MİYOMETRİAL PROGESTERON RESEPTÖR ve MATERNAL PROGESTERON, ÖSTROJEN. DÜZEYLERİNİN TERM ve PRETERM DOĞUM EYLEMİ İLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Özay ORAL MİYOMETRİAL PROGESTERON RESEPTÖR ve MATERNAL PROGESTERON, ÖSTROJEN DÜZEYLERİNİN TERM ve PRETERM DOĞUM EYLEMİ İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Akın VARLIK İstanbul-2004

2 TEŞEKKÜRLER Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmalarım süresince, bilgi ve deneyimlerinden geniş ölçüde yararlandığım klinik şefim sayın Doç. Dr. Özay ORAL a, eğitimimde değerli katkıları bulunan başhekimimiz sayın Op. Dr. Sadiye EREN e, klinik şeflerimiz sayın Op. Dr. Vedat DAYICIOĞLU na, sayın Doç. Dr. Ateş KARATEKE ye, sayın Doç. Dr. Cem FIÇICIOĞLU na ve sayın Op. Dr. Mehmet ULUDOĞAN a, tezin her aşamasında hoşgörülü ve sabırlı davranış göstererek desteğini esirgemeyen tez danışmanım sayın Op. Dr. Deniz KÖSE ye, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji klinik şefi sayın Doç. Dr. Önder PEKER ve ekibine, tüm şef muavinleri, başasistan ve uzmanlarıma, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan doktor arkadaşlarıma, desteğini her zaman hissettiğim aileme; Her zaman yanımda olduğunu bildiğim ve tezimin yazılması, derlenmesi ve düzenlenmesinde büyük pay sahibi olan sevgili eşim Dr. Candan VARLIK a teşekkürlerimi sunarım. 2

3 Dr. Akın VARLIK KISALTMALAR P: Progesteron E: Östrojen PR: Progesteron reseptörü LT: Lökotrien LDL: Düşük molekül ağırlıklı lipoprotein DHEA: Dihidroepiandesteron DHEAS:Dihidroepiandesteron sülfat HCG: Human chorionic gonadotropin PG: Prostoglandin ACTH:Adrenocorticotropin hormon TX:Tromboxan PI: Prostosiklin 3

4 İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ ve AMAÇ.. 5 GENEL BİLGİLER. 7 GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR. 41 ÖRNEK OLGULAR TARTIŞMA.. 56 KAYNAKLAR

5 I. GİRİŞ ve AMAÇ Uterusu fetusu barınma konumundan, dışarı atan duruma geçiren mekanizmaların varlığında doğum eylemi gerçekleşir (1). Kadınlarda travayı başlatan faktörler bilinmediği gibi, doğumun başlamasındaki biyomoleküler olaylar bile tam olarak anlaşılamamıştır. Yakın tarihe kadar tüm memeli türlerinde başarılı bir hamileliğin doğum sürecinin sonuna kadar progesteronun etkisi ile uterusun sessiz bir konumda tutulmasına bağlı olduğu genel olarak kabul edilmiştir (2). Miadında veya erken dönemde eylemin başlamasına yol açan doğal olaylar tam olarak tanımlanana kadar, erken eylemin önlenmesi ve tedavisi, epidemiyolojik kanıtlara dayalı ampirik yaklaşımlar veya erken eylemin başlamasından sonra uterus kontraktilitesinin değiştirilmesine yönelik çalışmalardan ibaret kalacaktır. Travayı başlatan olayların altında yatan nedeni açıklayacak çeşitli varsayımlar formüle edilebilir. Gerçekten de her hipotezde makul unsurlar bulunmaktadır, ancak aynı zamanda bunların her birinin belirli noktalarında yetersizlikler vardır. Doğumla sonuçlanan gerçek olaylar dizisini kesin olarak belirleyebilmekteki eksikliğimiz daha derin ve ciddi araştırma çabalarına olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Günümüzde genel olarak kabul edilen, prostaglandinlerin memelilerin doğumunun 5

6 başlamasında anahtar rolü oynadığı görüşünü destekler hayli delil sunulmuştur. Fakat miyometrial kontraksiyonların başlamasından önceki, prostoglandin formasyon hızını düzenleyen mekanizmalar anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, seks steroid hormonlarının, normal doğumdaki pek çok gerekli prosesin ayarlanmasında, hatta östrojen-progesteron konsantrasyonlarındaki değişikliklerin prostaglandin üretiminde önemli bir rol üstlendiği ileri sürülmüştür. Ancak yapılan çalışmalarda varılan sonuç, sistemik seks hormonlarındaki değişikliklerin (plazma ve idrar östrojen-progesteron konsantrasyonları) doğum eyleminin başlamasında bir rolünün olmadığı eğilimindedir. Travayın başlangıcı anlık bir olay değildir. Önce uzun bir süre kendini hissettirmeyen kasılmalarla başlar ve ağrılı kasılmalarla devam eder. Tüm bunlardan önce, uterusun uyarılara yanıt vermesi için kendi içinde bazı değişikliklerin olması gerekir. Travayda oluşan, kimyasal ve biyolojik değişiklikler, doğum eyleminin oluşmasını sağlar. Doğumun nasıl başladığını bilmek hem klinik ve hem de farmakolojik açıdan son derece önemlidir (3). Biz travay fizyolojisini maternal serum östrojen, progesteron düzeyleri ve miyometrial progesteron reseptör değişimleri ile inceleyip term ve preterm eylemi başlatan mekanizmalara açıklık getirmeyi hedefledik. 6

7 II. GENEL BİLGİLER Doğum eylemi için miyometrial kasılabilirlik ile servikal yumuşama ve dilatasyon arasında bir koordinasyon gereklidir. Hayvanların çoğunda, eylemi oluşturan mekanizmalar, gebeliğin korunmasına baskın geldiğinde eylem başlar (1). Kısaca bilmediğimiz bir zeka, birçok fizyolojik, biyokimyasal ve farmakolojik olayı tıpkı bir orkestra şefi gibi idare eder. Küçük değişikliklerde ise aynı zeka kendi içinde önlemler alır. Gebeliğin başlangıcından sonuna kadar geçen süre içinde, uterus hem fetus için gerekli perfüzyonu sağlamak amacı ile yumuşak olmalı, hem de gereksiz uyarılara karşı duyarsız olmalıdır. Bu duyarsızlık ancak fetus dış ortamda yaşama yeteneğini kazanınca bozulmalıdır. Birçok görüş olmasına karşın, bu değişimin tam ve ne zaman olduğunun yanıtını vermek mümkün değildir. Herşeyden önce gerçek doğum eyleminin ne zaman başladığını bize gösterecek objektif bir kriter yoktur. Doğum fizyolojisini tam anlayabilmek için olayı ve kuramları gözden geçirmek gerekir (3). Gebelik yaşı son adetin başlangıcına göre hafta arasında iken doğum başlarsa eylem normal sayılır. Erken doğum eyleminin anlaşılması, önlenmesi ve durdurulması için gayretlere karşın, erken doğum oranında belirgin bir düşüş sağlanamamıştır. Eylemin başlamasına ilişkin bilgilerimizin yetersizliği sürmektedir. Zamanında başlayan doğum eylemi 7

