Melatonin ve Uyku Fizyolojisi

Transkript

1 Melatonin ve Uyku Fizyolojisi Levent ÖZTÜRK, Nuran DARIYERLİ İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa T p Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dal, İSTANBUL GİRİŞ Melatonin, omurgal lar n pineal bezinden (epiphysis cerebri) salg lanan temel hormondur. Pineal melatonin üretimi, dolaş mdaki melatonin düzeylerine de yans yan bir sirkadyen ritim gösterir. Memelilerde melatonin ritmi hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunda (SCN) bulunan bir sirkadyen biyolojik saat taraf ndan ayarlan r. SCN, günlük ayd nl k/karanl k siklusu ile 24 saatlik bir periyoda ayarlanm şt r. Bu senkronizasyon, ş k sinyalinin retinal yollarla SCN ye iletilmesi ile olur. SCN de bulunan saat, multisinaptik nöronal yollarla sirkadyen sinyalleri pineal beze gönderir ve ritmik melatonin üretimini yönetir y l nda bir dermatolog olan Aaron Lerner taraf ndan izole edilerek tan mlanan melatonin hormonu ile ilgili gözlemlerde pineal bezden melatonin sal n - m ve habitüel uyku saatleri aras ndaki uyum dikkati çekmiştir (1). Hormonu izole eden Lerner ve Case melatoninin sedatif etkilerini de ilk defa gözleyen ve bildiren araşt rmac lard r (2). Sonraki y llarda çeşitli laboratuvarlar günlük melatonin sekresyonu ile gece uykusunun başlamas aras ndaki geçici ilişkiyi gösteren yay nlar yapm şlard r (3,4). Yaşlanma ile birlikte hem melatonin sekresyonu hem de uyku etkinliği azalma eğilimi göstermektedir. Bu iki fenomenin ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Örneğin orta yaş ve üzeri insomniak hastalarda melatonin sekresyonunun ayn yaş grubuna dahil fakat iyi uyuyanlara göre daha az olduğu bildirilmiştir (5,6). Melatonin and Sleep Physiology Anahtar Kelimeler: Melatonin, uyku Key Words: Melotonin, sleep İnsanlarda sirkadyen ritim bozukluklar na ilişkin çal şmalarda, faz kaymas olsa da melatonin sekresyonu ile gece uykusunun gelme zaman aras ndaki korelasyonun kaybolmad ğ gösterilmiştir. Nitekim bu durum vardiya usulü çal şan işçilerde ve transmeridyen uçuş yapan jet yolcular nda yayg n olarak gözlenmektedir. ß-adrenerjik bloker uygulamas ile melatonin üretiminin bask lanmas na bağl melatonin düzeylerindeki azalma insomniye neden olurken, melatonin metabolize edici enzimlerin bask lanmas ile dolaş mdaki melatonin art ş uyku hali yaratmaktad r (7). Bütün bu gözlemler, melatonin sekresyonu ile uyku aras nda bir neden-sonuç ilişkisini ispatlamad ğ halde, bu ikisinin biribiriyle bağlant l olabileceğini düşündürmektedir. Bu yaz da melatonin fizyolojisi ile ilgili genel bilgiler özetlendikten sonra hormonun uyku fizyolojisi üzerine etkileri ele al nacakt r. Melatonin Sentezlenmesi Memelilerde melatonin sentezinin primer bölgeleri pineal bez ve retinad r. Her iki doku da morfolojik ve gelişimsel aç dan birçok benzerlikler göstermektedir. Bu durum memeli pineal bezinin bir fotoreseptif organdan geliştiği görüşü ile uyumludur (8). Pinealositlerin ve retinal fotoreseptörlerin serotonini melatonine dönüştürmek için kulland klar biyosentez yollar n n benzerliği de dikkat çekicidir (8-10). Plazmadan pineal beze aktif mekanizmalarla geçen triptofan, triptofan hidroksilaz etkisiyle 5HTP ye çevrilir (11). Bu ürün de dekarboksilasyon sonucu serotonine dönüştürülür. Bilindiği gibi triptofan hidroksilaz, serotonin sentezinde h z s n rlay c enzimdir. Serotonin daha sonra iki enzim katalizörlüğü ile (aril alkilamin N-asetil transferaz ve hidroksi indol O-metil transferaz) N-asetil 5-metoksitriptamine daha yayg n ad ile melatonine dönüştürülür (Şekil 1). 104

