KORONER ARTER BYPASS CERRAHÝSÝNDE N-ASETÝLSÝSTEÝN'ÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ

Transkript

1 TJIC Volume:11 Number:1 February 2007 TGKD Cilt:11 Sayý:1Þubat 2007 KORONER ARTER BYPASS CERRAHÝSÝNDE N-ASETÝLSÝSTEÝN'ÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ Dr. Bekir Cemi Karabay, Dr. Halil Ýbrahim Uçar, Dr. Mehmet Öç, Dr. Mustafa Tok, Dr. Bahar Öç, Dr. Bora Farsak, Dr. Mustafa Yýlmaz, Dr. Murat Güvener, Dr. Cem Yorgancýoðlu, Dr. Rýza Doðan, Dr. Metin Demircin, Dr. Ýlhan Paþaoðlu, Dr. Ünsal Ersoy Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi AD, ANKARA Kalp cerrahisi yapýlan hastalarda, preoperatif dönemde solunum klinik olarak normal deðerlendirilse de ekstrakorporeal sirkülasyon, kardiyoplejik solusyon ve anestezik maddelerin verilmesine baðlý olarak intraoperatif ve postoperatif dönemde solunum fonksiyonlarý etkilenebilmektedir. Bu çalýþmada koroner arter bypass cerrahisi uygulanan hastalarda N-asetilsisteinin (NAS) solunum fonksiyonlarý üzerine etkilesinin araþtýrýlmasý amaçlanmýþtýr. Çalýþmaya Nisan 2005-Haziran 2005 tarihleri arasýnda elektif koroner arter bypass cerrahisi uygulanan 20 hasta randomize olarak seçildi. Hastalar Grup 1 (NAS (-), n=10), Grup 2 (NAS (+), n=10) olacak þekilde iki gruba ayrýldý. Sigara kullanan hastalar çalýþma dýþý tutuldu. Çalýþma grubundaki hastalara ekstrakorporeal sirkülasyona 600 mg N-asetilsistein (NAS) eklendi. Preoperatif, postoperatif üçüncü ve beþinci gün Solunum Fonksiyon Testi (SFT) yapýdý ve hastalarýn birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar volum (FEV1) deðerlerine bakýldý. Preoperatif FEV1 deðerlerine bakýldýðýnda NAS GÝRÝÞ Günümüzde iskemik kalp hastalýðýnýn tedavisinde koroner arter cerrahisi sýklýkla kullanýlanýlmaktadýr. Koroner arter cerrahisi artýk sadece iyi risk grubundaki hastalara deðil yüksek risk grubunda ve beraberinde kalp hastalýðý dýþýnda sorunlarý olan hastalara da uygulanmaktadýr 1. Bu hastalarda ameliyat öncesi; yaþ, cins, Yazýþma adresi: Uzm.Dr. Halil Ýbrahim UÇAR Duygulu Sok. No:45/4 Aydýnlýkevler Ankara/Türkiye Tel: Fax: hiu@hacettepe.edu.tr (+) grupta 88.4±7.8 NAS (-) grupta 87.9±9.7, istatistiksel olarak anlamlý bir fark bulunmadý (p = 0.8). Postoperatif 3.gün NAS (+); 82.35±6,7 ve NAS (-); 71,8±2,7 (p < 0.001), ile postoperatif 5.gün NAS (+); 86.8±8.2 ve NAS (-); 76.8±11.3 (p < 0.001) deðerleri arasýnda istatistiksel anlamlý fark bulundu. Gruplar arasýnda KPB süresi (p = 0.6), aort klemp süresi (p = 0.8) ve flow (p = 0.5) açýsýndan istatiksel anlamlý farklýlýk saptanmadý. Beþ hastada atrial fibrilasyon geliþti. Her iki grup ritim problemi açýsýndan karþýlaþtýrýldýðýnda anlamlý bir fark görülmedi (p = 0.6). Açýk kalp cerrahisinde kullanýlan N-asetilsistein'nin solunum fonksiyonlarý üzerinde koruyucu etkisi mevcut olup, bozulan akciðer fonksiyonlarýndaki düzelmenin hýzlanmasýna katkýda bulunmaktadýr. Anahtar kelimeler: Açýk kalp cerrahisi, N-Asetil sistein, Kardiyopulmoner bypass, Akciðer fonksiyonlarý (Türk Giriþimsel Kard. Der. 2007;11: 12-16) kararsýz anjina, geçirilmiþ miyokard infarktüsü, kronik obstrüktif akciðer hastalýðý, diyabetes mellitüs, hipertansiyon, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, ameliyat esnasýnda bypass sayýsý, kardiyopulmoner bypass ve krosklemp süresi, perioperatif miyokard enfarktüsü, ameliyat sonrasý dönemde de solunum, böbrek ve kalp yetmezliði, kanama ve enfeksiyon nedeniyle tekrar cerrahi uygulanmasý morbidite ve mortaliteyi artýrmaktadýr 1-3. Kardiyopulmoner bypass'a (KPB) geçiþ ile birlikte ortaya çýkan, laminar akým, yabancý yüzey temasý,