8 mekanizmasının anlaşılması, erken eyleme karşı tutumların daha verimli olmasını sağlayacaktır. Erken doğum eylemine egemen mekanizmalar, zamanında gerçekleşen eylemdekinden farklı olabilir. Bazı mekanizmalar, her gebelik evresinde oluşabilecek eylemlerde aynı özellikler gösterebilirken, diğerleri sadece erken eyleme özgü olabilir. Günümüzde travayın ne zaman başladığını, kesin olarak gösterecek objektif belirti yoktur. Kabaca gebe kadının kontraksiyonları hissetmeye başladığı an gibi subjektif verilere dayanır ki, bu veri güvenilir değildir haftaya kadar uyarılara duyarsız olan miyometriyum, bu süreden sonra uyarılara yanıt vermeye başlar. Bu yanıt son derece bilinçli ve uyumludur. Uterustaki kasılmalar fetusu kötü etkilemez, serviksi açar ve fetusun doğum kanalına zarar vermeden aşağı inmesini sağlar. Bunun için önce serviks yumuşar, olgunlaşır ve silinir. Miyometrium hücreleri sitoplazmik kalsiyum konsantrasyonunu düzenleme yeteneğini kazanır, daha sonra miyometrial hücrelerin kalsiyuma yanıtı ve hücreler arası iletişim yeteneği kurulur ve ancak bu hazırlık devresinden sonra travay başlar. Doğumdan hemen sonra ise bu kez miyometrium devamlı kontraksiyon ve retraksiyon fazına girer. Böylece uterustaki büyük damarlar kas lifleri arasında sıkışır ve anne hayatını tehdit edecek boyutta kanama olmasını engeller. Travay; Faz 0, 1, 2, 3 olmak üzere dört ana fazda değerlendirilir. Faz 0'da uterus kasının kasılma yeteneği uyku halindedir, buna karşın serviks serttir. Bu durum normal koşullarda implantasyondan hemen önce başlar ve geç gebelik evrelerine kadar sürer. Faz 1, miyometrium ve servikste travay için gerekli hazırlıkların yapıldığı devredir ki normal bir 8

9 doğum için bu değişiklikler şarttır. Bu fazda serviks yumuşar ve olgunlaşır, nispeten ağrısız uterus kasılmaları hissedilir ve uterusta alt segment oluşmaya başlayarak miyometrium uyarılabilir hale gelir. Faz 2 aktif travay, faz 3 ise gebelikte uterusda oluşmuş değişikliklerin geri döndüğü dönemdir (Tablo 1). FAZ 0 FAZ 1 FAZ 2 FAZ 3 Doğuma hazırlık Travay için hazırlık Travay Normal hale dönüş Kasılmaya duyarsız dönem Doğum için hazırlanan uterus Aktif travay Uterin gerilme Gebelik başlangıcı Doğumun başlangıcı Travayın başlangıcı Doğum Tablo 1: Doğumun evreleri Uterusu uykudan uyandıran ajanları uterotopin olarak tanımlayabiliriz. Bunlar miyometrium ve servikste etken maddelerin etkilerinin ortaya çıkmasına yardımcı olurlar, yani gap junction oluşturur ve serviksi yumuşatırlar. Diğer bir deyişle uterotopinler faz 0'dan faz l e geçişte hazırlayıcı rol oynar. Bu maddeler ya uterustan salgılanırlar ya da parakrin ve endokrin mekanizmayla gelirler. Uterotoninler ise uterus düz kasının kasılmasına yol açan maddelerdir. Oksitosin, prostaglandin, endotelin 1 gibi maddeleri uterotoninlere örnek verebiliriz. Uterotoninler, uterotopiklerle uyarılmış miyometriumda kasılmaya neden olurlar (Şekil 1) (3). UTEROTOPİNLER UTERUSU EYLEME HAZIRLARLAR KONTRAKSİYO N 9

10 Şekil 1: Uterusun eyleme hazırlanması UTEROTONİNLE R Uterusu faz 0dan faz l'e geçişini düzenleyen ve pek azını bildiğimiz mekanizma ve farmakolojik ajanlar çok fazladır ve onların nasıl işler yaptığı konusundaki bilgilerimiz son derece sınırlıdır. A. GEBELİKTE STEROİD HORMONLAR Fetusun kendi büyümesini ve gelişimini etkileyebilme yöntemleri çeşitli mesajlar kapsar, ancak başrolü hormonlar oynar. Fetustan gelecek endokrin mesajlar metabolik olayları, uteroplasental kan akımını ve sellüler değişimi etkileyebilir. Hatta, fetus yeterli olgunluğa eriştiği ve uterusu artık terketmeye hazır olduğu zaman doğumun hormonal başlangıcını sağlayacak bir sinyal veriyor olabilir. Gebelikte steroid hormon yapımında işlemin fetal, plasental ve maternal kompartmanlarının olduğunu gözönünde bulundurmak yararlı olacaktır. Fetal ve plasental kompartımanlar ayrı ayrı düşünüldüğünde steroid sentezi için gerekli bazı enzim etkinlikleri eksik kalır. Birlikte oldukları zaman ise birbirlerini tamamlarlar ve tam bir ünite oluştururlar. Maternal kompartman ise steroid sentezi için gerekli temel maddeleri sağlamakla yükümlüdür (4). 1. PROGESTERON (5) 10

11 Plasenta kendi enzim aktivitesindeki eksikliği gidermek için steroid sentezindeki gerekli prosedürleri anne ve fetustan sağlayan bir istasyon gibi çalışır. Plasentada asetatın kolesterole veya prekürsörlerine dönüşümü çok çok azdır. Progesteron sentezi için kolesterol ve pregnenolon annenin kan akımından sağlanır. Fetal katkı ise ihmal edilebilir düzeydedir. Fetus ölse bile progesteron seviyesinin hala yüksek kalması bunun göstergesidir. Başka bir deyişle, gebelikte sentezlenen progesteron plasental-maternal ünitenin uygun çalışmasına bağlıdır. Progesteron 10. gebelik haftasına kadar çoğunlukla korpus luteumda üretilir. Aslında, yaklaşık 7. haftaya kadar gebeliğin devamı korpus luteumun varlığına dayanmaktadır. Erken gebelikte (10. haftaya dek) ekzojen destek için günlük 100 mg progesteron gerekir, böylece maternal dolaşımda yaklaşık olarak 10 ng/ml düzey elde edilir (4). Normal gebeliği olan hastalarda zaman zaman çok düşük kan progesteron düzeyi saptanmıştır. Kişisel varyasyonların çok fazla olması nedeniyle progesteron ölçümlerinin belirleyiciliği sınırlıdır. 10. haftadan sonra plasenta progesteron sentezi görevini bütünüyle üstlenir ve kan düzeyi giderek artar (4). Termde progesteron düzeyi ng/ml arasında değişir ve plasenta günde 250 mg progesteron üretir. Üretilen progesteronun çoğu maternal sirkülasyona girer (Şekil 2). Maternal serbest progesteron düzeyi ng/ml

12 Gebelik haftası Şekil 2: Gebelik boyunca maternal plazma progesteron seviyeleri Östrojenin aksine, prekürsör miktarı, uteroplasental perfüzyon derecesi, fetusun sağlık durumu ve hatta fetusun canlı olup olmaması plasentanın progesteron üretimini etkilemez. Bunun nedeni fetusta prekürsör olmaması ve plasental progesteronun çoğunluğunun maternal kolesterolden sentezlenmesidir. Progesteron sentezi için kullanılan kolesterol, maternal kan akımından trofoblastlara endositoz yoluyla düşük dansiteli lipoprotein kolesterol olarak girer (LDL-kolesterol). Bu olay gebelikte östrojen tarafından hızlandırılır (6). LDL'nin protein içeriğinin hidrolizi ile fetusa amino asitler sağlanırken, kolesterol esterlerinin hidrolizi ile de esansiyel yağ asitleri elde edilir. Diğer organlardakinin aksine, plasental progesteron sentezi üzerinde tropik hormonların kontrolü olup olmadığı belli değildir (7,8). Progesteron plasentanın yanı sıra desidua ve fetal membranlarda da sentez edilebilir (9). Ancak burada progesteron sentezi için en önemli prekürsör LDL-kolesterol değil, pregnenolon sülfattır. Bu lokal steroid sentezinin doğumun regülasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. Progesteronun doğum ve travaydaki rolünün, progesteronun çekilmesi ile uterusun 12

