heterezigot olarak taşıyan organizmalar bozuk gametler üretebilir ve bunların sonraki nesil üzerinde büyük etkileri olabilir. çevrilme çevrilme 35

36 4.3.1 Gamet Oluşumunda ters çevrilme Homolog kromozom çiftlerinden birisi ters çevrilmiş bir parça taşıyorsa, mayozda normal doğrusal sinaps oluşturabilmek mümkün değildir. Mayozda böyle kromozomlar arasındaki eşleşme ancak ters dönme halkası oluştuğu takdirde mümkündür. iki sentromerli kromatit bölünme sırasında çoğu zaman bir noktadan kırılır. Çünkü iki kutuba doğru çekilir Kırık kromatit taşıyan gametlerde bozuk ve yetersiz genetik madde bulunmaktadır. sentromeri olmayan kromozom bölünme sırasında kaybedilebilir Disentrik; kopyalanma ve silinme Asentrik; kopyalanma ve silinme NCO: noncross-over parça değişimi yok SCO: single cross-over tek parça değişimi 36

37 4.3.2 Ters çevrilmenin Sonuçları Gametlerin %50 si etkisiz olacaktır. Dolayısıyla canlı zigot oluşumu önemli miktarda azalacaktır. Ters çevrilme, parça değişimini baskılıyormuş gibi bir durum oluşur Canlı gametlerin yarısı ters dönmüş kromozom taşıyacaktır ve tür içinde devam edecektir. 37

38 4.3.2 Ters dönmenin Sonuçları Genin ters çevrilmesi sonucu ifadesi değişiyorsa, fenotipte de değişiklik olabilir. Böyle bir değişikliğe pozisyon etkisi denir. Drosophila da X kromozomunda ters çevrilme bölgesi taşıyan dişilerin gözlerinde kırmızı ve beyaz lekeler bulunur. Yabanıl tip allelinin (w + ) sentromerin yanına taşınmasının yabanıl tip gen ifadesini engellediği görülmektedir. Sonuçta, w allelinin üzerindeki dominant özelliği tamamen kaybolmuştur. 38

39 4.4. Yer değiştirme Yer değiştirme (translokasyon), bir kromozom parçasının genomda yeni bir bölgeye taşınmasıdır. Karşılıklı yer değiştirmede homolog olmayan iki kromozomun parçaları karşılıklı olarak değiştirilir. Genetik bilgi kaybedilmez ya da kazanılmaz, sadece yeniden düzenlenir. Dolayısıyla translokasyon, onu taşıyan bireylerin yaşayabilirliğini doğrudan etkilemez. 39

40 4.4. Yer değiştirme ayrılma Karşılıklı yer değiştirmeyi heterezigot olarak taşıyan homolog kromozomlar mayozda uygunsuz (unorthodox) sinaps yapısı oluştururlar ve bu eşleşme sonucu haç benzeri bir yapı ortaya çıkar. 40

41 4.4. Yer değiştirme ayrılma Mayozdaki bu dizilim, genetik olarak dengesiz gametlerin oluşumuna yol açar. Yukarıdaki olasılıkta tüm genetik bilgi dengeli bir biçimde yer almaktadır. Aşağıdaki olasılıkta oluşan dengesiz gametler döllenmede yer aldıklarında yavrular genellikle yaşamazlar 41

42 4.4. Yer değiştirme Karşılıklı yer değiştirmeyi heterezigot olarak taşıyan bireylere ait yavruların %50 gibi bir bölümü hayatta kalabilir. Yarı kısırlık olarak adlandırılan bu durum, organizmaların üreme uyumu üzerinde etkili olup evrimsel bir role sahiptir. Dahası, bu tür bir dengesizlik durumu insanlarda kısmi monozomi ve trizomiler oluşturarak çeşitli doğum hatalarına neden olmaktadır. 42

43 Yürütülen araştırmalar sonucunda, insanlarda çeşitli yer değiştirmeler saptanmıştır. Yaygın tiplerden biri olan Robertsonian yer değiştirmesinde (sentrik füzyon), homolog olmayan iki kromozomun kısa kollarının en ucunda kırıklar oluşmaktadır. Küçük sentromersiz parçacıklar kaybolurken, büyük parçalar sentromerik bölgelerinden kaynaşarak, daha büyük yeni kromozom oluşturular. 43

44 4.4.1 İnsanda yer değiştirme: Ailesel Down Sendromu Ebeveynlerden birinde kromozom 21 in büyük bir bölümü yer değiştirmeyle kromozom 14 ün bir ucuna taşınmaktadır. 45 kromozoma sahip olmasına rağmen bu birey fenotipik olarak normaldir. 44

45 4.4.1 İnsanda yer değiştirme: Ailesel Down Sendromu Mayozda, bireyin gametlerinin dörtte birinde kromozom 21 in iki kopyası bulunmaktadır. Böyle bir gamet standart haploid bir gametle döllenirse, oluşan zigot 46 kromozoma sahiptir, ancak kromozom 21 in üç kopyası bulunmaktadır. 45

46 4.4.2 İnsanlarda Kırılgan (fragile) Bölgeler Kromozom Kırıklarına Karşı Hassastır Folik asit gibi bazı kimyasallar kültür ortamında bulunmadığı zaman kromozomlar bu bölgelerden kolayca kırılabilmektedir. Bu bölgeler kromozom üzerinde kırılmaya yatkın noktaları gösterdiği için, kromatinin sıkı sarılmadığı ya da yoğun olmadığı kısımları işaret edebilirler. Kırılgan bölge ile değişik fenotipler arasındaki açık ilişki zihinsel gerilik ve kanser dahil çeşitli hastalıklarda da gösterilmiştir. 46

47 4.4.2 Kırılgan X Sendromu (Martin-Bell Sendromu) X kromozomunda folat-hassas bölge taşıyan bireylerde kırılgan X sendromu (Martin-Bell Sendromu) görülür. Bu sendrom kalıtsal zihinsel geriliğin en sık rastlanan şeklidir. Baskın bir özellik olduğundan sadece tek bir kırılgan X kromozomu taşıyan dişilerde zihinsel gerilik görülür. Neyse ki bu özellik tam olarak ifade edilmez ve genetik bozukluğu taşıyan birçok kişi hastalıktan etkilenmez. 47

48 4.4.2 Kırılgan X Sendromu (Martin-Bell Sendromu) Kırılgan bölgede bulunan bir gen olan FMR-1, üç nükleotidli tekrar dizileri içermektedir - CGG Normal kişilerde tekrar sayısı 6-54 arası iken, taşıyıcılarda dur. Sendromun ortaya çıkmasıiçin gerekli olan tekrar sayısı 230 un üstündedir. Tekrar sayısı bu düzeye çıktığında, genin CGG tekrar bölgesindeki ve civarındaki bazlar metillenerek geni kimyasal değişikliğe uğratır ve sonuçta gen inaktive olur. CGG tekrar sayısı kararsızdır tekrar dizisi taşıyan bireyler bir sonraki kuşağa tekrar sayısını artırarak aktarabilirler. 48