2 AsetilKoA KoA SAM SAH Serotonin N-asetiltransferaz Şekil 1. Melatoninin sentezi (SAM: S-adenozil metionin, SAH: S-adenozil homsistein). GÖZ N-asetilserotonin Hidroksi-indol -O- metil transferaz 1 2 SCN PİNEAL BEZ MEDULLA SPİNALİS Melatonin SSG Şekil 2. Pineal bezin inervasyonu (SSG: Superior servikal ganglion, SCN: Suprakiazmatik nükleus). Hormonun Üretim ve Salg lanmas n n Regülasyonu Melatoninin pineal bezde sentezi, suprakiazmatik nükleus taraf ndan 24 saatlik ayd nl k/karanl k siklusuna göre ayarlan r. Sentez ve sal n m, karanl kta uyar lmakta, ş k ile inhibe olmaktad r. Retinadan gelen fotik bilgi hipotalamusun suprakiazmatik nükleusundan geçerek pineal beze taş nmaktad r (Şekil 2). Beze gelen nöral input norepinefrin, output ise melatonindir. Gündüz süresince retinal fotoreseptör hücreler hiperpolarize durumdad r. Bu da norepinefrin (NE) sal n m n inhibe etmektedir. Bu s rada retino-hipotalamik sistem sessizdir ve çok az melatonin salg lan r (9,12,13). Melatonin üretiminin gece art ş için gerekli olan primer stimulus pineal beze gelen adrenerjik sempatik uyar lardan sağlan r (14). Karanl ğ n başlamas yla hücre gövdeleri superior servikal ganglionlarda bulunan sempatik nöronlardan NE salg lan r (15). Salg - lanan NE pinealosit membran nda bulunan postsinaptik a1 ve b1 reseptörleri ile etkileşir (16-18). Pinealosit b1 reseptörleri camp üretimini uyar r. Bu da melatonin sentezini regüle eden N-asetiltransferaz aktivitesini artt r r. Nokturnal melatonin art ş n n %85 inden ß-adrenerjik reseptör stimülasyonu sorumlu görünmektedir (19,20). Pinealosit α1 reseptörlerinin NE ile stimülasyonu, fosfoinozitol sistemini ve özellikle proteinkinaz C üzerinden ß1 adrenerjik reseptör yan t n güçlendirir. Pineal bezi innerve eden sempatik liflerin NE gibi, nöropeptid Y de içerdiği gösterilmiştir (21-23). Bu peptidin de melatonin üretimini artt rd ğ düşünülmektedir. (24,25). Tüm bu mekanizmalar n d ş nda baz ilaçlar, postür, ve egzersiz melatonin sekresyonunu etkilemektedir (26-28). Yeteri kadar parlak ş ğa maruz kalmak nokturnal melatonini bask lamaktad r (29). Sağl kl erişkinde lux şiddetinde ş k ile melatonin salg - lanmas bask lan r. Maksimum inhibisyon 600 lux veya daha yüksek ş k şiddetinde 1 saat süre ile kal nd ğ nda görülür. Bu şiddette ş ğa daha uzun süre maruz kalmak serum melatonin konsantrasyonunu daha fazla bask lamaz (30). Melatoninin Kan Düzeyleri ve Metabolizmas Melatonin sentezi art nca hormon pasif difüzyonla kan dolaş m na geçer (31). İnsanlarda karanl k başlar başlamaz melatonin sekresyonu artmaya başlar ve gecenin ortas nda (saat: 02:00-04:00 aras nda) tepe noktas na ulaş r; gecenin ikinci yar s süresince yavaş yavaş düşer (32,33). Serum melatonin konsantrasyonlar yaşa bağl olarak belirgin değişiklik gösterir. İnsan fetusu ve yenidoğan kendi melatoninini üretemez. İntrauterin dönemde plasental kan yoluyla ve postnatal olarak da anne sütü yoluyla anneden ald ğ melatonin hormonunu kullan r (7). Ritmik melatonin üretimi doğumdan sonraki haftadan itibaren h zla artar ve 1-3 yaş aras nda nokturnal konsantrasyonu en yüksek seviyeye ç kar (ortalama 375 pg/ml). Daha sonra fizyolojik yaşlanma ile tedricen azal r. Sağl kl genç erişkinlerde endojen serum melatonin konsantrasyonlar tipik olarak gündüz saatlerinde pg/ml aras nda iken gece pg/ml seviyesinde seyreder (7). Melatoninin çoğu kanda albumine bağl olarak taş - n r (34). Albumine bağl bulunmas idrarla at l m n s n rlamas na rağmen, yar lanma ömrü