13 uyarılabilirliğinin artması yönünde olduğu düşünülmüştür. Bu durum tam açıklık kazanmamış tartışmalı bir hipotezdir. Bunun yanında, progesteron veya sentetik progestinlerin verilmesiyle doğumun geciktiği bilinmektedir. Progesteron konsantrasyonunun lokal olarak düzenlendiği ve progesteron çekilmesininde bağlanma ya da metabolizma yolu ile olduğuna inanmak içinde nedenler vardır. Progesteron etkisinin blokajı ile (antiprogesteron RU-486 ile) uterus kontraksiyonları başlar. Muhtemelen progesteronun lokal konsantrasyonunu ve etkilerini ince bir şekilde düzenleyen bir çok mekanizmanın olabileceğine inanılmaktadır. Ayrıca, progesteronun fetal antijenlere karşı maternal immünolojik cevabı baskılayarak trofoblastlarm rejeksiyonunu önlediği ileri sürülmektedir. Progesteron endometriumun implantasyon için hazırlanmasını ve devamını sağlar. İnsan korpus luteumu bol miktarda östradiol üretir (10). Ancak başarılı bir implantasyon normalde ovülasyondan 6-7 gün sonra oluştuğundan, korpus luteumu korumak için ovülasyondan 10 gün sonra HCG salınmaya başlamalıdır. Gebeliğin ilk 5-6 haftasında HCG stimulasyonuyla korpus luteumdan günlük olarak 25 mg progesteron ve 0.5 mg östradiol sekresyonu sağlanır. Plasental sekresyona bağlı östrojen düzeyleri 4-5. haftalarda artarken progesteron üretimi ovülasyonunun haftalarına kadar önemli bir artış göstermez. Fetal adrenal bezlerde gliko ve mineralokortikoid sentezi için substrat olarak progesteron kullanılabilir. Ancak kortizol sentezinin çoğu fetal dolaşımdan elde edilen LDLkolesterol üzerinden fetal karaciğerde yapılır. Fetusta 3 -hidroksisteroiddehidrogenaz aktivitesi eksiktir. Bu nedenle fetus progesteronu plasentadan ödünç alarak biyolojik olarak önemli kortikosteroidlerin sentezinde kullanılır. Çeşitli nedenlerle sonlandırılan haftalık gebeliklerde maternal, fetal kan ve amniotik sıvıda steroid düzeyleri karşılaştırmıştır (11). Kortizol, kortikosteron ve 13

14 aldosteronun fetal adrenal bezde anneden bağımsız olarak sentezlendiği gösterilmiştir. Fetal arteriyel-venöz farklılıklar, fetal adrenal kortizol ve aldosteron sentezi için prekürsör olarak plasental progesteronun kullanıldığını gösterir. 2. ÖSTROJENLER Östrojenlerin esas prekürsörleri 19-karbonlu androjenlerdir. Plasentada östrojen üreten p-450 aromataz enzim sistemi progesteronda olduğu gibi prekürsörlerini plasenta dışından sağlamak zorundadır. Fetal adrenal glandın esas görevi plasental östrojen üretimi için prekürsör olarak DHAS sağlamak olabilir. Östrojende adrenal bezi etkileyerek kendi sentezi için gerekli prekürsör olan DHAS'ın daha fazla sentezlenmesini sağlamak için adrenal bezde steroidogenezi 5 yoluna kaydırır. Gebeliğin ilk aylarında östrojen sentezi için gereken androjenik maddeler maternal kan akımından sağlanır. Gebeliğin 20. haftasına kadar, maternal idrardan atılan östrojenin büyük çoğunluğu fetal androjen kaynaklıdır. Özellikle, östradiol ekskresyonunun yaklaşık %90'ı fetal adrenal bezde üretilen DHAS'ın yıkım ürünüdür. Fetal endokrin kompartımanda steroidler hızla sülfatla birleştirilir. Bu, büyük olasılıkla bu kadar büyük miktardaki güçlü steroidin biyolojik etkisini azaltmak için kullanılan bir korunma mekanizmasıdır. Plasenta fetal prekürsörleri kullanmak için önce fetal kan akımı ile gelen sülfat bileşiklerinden sülfatı ayırmak zorundadır. Bu nedenden plasentanın sülfataz aktivitesi oldukça hızlı ve etkilidir. Plasental sülfataz etsikliği olduğunda östrojen sentezinin az olması bu metabolik basamağa klinik bir önem vermektedir. 14

15 Plasental östron ve östradiol üretimi için prekürsor olan DHAS fetal adrenalde sentezlenir. Ancak plasentada 16 -hidroksilasyon yeteneği yoktur. Bu nedenle östriol sentezi için gerekli 16-hidroksil gruplu steroidler fetal prekürsörlerden elde edilmelidir. Maternal DHAS'ın total östrojen sentezine katkısı ihmal edilebilir düzeydedir. Şöyle ki, normal fetal adrenal bezlerin yokluğunda (örneğin anensefalik infantlarda) maternal östrojen düzeyleri son derece düşüktür. Özetle, fetal adrenallerin günlük DHAS sekresyonu anneninkinin yaklaşık 10 katıdır. Üç majör östrojenin maternal kompartmanda gebelik süresince değişimi (Şekil 3): 1. Östron haftalarda artmaya başlar, termde kişiden kişiye değişmekle beraber 2-30 ng/ml'yi bulur (12). Nomal değerlerinin bu kadar geniş bir aralığa yayılması östron ölçümlerinin klinik kullanımını kısıtlamaktadır. 2. Plasental fonksiyonların belirginleşmesiyle östradiol 6-8. haftalarda artmaya başlar (4). Gebeliğin 36. haftasında östradiol düzeyleri 6-40 ng/ml arasında değişir ve daha sonra hızla artar. Termde östradiol seviyesindeki artışın yarısı maternal DHAS ve fetal DHAS'tan yapılan senteze bağlı olduğu için östradiolün fetal monitorizasyonda önemi yoktur. 3. Östriol ilk kez 9. haftada (fetal adrenal bezde prekürsörlerin salınımının başlamasıyla aynı zamanda) saptanabilir. Östriol konsantrasyonları haftalar arasında plato çizer ve sonra haftaları takiben artmaya başlar. Maternal plasma serbest östrojenler ng/ml Östradiol 12.5 Östriol 15

16 Östron Gebelik haftası Şekil 3: Gebelik boyunca maternal plazma östrojenlerinin seviyeleri Gebelikte östron ve östradiol ekskresyonu gebelik dışı dönemin yaklaşık yüz katıdır. Östriol ekskresyonu ise yaklaşık bin katıdır. Östriolün zayıf bir östrojen metaboliti olduğunu öğreten klasik bilgi doğru değildir. Zayıf bir östrojen eğer yüksek konsantrasyonda mevcutsa östrodiole eşit biyolojik etki oluşabilir. Bir başka deyişle, östriol gebelikteki fazla üretimi ve konsantrasyonu nedeniyle önemli bir hormondur. Annede östradiol düzeyi fetusta ise östriol düzeyi daha yüksektir. Gebelik maternal östrojen düzeylerinde belirgin bir artış ile karakterizedir. Bu östrojen üretimi fetal ve plasental steroidojenik yardımlaşmaya bağımlı olduğundan, maternal kan veya idrardaki östrojen miktarı fetal ve plasental enzim durumunun dolayısıyla iyilik halinin bir göstergesidir. Özellikle maternal östriol (%90'ı fetal prekürsörlerden oluştuğu için) daha önemlidir. Östriol sentezi için fetal adrenal bezden prekürsörlerini temini ve plasentanın sentez basamaklarının işlemesi gereklidir. Fetus, plasenta ve annedeki tüm anahtar organlara kan akımı önemlidir. Uteroplasental kan akımında azalma sonucu oluşan fetal hipoksemi fetal ACTH'da artışa ve buna yanıt olarak adrenal androjen üretiminde artışa yol açar. Böylece, 16