2 TGKD Cilt 11, Sayý 1 Þubat 2007:12-16 N-Asetilsistein in solunum fonksiyonlarý üzerine etkisi 13 Tablo 1: Gruplarýn demografik özellikleri (Ort ± SD) NAC (+) NAC (-) P Yaþ 63.2± ±8.9 AD Cinsiyet (F/M) 3/7 4/6 AD Body mass indeks 27.3± ±4.6 AD Diabetes mellitus (n) 5/5 4/6 AD Hipertansiyon (n) 8/2 6/4 AD Hiperlipidemi (n) 7/3 6/4 AD Geçirilmiþ MI (n) 4/6 3/7 AD Toplam Tablo 2: Hastalara ait FEV1 Deðerleri (%) NAC (+) (n=10) NAC (-) (n=10) P Preoperatif 88,45±7,85 87,95±9, Postoperatif 3.gün 82,35±6,75 71,87±12,75 >0.001 Postoperatif 5.gün 86,88±8,21 76,85±11, soðuk kardiak iskemi ve hipotermi, yoðun inflamatuvar cevaba neden olmaktadýr. Ýnflamatuvar cevap, ciddi morbidite ve mortalite ile seyredebilen sistemik inflamatuvar cevap sendromuna sebep olabilmektedir 1,2. Bu yanýt membran hasarý ile klinik önemi olan zararlara sebep olabilmektedir. Kalp ve akciðerlerde bu yýkýmýn etkisi reperfüzyon hasarýndan dolayý daha fazladýr. Bu olaylar zinciri aort klempinin kalkmasý ve organ sistemlerinin perfüzyona baþlamasý ile baþlar. Damar ve doku hasarý meydana gelir, buna baðlý olarak organlarýn (kalp ve akciðer) postoperatif komplikasyonlarý ortaya çýkmaktadýr 1-4. Bu çalýþmada KPB sonrasý akciðer fonksiyonlarýnýn iyileþtirilmesi amacýyla N-asetilsisteinin etkinliði araþtýrýldý. MATERYAL ve METOD Çalýþmaya Nisan 2005-Haziran 2005 tarihleri arasýnda, randomize olarak seçilen elektif koroner by-pass cerrahisi uygulanan 20 hasta alýndý. Hastalar 10'ar kiþilik 2 gruba ayrýldý. Ek kardiyak patoloji varlýðý (sol ventrikülün önemli sistolik disfonksiyonu; ejeksiyon fraksiyonu (EF) <%50, kapak hastalýðý, sol ventrikül anevrizmasý, konjenital anomali), ek kardiyak iþlem gereksinimi (endarterektomi, anevrizma plikasyonu), intrensek akciðer hastalýðý, böbrek yetmezliði, karaciðer fonksiyon bozukluðu, önceden geçirilmiþ kardiyak cerrahisi mevcut olan ve sigara kullanan hastalar çalýþma dýþý býrakýldý. Çalýþma için etik kurul onayý ve hastalardan onam formlarý alýndý. Hastalara preoperatif, postoperatif 3. ve 5. günlerde olmak üzere üç kez solunum fonksiyon testi (SFT) yapýldý ve FEV1 deðerleri ölçüldü. FEV1 ölçümü MIR spirometry cihazý (MIR spirometry, Via del Maggiolino, Roma, Italy) ile yapýldý. Anestezi ve Ameliyat Tekniði Tüm hastalarda anestezi indüksiyonu etomidate (Hypnomidate, Jannsen, Belgium) 0.3 mg/kg ve fentanyl (Jannsen, Belgium) 5 µg/kg, verilerek gerçekleþtirildi. Yeterli kas gevþekliði ve kronyum bromid (Norcuron, Organon, Netherlands) 0.1 mg/kg ile saðlandý. Anestezi idamesinde, sevofluran (Abbott, USA) (inspirasyon konsantrasyonu < 2.4%) %50-50 oranýnda azotprotoksit ve oksijen ile uygulandý. Bütün hastalara anestezi indüksiyonundan sonra sað internal juguler venden Swan-Ganz Termodilüsyon kateteri yerleþtirildi. Median sternotomi sonrasý sol internal mamarian arter (LIMA) pedikülü ile çýkarýldý, eþ zamanlý olarak sol vena