İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD Prof. Dr. Filiz Aydın

Transkript

1 İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD Prof. Dr. Filiz Aydın

2 Dominant / resesif tanımları Otozomal ve gonozomal kalıtım nedir? İnkomplet dominant/ kodominant ne ifade eder? Pedigri nedir, Neden yapılır? Otozomal dominant etki Otozomal resesif etki

3 Wild-tip (yabanıl tip) normal allel Bireylerin çoğunda (ya da doğada en yaygın halde) bulunan versiyon Mutant allel, bir nükleotid dizisi yada DNA düzenlemesinde kalıcı bir değişiklik durumunu ifade eder

4 Wild-tip (yabanıl tip) normal allel Mutant allel Homozigot (A/A) (a/a) Heterozigot (A/a)

5 Tek gen hastalıkları Tek bir lokustaki alleller tarafından belirlenen bozukluklardır

6 Monogenik (tek gen) kalıtsal hastalıklar, mutant genin üzerinde bulunduğu kromozoma göre otozomal veya gonozomal olarak adlandırılırlar. Heterozigot ve homozigot durumda etki göstermelerine bağlı olarak dominant veya resesif olarak ifade edilirler. Mutant gen etkisi?

7 Bir mutant genin varlığında normal allelin gen ürünü işlevini yerine getirebilmek için yeterli midir? Evet yeterlidir- Hayır yeterli değildir-

8 İnkomplet daminant Otozomal dominant hastalıklar homozigotlarda heterozigotlara göre daha ağır seyreder Hastalık bakımından heterozigot olan kişi; İki homozigot un (AA ve ya aa) arasında bulunduğu bir yerde olduğu zaman bu dominantlık inkomplet dominant olarak açıklanır.

9 Kodaminant! Her iki allelin ekspresyonu diğerinin varlığına rağmen saptanabiliyorsa iki allel kodominant /ortaklaşa dominantlık olarak adlandırılır Örnek: Kan grupları (ABO, MNS,Duffy sistemi vb.) Human Lökosit Antijenler (HLA)

10 Mendel tipi kalıtımla geçen tek genli hastalıklarda kalıtım biçimleri -Otozomal kalıtım Otozomal dominant Otozomal resesif - Gonozomal kalıtım X e bağlı dominant X e bağlı resesif Y- kromozomal (nadir)

11 Kalıtsal karakterlerin kuşaklar boyunca nasıl dağıldığının izlenmesi için Pedigri yöntemi kullanılır. Pedigri ; aile (soy) ağacının çıkarılması işlemidir.

12 Belli bir niteliği nedeniyle araştırıcı tarafından ilk görülüp incelenen kişiye proband veya indeks vaka (erkek ise propozitus, dişi ise Propozita) adı verilir. Pedigri çiziminde uluslar arası semboller Kullanılır.

13 AİLE AĞACI ÇİZELGELERİNDE SIKLIKLA KULLANILAN SEMBOLLER: Thompson & Thompson Tıbbi Genetik- 6. baskı

14 BİREYLER NUMALANDIRILIR. GENERASYONLAR ROMEN RAKAMLARI İLE GÖSTERİLİR. I 1 ve III 1 hasta bireyler Diğerleri normal

15 Proband - Propozitus-indeks vaka Aile ağacının çizilmesine neden olan olgu bir ok ( ) veya p harfi ile de gösterilebilir.

16 Fenotip:Bir genotipin morfolojik, klinik, biyokimyasal veya moleküler özellik olarak gözlemlenebilen ekspresyonudur

17 Otozomal dominant kalıtım-(od) Yapısal protein bozukluklarına yol açan gen mutasyonları genellikle dominant tip kalıtım örneği gösterir. Bu tip kalıtımın özelliği, bozukluğun anne ya da babadan çocuklara iki ya da daha fazla kuşakta vertikal geçişidir.

18

19 Otozomal dominant kalıtım-(od) Mendelyen kalıtım gösteren 6000 den fazla fenotipin yarısından fazlası dominant özelliktedir Bazı OD bozuklukların insidansı belli coğrafik bölgelerde yüksektir. OD hastalıkların çoğu tek başlarına nadir görülmekle birlikte, çok sayıda olmaları toplam insidansı yükseltir

20 Otozomal dominant kalıtım-(od) Etkilenmiş anne ve baba A/a Aa Aa Klinik olarak OD bozukluklar genellikle homozigotlarda heterozigotlara oranla daha şiddetli görülür AA Aa aa Aa Homozigot etkilenmiş 1/25 Heterozigot etkilenmiş 1/50 Etkilenmemiş 1/25

21 Otozomal dominant kalıtım-(od) Kısa ekstremiteler, büyük baş,basık burun kökü, belirgin alın özellikli bir iskelet bozukluğu ile karakterize Akondroplazi Kemikleşme süreci, kıkırdak veya kemik oluşumunda önemli olan FGFR3 gen mutasyonu etkili Fibroblast büyüme faktör reseptörü-3 4p16.3 bölgesinde yer almaktadır.

