B.) KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

Transkript

1 B.) KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. Tıbbi Farmasötik Ürünün Adı: Pamidem 30 mg IV Enjeksiyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon 1. Kalitatif ve Kantitatif Terkibi: Ek-C1 de verilmiştir. 2. Farmasötik Formu: I.V. Enfüzyon için steril solüsyon 3. Klinik Bilgiler: 3.1. Terapötik Endikasyonu Pamidem 30 mg, artmış osteoklast aktivitesi ile ilişkili durumların; -Tümöre bağlı hiperkalsemi: Kemik metastazı olan veya olmayan tümörle birlikte ortadan şiddetliye kadar olan hiperkalseminin tedavisinde, - Kemiğin Paget hastalığı: Ortadan şiddetliye kadar olan kemiğin Paget hastalığının tedavisinde, - Multipl miyelom un osteolitik kemik yaraları: Standart antineoplastik tedavi ile birlikte, multipl miyelom un osteolitik kemik yaralarının tedavisinde, -Meme kanserinin osteolitik kemik metastazları: Standart antineoplastik tedavi ile birlikte, meme kanserinin osteolitik kemik metastazlarının tedavisinde, endikedir Kontrendikasyonları Pamidem 30 mg; pamidronat ve diğer bifosfonatlara karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. 1

2 3.3. Posoloji ve Kullanım Şekli: Pamidem 30 mg, bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, yavaş infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. İnfüzyon hızı 60 mg/saati (1 mg/dk) geçmemeli ve infüzyon çözeltisindeki konsantrasyonu, nefrotoksisite nedeniyle, 90 mg/250 ml.yi aşmamalıdır. 90 mg/250 ml.lik bir dozun uygulanma süresi normalde 2 saat civarındadır. Bununla birlikte multipl miyelomlu ve tümöre bağlı hiperkalsemili hastalarda 90 mg/500 ml.lik konsantrasyonun uygulanmasında 4 saatin aşılmaması önerilir. İnfüzyon bölgesindeki lokal reaksiyonların en aza indirgenmesi için, kanül nispeten büyük bir vene dikkatli olarak takılmalıdır. Pamidem 30 mg, doktor tarafından başka şekilde önerilmediği taktirde; Tümöre bağlı hiperkalsemi: Hastaların tedaviden önce veya tedavi sırasında normal serum fizyolojik ile rehidratasyonu önerilir. Pamidem 30 mg.ın bir tedavi süresince kullanılacak toplam dozu, hastanın tedavi öncesi serum kalsiyum düzeylerine bağlıdır. -Orta düzeyde hiperkalsemi (düzeltilmiş serum kalsiyum düzeyi yaklaşık mg/dl): Pamidem 30 mg için önerilen doz mg.dır. 60 mg.lık başlangıç doz, tek doz halinde ve i.v. infüzyon yoluyla, 2-24 saatte verilir. -Ciddi hiperkalsemi (düzeltilmiş serum kalsiyum düzeyi 13.5 mg/dl.den yüksek): 30 mg.lık başlangıç doz, tek doz halinde ve i.v. infüzyon yoluyla, 2-24 saatte verilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, örneğin, 2 saatten daha uzun süreli infüzyon, böbrek toksisitesi riskini azaltabilir. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanışı ve dayanıklılığı: Preparat, 1000 ml % 0.45 a/h veya % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi ya da % 5 a/h dekstroz, % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi içinde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir. Oluşan solüsyon oda sıcaklığında 24 saat dayanıklıdır. Toplam doz, ya tek bir infüzyon şeklinde veya ardarda 2-4 gün boyunca birden fazla infüzyon şeklinde verilebilir. Hem başlangıç, hem de tekrar tedavilerinde, bir tedavi süresi için maksimum doz 90 mg dır. 2