17 androjen prekürsörlerinin artmasıyla maternal östrojen düzeyi de artar. Kronik Uteroplasental yetersizliğin aksine akut streste cevap fetal androjenlerde ve maternal östrojenlerde azalmadır. B. PROSTAGLANDİNLER (5) Çok yaygın etkileri olan prostaglandinler, üreme olaylarının düzenlenmesinde temel bir rol oynar. Şu andaki prostaglandin dünyasını anlayabilmek için bu muhteşem biyokimyasal ailenin bilinmesi gerekir. İlk kez 1930'da insan uterusunda kasılma etkisinin olduğu saptanan prostaglandinlerin yapı ve sentezinin açıklanması ancak 1960'lı yıllarda gerçekleşebilmiştir. 1970'li yıllarda Uganda'da doğum ve düşüklerin indüklenmesinde prostaglandinlerin kullanılması, konu üzerine deneysel ve klinik ilgiyi bir anda arttırmıştır. Nitekim, 1982 Nobel Tıp Ödülü prostaglandinlerle ilgili çalışmalar yapan bilim adamlarının olmuştur. Bu çalışmalarla prostaglandin ailesine tromboksan, prostasiklin ve lökotrienler de katılmış oldular. Bu bölümde prostaglandinlerin temel biyokimyasından kısaca bahsedeceğiz. Doğum üzerindeki etkilerini ise travay fizyolojisi ile ilgili bölümde ayrıntılı olarak tartışacağız. Biyosentez (Şekil 4): Prostaglandinler araşidonik asitin dönüşümüyle sentezlenirler. Araşidonik asit salınımı prostaglandin oluşumunda hız-kontrol basamağını oluşturur. Burada değişik hidralazlar rol oynamakla bilikte fosfolipaz A 2 aktivasyonu prostaglandin sentezinin önemli bir başlatıcı etkenidir. Yanıklar, hipertonik ve hipotonik sıvı infüzyonları, trombüs, endotoksin, yılan zehiri, mekanik gerilme, katekolamin, bradikinin, anjiotensin ve seks steroidleri lipazları aktive eden uyarıcılardır. Araşidonik asitin salınımından sonra prostaglandin sentez yolu iki ayrı doğrultuda ilerler; lipoksijenaz ve sikloksijenaz. Lökotrien 17

18 (LT) oluşumu, lipoksijenaz yoluyla araşidonik asitten LTA 4 oluşumuyla başlar. Hidrasyonla LTB 4, glutatyon eklenmesiyle de LTC 4 oluşur. Diğer lökotrinler LTC 4 'ün metabolitidirler. Önceleri "Slow Reacting Substance of Anaflaxis" olarak bilinen madde LTC 4, LTD 4 ve LTE 4 bileşiminden oluşmaktadır. LT'ler, lökositlerin savunma reaksiyonlarında kullanılır ve aşırı duyarlılık ile inflamatuar yanıtlarda rol alırlar. LTB 4, birincil olarak lökositlere, (damar dışına lökosit göçü) LTC 4, LTD 4 ve LTE 4 ise düz kas hücrelerine (akciğerde bronkokonstriksiyon, miyokard kontraktilitesinin azalması gibi) etkirler. Bütün lökotrienler mikrovasküler geçirgenliği artırır. Araşidonik asit ürünlerine eklenen yeni bir gurup likopsinler (LX) dir (13). LX'ler (LXA ve LXB) natural-killer hücre sitotoksisitesini inhibe ederler. Sikloksijenaz yolu ile de prostaglandinlerin oluşumu sağlanır. Oluşan ilk PG yarı ömrü 5 dk. olan PGG 2 ve PGH 2 olup diğer prostaglandinlerin temelini oluştururlar.. Araşidonik Asit PGG2 PGI2 Prostosiklin TXA2 Tromboksan A2 PGH PGD1 PGE1 PGF2 18

19 PGA2 PGC2 PGB2 Şekil 4: Siklooksijenaz sentez yolu Tromboksan (TX) ve Prostosiklin (PGI 2 ): TX'Lar pentan halkası içermediklerinden gerçek prostaglandin sayılmazlar, ancak PGI 2 gerçek bir prostaglandindir. TX ve PGI 2 birbirinin karşıtı olarak görülebilirler. TXA 2 güçlü bir vazokonstrüktör iken PGI 2 güçlü bir vazodilatatördür. Bu iki ajanın trombosit işlevleri üzerine de zıt etkileri vardır. Dalak, akciğerler ve trombositler büyük ölçüde TXA 2 sentezlerken; kalp, mide ve kan damarları PGI 2 sentezler. Akciğerler önemli bir prostaglandin kaynağıdır. Normal akciğer endoteli PGI 2 yaparken TXA 2 patolojik uyaranlara tepki olarak oluşur. Akciğerden PGI 2 saglılanması, trombosit agregasyonuna karşı bir savunmadır. Metabolizma: Prostaglandinler öncelikle akciğer, böbrek ve karaciğerde yıkılırlar. Akciğer E ve F prostaglandinlerin metabolizmasında önem taşır. Aktif prostaglandinler akciğerden bir geçişte yıkılırlar. Bu yüzden yarı ömürleri kısadır ve çoğu durumda sentezlendikleri yerde otokrin, parakrin olarak etki gösterirler. Prostaglandin inhibisyonu: Kortikosteoidler lipokortin adı verilen proteinlerin sentezlenmesini sağlarlar. Lipokortinler de fosfolipaz aktivitesini bloke ederek prostaglandin 19

20 inhibisyonunu gerçekleştirirler (14). Aspirin, prostaglandin sentezinde sikloksijenazı selektif olara kasetilleyen irreversibl bir inhibitördür. İndometazin ve naproksen gibi diğer non-steroid antienflamatuar inhibitörler ise enzimin aktif yerine reversibl olarak bağlanırlar. Asetaminofen ise merkezi sinir sisteminde siklosijenazı inhibe ederek analjezik ve antipiretik etki gösterirken ne antienflamatuar özelliği vardır ne de trombositleri etkiler (15). Prostaglandin sentez inhibitörlerinin kullanılmasının en büyük sakıncası, dokudan dokuya değişen ve hedef gözetmeksizin etkilemeleridir. C. PROGESTERON RESEPTÖRÜ Progesteron reseptörü (PR) nükleer reseptör süper familyasının bir üyesidir ve PR ligand yokluğunda transkripsiyonel olarak inaktiftir. Bununla birlikte ligandın bağlanması ile monomerik reseptör konformasyonel değişikliğe uğrar ve aktive olur. PR dimerleri daha sonra PR bağlama bölgesi içeren DNA genlerinin transkripsiyonunu regüle eden faktör olarak rol alır. PR diğer bütün nükleer hormonlarla ortak yapıya sahiptir, bir DNA bağlanma bölgesi, bir hormon bağlanma bölgesi ve bir de değişken N-terminal bölgesi mevcuttur. PR iki izoformu bulunmaktadır. PR-B (116 kda) PR-A (94 kda). PR-B nin değişmez bölümüne karşı spesifik antikor geliştirilmiştir. PR-A nın değişmez bölümü olmadığı için spesifik PR-A reseptörü yoktur (16). Her iki PR iziformu gen ekspresyonu için gerekli temel transkripsiyonel mekanizmayı düzenleyen ve iletişimi sağlayan aktivasyon fonksiyon (AF) elementlerini içerir. AF1, DNA bağlayan bölgede AF2, hormon bağlayan bölgede bulunur. AF3, yalnızca PR-B de bulunan N terminal bölgesinde yer alr. PR-B transkripsiyon aktivatörü, PR-A ise transkripsiyon 20