dakika gibi nisbeten k sa bir süredir (35). Karaciğerden ilk geçişte hormonun %90 kandan temizlenir (34). Hepatik hücreler taraf ndan al nan melatoninin yaklaş k %75 i 6-hidroksimelatonine dönüştürülür. Bu bileşik de, sülfat (%70) ya da glukronik asitle (%6) konjuge olur (35). Tüm bu metabolitler idrarla at l r. İdrarda 6-sulfatoksimelatonin at l m serum melatonin konsantrasyonu ile yak n ilişki gösterir. MELATONİNİN HİPNOTİK ETKİLERİ Melatonin hormonunun insanlarda uyku kolaylaşt r - c olarak terapötik amaçl kullan lmas fikri 1970 li 105

3 Öztürk L, Darıyerli N y llar n baş na kadar uzan r (36). Bu dönemde dolaş mda bulunan melatonin düzeylerini ölçebilecek hassas metotlar henüz mevcut değildi. Bu nedenle ilk çal şmalarda, melatoninin normal düzeyleri bilinmediği için, günümüzde art k çok aş r dozlar olduğu bilinen dozlar kullan lm şt r. Çok yüksek dozlarda dahi akut toksik etkilerin gözlenmemesi hormonun büyük dozlarda kullan lmas konusunda cesaret vermiştir. Alt gün süre ile günlük oral 1 g melatonin uygulanan sağl kl insanlarda evre II uyku süresinin artt - ğ, evre IV derin yavaş uyku süresinin azald ğ ve REM uykusu süresince gözlenen h zl göz küresi hareketlerinin say ca artt ğ görülmüştür (37). 240 mg melatoninin oral yoldan bölünmüş dozlarda uygulanmas, sağl kl gönüllülerde yorgunluk, reaksiyon zaman nda belirgin uzama ve dikkat azalmas na neden olmuştur (38). Bir başka çal şmada intravenöz yoldan uygulanan mg melatonin, normal uyku örüntüsünü değiştirmeden uyku latans n azaltm ş ve uyku hali oluşturmuştur (36,39). Ayr nt l olarak haz rlanm ş bir çal şmada bir teyp yard m ile trafik gürültüsüne maruz b rak larak insomni oluşturulan kişilerde, 80 mg l k oral melatonin uygulanm ş ve poligrafik uyku kayd yap lm şt r. Bu çal şmada saat 21:00 de melatonin verilen 20 kişide uyku latans, uyanma say s, evre I uyku süresi ve ortalama REM intervalinin belirgin olarak azald ğ gösterilmiştir. Ayr ca bu kişilerde melatonin uygulamas sonras nda, uyku etkinliği ve evre II uyku süresi artm ş, diğer uyku parametreleri değişmemiştir (40). Araşt malarda kullan lan dozlar zaman içinde giderek azalma göstermiştir. Bu çal şmalarda melatoninin farmakolojik dozlar (1-6 mg) incelenmiştir. Saat 10:00 da uygulanan 1 mg veya daha yüksek doz melatonin, uyku latans n ve derin yavaş uyku süresini azaltm ş, uyku etkinliğini ve evre II uyku süresini artt rm şt r (41). Melatonin, uyku kolaylaşt r c etkilerini gösterebilmesi için uyuma zaman ndan en az 30 dakika önce uygulanmal d r. Bu süre, oral uygulama sonras nda dolaş mdaki melatonin düzeyinin artmas için gereklidir. Bu çal şmalarda dolaş mdaki melatonin düzeyleri ölçülmediği için ne zaman ve ne ölçüde dolaş mda artt ğ aç k değildir. Birkaç çal şma uyku üzerine bir doz-yan t etkisini göstermeye yöneliktir (42). Melatoninin uyku kolaylaşt r c etkileri için eğer böyle bir doz-yan t ilişkisi varsa, bu eğri oldukça düz olmal d r. Çünkü, dozdaki çok büyük art şlar yan tta sadece hafif art şlara neden olmaktad r. Örneğin uyku etkinliğinde 0.5 mg doz ile meydana gelen art ş, 50 mg doz ile oluşturulanla k yasland ğ nda doz 100 kat artmas na rağmen yan ttaki fark n çok küçük olduğu görülmektedir (43). Melatoninin uyku üzerine etkisinin doz yan t eğrisi diğer hipnotik ajanlardan oldukça farkl d r. Benzodiazepin veya barbitüratlarda doz art ş, uykululuğun art ş yla ve hatta koma ile sonuçlan r. Aksine melatoninin birkaç graml k dozlar insanlara verildiğinde, kan düzeylerini fizyolojik konsantrasyonlar n n 1000 kat üzerine yükseltebilir. Fakat, bu kadar yüksek doz dahi istemsiz bilinç kayb na neden olmaz (40). Dolaş mdaki melatonin düzeylerini ölçebilen yeni hassas metotlar n geliştirilmesinden sonra 0.3 mg aşan oral melatonin dozlar n n dolaş mdaki hormon düzeyini suprafizyolojik konsantrasyonlara ç kard ğ gösterilmiştir. 