3 Genellikle Pamidem uygulandıktan saat sonra serum kalsiyum düzeyinde belirgin bir düşme gözlenir ve normalizasyona 3-7 gün içerisinde ulaşılır. Eğer bu süre içinde normal kalsiyum düzeyleri sağlanamazsa bir doz daha verilebilir. Cevap süresi bir hastadan diğerine değişir ve hiperkalsemi tekrar görüldüğünde tedavi tekrarlanabilir. Klinik deneyim, tedavi sayısı arttıkça Pamidem in daha az etkili olabileceğini düşündürmektedir. Kemiğin Paget hastalığı: Ortadan şiddetliye kadar olan Paget hastalığının tedavisinde önerilen günlük doz 30 mg.dır. Toplam 90 mg olan uygulama ardı ardına 3 gün süresince 4 er saatlik i.v. infüzyon şeklinde yapılır. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanışı ve dayanıklılığı: Preparat, 500 ml % 0.45 a/h veya % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi ya da % 5 a/h dekstroz ve % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi içinde, aseptik tekniklerle seyreltilmelidir. Oluşan solüsyon oda sıcaklığında 24 saat dayanıklıdır. Multipl miyelom un osteolitik kemik yaraları: Bir ay süresince 90 mg doz 4 er saatlik i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanışı ve dayanıklılığı: Preparat, 500 ml % 0.45 a/h veya % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi ya da % 5 a/h dekstroz ve % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi içinde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir. Oluşan solüsyon oda sıcaklığında 24 saat dayanıklıdır. Meme kanserinin osteolitik kemik metastazları: 90 mg olan doz her 3-4 haftada bir defa olmak üzere 2 şer saatlik i.v. infüzyon şeklinde yapılır. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanışı ve dayanıklılığı: Preparat, 250 ml % 0.45 a/h veya % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi ya da % 5 a/h dekstroz ve % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi içinde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir. Oluşan solüsyon oda sıcaklığında 24 saat dayanıklıdır. Pediyatrik Kullanım: Pamidem 30 mg.ın pediyatrik kullanımının güvenliği ve etkinliği henüz belirlenememiştir. Pamidem 30 mg Ringer Çözeltisi gibi kalsiyum içeren çözeltiler içerisinde seyreltilmemelidir. Pamidem 30 mg tek bir i.v. çözelti içerisinde seyreltilerek uygulanmalı ve diğer ilaçlardan ayrı tutulmalıdır. 3

4 Pamidem 30 mg, I.V. infüzyon içindir. Kullanmadan önce eriticisinde çözüldükten sonra uygun solüsyonlar içinde seyreltilmelidir. Parenteral preparat; solüsyon ve şişelerin durumu ne durumda olursa olsun kullanılmadan önce partikül ve renk bakımından incelenmelidir. Eğer solüsyon bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa flakon atılır. Saklama Koşulları: Flakonlar 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri: Böbrek yetmezliğine dönüşebilen, böbrek fonksiyonlarındaki klinik olarak ciddi bozulma riski nedeniyle, Pamidem in tek dozu 90 mg ı aşmamalıdır. Pamidronatı da içeren bifosfanatlar, böbrek fonksiyonlarının bozulmasıyla ortaya çıkan böbrek toksisitesine ve olası böbrek yetmezliğine neden olabilirler. Pamidem kullanan hastaların serum kreatinin değerleri her tedaviden önce belirlenmelidir. Kemik metastazları nedeniyle Pamidem le tedavi edilen hastaların böbrek fonsiyonlarında bozulma varsa doz sınırlaması uygulanmalıdır. Pamidem tedavisinin başlatılmasıyla birlikte, kalsiyum, fosfat, mağnezyum ve potasyum serum düzeyleri gibi standart hiperkalsemiyle ilişkili parameterler dikkatle gözlenmelidir. Hipokalsemi oluşması halinde kısa süreli kalsiyum uygulaması gerekebilir. Tiroid ameliyatı geçirmiş hastalar, hipoparatiroidizme bağlı olarak gelişen hipokalsemiye karşı özellikle duyarlıdırlar. Özellikle yaşlılar olmak üzere, kalp rahatsızlığı olan hastalarda, ilave serum fizyolojik yüklemesi nedeniyle kalp yetmezliği (sol ventrikül yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği) alevlenebilir. Ayrıca ateş de bu alevlenmeyi artırabilir. Kalsiyum ve D vitamini eksikliği riski taşıyan, kemiğin Paget hastalığı olan hastalarda, hipokalsemi riskini en aza indirmek için oral yoldan kalsiyum preparatları ve D vitamini verilmelidir. Birlikte kullanımından ortaya çıkacak etkileri araştırılmadığı için diğer bifosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır. 4