22 Homozigot olan Akondroplazik hastalar heterozigotlardan daha fazla etkilenir ve sıklıkla erken bebeklik dönemlerini bile yaşayamazlar

23 Ailesel hiperkolesterolemi Punnett Square a = normal allel A = mutant allel P Paternal A 1/2 a 1/2 Bu gebelikte olasılık nedir? Maternal a Aa 1/2 a Aa 1/2 aa 1/4 1/4 + + aa 1/4 1/4 hasta 1/2 normal 1/2

24 Otozomal Dominant Hastalıklar Ailesel hiperkolesterolemi (Familial hypercholesterolemia)

25 OD kalıtım gösteren hastalıklara örnekler - Akondroplazi - Polipozis coli - Ailesel hiperkolesterolemi - Huntington koresi - Nörofibromatoz Tip I - Marfan Sendromu - Osteogenezis İmperfekta - Erişkin polikistik böbrek

26 OD hastalıklarında Ekspresyon farklılıkları 1. Penetrans- özelliğin fenotipte görülebilme oranı 2. Ekspresivite-Fenotipin ekspresyonunun şiddeti 3. Pleiotropi- Bir genetik kusurun birden fazla özelliği etkilemesi

27 Etkinlik (Penetrans) Bir genin fenotipte kendini gösterme sıklığını ifade eder. Mutant bir genin en azından belirli bir derecede ifadesini gösteren bireylerin yüzdesi, Mutasyonun penetransı olarak tanımlanır

28 Otozomal Resesif (OR) Kalıtım Mutant gen etkisinin homozigot olarak taşıyanlarda ortaya çıktığı kalıtım biçimidir. Doğuştan metabolizma bozukluklarının büyük bir bölümü bu grup içinde yer alır. Taşıyıcı olan kişilerin fenotipleri normalden farklı değildir.. Homozigotlar mutant geni heterozigot olarak taşıyan anne ve babadan almış olmalıdır (taze mutasyon hariç)

29 Otozomal Resesif (OR) Kalıtım Hastalık iki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar. Eşey farkı gözetmez.

30 Otozomal Resesif (OR) Kalıtım Anne ve baba Taşıyıcı X Taşıyıcı R/r x R/r Taşıyıcı X Etkilenmiş R/r x r/r Etkilenmiş X etkilenmiş r/r x r/r Etkilenmiş X Sağlam r/r x RR Çocuk için risk ¼ R/R, ½ R/r, ¼ r/r 3/4 etkilenmemiş 1/4 etkilenmiş ½ R/r, ½ r/r 1/2 etkilenmemiş 1/2 etkilenmiş r/r Tümü etkilenmiş R/r Tümü taşıyıcı Normal allel Mutant allel R ile r ile gösterilmiştir

31 Otozomal Resesif (OR) Kalıtım OR kalıtım gösteren tipik bir aile ağacı İki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar. Eşey farkı gözetmez.

32 Akraba evlilikleri Ortak atadan gelen bireylerin evliliği Otozomal resesif hastalıkların ortaya çıkışında önemli. a Phenylketonuria (PKU) a a a aa a a aa

33 Otozomal Resesif (OR) Kalıtım OR hastalığı olan bir kişi bu mutant gen için heterozigot taşıyıcı olan birisi ile evlenirse,çocukların yarısı hasta ve yarısı fenotip olarak normal, ancak taşıyıcı olacaktır. Böylece aile ağacına bakıldığında,ailede anne yada babadan birinin hasta olması,çocuklarında %50 hasta olması otozomal dominant bir hastalığı düşündürmektedir.bu kalıtıma bu yüzden quasidominant (dominant kalıtıma benzer) denmektedir Rr rr Rr rr rr Rr

34 Otozomal Resesif (OR) Kalıtım - Albinizm - FKU - Alkaptanuri - Kistik fibrozis - Hurler Sendromu (Mukopolisakkaridozis) - Orak hücreli anemi - Glikojen depo hastalığı - a talasemi - Tay-Sachs - Adrenogenital sendrom

35 Teşekkürler