90 l y llarda yap lan bir seri çal şmada melatoninin farmakolojik düzeylerde dolaş mda bulunmas (200 pg/ml üzerinde serum düzeyi) ile uykululuğun artt ğ fakat bu etkinin doza bağ ml olmad ğ gösterilmiştir. Bunun yan nda fizyolojik konsantrasyonlar n n ( pg/ml) doza bağ ml hipnotik etki gösterdiği bildirilmiştir. Bu çal şmalar sonunda serum düzeylerini normal s n rlar içinde tutan dozlara da ( mg) fizyolojik dozlar denilmiştir (44-46). Uykunun Makroorganizasyonu Üzerine Melatoninin Etkileri Fizyolojik ya da farmakolojik dozlarda (konsantrasyonlarda) dolaş mda bulunan melatonin uyku latans n k saltmaktad r. 100 pg/ml civar nda olan normal nokturnal melatonin düzeylerini aşan düzeylere neden olan dozlarda bu etkinin doza bağ ml l ğ aç k değildir. Bu durum melatonin reseptörlerinin doygunluğu ile aç klanabilir. Bu doygunluğun 100 pg/ml den daha az konsantrasyonlarda sağland ğ bildirilmiştir (47). Bunun anlam şudur; melatoninin hipnotik etkisi eğer reseptör arac l ise, o zaman doz art ş sadece daha ileri bir yan t oluşturmamas yan nda reseptör down-regülasyonu ile etkinin k smi kayb na da yol açabilir. Melatoninin uyku başlamas üzerine etkisi, uyku örüntüsünde herhangi bir dramatik elektrofizyolojik değişiklikle birlikte değildir. Düşük fizyolojik dozlarda melatonin uygulamas ndan sonra polisomnografi kay tlar nda evre IV derin yavaş uyku süresinde hafif azalma ve evre II uyku süresinde hafif artma görülmüştür (4). Uyku evrelerinin nispi miktarlar nda ve sürelerinde dramatik değişikliklerin olmamas melatoninin uyku kolaylaşt r c etkisinin genel bir özelliğidir; doza bağl değildir. Yüksek farmakolojik dozlarda da ayn sonuçlar bildirilmektedir (40,48). Örneğin, Haimov ve ark. çal şmalar nda melatoninin uyku etkinliğine etkisini değerlendirmişler ve 1 mg h zl sal n ml melatonin uygulanmas ile uyku etkin- 106

4 liğinin plasebo durumunda %77.4 iken %78.8 e yükseldiğini, 1 mg yavaş sal n ml melatonin uygulanmas ile de %80.4 e yükseldiğini bildirmişlerdir (5). Diğer bir çal şmada Attenburrow, daha belirgin bir farkl l k ortaya koymuştur. Bu çal şmada 1 mg l k doz ile uyku etkinliği %86.3 ten %91.5 e yükselmiştir. Oniki kişi üzerinde gerçekleştirilen bu çal şmada total uyku süresi de dakikadan dakikaya ç km şt r (49). Son olarak melatoninin uyku yap s üzerine etkileri Sack ve ark. taraf ndan cüzi olarak tan mlanm şt r (43). Melatoninle ilgili çal şmalarda farkl l k özellikle uygulama saati konusundad r. Gece saatlerinde (22:30 dan sonra) uygulanan melatoninin uyku kolaylaşt r c etkileri çok yüksek dozlarda verilse de üniform değildir (50-52). Gün içi ve akşam saatlerine ait uygulamalarda elde edilen sonuçlar daha uyumludur. Öğleden sonraki ilk saatlerde ya da akşam ileri saatlerde uyguland ğ nda melatonin uyku latans n k - saltmaktad r (36,39,40,45,53-55,57). Gün içi melatonin uygulamas sübjektif yorgunluk ve uykululuk hissini de artt rmakta ve performans bozabilmektedir (36,38,44,45). Zhdanova ve ark yapt klar bir çal şmada 6 kişiye 18:00, 20:00 ve 21:00 saatlerinde 0.3 ve 1 mg melatonin ve plasebo uygulam şlard r. Bu çal şmada melatonin kan konsantrasyonlar bildirilmemiştir. Bildirilen poligrafik ölçümlerde melatoninin her iki dozunun da uyku başlang c ve evre II latans - n azaltt ğ, REM latans n n 0.3 mg melatonin ile azald ğ fakat istatistiksel anlaml l ğa ulaşamad ğ belirtilmiştir (4). Tzischinsky ve Lane taraf ndan yap - lan bir diğer çal şmada ise gün içi uygulama saatine bağl etkiler bildirilmiştir. Bu çal şmada 5 mg melatonin 12:00, 17:00, 19:00 ve 21:00 saatlerinde uygulanm ş ve çok k sa (ultrashort) uyku çizelge paradigmas kullan lm şt r (58). Bu modelde deneklere, 7 dakika uyku imkan verilir ve sonra 13 dakika uyan k tutulurlar ve bu işlem arka arkaya tekrarlan r. Çal şmada saat 17:00 ve 19:00 da verilen 5 mg melatonin 2 saat sonra uykululuğu art rm şt r. 21:00 de uygulama ile etkinin daha çabuk başlad ğ gözlemiştir. Saat 18:00 den 120 ve 30 dakika önce verilen 3 ve 6 mg l k melatonin uyku latans n azaltm ş ve total uyku süresini artt rm şt r (55). Dikkati çeken nokta, gün içi uygulama saati üzerine yoğunlaşan yukar da sözü edilen çal şmalarda genç deneklerin (yaş ortalamas 27) kullan lmas d r. Bunlar n çoğunun öğrenci olduğu düşünülürse uyku yoksunluğunda olmalar da muhtemeldir. Bu noktada daha yaşl larda da ayn sonuçlar n elde edilebilirliği merak uyand rmaktad r. Tedavinin ana hedefi olmas na rağmen gece uygulanan melatoninin takibeden günde uyan kl ğ artt rd ğ na dair herhangi bir sonuç bildirilmemiştir. Serum melatonin konsantrasyonlar ndaki art ş ile hormonun uyku getirici etkilerinin ortaya ç k ş üzerine eldeki mevcut bilgiler, melatoninin uykunun başlat lmas nda ve sürdürülmesinde normal bir fizyolojik role sahip olduğunu düşündürmektedir. Bunun yan nda melatonin eksikliğinin, uyku kalitesini, miktar n ve organizasyonunu bozabileceği ortaya konulmuştur. Yine de melatoninin hangi mekanizmalarla ve hangi koşullar alt nda uykuyu etkilediği aç k değildir ve bu konu da detayl araşt rmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir. KAYNAKLAR 1. Lynch HJ, Wurtman RJ, Moskowitz MA, Archer MC, Ho MH. Daily rhythm in human urinary melatonin. Science 1975; 187: Lerner AB, Case JD. Melatonin. Fed Proc 1960; 19: Akerstedt T, Froberg JA, Friberg Y, Wetterberg L. Melatonin excretion, body temperature and subjective arousal during 64 hours of sleep deprivation. Psychoneuroendocrinology 1979; 4: Zhdanova IV, Wurtman RJ, Morabito C, Piotrovska VR, Lynch HJ. Effects of low oral doses of melatonin given 2-4 hours before habitual bedtime on sleep in normal young humans. Sleep 1996; 19: Haimov I, Laudon M, Zisapel N. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. BMJ 1994; 309: Hajak G, Rodenbeck A, Staedt J, Bandelow B, Huether G, Ruther E. Nocturnal plasma melatonin levels in patients suffering from chronic primary insomnia. J Pineal Res 1995; 19: Zhdanova IV. The role of melatonin in sleep and sleep disorders in: Culebras A (ed) Sleep Disorders and Neurological Disease. New York: Marcel Dekker Inc. 2000: Wiechmann AF. Melatonin: Parallels in pineal gland and retina. Exp Eye Res 1986; 42: Blinkley S, Mosher K, Rubin F, White B. Xenopus tadpole melanophores are controlled by dark and light and melatonin without influence of time of day. J Pineal Res 1988; 5: Foley PB, Cairncross KD, Foldes A. Pineal indoles: significance and measurement. Neurosci Biobehav Rev 1986; 10: Sugden D. Circadian changes in rat pineal tryptophan content: lack of correlation with serum tryptophan. J Neurochem 1979; 33: Reiter RJ. The pineal and its indole products: basic aspects and clinical applications. In: Cohen MP, Foa 107