21 inhibitörü olarak iş görür. Bir inhibitör fonksiyon bölgesi (IF) AF1 in 292 aminoasitlik segmentine yerleşmiş olarak karakterize edilmiştir. IF, AF1 ve AF2 tarafından gerçekleştirilen transkripsiyon aktivasyonunu inhibe eder, fakat AF3 ü etkilemez (17). Bu şekilde iki reseptör izoformu arasındaki fonksiyonel farkı açıklayabilmek mümkündür. PR A/B heterodimerleri transkripsiyonel baskılayıcı olarak da fonksiyon görür. Bu nedenle PR-A, PR-B ye bağlı olarak transkripsiyonel regülasyonun dominant negatif inhibitörüdür. PR-A nın diğer steroid resptör ailesi üyelerinin de transkripsiyonel aktivitelerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Progesterona dokunun biyolojik cevabından, her iki PR iziformunun dokudaki varlığı ya da yokluğu değil her iki izoformun relatif ekspresyonu sorumludur. Uterin dokudaki PR izoformlarının ekspresyonu ile ilgili çalışmalar birbiri ile uyuşmayan sonuçlar ortaya koymuştur. Bir kısım araştırmacılar desidua ve miyometriumda PR ekspresyonunu ortaya koyarken bu ekspresyonun bazı vakalarda terme doğru düştüğünü tespit etmişlerdir. Bazıları ise reseptörde değişiklik saptamadılar. Şurası açıktır ki gebeliğin sürdürülmesi ve miyometrium sessizliği biyokimyasal olarak progesteronun genleri aktif olarak inhibe etmesi ile mümkündür. D. DOĞUM EYLEMİNİ BAŞLATAN MEKANİZMALAR Çeşitli hayvan modelleri, doğum eylemini anlamamıza yardımcı olmuştur. İnsanlardaki mekanizmaların birçoğu, hayvan modelinde de bulunmaktadır. Benzer bulgular kapsamında, miyometriumdaki oksitosin reseptörlerindeki artış, miyometrium hücreleri arasında oluşan sinaptik aralıklar, uterusta kasılmalara yol açabilecek maddelere yanıtın fazlalaşması, servikste yumuşamaya yol açan fiziksel ve biyokimyasal değişiklikler sayılabilir. Erken doğum ve zamanında doğum eylemine ilişkin teorilerin bazılarını gözden geçirelim (3): 21

22 l- Progesteron-östrojen, 2- Oksitosin, 3- Prostaglandin, 4- Endotelin Gap Junction proteinleri. 6- Paratiroid hormon-related protein (PTHrP). 7- Calbindin D 9 K, 8- Transforming growth faktör Progesteron-Östrojen Birçok hayvanda, steroid hormonların sistemik veya lokal düzeydeki değişimleri, doğum eylemini başlatan faktördür. Doğum eyleminin başlamasında progesteronun ortamdan çekilmesinin, çoğu hayvanda (ör.koyun, sıçan, tavşan), başlıca etki olduğu gösterilmiştir. Koyunda bu hormonun ortamdan çekilmesinin nedeninin, fetal adrenal hücrelerin, adrenokortikotropik hormona artmış duyarlılığı olduğu sanılmaktadır. Bu durumda kortisol salgısı fazlalaşarak plasenta steroid biyosentezini yeniden yönlendirmekte ve progesteron salgısını azaltmaktadır. Koyunda, dolaşımdaki progesteronıın azalması, myometrial ileti aralıklarının artışına yol açar, prostaglandin yapımını arttırır ve uterusun kasılma aracılarına duyarlı olmasını sağlar. Bu modelde koyun fetusu adrenokortikotropik hormon salgısı aracılığıyla, doğum eyleminin haşlamasına katkıda bulunur. İnsan gebeliğindeki steroidle ilgili olaylar, koyundakiler ile özdeş değildir ve daha uzun bir süre almaktadır. Koyundaki steroid değişiklikler günler içinde olurken insandakiler haftalarda başlar ve 5 haftadan fazla sürer (18). 22

23 Fetusdaki kortizol yükselmesi, annede strese bağlı adrenal etkinliğin artışı ile ilgili gözükmemektedir. Annenin kortizolü plasentadan geçse de bunun %85'i o sırada kortizona dönüştürülür. Aslında fetusun adrenal bezini, annenin steroidlerine karşı koruyan belki de bu mekanizmadır. Anneden farklı olarak fetus karaciğeri biyolojik olarak aktif kortizonu kortizole çevirmede yetersiz kalmaktadır. Diğer yandan fetusun akciğeri, kortizonu kortizole çevirebilir ve belki de bu yol akciğer için önemli bir kortizol kaynağı olmaktadır. Akciğer dokusundaki değişimi, kortizolün kendisi başlatır. Adrenal bezin etkinliğinin artmasıyla steroid düzeyleri değişir ve önemli gelişmeler meydana gelir (Akciğer sürfaktan üretiminin artması ve karaciğerde glikojen birikimi gibi) (18). Travayla birlikte fetal kortizol artışları, olaydaki strese bağlıdır ve bugün için fetal kortizolün doğum eyleminin tetiğini çektiğine ait bulgu yoktur (18). Anne kanında östrojen yükselmesi haftadan başlar ancak doğum öncesi bir geç dönem artışı olmaz. Olasılıkla insanda bir tetikçi yükselme yerine, belirli bir konsantrasyon oluşumu vardır, yada değişiklikler lokal olmakta ve anne dolaşımına yansımamaktadır (19). Progesteron etkisinde uterusun sessiz kalması ve progesteronun kesilmesiyle de uyarılırlığın artması alt türlerin doğum mekanizmalarında gösterilmiştir. Primatlarda progesteronun rolü doğum öncesinde progesteron düzeylerindeki belirgin düşmenin, gösterilmesi zor olduğundan tam açık değildir. Bunun yanında progesteron veya sentetik progestinlerin verilmesiyle doğumun geciktiği bilinmektedir (20,21). Progesteron konsantrasyonunun lokal olarak düzenlendiği ve progesteronun kesilmesinin bağlanma ya da metabolizma yoluyla olduğuna inanmak için de neden vardır (22). Progesteron etkisinin blokajı ile (antiprogesteron RU 486 ile) uterus kontraksiyonları başlar. 23

24 Bunlara karşılık, koyun hormon salgısı özellikleriyle, insan dahil primatlarınki arasında önemli farklar vardır. Örneğin, insanda, eylem öncesi, fetal adrenal bezden büyük kortizol salgı artışı yoktur, progesteronda önemli düşüş de gösterilememiştir. Buna karşılık, progesteron, insan gebeliğinde önemlidir ve çok sayıda çalışma, doğum eylemi başlamasından hemen önce progesteron veya östrojen / progesteron oranını incelemiştir. 1970'lerde, Turnbull çok sayıda kadında, eyleme girmeden önce serum progesteron düzeyinde belirgin düşüş olduğunu, östrojen düzeylerinin ise yükseldiğini göstermiştir. Diğer çalışmalar, aynı bulguları değişmez biçimde saptayamamıştır. Eylem öncesi önemli hormon değişiklikleri uterusda yerel olabilir ve periferde aynı değerler saptanmayabilir. Wilson ve ark.larının primatlarda yaptıkları çalışmalar, gebeliğin son günlerinde, geceleri progesteron yükselişinin, östrojen yükselişinden önce gerçekleşip daha fazla olduğunu ve bu ilişkinin, eyleme yaklaştıkça değiştiğini göstermiştir. Eylemin hemen öncesindeki akşamlarda, östrojen yükselişinde, ileri doğru bir değişim gelişir ve bu durum, birkaç saat süreyle, progesteron karşılığı olmayan östrojen salgısına yol açar. Östrojendeki bu yükseliş, artan uterus aktivitesiyle aynı zamanda görülür. Bu mekanizma sayesinde östrojen progesteron oranını yükseltmek mümkün olur. Buradaki varsayıma göre östradiol oranının zaman içinde ileri kayması, yükselmiş bir östradiol progesteron oranına yol açar. Bu oran gece uterus aktivitesini artırır ve sonuçta eylem başlar. Diğer çalışmalar da, bu hipotezi, insanlarda doğrulamaya uğraşmıştır. Kadınlardaki östrojen-progesteron oranının, eylemin başlangıcından 26 gün önce, gün içinde iniş-çıkışlar gösteren bir ritme başladığı saptanmıştır (1). Uterus aktivitesinin buna uyar ritmi, progesteron-östrojen ritminden 2 hafta sonra 24