safena magna serbest graft olarak hazýrlandý. Tüm hastalarda orta derecede hipotermi kullanýldý, diastolik kardiyak arrest antegrad kardiyopleji ile saðlandý. Çalýþma grubundaki hastalarda kardiyopulmoner bypass için hazýrlanan prime solüsyona 600 mg N-asetilsistein ilave edildi. ÝSTATÝSTÝK Ýstatistik analizler SPSS 11.0 ile yapýldý. Deðerler ortalama ± standart sapma olarak verildi. Gruplarýn hemodinamik parametrelerinin karþýlaþtýrýlmasý Student-t testi ile yapýldý. Tüm parametrelerde varyans eþitliðinin araþtýrýlmasý için Levene testi yapýldý ve Student-t testinin sonuçlarý varyans eþitliðine göre yorumlandý p 0.05 olmasý anlamlý olarak kabul edildi. Klinik parametrelerin karþýlaþtýrýlmasý için Mann- Whitney U testi yapýldý ve p 0.05 olmasý anlamlý olarak kabul edildi. BULGULAR Çalýþmaya katýlan 20 hastanýn demografik bulgu-

3 14 N-Asetilsistein in solunum fonksiyonlarý üzerine etkisi TGKD Cilt 11, Sayý 1 Þubat 2007:12-16 Tablo 3: Hastalara ait KPB ve aort klemp süreleri ve flow deðerleri (Ort±SD) NAC (+) (n=10) NAC (-) (n=10)) P KPB süresi (dakika) 78.8± ±22.1 AD Aortik kros klemp süresi (dakika) 47.5± ±15.8 AD Flow (cc) ± ±329.5 AD Þekil 1: deðiþimi 92, , , , , ,5 65 FEV1 deðerlerinin çalýþma ve kontrol grubundaki FEV1-preoperatif FEV1-3.gun FEV1-5.gun Kontrol NAS larýnýn gruplara göre daðýlýmý Tablo 1'de görülmektedir. Preoperatif FEV1 deðerlerine bakýldýðýnda NAS (+) grupta 88.4±7.8 NAS (-) grupta 87.9±9.7, istatistiksel olarak anlamlý bir fark bulunmadý (p= 0.8). Postoperatif 3.gün NAS (+); 82.35±6,7 ve NAS (-); 71,8±12,7 (p < 0.001), ile postoperatif 5.gün NAS (+); 86.8±8.2 ve NAS (-); 76.8±11.3 (p < 0.001) deðerleri arasýnda istatistiksel anlamlý fark bulundu (Tablo 2). Gruplar arasýnda cinsiyet (p= 0.6), yaþ (p=0.9), vücut kitle indeksi (p= 6), hipertansiyon (p= 0.3), hiperlipidemi (p= 0.6), diabetes mellitus (p= 0.6) ve preoperatif geçirilmiþ miyokard enfaktüsü (p= 0.355) açýsýndan anlamlý farklýlýk bulunmadý. Gruplar arasýnda KPB süresi (p = 0.6), aort klemp süresi (p = 0.8) ve akým (p = 0.5) açýsýndan istatiksel anlamlý farklýlýk saptanmamýþtýr (Tablo 3). Kontrol grubunda 3 hastada, NAS (-) grubunda da iki hastada AF geliþti (p = 0.6). Kontrol grubu kendi içinde karþýlaþtýrýldýðýnda, akciðer fonksiyonlarýnda anlamlý bir bozulmanýn oluþtuðu gözlemlendi. Kontrol grubunda preoperatif FEV1 deðerine bakýldýðýnda postoperative 3. günde hýzlý bir azalma olurken postoperatif 5. günde ise yavaþ bir artýþ görülmektedir (Þekil 1). Çalýþma grubu da kendi içinde karþýlaþtýrýldýðýnda, akciðer fonksiyonlarýnda ki bozulmanýn minumum düzeyde olduðu görüldü. Çalýþma grubunda preoperatif FEV1 deðerine göre postoperatif 3. gündeki FEV1 deðerinde azalma olduðu, ancak postoperatif 5. günde FEV1 deðerindeki artýþ ile preoperatif FEV 1 deðerine çok yaklaþtýðý görüldü (Þekil 1). TARTIÞMA Ýskemi sonrasý reperfüzyonun baþlamasýyla ortaya çýkan hasar üzerine N-asetilsistein'in yararlý etkileri bilinmektedir. Ayrýca reperfüzyon hasarýnýn erken dönemde tedavisi postoperatif dönemde geliþen mortalite ve morbiditeyi azaltýcý etkisinin olduðu gösterilmiþtir Endotele yapýþmýþ olan nötrofiller süperoksid anyonu, hidroksil radikali ve hidrojen peroksid gibi reaktif oksijen metabolitleri