5 Öztürk L, Darıyerli N PP (eds). The Brain as an Endocrine Organ. New York: Springer-Verlag, 1989: Cassone VM. Effects of melatonin on vertebrate circadian systems. TINS 1990; 13: Krause DN, Dubocovich ML. Regulatory sites in the melatonin system of mammals. TINS 1990; 13: Pellegrino de Iraldi A, Zieher LM. Noradrenaline and dopamine content of normal, decentralized and denervated pineal gland of the rat. Life Sci 1966; 5: Deguchi T, Axelrod J. Control of circadian change of serotonin N-acetyltransferase activity in the pineal gland by the b-adrenergic receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: Kebabian JW, Zataz M, Romero JA, Axelrod J. Rapid changes in rat pineal b-adrenergic receptor: Alterations in 1-[3H] alprenolol binding and adenylate cyclase. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: Craft CM, Morgan WW, Jones DJ, Reiter RJ. Hamster and rat pineal gland b-adrenoceptor characterization with iodocyanopindolol and the effect of decreased catecholamine synthesis on the receptor. J Pineal Res 1985; 2: Klein DC, Sugden D, Weller JL. Postsynaptic a-adrenergic receptors potantiate the b-adrenergic stimulation of pineal serotonin N-acetyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: Nilsson KJ, Reiter RJ. In vivo stimulation of Syrian hamster pineal melatonin levels by isoproterenol plus phenylephrine is not accompanied by a commensurate large increase in N-acetyltransferase activity. Neuroendocrinol Lett 1989; 11: Mikkelsen JD, Moller M. Neuropeptide Y in the mammalian pineal gland. Microsc Res Tech 1999; 46: Shiotani Y. Distribution and origins of substance P (SP)-, calcitonin gene related peptide (CGRP)-, vasoactive intestinal polypeptide (VIP)- and neuropeptide Y (NPY)- containing nerve fibers in the pineal gland of gerbils. Neurosci Lett 1986; 70: Matsushima S, Sakai Y, Hira Y. Peptidergic peripheral nervous systems in the mammalian pineal gland. Microsc Res Tech 1999; 46: Rekasi Z, Sule N, Csernus V, Mess B. Adrenergic and peptidergic control of the regulation of camp efflux and melatonin secretion from perifused rat pineal gland. Endocrine 1998; 9: Ribelayga C, Pevet P, Simonneaux V. Possible involvement of neuropeptide Y in the seasonal control of hydroxyindole-o-methyltransferase activity in the pineal gland of the european hamster (Cricetus cricetus). Brain Res 1998; 801: Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London: Chapman Hall, Deacon S, Arendt J. Posture influences melatonin concentrations in plasma and saliva in humans. Neurosci Lett 1994; 167: Buxton OM, L Hermite-Balériaux M, Hirschfeld U, Cauter E. Acute and delayed effects of exercise on human melatonin secretion. J Biol Rhythms 1997; 12: Bojkowski CJ, Aldhous M, English J, Franey C, Poulton DL, Skene D, Arendt J. Suppression of nocturnal plasma melatonin and 6-sulphatoxymelatonin by bright and dim light in man. Horm Met Res 1987; 19: Brzezinski A. Melatonin in humans. N Eng J Med 1997; 336: Reiter RJ. Pineal Melatonin: Cell biology of its synthesis and its phsiological interactions. Endocrine Rev 1991; 12: Wilkinson M, Arendt J, Bradtke J, de Ziegler D. Determination of a dark-induced increase of pineal N- acetyltransferase activity and simultaneous radioimmunoassay of melatonin in pineal serum and pituitary tissue in the male rat. J Endocrinol 1977; 72: Reiter RJ. Normal patterns of melatonin levels in the pineal gland and body fluids of human and experimental animals. J Neural Transm (Suppl): Pardridge WM, Mietus LJ. Transport of albumin-bound melatonin through the blood- brain barrier. J Neurochem 1980; 34: Kveder S, McIsaac