5 Pamidem 30 mg, bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, daima seyreltilmeli ve yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. İnfüzyon sırasında ven irritasyonu ve tromboflebit görülebilir. Gebelik ve emzirme (Kategori D): Gebeler üzerinde yeterli ve iyi kontrollü yapılmış hiçbir çalışma yoktur. Bu nedenle, Pamidem 30 mg gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Pamidem in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiği için, Pamidem 30 mg ile tedavi gören emziren annelerde dikkatle kullanılmalıdır. Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerine Etkileri: Hastalar, nadiren de olsa, Pamidem 30 mg uygulanmasının ardından uyuklama ve/veya sersemlik olabileceği konusunda uyarılmalıdırlar. Bu açıdan Pamidem 30 mg kullanımından sonra araç sürülmemeli, tehlikeli olabilecek makineler kullanılmamalı veya tehlikeli olabilecek aktiviteler yapılmamalıdır. İlaç Etkileşmeleri: Bir diüretikle birlikte verilmesi sonucunda, Pamidem in kalsiyum düşürücü etkisinde herhangi bir azalma oluşmamıştır. Pamidem in diğer potansiyel nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanılması halinde gereken dikkat gösterilmelidir. Laboratuvar Test Etkileşmeleri: Pamidem 30 mg ile tedavi sırasında; serum kalsiyum, elektrolitler, fosfat, magnezyum ve kreatinin ve komple kan sayımı (CBC), hematokrit/hemoglobin yakından izlenmelidir. Daha önceden anemi, lökopeni veya trombositopenisi olan hastalar, Pamidem 30 mg ile tedavinin ardından ilk 2 haftada dikkatle izlenmelidir Yan Etkiler/Advers Etkiler: Tümöre bağlı hiperkalsemi Tümöre bağlı hiperkalsemi için Pamidem le tedavi edilen hastaların en az % 15 inde oluştuğu bildirilen yan etkiler aşağıda belirtilmiştir: Genel: Aşırı sıvı yüklemesi, genelleşen ağrı 5

6 Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon Gastrointestinal sistem: Karın ağrısı, iştah azalması,kabızlık, bulantı, kusma Üriner sistem: Üriner sistem enfeksiyonu Kas-iskelet sistemi: Kemik ağrısı Laboratuvar anormallikleri: Anemi, hipokalemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi Paget Hastalığı Paget Hastalığı için Pamidem le tedavi edilen hastaların en az % 10 unda oluştuğu bildirilen yan etkiler aşağıda belirtilmiştir: Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon Kas-iskelet sistemi: Artroz, kemik ağrısı Sinir sistemi: Başağrısı Multipl miyelom un osteolitik kemik yaraları/meme kanserinin osteolitik kemik metastazları: Multipl miyelom un osteolitik kemik yaraları/meme kanserinin osteolitik kemik metastazları için Pamidem le tedavi edilen hastaların en az % 15 inde oluştuğu bildirilen yan etkiler aşağıda belirtilmiştir: Genel: Halsizlik, fatig, ateş, metastaz, ağrı Gastrointestinal sistem: İştah azalması, ishal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı Hemik ve kenfatik sistem: Anemi, granülositopeni, trombositopeni Kas-iskelet sistemi: Eklem ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı Merkezi sinir sistemi: Anksiyete, başağrısı, uykusuzluk Solunum sistemi: Öksürük, dispne,plevral efüzyon, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu 6

7 Üriner sistem: Üriner sistem enfeksiyonu 4.6.Doz Aşımı: Önerilenden daha fazla doz uygulanan hastalar yakından izlenmelidir. Doz aşımı halinde ortaya çıkabilecek tetani, hipotansiyon ve parestezi ile birlikte klinik olarak önemli olan hipokalsemide, kısa süreli kalsiyum glukonat infüzyonu uygulanmalıdır Farmakolojik Özellikler: Farmakodinamik özellikler: Pamidronat disodyum, bifosfonatlar olarak bilinen kimyasal bileşik grubunun bir üyesidir. Kimyasal formülü; disodyum dihidrojen (3- amino-1-hidroksipropiliden) difosfonat tır. Pamidronat disodyum un temel farmakolojik etkisi kemik rezorbsiyonunun inhibisyonudur. Pamidronat disodyum kemikteki kalsiyum fosfat (hidroksiapatit) kristallerini absorbe eder ve kemiğin bu mineral kısmının çözünmesini doğrudan engelleyerek osteoklastik rezorbsiyonu azaltır. Stabil durumda bulunan kemik matriksi osteoklastların göçünü sağlayan sinyallerin doğmasını da engeller. Pamidronat disodyum, osteoklast prekürsörlerin mineralize matrikse bağlanmasını bloke eder ve olgunlaşmış, işlevsel osteoklastlara transformasyonuna engel olur. Pamidronat disodyum, kemik miktarını azaltır ve serum kalsiyum konsantrasyonlarının düşmesini sağlar. Deneysel çalışmalar, tümör hücrelerinin aşılanması veya transplantasyonu sırasında veya önce verildiğinde, Pamidronat disodyum un tümöre bağlı osteolizi inhibe ettiğini göstermiştir. Pamidronat ın tümöre bağlı hiperkalsemi üzerine inhibitör etkisini gösteren biyokimyasal değişiklikler, serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde düşme ve ikincil olarak da idrar ile kalsiyum, fosfat ve hidroksiprolin atılmasının azalması ile karakterize edilir. Hiperkalsemi, ekstraselüler sıvı hacminde eksikliğe ve glomerüler filtrasyon hızında azalmaya yol açabilir. Pamidronat disodyum hiperkalsemiyi kontrol ederek, 7