25 belirir. Bu bulgular insanlarla primatlarda bu mekanizmanın benzer olabileceğini düşündürmektedir. Literatür incelendiğinde, doğum eylemi başlangıcıyla günün saati arasında ilişki bulunmuştur. Buna göre, eylemin en sık görülen başlama zamanı, gece yarısı ile sabaha karşı iki arasındadır. Aynı durum korioamnionitisin söz konusu olmadığı erken doğumlarda da saptanmıştır. Bir progesteron reseptör antagonisti olan RU486'nın uterus aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir. Araştırmacılar. RU 486"yı kullanarak spontan eylem insidansını yükseltmeye ve eylem süresini kısaltmaya çalışmışlardır. Bu incelemeler de doğum eylemi süresine, progesteron düşüşü gibi hormonal değişimlerin katkılı olabileceğini desteklemektedir. Oksitosin Gebeliğin sonunda uygulandığında, oksitosinin uterus aktivitesine yol açtığı bilinmektedir. Endojen oksitosinin salgılanma zamanı veya erken eylemin başlatıcısı olarak rolü bu kadar kesin tanımlanamamıştır. Oksitosinin. her durumda eylemi başlatabileceğini kabul etmenin nedenleri, eksojen uygulandığında eylemi uyarması ve türlerin çoğunda, doğum eyleminde, kan düzeylerinin yükselmesidir. Oksitosin salgısının pulsatil olması ve hormon düzeyinin ölçülmesinin zorluğu, oksitosinin rolünün tam olarak belirlenmesini güçleştirmektedir. Eylemde olmayan hastaların oksitosin düzeyleri karşılaştırıldığında, eylemin ilk evresinde düzeylerin belirgin biçimde yükseldiği ve ikinci evresinde bu yükselişin daha da 25

26 artığı saptanmıştır. Oksitosin düzeyleri, umblikal arter kanında, umblikal ven veya maternal kandakilerle kıyaslandığında, daha yüksektir. Bu bulgu, erken eylem oksitosinin fetal kaynaklı olduğunu düşündürmektedir. Doğum eyleminden hemen önceki günlerde, uterusun oksitosine duyarlılaştığı kesindir (1). Gebelik ilerledikçe. miyometrium hücre zarında oksitosin reseptörleri önemli ölçüde artar ve bu artış eylemde de sürer. Kadınlarda ve diğer türlerde, oksitosin reseptörlerinin yoğunluğu, uterus kasılabilirliği artışının başlıca nedenidir. Oksitosin reseptörlerindeki artış, östrojen düzeylerinin yükselişinin sonucudur. Bu eylem modelinin Fuchs ve ark.larınca öne sürülen diğer bir yönü, uterus gerginliğinin myometrial hücreler arası ileti aralıklarını fazlalaştırmasıdır. Verilere göre oksitosinin doğumda daha yerel bir etkisi olabilir. Chibbar ve ark.lan. korion ve desiduada, oksitosin haberci RNA'nın bulunduğunu göstermiştir. Bu çalışmacılar, yerel yapılan oksitosinin, insanda doğumu başlatmada katkısı olabileceğini öne sürmüşlerdir. Ayrıca. Lefebvre ve ark., sıçan uterus oksitosin haberci RNA'sı normalin l50 katı üstüne çıktığını ve hipotalamus oksitosin haberci RNA'sının düzeyini aştığını belirtmiştir. Bu bulgu da, oksitosinin. dolaşımdaki hormon olmasının yanı sıra. yerel bir aracı olarak iş gördüğünü düşündürmektedir. Oksitosinin muhtemelen etkisi progesteron oluşumunu sağlamak ve dolayısıyla hücre içinde kalsiyum iyonunu artırmaktır, ayrıca miyozinin hafif zincirindeki fosforilasyona da etki eder (23). Oksitosinin doğuma bir katkısı da desidua ve miyometriumda prostaglandin sentezini uyarmasıdır (24). Serviksin açılması, oksitosinin olasılıkla desiduadaki PG sentezini uyarmasına bağlıdır. Doğumların daha çok gece olması oksitosinin geceleri daha fazla olmasına bağlı olabilir. 26

27 Miada yakın gebelikteki oksitosin reseptör artışı, olasılıkla gen transkripsiyon artısına bağlıdır. Progesteronun buradaki etkisi, olasılıkla östrojenle uyarılmış miyometrial hücrelerdeki oksitosin reseptörlerin sentezine engel olmaktır. Ayrıca progesteron oksitosin reseptör proteinlerinin yıkımını sağlar. Prostaglandin Uterus aktivitesi başlamadan saatlerce önce koyunda PGF2 üretimi artar. Östrojen artışı ve PGF2 'nın ortaya çıkması arasındaki neden-sonuç ilişkisi koyunda gösterilmiştir (18). Prostaglandinlerin doğumdaki rolüne ait bulgular: l. Anne kanında ve amnion sıvısındaki prostaglandin düzeyleri travayla ilişkili olarak yükselir. 2.Travayda amnion sıvısındaki araşidonik asit seviyesi arttığı gibi, amnion kesesi içine injekte edildiğinde doğumu başlatır. 3.Yüksek doz aspirin alan hastalarda gebelik ve travay süreleri uzar, postmatürite riski artar. 4. İndometazin verilmesi maymunlarda normal travayın başlamasını önler, insanlarda preterm doğumu durdurur. 5. Prostaglandin salınımını uyaran olaylar (servikse müdahale, zarların yırtılması) uterus kontraksiyonunu başlatır ya da artırır. 6. Prostaglandinler travayı başlatır. Prostaglandinlerin preküsörü olan yağ asitleri olasılıkla fetal membranlar, desidua veya her ikisinden de sağlanmaktadır (25). İnsan korioamnionunda ve uterus desiduasında fosfolipaz A2 saptanmıştır. PG sentezini başlatan mekanizma olasılıkla fosfolipaz A2 enziminin aktivasyonu ile olabilir ancak tam olarak bilinmemektedir. Desidua amnion ve 27

28 korion yaprağındaki fosfotidiletanolamin ve fosfotidilinositolün hidrolize edilmesi olabilir (26-28). Fetal membranlarda ve desiduadaki bu enzimlerin etkinliği gebeliğin uzamasıyla birlikte artar. Anahtar olay, amnion sıvısında olduğu kadar annenin dolaşımında hatta daha da önemlisi uterusta lokal olarak östrojenin (östradiol ve östriol) artmasıdır. Sonlanmaya yakın östrojendeki yükseliş, lipaz enzimlerinin aktivitesini etkileyip araşidonik asit oluşumuna neden olabilir. Kalsiyum konsantrasyonu bu fosfalipazların etkinliğini arttırdığından, hücre içi kalsiyum düzenlenmesi önemli rol oynar. Membranlar ve desidua, doğumla değişen çok farklı hücreler ve biyokimyasal aktiviteler içerir (29). Steroid ve prostaglandin etkileşimleri, dolaşımdaki hormon düzeylerini etkilemeden hücrelerde değişikliklere neden olabilir. Ayrıca desidua ve/veya koriondan kaynaklanan relaksin, amnionda prostaglandin üretimine parakrin etki gösterir (30). Doğumla birlikte fetal membranlardaki araşidonik asid yolu, siklooksijenaz yönüne kayarak bol miktarda PG E2 üretir. Plasenta, amnion ve korionda saptanmış PG sentezi inhibe eden özgün protein inhibitörler, doğumun sonlanması ile birlikte ortadan kaybolurlar (26,31). İnfeksiyonla doğumun (özellikle preterm) başlaması arasındaki ilişki, membranlar ve desiduadaki araşidonik asidin bakteriyel ortam tarafından (interlökin gibi faktörler ile) PGE2 üretimine dönüştürülmesine bağlanabilir (25,32,33). Desidual PG F2 üretimi, bradikinin, epidermal growth faktör, transforming growth faktör ve interlökin l tarafından arttırılır (34). PG sentezini amnion, korion ve desidua hücrelerinde, progesteron gibi kortikotropin salgılatan hormon da uyarır (35). 28