üreterek, direkt veya indirekt olarak pulmoner endoteli hasara uðratabilirler 12. Son dönemlerde yapýlan histolojik ve biyokimyasal çalýþmalarda akciðer veya diðer organ hasarlarýna baðlý geliþen akciðer reperfüzyon hasarýnýn tedavisinde N-asetilsistein uygulanmasýnýn faydalý etkilerinin olduðu gösterilmiþ, kardiyak fonksiyonlar üzerinde reperfüzyon sonrasýnda gözlenen kardiyak debi azalmasýný, pulmoner arter basýnç ile damar direncindeki artýþý engellediði gözlenmiþtir 5, N-asetisistein etkin bir antioksidan maddedir ve hücre içi sülfhidrid birikimine neden olup indirgenmiþ glutatyonun öncü maddesi olarak rol oynamaktadýr. Düþük moleküler aðýrlýklý bileþik olan N-asetilsistein, glutatyon prekürsörüdür 5,13,14. Glutatyon serbest oksijen radikallerinin etkilerine karþý santral bir rol oynamakta, iskemik dokuda intrasellüler olarak çoðalýp reperfüzyon esnasýnda serbest oksijen radikallerinin destrüktif etkilerini azaltmaktadýr 5. Bizim çalýþmamýzda da NAS (+) ve NAS (-) gruplar karþýlaþtýrýldýðýnda, KPB'ýn akciðer fonksiyonlarý üzerine olan olumsuz etkisinin çalýþma grubunda kontrol grubuna göre daha az olduðu ve akciðer fonksiyonlarýndaki bozulmanýn düzelme hýzýnýn çalýþma grubunda daha yüksek olduðu görülmüþtür. Bu sonuçlar, açýk kalp cerrahisinde N-asetilsistein'nin solunum fonksiyonlarý üzerinde koruyucu etkisi olduðu ve bozulan akciðer fonksiyonlarýndaki düzelmenin hýzlanmasýna katkýda bulunduðunu göstermektedir (Þekil 1).

4 TGKD Cilt 11, Sayý 1 Þubat 2007:12-16 N-Asetilsistein in solunum fonksiyonlarý üzerine etkisi 15 Bir çok araþtýrmacý KPB uygulanan hastalarda oksijenasyon gücünün azaldýðýný bildirmiþtir Muhtemel nedenler arasýnda azalmýþ fonksiyonel rezidüel kapasite, azalmýþ akciðer uyumu, þantlarda artýþ, akciðere nötrofil göçünde artýþ ve/veya alveoler kapiller bariyerdeki geçirgenlik artýþý sayýlabilir. N- asetilsistein'in akut akciðer hasarý olan hastalara intravenöz (günde 40 mg/kg) uygulanmasý sistemik oksijenasyonu arttýrmakta ve ventilatör desteðine gereksinimi azaltmaktadýr 20. Solunum fonksiyonlarýyla ilgili olarak FEV1'in preoperatif deðerine göre postoperative dönemde azalmakla birlikte üçüncü ve beþinci günlerde bakýlan deðerlerinde artma görülmesi KPB sýrasýnda N-asetilsistein kullanýmýnýn, bu azalmanýn düzelmesinde hýzlandýrýcý bir etkisinin varlýðý dikkat çekmektedir. Sonuç olarak, N-asetilsisteinin reperfüzyon hasarýný önlemesi doku içerisinde doðrudan veya dolaylý yollarla toksik etkileri olan nitrik oksid, doku peroksidasyon ürünlerinin oluþumunu ve nötrofil aktivasyonuna baðlý olarak serbestleþen ß-NAG düzeylerini azaltmak yoluyla olmaktadýr. Ayrýca serbest radikal giderici özelliði ile de vücuttaki antioksidan enzimleri arttýrarak reperfüzyon sonrasýnda görülen kardiyak ve pulmoner fonksiyonlardaki bozulmayý engellemektedir. Bu klinik çalýþmada, KPB ile elektif KABG uygulanacak hastalarda, N-asetilsistein kullanýlmasýnýn, sistemik oksijenasyonu arttýrarak, açýk kalp cerrahisinde solunum fonksiyonlarý üzerinde koruyucu etkisi olduðu ve bozulan akciðer fonksiyonlarýndaki düzelmenin hýzlanmasýna katkýda bulunduðunu desteklemektedir. KAYNAKLAR 1. Gaudino M, Nasso G, Andreotti F, Minniti G, Iacoviello L, Donati M, Schiavello R, Possati G. Preoperative