8 glomerüler filtrasyon hızını düzeltir ve hastaların çoğunda yükselmiş serum kreatinin düzeyini düşürür. Yaygın litik kemik metastazı veya multipl miyelomu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, Pamidronat disodyum un iskelete bağlı olayları (hiperkalsemi, kırıklar, radyasyon tedavisi, kemiğe cerrahi müdahale, omurilik sıkışması) geciktirdiği veya önlediği ve kemik ağrısını azalttığı görülmüştür. Standart antikanser tedavi ile birlikte kullanıldığında, kemik metastazının ilerlemesini geciktirir. Ayrıca, sitotoksik ve hormonal tedaviye karşı oldukları anlaşılan osteolitik kemik metastazlarında hastalığın stabilizasyonu veya sklerozu radyolojik olarak anlaşılabilir. Farmakokinetik özellikler: İntravenöz olarak verilen pamidronat disodyum dozunun 102 saat içinde % 54±16 sı vücutta tutulmaktadır. Pamidronat disodyum, kemik dokusuna yoğun olarak dağılır; karaciğer, böbrek ve dalaktaki dağılımı daha azdır. Pamidronat disodyum metabolize olmaz ve sadece renal yoldan atılır. 120 saat içerisinde verilen dozun % 46±16 sı idrar yoluyla değişmeden atılır. Kümülatif üriner eliminasyonu verilen dozla doğrusaldır. Eliminasyon yarı ömrü 28±7 saattir. Kemikten eliminasyon hızı ise tayin edilememiştir. Toplam plazma klerensi 107±50 ml/dk ve renal klerensi 49±28 ml/dk.dır. Hastalardaki özellikleri: Pamidronat ın farmakokinetiği üzerinde yaş, cinsiyet ve ırkın etkileri konusunda herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Hepatik yetersizlik: Pamidronat disodyum un hastalarda hepatik yetersizliğe neden olduğu konusunda farmakokinetik bir bilgi yoktur. Renal yetersizlik: Yapılan çalışmalarda, pamidronat ın renal klerensinin, kreatinin klerensi ile korelasyonu yakın bulunmuştur. 8

9 5. Farmasötik Bilgiler; 5.1.Yardımcı Maddelerin Kalitatif ve Kantitatif Miktarı : Mannitol *Sodyum hidroksit çözeltisi, 2 N **Fosforik asit çözeltisi, % 8.5 ***Enjeksiyonluk su 470 mg/flakon yeterli miktarda yeterli miktarda yeterli miktarda *Sodyum hidroksit çözeltisi, Pamidronik asitten disodyum tuzu oluşturmak için kullanılır. Pamidronate disodium bitmiş ürünü içinde bulunmamaktadır. **Fosforik asit, çözelti ph sının arasına ayarlanması için kullanılır. Etken maddenin ph sına bağlı olarak formülasyondaki miktarı değişmektedir. ***Enjeksiyonluk su, liyofilizasyondan önce hazırlanan preparat çözeltisi için kullanılmaktadır. Son üründe yoktur. 9