29 Travay sırasında anne dolaşımındaki PGE2, PGF2 metaboliti yükselir. Bu durum. uterusta üretimin artması kadar, uterusun bu maddeleri geçirmesindeki değişikliğe de bağlı olabilir. Doğum olayındaki anahtar rol, prostaglandin reseptörlerinin yoğunluğunun ve affinitesinin değişmemesine karşın, uterustaki PG üretiminde artış olmasıdır (36). Bu arada prostasiklin ve metabolitlerinde bir artış olmaz. Prostasiklin, anne ve fetusdaki damarsal yanıtlarda daha önemlidir, uterus kontraksiyonlarının başlatılması ve sürdürülmesinde rol oynamaz. Amnionda ne kadar prostaglandin oluştuğu belirsizdir. Amnion ve korion öncelikle PGE2 üretirken, desidua PGE2 ve PGF2 sentezler (27). Yapılan çalışmaların ilerlemesi ile membranların bir tarafındaki PG'lerin diğer taraftakilere bir katkısı bulunmadığı ve uterus kontraksiyonlarının öncelikle desidual ve miyometrial PG'lerden etkilendiği tartışılmaktadır (37). Paul MacDonald, prostaglandinlerin birçok olayda rol aldığını ancak üretim artışı zamanının doğumun başlangıcı ile ilişkili olmayacağını belirtmektedir(38). Bu artış başlatıcı rol olmaktan çok olay sürecindeki enflamatuar değişikliklere bağlı olabilir. MacDonald'a göre antiprogesteron gibi davranan endojen ürün veya ürünlerce sağlanan uterus sessizliği bu mekanizmaların kırılmasıyla bozulur ve doğum eylemi başlar. Hassas assay yöntemleriyle doğum önesinde annenin oksitosin seviyesinin yükseldiği saptanabilmektedir. Doğum başlangıcında ise, özellikle 2. dönemde oksitosin düzeyi anlamlı olarak artmaktadır. Oksitosin daha güçlü uterus kontraksiyonları gelişmesinde önemli olabilir. Doğum anında kord kanında aşırı yüksek oksitosin seviyeleri ölçmek mümkündür, ayrıca fetus hipofizinden salınan oksitosinde doğumda rol oynuyor olabilir. Maymun deneyleri fetal oksitosinin rolünü aydınlatmada yetersiz kalmıştır (39). Oksitosinin doğuma bir katkısı da desidua ve miyometriumda prostaglandin sentezini uyarmasıdır. Serviksin açılması 29

30 oksitosinin muhtemelen desiduadaki prostaglandin sentezini uyarmasına bağlıdır. Doğumların daha çok gece olması oksitosinin geceleri daha fazla salınmasına bağlı olabilir (40). Travayın başlangıç dönemlerinde oksitosinin etkinliği, kandaki düzeyi kadar miyometriumun duyarlılığına da bağlıdır. Miyometriumdaki oksitosin reseptör yoğunluğu gebelik yokken azdır, gebelikte düzenli olarak artar (80 kat kadar) ve doğum sırasında ikiye katlanır. Reseptör yoğunluğu uterusun oksitosine olan duyarlılığı ile bağlantılıdır. Artıştaki mekanizma bilinmemekle beraber, uterustaki prostaglandin ve hormon ortamının değişmesiyle olduğu düşünülür. Oksitosin ayrıca, amnion, korion ve özellikle desiduada sentezlenmektedir (40). Oksitosin, östrojen ve progesteronun lokal üretimi doğumda otokrin, parakrin ve endokrin karmaşık bir etkiye sahiptir. Hayvan deneyleri, doğum sırasında miyometriumda steroid ve prostaglandinlerin etkisi için önemli olan "bağlantı aralıkları-gap junctions" adı verilen düşük dirençli kısa yolların oluştuğunu göstermiştir (41). Bu bağlantı aralığında iki hücre sitoplazmaları arasında delikler vardır. Bu delik "konneksin" adı verilen 6 proteinden oluşan silindirik bir kanaldır. Bu yoldan, maddeler ve elektrik (iyon) akımları hücre dışına kayıp vermeden geçiş yaparlar. Bağlantı aralıkları miyometrial hücreler arasındaki elektrik akımının arttırılması ve etkinliğin eşgüdümünü sağlarlar. Bağlantı aralığı oluşumu östrojen/progesteron oranı (östrojen stimulatör-progesteron inhibitördür) ve stimulatör prostoglandinlerin (PGE 2 ve PGF 2 gibi) varlığıyla ilişkilidir. Miyometrium kasında kasılma olayı, kalsiyumu sarkoplazmik retikuluma bağlayan progesteron etkisinin tersine prostaglandin etkisiyle miyofibril içi serbest kalsiyumun artmasıyla oluşur (42). Böylece prostaglandin ve oksitosin hücre içi kalsiyumu arttırır, progesteron ise azaltır. Hücre içi kalsiyum miyozin fosforilasyon hızını ve miyometriumun kasılma durumunu belirler. Tokolitik tedavi ( adrenerjik ajanların kullanımı) hücre camp 30

31 seviyesini yükselten adenilat siklaz aktivitesini uyarır ve sonuçta kinaz fosforilasyonunu ayarlayarak aktinmiyozin etkileşimini inhibe ederken hücre içi kalsiyum yoğunluğunu azaltır. Ducsay ve arkadaşları fizyolojik, endokrin ve moleküler mekanizmaların karmaşık ilişkisinin koordinasyonunun bir ritim şeklinde olduğunu belirtir (Şekil 5) (43). Anne ve fetus hormon salınımı ve uterus aktivitesinin 24 saatlik bu gece ve gündüz ritmine uyarlar. Bu aktivitenin saptanması ve ölçülmesindeki ilerlemelerle erken travayın önlenmesi ve tedavisi mümkün olabilir. Fetus Bölümü Plasenta Bölümü Maternal Bölüm Hipofiz Hipofiz Oksitosin Oksitosin Surrenal Progesteron Progesteron azalır Kortizol artar DHAS DNA artar Östradiol artar Desidua Membranla Prostoglandinler artar Prostoglandinler azalır 31 Kontraksiyonlar

32 Östradiol artar Şekil 5: Fetal-Maternal komünikasyon sistemi Endotelin-1 Gebe olmayan uteruslardan elde edilen miyometrial doku parçalarında, endotelin-l, kas kasılmalarının frekansını belirgin oranda artırır. Endotelin-1 in bu etkisi kalsiyumun hücre içi depolardan çıkması ve ekstrasellüler kalsiyumun hücre içine girmesi ile gerçekleşir. Ancak bu etki gebe uteruslarda daha zayıftır. Faz 0 da uterus kası uyaranlara karşı duyarsızdır. Bu, kalsiyumun miyometrium hücreleri içinde belli bir oranda ve sabit tutulmasına bağlıdır. Bu devrede ekstrasellüler kalsiyum, intrasellüler kalsiyumdan çok daha yüksek seviyededir. Miyometrium hücresi içinde, kalsiyum konsantrasyonu 100 nm'den 500nM"e çıktığında kasın kasılma yeteneği maksimuma ulaşır. Faz l'de ise ATPase, plazma membran ve sarkoplazmik retikulum ile oluşan kalsiyumun dışarı pompalanması durur, sonuç olarak kalsiyumun hücre içindeki konsantrasyonu artar. Miyometrial endotelin-1 reseptör tip A ve B'nin uterus kasılmaları üzerine etkili olduğu düşünülmekte ve etki mekanizması araştırılmaktadır. 32

33 Ayrıca endotelini yıkan enkafalinaz adlı özel enzim faz O'da oldukça yüksekken, faz 1 de belirgin derecede düşer (23). Gap Junction Proteinleri Uterus adelesinin güçlü ve uyumlu bir şekilde kasılıp, fetusu doğum kanalından itebilmesi için hücreler arası iletişim mükemmel olmalıdır. Bu miyometrial hücreler arasındaki bağlantılarla sağlanır. Hücreler arası kanal olan gap junctionlar, iki hücre arası iletişimi sağlar. Küçük moleküllü birçok madde ve iyonlar, bu kanallardan rahatlıkla geçerler. Connexin 43 bilinen en belli başlı gap junction proteinidir. Yapılan çalışmalar doğumdan önce bu gap junctionların hızla arttığını, doğumdan sonra ise azaldığını göstermiştir (23). Doğum ister miadında, ister erken olsun eğer spontan başlamışsa gap junctionlar artmıştır. Hayvan deneyleri, östrojenin gap junctionlan artırdığını göstermiştir. Buna karşın, anti östrojenler gap junction oluşmasına engel olur. Progesteron, östrojenin gap junction oluşturma mekanizmasına engel olur. Buna karşı antiprogestinler örneğin RU 486 gap junctionların erken oluşmasına yol açar. 33