WM. The metabolism of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) and 5-methoxytryptamine. J Biol Chem 1961; 236: Anton-Tay F, Diaz JL, Fernandez-Guardiola A. On the effect of melatonin upon the human brain: its possible therapeutic implications. Life Sci 1971; 10: Anton-Tay F. Melatonin: Effects on brain function. In: Costa E, Gessa GL, Sandler M (eds). Advances in Biochemical Pharmacology. New York, Raven Press, Lieberman HR, Waldhauser F, Garfield G, Lynch HJ, Wurtman RJ. Effects of melatonin on human mood and performance. Brain Res 1984; 323: Cramer H, Rudolph J, Consbruch U, Kendel K. On the effects of melatonin on sleep and behavior in man. Adv Biochem Psychopharmacol 1974; 11: Waldhauser F, Saletu B, Trinchard-Lugan I. Sleep laboratory investigations on hypnotic properties of melatonin. Psychopharmacology 1990; 100: Hughes RJ, Badia P, French KP, Santiago L, Plenzler S. Melatonin induced changes in body temperature and daytime sleep. J Sleep Res 1994; (Suppl 1):

6 42. Hughes RJ, Badia P. Sleep-promoting and hypothermic effects of daytime melatonin administration. Sleep 1997; 20: Sack RL, Hughes RJ, Edgar DM, Lewy AJ. Sleep promoting effects of melatonin: At what dose, in whom, under what conditions and by what mechanisms? Sleep 1997; 20: Dollins AB, Lynch HJ, Wurtman RJ. Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance. Psychopharmacology 1993; 112: Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, Deng MH. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep mood, body temperature and performance. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: Zhdanova IV, Lynch HJ, Wurtman RJ. Melatonin: A sleep-promoting hormone. Sleep 1997; 20: Reppert SM. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein-coupled recepors. J Biol Rhythms 1997; 12: Hughes RJ, Sack RL, Lewy AJ. The role of melatonin and circadian phase in age related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinical trial of melatonin replacement. Sleep 1998; 21: Attenburrow MEJ, Cowen PJ, Sharpley AL. Low dose melatonin improves sleep in healthy middle-aged subjects. Psychopharmacology 1996; 126: James SP, Mendelson WB, Sack DA, Rosenthal NE, Wehr TA. The effect of melatonin on normal sleep. Neuropsychopharmacology 1987; 1: James SP, Sack DA, Rosenthal NE. Melatonin administration and insomnia. Neuropsychopharmacology 1990; 3: Ferini-Strambi L, Zucconi M, Biella G. Effect of melatonin on sleep microstructure: a preliminary result in healthy subjects. Sleep 1993; 16: Cramer H, Bohme W, Kendel K, Donnadieu M. Liberation of growth hormone and melanocyte-stimulating hormone in natural and melatonin-induced human sleep. Arzneim Forsch 1976; 26: Cramer H, Kendel K, Beck U. Influence of melatonin on sleep in humans. In: 1st European Congress of Sleep Research. Basel: Karger, 1973: Nave R, Peled R, Lavie P. Melatonin improves evening napping. Eur J Pharmacol 1995; 275: Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ. Evening administration of melatonin promotes sleep in humans. Soc Neurosci Abs 1994; 20: Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, Morabito C, Matheson J. Sleep-inducing effects of low melatonin doses. Sleep Res 1995; 24: Tzischinsky O, Lavie P. Melatonin possesses time-dependent hypnotic effects. Sleep 1994; 17: YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Levent ÖZTÜRK İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa T p Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dal, 34303, Fatih-İSTANBUL 109