10 5.2.Üretimdeki Temel Proseslerin Tanımı: Ekipman temizlik kontrolü: Tartım, karıştırma ve filtrasyon alanlarının temizliği denetlenip doğrulanır. Alan temizlik log unun tamamlanmış olması sağlanır. Ürünle ilgili yeterli bilginin üretim tahtasında olması denetlenir Pamidronat disodyum çözeltisinin formülasyonu: Önceden hazırlanmış 2N NaOH çözeltisinden 200 ml alınır. Kalite Kontrol Laboratuvarı na test için gönderilir. Test sonuçları gelinceye kadar Pamidronik asit ilave edilmez. 2 N NaOH çözeltisinin normalite ve dansitesi sonraki aşamalarda kaydedilir. Formülasyon başlatılır. Tanınma etiketi kaba asılır. Enjeksiyonluk su kaba konur. Final QS ağırlığı = kg Ondalık olarak % 75 i = x 0.75 Eklenecek enjeksiyonluk su miktarı = kg Eklenen gerçek enjeksiyonluk su miktarı = kg Konan enjeksiyonluk su ağırlığı = kg 10

11 Kabın dara ağırlığı = kg Kabın ağırlığı+ enjeksiyonluk su ağırlığı = kg Enjeksiyonluk suyun sıcaklığı ölçülür. Gerekiyorsa +15ºC ile +30ºC arasına ayarlanır. Formülasyon süresince bu sıcaklık korunur. 1 no lu kabın içeriği rpm.de karıştırılmaya başlanır. Formülasyon süresince bu hız korunur. Pamidronik asit kaba eklenir. Pamidronik asit in tartıldığı kap 3 defa enjeksiyonluk su ile yıkanır ve yıkama çözeltileri kaba ilave edilir. Toplam QS hacmi = ml Ondalık olarak QS hacmi = x 0.02 Maksimum izin verilen yıkama hacmi = ml Kullanılan gerçek miktar = ml Pamidronik asit in dağılması için 10 ± 2 dakika karıştırılır. Pamidronik asit 2 N NaOH ilave edilmeden tümüyle çözünmez. Disodyum tuzunun oluşumu için standardize N Sodyum Hidroksit Çözeltisi nin aşağıdaki miktarı ilave edilir. Bulk çözeltideki (l) 2 N NaOH (ml) = ml/l 2 N NaOH oranı (hesap cetvelinden) = Disodyum tuzu elde etmek için eklenen 11

12 2 N NaOH hacmi/bulk çözelti(l) = ml/l 2 N NaOH ın gerçek dansitesi = g/l Final QS hacmi = l Disodyum tuzu elde etmek için gerekli 2 N NaOH ağırlığı = g 2 N NaOH ın gerçek dansitesi = g/l Disodyum tuzu elde etmek için gerekli 2 N NaOH hacmi = ml 2 N Sodyum Hidroksit çözeltisi kabı 3 defa enjeksiyonluk su ile yıkanır ve yıkama çözeltileri kaba ilave edilir. Toplam QS hacmi = ml Ondalık olarak QS hacmi = x 0.02 Maksimum izin verilen yıkama hacmi = ml Kullanılan gerçek miktar = ml 45 ± 2 dakika karıştırılır. Pamidronik asit in tümüyle çözündüğü gözle kontrol edilir. Mannitol kaba ilave edilir. Mannitol tartım kabı 3 defa enjeksiyonluk su ile yıkanır ve yıkama çözeltileri kaba ilave edilir. 12

13 Toplam QS hacmi = ml Ondalık olarak QS hacmi = x 0.02 Maksimum izin verilen yıkama hacmi = ml Kullanılan gerçek miktar = ml 20 ± 2 dakika karıştırılır. Mannitol ün tümüyle çözündüğü gözle kontrol edilir. ph metre nin standardizasyonu yapılır. Kaptan 10 ml numune alınır ve ph sı ölçülür. Ölçümden sonra numune atılır. Çözeltinin ph sı 6.3 ile 6.7 arasında ise işleme devam edilir. Final çözelti ağırlığına ulaşmak için gereken enjeksiyonluk su miktarı belirlenir. Kabın ağırlığı+ çözelti = kg Kabın darası = kg Toplam çözelti ağırlığı = kg Final QS ağırlığı = kg Toplam çözelti ağırlığı = kg Eklenen enjeksiyonluk su ağırlığı = kg Kabın ağırlığı = kg Final QS ağırlığı = kg Final kap ve çözelti ağırlığı = kg Final kap+çözelti ağırlığına ulaşana dek enjeksiyonluk su ilave edilir. 13

14 10 ± 2 dakika karıştırılır. Kaptan 10 ml numune alınır ve ph sı ölçülür. Ölçümden sonra numune atılır. Çözeltinin ph sı 6.3 ile 6.7 arasında ise işleme devam edilir. Çözeltinin son ağırlığı saptanır. Kab ağırlığı + çözelti ağırlığı = kg Kabın dara ağırlığı = kg Final çözelti ağırlığı = kg Filtrasyondan önce 20 ml numune alınarak Kalite Kontrol Laboratuvarı na verilir. Kabul edilebilir sonuçlar elde edilene kadar işleme devam edilmez. 2x20 ml bioburden numunesi alınarak çevre kontrolüne verilir. Sonuçların gelmesi için beklenmez. Formülasyon işlemi tamamlanmıştır. Toplam formülasyon süresi kayıtlara işlenir. QS den sonra alınan numune miktarları belirlenir. ph numunesi = 10 ml Toplam ph numuneleri (ph log 2) = ml Filtrasyondan önce = 20 ml Bioburden için = 40 ml Diğer (açıklama) = ml Toplam numune = ml 14

15 Karıştırma işlemine son verilir. Ana kap kapatılır ve süzme alanına transfer edilir. Bulk çözelti etiketi ve Numune/Eklenti Log Belgesi Aseptik Dolum Departmanı na sunulur. Çözelti, Aseptik Dolum Odası içindeki seriye bağlanmış filtre grubundan geçirilerek transfer edilir. Kullanılmamış tüm kimyasallar geri verilir. Tartım, karıştırma ve filtrasyon alanları temizlenir. Alan temizlik log unun tamamlanır. Ürünle ilgili bilgi üretim tahtasından silinir KOMPONENT HAZIRLAMA FLAKONLAR İÇİN: Flakon talep formu alınır. Aseptik flakon hazırlama alanının temizliği denetlenip doğrulanır. Flakon yıkama makinası kullanım için temizlenir ve onaylanır. LUMAC ın tamamlanmış olması sağlanır. Flakon hazırlama alanında bulunan tahta üzerinde uygun ürün bilgileri yazılır. Flakonlar yıkanır. Flakon hazırlama log u tamamlanır. Yıkanmış flakonlar temiz tepsilere doldurulur. Tepsiler, sterilizasyona transfer için temiz raflara yüklenir. Flakon yıkama alanı ve flakon yıkama makinası temizlenir. LUMAC tamamlanır. Kullanılmamış flakonlar çıkartılır. Flakon hazırlama log u üzerinde geri dönen sayı kaydedilir. Ürün bilgi tahtası silinir. 15

16 TIPALAR İÇİN: Tıpa talep formu alınır. Aseptik tıpa hazırlama alanının temizliği denetlenip doğrulanır. Tıpa yıkama makinası kullanım için temizlenir ve onaylanır. LUMAC ın tamamlanmış olması sağlanır. Tıpa hazırlama alanında bulunan tahta üzerinde uygun ürün bilgileri yazılır. Tıpalar yıkanır. Tıpa hazırlama log u tamamlanır. Yıkanmış tıpalar temiz tepsilere doldurulur. Tepsiler, sterilizasyona transfer için temiz raflara yüklenir. Tıpa Yükleme/Sterilizasyon/Boşaltma Log u tamamlanır. Tıpa yıkama alanı ve tıpa yıkama makinası temizlenir. LUMAC tamamlanır. Kullanılmamış tıpalar çıkartılır. Tıpa hazırlama log u üzerinde geri dönen sayı kaydedilir. Ürün bilgi tahtası silinir ASEPTİK DOLUM İŞLEMİ: Aseptik dolum alanının temizliği denetlenip doğrulanır. Dolum makinası kullanım için temizlenir ve onaylanır. LUMAC ın tamamlanmış olması sağlanır. Aseptik dolum alanında Tehlike İletişim Kontrol Listesi asılır. Flakon hazırlama log u tamamlanır. Tıpa hazırlama log u tamamlanır. 16

17 Ekipman tertibatı için bakteriyolojik gözleme kontrol plakları yerleştirilir. Plak yerleşim gözleme belgesi tamamlanır. İki ürün filtresi bağlanır. Ürün filtreleri, dolum kabına bağlanır. Dolum kabı valfinin kapalı olduğu kontrol edilir. Ürün filtre testi log unda belirtildiği gibi filtreyi basınçla temizleme çözeltisi alınır. Ürün filtreleri için Bubble Point veya integrite testleri yapılır. Ürün filtre test lot u tamamlanır (Ön filtrasyon). Laminar flow çalışma alanı altında, steril dolum ünitesi aseptik olarak bir araya getirilir ve steril dolum kabına bağlanır. Formülasyon Departmanı ndan, bulk çözelti etiketini içeren bulk çözeltinin serbest bırakılma onayı doğrulanır. Çözelti, formülasyon kabından filtreler içerisinden geçirilerek alınır. Filtrasyon Başlangıç Zamanı Filtrasyon Bitiş Zamanı 2x20 ml süzülmüş numune alınarak Kalite Kontrol Laboratuvarı na verilir. İşleme devam edilir ve sonuçların gelmesi için beklenmez. Dolum işlemi süresince önceden belirlenmiş alanlara bakteriyolojik gözlem kontrol plakları yerleştirilir. Plak yerleşim gözleme belgesi tamamlanır. Dağıtım formu üzerinde belirtilen sınırları takiben flakonlara dolum işlemi uygulanır. Dolum işlemi süresince ağırlık kontrollari yapılır. Hatlardaki doldurulmamış veya ağırlık incelenmesinde kullanılmış çözeltiler tekrar süzülme ve dolum işlemine alınmaz. Flakonlar, steril ve kuru tıpalarla kapatılır. 17

18 Doldurulmuş ve kapatılmış flakonlar kapşonlama alanına transfer edilir. Her tepsi, ürün tanım bilgilerini içeren etiketler taşır. İntegrite ve bubble poin testi ürün filtreleri için uygulanır. Ürün filtre test log u (dolum sonrası) tamamlanır. İntegrite testi menfez filtreleri için uygulanır. Menfez filtre test log u (dolum sonrası) tamamlanır. Seri uzlaşma dokümanı tamamlanır. Aseptik alan ve dolum makinası temizlenir. LUMAC tamamlanır. TAILING CHART AMBALAJ BRÜT AĞIRLIK DARA AĞIRLIĞI NET AĞIRLIK LİYOFİLİZASYON İŞLEMİ: Yüklenen her bir oda için Liyofilizasyon Log Cetveli sağlanır ve liyofilizasyon siklusu süresince tamamlanır. Liyofilizasyon odalarının uygun şekilde temizlendiği ve sterilizasyonunun yapıldığı doğrulanır. A.) Otomatik siklusun yapılması halinde tarife indirilir. B.) Dağıtım ve yüklemeden önce sirkülasyon sıvısı 0º±3ºC a ayarlanır. Sıcaklık ölçer in yerleşimi doğrulanır ve Aseptik Dolum Departmanı odaya bırakılır. Not: Raf sıcaklığı 0º±3ºC a ulaşmadan tepsiler yüklenmez. Sirkülasyon sıvısının sıcaklığı -45º±3ºC a ayarlanır. Tüm ürün sıcaklık ölçerleri -40ºC veya daha aşağısına ulaştığında zaman 2±0.5 saattir. 18

19 Zaman periyodunun sonunda kondansatörün -50ºC veya daha aşağısında olması sağlanır. Daha sonra oda tahliye edilir ve oda basıncı 100 µm-200 µm arasındaki steril Azot,NF ile SWEEP e ayarlanır. Liyofilizasyon log 0 olarak işaretlenir. Oda vakumu 200 µm.nin altına ulaştığı zaman, raf sirkülasyon sıvısının sıcaklığı saatte yaklaşık 3ºC artacak şekilde 24±0.5 saatin üzerinde +30º±3ºC a yükseltilir. Tüm ürün sıcaklık ölçerleri +27ºC veya daha fazla sıcaklığa ulaştığı zaman vakum çekilir. Terminal kurutmanın bitiminden önce tüm ürün sıcaklık ölçerleri 15±1 saat için +30ºC tan daha yüksek okumuş olmalıdır. Raf sıcaklığı, ürün sıcaklık ölçerleri terminal kurutma sınırları içinde olacak şekilde ayarlanmalıdır. Kurutma siklusunun sonunda, oda ve kondansatör arasındaki valf kapatılarak oda boşaltılır. Steril ve filtrelenmiş azot,nf ile oda atmosferik basınca getirilir. Tıpalar kapşonlandıktan sonra uygun olarak boşaltılmazsa, raf sirkülasyon sıvısının sıcaklığı +22º±3ºC a düşürülür ve oda boşaltılıncaya kadar deforme olan raflarla ürün bekletilir KAPŞONLAMA İŞLEMİ: Kapşonlama alanının temizliği denetlenip doğrulanır. Kapşonlama makinası kullanım için temizlenir ve onaylanır. LUMAC ın tamamlanmış olması sağlanır. Tepsi etiketleri kontrol edilir. Ürün adı, iş siparişi, dolum tarihi ve tepsi numarası doğrulanır. Uygun ürün bilgisi tahtaya kaydedilir. Kapşonlama makinası, titreşimli kafesin ve hattın kapşonlama işlemi için temiz olması sağlanır. Kafa basıncı 30 ± 2 psig e ve platform basıncı 12 ± 2 psig e ayarlanır. Flakon/tıpa talep formunda listelendiği gibi, kapşonların tanınması doğrulanır. Flakonların uygun şekilde kapşonlanması için makine ayarlanır. Flakon sayım seti 0 a ayarlanır. Kapşonlama işlemi başlatılır. 19

20 Kapşonlanmış flakonlar tepsilere yerleştirilir ve tepsiler etiketlenir. Operatör, her dakikada bir kapşon kıvrımını kontrol etmelidir. Video jet yazıcı kullanılarak tüm flakonların kapşonları üzerinde alıcı seri numarası kodlanır. İnk jet log u tamamlanır. Kapşonlama geri çevirme log u tamamlanır. Kapşonlamadan sonra tepsi sayısına ile kullanılan tepsi etiket sayısının aynı olup olmadığı kontrol edilir. Tanımsız tepsiler geri çevrilir. Geri çevrilen flakonlar kapşonlama alanından çıkartılır. Belgeler tamamlanır. Her bir palete ürün in-proses etiketi asılır ve kapşonlanmış flakonlar incelenmek üzere +15ºC ile +30ºC arasındaki sıcaklıktaki depo alanına alınırlar. Kafes ve kapşonlama hattı temizlenir. Kapşonlama alanı tüm kapşon, flakon ve tıpalardan temizlenir. Kapşonlama makinası temizlenir. LUMAC tamamlanır. Seri uzlaşma dokümanı tamamlanır. Kullanılmamış kapşonlar depoya geri verilir. Ürün bilgi tahtası silinir. 20

21 5.3.Bitmiş Ürün Spesifikasyonları : TESTLER SPESİFİKASYONLAR TANINMASI GÖRÜNÜŞ TOZUN ÇÖZÜNME SÜRESİ /ÇÖZELTİNİN BERRAKLIĞI ÇÖZELTİNİN RENGİ Teste uygun olmalı Berrak, renksiz, gözle görülebilen kontaminasyon varlığı içermeyen çözelti Teste uygun olmalı Maksimum 0.02 AU (420 nm.de) YABANCI PARTİKÜL Maksimum par. 10 µm Maksimum 600 par. 25 µm PAMİDRONAT MİKTARI % 95.0-% PAMİDRONAT TANINMASI Teste uygun olmalı İÇERİK TEKDÜZELİĞİ % 85.0-% ph MANNİTOL TANINMASI Teste uygun olmalı SAFSIZLIKLAR -Bilinmeyen safsızlık (tek tek) Maksimum % 0.3 -Fosfit Maksimum % 0.3 -Toplam safsızlık (ß-alanin hariç) Maksimum % 0.5 ß-ALANİN MİKTARI Test sonucuna uygun olmalı KURUTMADA KAYIP Maksimum %

22 STERİLİTE Steril olmalı BAKTERİYEL ENDOTOKSİNLER SODYUM KALSİYUM SİLİSYUM Maksimum 15.6 EU/mg Pamidronat disodyum Maksimum 464 ppm Maksimum 10 µg/ml Maksimum 10 µg/ml 5.4. Geçimsizlik : Yok 5.5. Raf Ömrü ve İlk açılıştan Sonraki Saklama Şartları ve Süresi: Raf ömrü 30ºC ın altındaki ortamda 24 ay olarak önerilmiştir. Ambalajında saklanmalıdır Özel Muhafaza Şartları: 30ºC ın altındaki ortamda saklanmalıdır Ambalajın Türü ve Yapısı : Cam flakon 5.8. Reçeteli-Reçetesiz Satış Şekli : Reçeteli 22

23 5.9. Ruhsat Sahibinin; -Adı : -Adresi : Dem Medikal ve Ecza Deposu Tic. Ltd. Şti. İkbaliye Mah. Acıbadem Cad. No.56 Kadıköy-İstanbul -Tlf No : Fax No : Ruhsat Tarih ve No: 11/10/ / Üreticinin; -Adı : -Adresi : Ben Venue Laboratories, Inc. 300 Northfield Road Bedford, OH 44146, USA 23