34 Paratiroid hormon-related Protein (PTHr P) Bu madde miyometriumda faz l'de ortaya çıkar. Bu hormonun, uterus kasılmalarındaki etkisinin boyutu ve mekanizması tam bilinmemektedir. Gebe olmayan uterusa yüksek doz östrogen verildiğinde, parathormon ve related proteinlerde artış gözlenir. Bu proteinin etki mekanizması olasılıkla vazodilatasyon oluşturmak, böylece perfüzyonu artırmak olduğuna inanılmaktadır. Ayrıca belki de Adelinat siklaz aktivasyonunu artırarak, uterotopik etki ettiği varsayılmaktadır. Gaibindin D 9 K Oksitosin reseptörleri, gap junction PTHRP gibi Calbindin D 9 K da yapılan hayvan deneylerinde gebeliğin sonuna doğru artar. Bu protein, kalsiyuma bağlanıp onun hücre içine taşınmasını sağlar ve bu da uterus kontraksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynar. Yine bazı hayvan çalışmalarında, östrogen uygulanmasından sonra Galbindin D 9 K'nın arttığı gözlenmiştir. Transforming Growth Faktör Büyüme faktörleri, belirli hücreler tarafından salgılanarak, diğer hücre gruplarına düzenleyici sinyal iletmek ve özgül bir biyolojik etki yaratmak üzere salgılanan kimyasal habercilerdir. Başlıca fonksiyonları, memelilerde hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenlemek ve denetlemektir. Çok işlevli özel hücrelerden, dağınık düzende ve farklı yerlerde salgılanırlar (44). 34

35 Transforming growth faktör (TGF), kendi içinde, alfa ve beta olmak üzere iki farklı alt grup içermektedir (45). TGF beta vücudun her yerinde bulunan, multifonksiyonel ve yaşam için gerekli olan. sitokin ailesinin bir üyesidir. Bu aile, büyüme-gelişme, inflamasyon, onarım ve immunite açısından önemli roller oynar. Memeli TGF isoformları ([ latent prekürsörler olarak salgılanırlar ve pek çok hücre yüzeyinde değişik sinyal iletimine yol açan reseptörleri vardır. TGF isoformlarının, birbirine benzer reseptörlere değişik bağlanma gösterdikleri ve hücre tipine bağlı olarak in vitro araştırmalarda, farklı yanıt verdikleri saptanmıştır (46). TGF ların otokrin ve parakrin etkileri, ekstraselüler matriks, komşu hücreler ve diğer sitokinler tarafından düzenlenir. TGF l'in homeostatik ve patojenik özellikleri, inflamasyon ve fibrozisle karekterize olan çeşitli hastalıkların tanı ve tedavisinde önemli rol oynamasıdır (47). İnsan plasentasından. TGF'nin yanısıra izole edilen diğer büyüme faktörleri: sinir büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü, epidermal büyüme faktörüdür (EGF). Bütün bu faktörler gebeliğin proliferasyonu ve büyümesinde etkindir. Epidermal büyüme faktörü, sinsisyotrofoblastta sentez edilir ve olasılıkla sitotrofoblastın sinsisyotrofoblasta değişiminde rol alır. TGF alfa EGF'nin yapısal anologu olup, onun reseptörlerine bağlanabilir. TGF nın kullandığı reseptör, epidermal büyüme faktörününkinden farklıdır. Bu faktörlerin otokrin büyüme regülatörleri olduğu düşünülmektedir. Gebeliğin preimplantasyon safhasında endometrium, embriyonik gelişme için uygun bir ortam sağlar. Daha sonra endometrium feto-maternal plasentanın, maternal kısmına katkıda bulunur. İyi bir gebelik için plasenta, zararlı etkileri düzenlemelidir. Allojenik fetusun maternal immünolojik atağından korunması esnasında, uterusu yıkımdan korumak amacıyla 35

36 trofoblast invazyonu sınırlandırılmalıdır. Hücresel proliferasyon ve diferansiasyon, angiogenezis ve immunomodülasyon üzerinde güçlü etkileri olduğu için TGF polipeptidleri endometrial fonksiyonların potansiyel modülatörleri olarak tanımlanmaktadır (48). İnsan miyometrium kası ve endometrium stromal hücreleri paratiroid benzeri hormon içeren mrna sentezlerler (49). TGF beta paratiroid hormon benzeri protein sentezini uyarır. Yapılan çalışmalar, bu hormonun insan kasında PTHrP'nin mrna'sında ve immunoreaktif PTHrP salgılanmasında artışa neden olduğunu göstermiştir ve bu da spontan eylem başlamadan önce ve sırasında belirgin derecede artar. PTHrP myometriumda faz l de ortaya çıkar. Bu hormonun uterus kasılmalarındaki etkisinin boyutu ve mekanizması tam bilinmemektedir. Aynı zamanda doğum eyleminde rolü olan PGF2 transforming growth faktör tarafından arttırılır (34). TGF uterotopik etkisi olduğuna inanılmaktadır (23). III. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamızda Zeynep Kamil Hastanesi perinatoloji ve doğumhane bölümüne başvuran, değişik endikasyonlarla sezeryan uygulanan olgulardan, preterm ve term olmak üzere iki ayrı grup oluşturuldu.her grup kendi içinde ikiye ayrıldı.çalışma 1 ocak mayıs 2004 tarihleri arasında prospektif olarak düzenlendi. Grup 1:Preterm dönemdeki olgular. 1a:Preterm dönemde ve eylemde olanlar 1b:Preterm dönemde ve eylemde olmayanlar 36

37 Grup 2:Term dönemdeki olgular 2a:Term dönemde eylemde olanlar 2b:Term dönemde eylemde olmayanlar Çalışmaya daha önce sezeryan olan hastalar ve ikiz gebelikler dahil edilmedi. Hastaların yaşı, gravidası, paritesi, son adet tarihi, ultrasonografi bulguları, gebelik haftası, sezeryan endikasyonu, servikal açıklık ve servikal silinmesi, doğum kilosu, cinsiyeti ve apgar değerleri kaydedildi. 37. gebelik haftasından önceki hastalar preterm olarak kabul edildi. Düzenli uterin kontraksiyonları olan ya da servikal silinme ve dilatasyonu olan hastalar eylemde kabul edilirken bu özelliklere sahip olmayan hastalar eylemde olmayan gruba dahil edildi. Değerlendirme non-stres test ve servikal muayene ile yapıldı. İntra uterin gelişme geriliği olanlarda son adet tarihi esas alındı. Hastaların, 23 tanesi miadında ve eylemde olan, 22 tanesi miadında ve eylemde olmayan, 15 tanesi preterm ve eylemde, 15 tanesi preterm ve eylemede olmayan grubunda idi. Hastalar fetal distres, baş-pelvis uyumsuzluğu, makat prezantasyon, preeklemsi, IVF gebeliği, ilerlemeyen travay, iri bebek, ayak gelişi, intra uterin gelişme geriliği, HELLP sendromu, dekolman plasenta, plasenta previa, desensus uteri, oligohidramnios, gün aşımı endikasyonları ile sezeryana alındı. Tüm hastalara genel anestezi uygulandı. Sezeryan sırasında uterus alt segment transvers kesi yapılan olguların, kesi bölgesinden alınan en küçük boyutu 1 cm en büyük boyutu 2 cm (ortalama boyut 1.5 cm) olan miyometrium örneği, zaman geçirilmeden %10 luk formolün içinde tespit edildi. Her hastadan plasenta çıkarılmadan önce östrojen, progesteron, değerlerinin tespiti için yaklaşık 5 cc kan sağ veya sol antekübital venden 21 G iğne ile alındı. Alınan kan örnekleri 5000 devirde 3 dakika santrifüj edildikten sonra serum kısmı ayrılarak daha sonra çalışılmak üzere 37