C-reactive protein level and outcome following coronary surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2002;22: Gaudino M, Andreotti F, Zamparelli R, Di Castelnuovo A, Nasso G, Burzotta F, Iacoviello L, Donati MB, Schiavello R, Maseri A, Possati G. The -174G/C Interleukin-6 Polymorphism Influences Postoperative Interleukin-6 Levels and Postoperative Atrial Fibrillation. Is Atrial Fibrillation an Inflammatory Complication? Circulation 2003;108: Conway DSG, Buggins P, Hughe E, Lip GYH. Prognostic significance of raised plasma levels of interleukin-6 and C-reactive protein in atrial fibrillation. Am Heart J 2004;148: Akbulut B, Simon A, Aybek T. Ekstrakorporeal dolaþýmýn sýrasýnda meydana gelen inflamatuar cevap ve bunlarý önleme stratejileri. Turkiye Klinikleri 2005;1: Vecchiorelli A. Dotterini M. Pietrella D. COPD in patient N-acetylcysteine with macrophage activation. Chest 1994;105: Punch J, Rees R, Cashmer B, Oldham K,Wilkins E, Smith D. Acute lung injury following reperfusion after ischaemia in the hind limbs of rats. J Trauma 1991;31: Klausner JM, Anner H, Paterson IS, et al. Lower torso ischaemia induced lung injury is leukocyte dependent. Ann Surg 1988;208: Steven M, Curtis G, Stewart M. Pulmonary macrophages are involved in reperfusion injury after lung transplantation. Ann Thorac Surg 2001;71: Steven M, Curtis G, Stewart M. Lung transplant reperfusion injury involves pulmonary macrophages and circulating leukocytes in a biphasic response. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121: Yutuka S, Izumi I, Hirofumi T. Effect of cyclooxygenese 2 inhibitor, FK 3311, in a canine lung transplantation model. Ann Thorac Surg 2001;72: Eppinger MJ, Jones ML, Deeb GM, Bolling SF, Ward PA. Pattern of injury and role of neutrophils in reperfusion injury of rat lung. J Surg Res 1995;58: Strieter RM, Kasahara K, Allen RM. Cytokineinduced neutrophil-derived interleukin-3. Am J Pathol 1992;141: Jan S, Jiri K, Milan V. Cardioprotective effects of N acetylcystein. The reduction in the extent of infarction and occurrence of reperfusion arrhythmias in the dog. International J Cardiol 1990;28: Simon S, Cassie R, Susan P. Managing patients with acute myocardial ischemia and reperfusion injury with N acetylcysteine. Dimensions of critical care nursing. 1997;3: Sun Y, Oberley LW, Ying L. A simple method for clinical assay of superoxide dismutase. Clin Chem 1988;34: Calvin SHN,Wan S,Yim APC,Arifi AA. Pulmonary dysfunction after cardiac surgery. Chest 2002;121: Asimakopoulos G, Smith PLC, Ratnatunga CP, Taylor KM. Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1999; 68:

5 16 N-Asetilsistein in solunum fonksiyonlarý üzerine etkisi TGKD Cilt 11, Sayý 1 Þubat 2007: Haehenberg T, TenIing A, Nystram SO, et al. Ventilation-perfusion inequality in patients undergoing cardiac surgery. Anesthesiology 1994; 80: Kochamba GS, Yun KL, Pfeffer TA, Sintek CF, Khonsari S. Pulmonary abnormalities after coronary arterial bypass grafting operation: cardiopulmonary bypass versus mechanical stabilization. Ann Thorac Surg 200; 69: Wan S, LeClerc JL, Vincent JL. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanism involved and possible therapeutic strategies. Chest 1997; 112: